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Eliza Almeida - MED UP XV Hepatites Virais na Pediatria Doenças de notificação compulsória regular: todos os casos confirmados devem ser notificados ao Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan) em até 7 dias. Hepatite = inflamação fígado. Hepatite viral = vírus hepatotrópicos (afinidade pelo fígado). Epidemio: SINAN (1999 - 2018): 632.814 casos confirmados no Brasil — 167.108 (26,4%) HAV, 233.027 (36,8%) HBV, 228.695 (36,1%) HCV, 3.984 (0,7%) HDV. • Hepatite A (HAV): É responsável pela maioria dos casos de hepatite aguda em crianças. Caracterizada por quadro de curta duração e autolimitado. Confere imunidade duradoura, ou seja, não cronifica. Entretanto, pode causar morbidade e mortalidade quando evolui para insuficiência hepática aguda (IHA) ou hepatite fulminante (HF). Epidemio: doença comum, distribuição universal, problema de saúde pública devido alta prevalência em áreas de baixas condições sanitárias (prevalência anticorpo anti-HAV IgG + em locais de baixas condições socioeconômicas). Com a melhoria das condições de vida da população a porcentagem de infectados tende a diminuir 3x ou mais. Paradoxalmente, a diminuição da incidência de hepatite A na faixa etária pediátrica pode aumentar os casos com maior morbidade e gravidade em adolescentes e adultos suscetíveis (crianças deixam de apresentar a infec leve ou subclínica). Assim, a vacina é indicada para suscetíveis, começando pela crianças. *Brasil: considerado como país de alta endemicidade para HVA — aprox 90% da população adulta tem Ac anti-HAV IgG +, maioria das crianças já é imune aos 10 anos de idade. Características: vírus pequeno RNA, família Picornavírus, é bastante estável e resiste à grandes variações de pH, sais biliares e enzimas proteolíticas intestinais, isso permite que apareça intacto nas fezes, facilitando a transmissão fecal-oral. A incubação é de 15 - 50 dias (média de 28 dias), podem haver partículas virais nas fezes ao final do período de incubação e precocemente após o início dos sintomas da doença. Os vírus se replicam no intest delgado, vão para o fígado (v. porta) e se ligam ao receptor na memb do hepatócito. Após a replicação viral, há excreção pelas fezes através da bile. O dano hepático não é resultado direto do efeito citopático do vírus sobre os hepatócitos, mas está mais associado à ação imunológica mediada pelas céls T. Transmissão: contato direto com doentes ou transmissão fecal-oral por alimentos contaminados. Crianças pequenas têm infecs assintomáticas, que associadas ao prolongado período de excreção fecal do vírus e à limitada higiene pessoal dessa faixa etária, fazem desse grupo uma importante fonte de infec. A transmissão parenteral é incomum, mas possível. Clínica: - Fase Prodrômica: 1 - 2 sem antes do início da icterícia, podendo haver febre, cefaleia, anorexia, náuseas e vômitos, dor no hipocôndrio direito, distúrbios do paladar e do olfato (aversão por carnes, frituras e odor de cigarro) e alterações do hábito intestinal. - Fase Ictérica: aparecimento de colúria anuncia o início da fase ictérica (quando a doença é usualmente reconhecida), também pode haver prurido. Duração de até 4 sem. Eliza Almeida - MED UP XV - Fase Colestática: quadro clínico habitual, além de prurido marcante e icterícia importante e prolongada. Duração de pelo menos 12 semanas de evolução, com ↑ acentuado de FA, bilirrubina direta (>10 mg/dL) e GGT. - Fase Bifásica: pode acontecer após recuperação clínica e normalização lab, em poucas sem até 6 meses. Haverá reaparecimento dos sintomas, nova elevação de enzimas, com ou sem bilirrubinúria ou icterícia, ou assintomática (apenas alteração labs). - Clínica Geral: espectro variável, desde soro conversão assintomática até gastrenterite predominantemente anictérica (crianças jovens) ou quadro ictérico febril com repercussões sobre o estado geral (adultos). Como regra geral: quanto mais jovem o pcte, menos aparente é a infecção. 85% das crianças < 2 anos serão assintomáticas. Menos frequentes: esplenomegalia, linfadenomegalia, mialgia, sintomas respiratórios. O aparecimento de colúria anuncia o início da fase ictérica (quando a doença é usualmente reconhecida). Pode ser acompanhado de erupção viral ou exantema viral inespecífico. - Adultos e jovens: icterícia, anorexia, náuseas vômitos, febre, dor abdominal, mal estar geral, hepatomegalia. - Crianças: dor abdominal e hepatomegalia, ou não apresentam sintomas. *A e E tem sintomas semelhantes e transmissão feco-oral. Labs: - Enzimas hepáticas ↑ na fase prodrômica (1 sem antes da icterícia) - Pico de TGO e TGP ↑ quando surge a icterícia, atingindo valores elevados (20x os valores de ref). *Transaminases normais ou pouco elevadas na fase inicial da doença praticamente excluem o dx de hepatite A ou conclui-se que pcte está no final do quadro. Marcadores: Anti-HAV IgM pode ser detectado no final do período de incubação ou no curso da doença, podendo persistir até o 6º mês. Falsos - são extremamente raros, mas os falsos + podem ocorrer em pacientes com FAN +. Anti-HAV IgG em geral sua concentração ascende de modo mais lento e dura, provavelmente, por toda a vida. Anti- HAV IgG + quando há exposição passada ao HAV (imunidade por doença/contato ou por vacina), significa imunidade duradoura TTO: - Repouso relativo - Dieta habitual para a idade (corrigir erros alimentares) - Evitar drogas hepatotóxicas (chás, meds) e álcool - Hospitalização: para quadros acentuados — vômitos, coagulopatia, sinais de encefalopatia hepática, hemorragias. Nessa fase é importante solicitar coagulograma Atestados: escolares, adolescentes e adultos podem retomar suas atividades assim que se sentirem bem. Crianças menores devem aguardar 2 sem após o início dos sintomas ou 1 sem após o surgimento da icterícia. Acompanhamento: melhora clínica ocorre em poucas semanas e a normalização lab e histológica em poucos meses. A incidência de hepatite fulminante pelo HAV varia de 0,1 a 0,5% e o risco parece aumentar com o avanço da idade. Eliza Almeida - MED UP XV Profilaxia: bons hábitos de higiene, foco central na prevenção (creches e aglomerados populacionais), condições sanitárias adequadas, higiene na manipulação de alimentos, evitar o consumo de crustáceos crus/cozidos no vapor (pois concentram o vírus a partir da água do mar contaminada com esgoto humano) Imunoglobulina: para prevenção e atenuação do curso clínico. Quando administrada até 1 sem após exposição tem eficácia de 85 - 87%. Oferece proteção de curta duração (1 - 3 meses). Dose: 0,02 ml/kg IM dose única. É indicada em caso de: - Contato íntimo (domiciliar e sexual) com caso de HAV - Pessoas institucionalizadas, crianças de creches, enfermaria (se não foram vacinadas); - Viajantes para área endêmicas que acabaram de vacinar (ainda não protegidas) Vacina: vírus inativado, eficácia de 94 a 100%. O ideal são 2 doses com intervalo de 6 meses. No SUS, é feita apenas 1 dose, a partir de 1 ano de vida. Em crianças e adolescentes, mais de 97% desenvolvem anticorpos após a 1ª dose, 100% após a 2ª dose. A duração da proteção para 1 única dose pode variar de 5 a 10 anos. Vacinação universal ↓ progressivamente a incidência da HAV, terminando por erradicá-la. Decreto n° 7.646, 21 de dezembro de 2011 torna a vacina obrigatória no calendário básico de vacinação do MS. O esquema vacinal atualmente consiste em 1 única dose, em crianças de 1 ano até 1ano e 11m (12 a 23m). Efeitos colaterais: reações locais e sintomas sistêmicos leves (<10%) *Teste sorológico (anti-HAV IgG): útil em adolescentes e adultos de áreas de maior prevalência, mas a testagem após vacina não é necessária (alta taxa soroconversão). *O aleitamento materno não está contraindicado em mães com HAV, desde que a mãe use máscara. A criança pode receber a imunoglobulina em situações específicas. • Hepatite B (HBV) É um DNA vírus, grupo hepdanavirus. que necessita do antígeno de superfície.Os subgenótipos predominantes no Brasil são A1, A2, F2a e F4. Epidemio: - Mundo: trata-se de um significativo problema mundial de saúde, com 400 milhões de portadores crônicos. Além disso, continua sendo a principal causa de hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular. - Brasil: em áreas de alta prevalência (>8%), a transmissão é usualmente vertical (mãe- filho), assim, a infec geralmente se torna crônica e perpetua a alta prevalência do HBV. Em áreas de baixa prevalência (<1%), é uma doença de adolescentes e adultos jovens (transmissões sexual, parenteral, drogas injetáveis). Transmissão: parenteral, vertical, sexual. - Através de fluidos corpóreos e sg - Exposição perinatal - Relações sexuais Sinais de Alerta: solicitar coagulograma!!! • Vômitos incoercíveis • Encefalopatia hepática (alterações do sensório, comportamento, inversão do padrão do sono), • Coagulopatia (risco de sangramentos), • Piora da icterícia, • ↓ abrupta enzimas hepáticas, • Hepatomegalia persistente ou ↓ tamanho do fígado FR para crianças e adolescentes são principalmente exposição perinatal e transmissão horizontal (morar na mesma casa que pessoas contaminadas) Eliza Almeida - MED UP XV - Exposição a sg e derivados - Transplante de órgãos ou tecidos - Seringas compartilhadas - Lesões de pele ou por picadas de agulhas Perinatal: principalmente intraparto (exposição do RN ao sg ou líq amniótico), podendo também ser transplacentária ou intrauterina (rara). FR: mãe HBeAg +, parto pré-termo ou laborioso, procedimentos obstétricos com manipulação de placenta. Crianças nascidas de mãe HBeAg + têm risco de 80% de adquirir a infec. RN deve receber vacina nas primeiras 12h pós parto, concomitante com a imunoglobulina. Doses: vacina-100UI (0,5ml) IM e imunoglobulina HBIG 0,5 mL IM (m. vasto lateral da coxa — bilateral). Clínica: HBV pode causar hepatite aguda ou crônica . Raramente há icterícia (menos de 1/3 dos casos). Aproximadamente 5% a 10% tornam-se portadores crônicos. A infec pelo vírus B é condicional para o desenvolvimento da hepatite delta-HDV (principalmente na região Amazônica). Incubação é de 50 a 180 dias e essa variabilidade está relacionada ao nº de partículas infectantes inoculadas, à via de infec e às interações vírus-hospedeiro. Existem várias formas de expressão clínica: - Assintomáticos e autolimitados - Hepatite aguda - Infec crônica - Hepatoesplenomegalia - Nódulo hepático - Sinais e sintomas de hepatocarcinoma Marcadores: 1. HBsAg: representa o antígeno de superfície (HBsAg), partícula produzida em grande qtd durante a infec viral ➾ presença indica presença de HBV infectante e replicante. 2. HBcAg: o núcleo central (core) possui uma ptn (HBcAg) que induz a formação de Ac específico pelos indivíduos infectados (anti-HBcAg). 3. HBeAg: representa o antígeno “e”, associado à replicação e infectividade, que leva à formação de Ac específico ➾ presença indica presença de HBV infectante e replicante. 4. DNA-HBV: marcador disponível que melhor reflete replicação viral Pós-incubação e pré-icterícia: detectam-se HBsAg e HBeAg, além de ↑ aminotransferases. Período ictérico: ↑ concentrações do anticorpo anti-HBc IgM. Diminuição da icterícia: ↓ HBsAg, HBeAg e ALT. Recuperação e ↓ replicação viral: detecta-se anti-HBe. Cura e imunidade: ↑ progressivo de anti-HBs. Janela imunológica: não se detecta o HBsAg e o anti-HBs ainda não está presente, então o dx é feito pela pesquisa de anticorpos anti-HBc total. Hepatite crônica: detecta-se HBsAg no soro por > 6 meses. Pcte poderá ter HBeAg detectável por vários anos ou até a soroconversão. Soroconversão: normalização de aminotransferases e positividade do anticorpo anti-HBe. Hepatite B Aguda HBsAg + Anti-HBc IgM + Anti-HBc IgG - HBeAg + Anti-HBs - Anti-HBe - Hepatite B no passado HBsAg - Anti-HBc IgM - Anti-HBc IgG + HBeAg - Anti-HBs + Anti-HBe +/- Hepatite B Crônica HBsAg + Anti-HBc IgM - Anti-HBc IgG + HBeAg +/- Anti-HBs - Anti-HBe +/- Eliza Almeida - MED UP XV Hx Natural Apresentação: infec adquirida no período perinatal ou precocemente na infância é geralmente assintomática, cronificando em 90 e 30% dos casos, respectivamente. Aprox 30% das infecs nos adultos terão ictérica e 0,1 a 0,5% evolui como HF, em mais de 95% há resolução espontânea. Evolução da Infec Crônica: fases — imunotolerância, imunoclearance, portador inativo e reativação. Pode haver cirrose (adultos) e carcinoma hepatocelular (casos ped descritos) TTO: objetiva a supressão sustentada da replicação do HBV e remissão da doença hepática, além da normalização do nível de ALT, não detecção de DNA-HBV, perda do HBeAg e melhora da histologia hepática. Pctes com replicação viral ativa (HBeAg +) são os que mais necessitam de tto: - Interferon-alfa (INFa): droga de escolha - Lamivudina: 2ª opção, para quando não há resposta com INFa. - Entecavir: usado principalmente para hepatopatas - Tenofovir: Alafenamida - TAF 25mg ou Flumarato - TDF 300mg. Indicado após tto não resolutivo com Interferon. Contraindicado para DRC ou doença óssea. Critérios de inclusão para tto da hepatite B (MS): - Pcte com HBeAg + e ALT > 2x limite superior da normalidade - Carga viral alta: HBV-DNA > 2.000 UI/mL - Outros critérios: HMF de CHC, co-infec HIV/HBV ou HBV/HCV, - Critérios por exames complementares: bx hepática METAVIR ≥ A2F2 ou elastografia hepática > 7,0 kPa. Basicamente, avalia-se fibrose e inflamação. F1: fibrose inicial, F2: fibrose intermediária, F3: fibrose avançada, F4: fibrose hepática (cirrose) Imunidade por Vacinação para Hepatite B HBsAg - Anti-HBc IgM - Anti-HBc IgG - HBeAg - Anti-HBs + Anti-HBe - Janela Imunológica da Hepatite B HBsAg - Anti-HBc IgM + Anti-HBc IgG - HBeAg - Anti-HBs - Anti-HBe +/- DX com anti-HBc total Eliza Almeida - MED UP XV Vacina: disponível no SUS desde 1977. Induz à formação de anti-HBs +. Consiste em 4 doses IM (0, 2, 4 e 6 meses de vida). 1ª dose é feita preferencialmente nas primeiras 12h de vida. As crianças que iniciarem a vacinação após 30 dias de vida recebem 3 doses com intervalo de 60 dias. As crianças maiores ou adultos não vacinados recebem 3 doses (esquema 0, 30 e 180 dias). Se esquema vacinal incompleto, deve ser feita a regularização conforme situação vacinal encontrada, não sendo necessário reiniciar o esquema. Profilaxia: - Inclui precauções universais ao lidar com secreções - Uso de preservativos nas relações sexuais - Para usuários de drogas, programas de redução de danos devem ser encorajados - Programa de vacinação universal aos RNs Exposição Acidental com Sg/Secreções: já foi demonstrado que, em temperatura ambiente, o HBV pode sobreviver em superfícies por períodos de até 1 semana. Aplicar imunoglobulina (HBIG) na dose de 0,06ml/kg IM, nas primeiras 24 horas, em no máx 7 dias. Além disso, é importante checar a vacinação. *O aleitamento materno não é contraindicado para a mãe portadora do HBV com criança que já recebeu vacina e HBIG, inclusive deve ser estimulado. • Hepatite C (HCV) O vírus da hepatite C é RNA, pertence ao gênero Hepacivirus família Flaviviridae. Existem, pelo menos, 7 genótipos e 67 subtipos. Dos indivíduos infectados pelo HCV, poucos são crianças e há pouca ou nenhuma manifestação dessa infec na infância, por isso pouco se sabe sobre HCV pediátrica. A maioria das crianças é assintomática e apresenta níveis normais ou discretamente elevados de ALT. Além disso, a maioria tem curso benigno, porém, 4 a 6% dos pctes evoluem com cirrose e insuficiência hepática durante a infância. Epidemiologia: aprox 71 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HCV em todo o mundo e aprox 400 mil por ano morrem devido a complicações (cirrose e CHC). No Brasil, aprox 700 mil casos virêmicos, que necessitam de tto. O genótipo 1 é o mais prevalente no mundo (46%), seguido do genótipo 3 (30%). Transmissão: principalmente por via parenteral, pelo contato comsg contaminado, transmissão sexual (forma esporádica), transmissão vertical (menor proporção — 3,5 a 5% das crianças de mães com viremia + são infectados). Até 2030, é possível que o Brasil e o mundo consigam conter a hepatite C por meio das novas drogas. Clínica: em geral, a hepatite C aguda é subclínica e na maioria dos casos a apresentação é assintomática e anictérica. Raramente existirão sintomas, que serão inespecíficos (anorexia, astenia, mal-estar, dor abdominal). Normalmente, dx ocorre com teste sorológico de rotina e é feito na fase crônica, mas os sintomas são muitas vezes escassos e inespecíficos, fazendo com que a doença evolua durante décadas sem suspeição clínica. Cerca de 80% dos pctes infectados por transmissão vertical evoluem para cronicidade. Mas as crianças com infec crônica são tipicamente assintomáticas, com níveis normais ou pouco elevados de ALT, e casos de HF não têm sido descritos. O aparecimento de auto-Ac não é comum em crianças e as manifestações clínicas de doenças autoimunes são raras, ao contrário do descrito em adultos. HCV adquirida por transmissão vertical está associada à Eliza Almeida - MED UP XV doença hepática leve nas primeiras 2 décadas de vida. No entanto, reduzida proporção de crianças infectadas no período neonatal desenvolve hepatopatia grave na infância que requer transplante hepático. Basicamente, hx natural do HCV na infância tem curso benigno, com poucos casos de doença hepática grave. Apenas 2 a 3% dos casos apresentam descompensação da cirrose antes dos 18 anos. Mas é importante pontuar que a infec adquirida na infância pode causar dano hepático progressivo e ser responsável por significativa morbimortalidade na fase adulta. DX: em geral, o dx de hepatite C crônica na criança é estabelecido por exames de triagem sorológica das crianças com risco aumentado para a infec, como antecedentes de exposição parenteral, ou naquelas que têm familiar infectado. Grupos que devem ser testados são: - Pessoas vivendo com o vírus HIV - Múltiplos parceiros sexuais - Pessoas trans - Trabalhadores(as) do sexo - Pessoas em situação de rua - Idade igual ou superior a 40 anos - Ambientes de Hemodiálise - Uso álcool e outras drogas - Uso de drogas injetáveis em qualquer época - Pessoas privadas de liberdade - Hemoderivados antes de 1993 - Transplantados em qualquer época; - Antecedente de exposição percutânea/parenteral a sg ou outros biológicos - Crianças nascidas de mães HCV - Familiares ou outros contatos íntimos HCV - Diabetes, doenças cardiovasculares, antecedentes psiquiátricos - ↑ ALT/ AST Labs: - HCV-RNA carga viral, cerca de duas semanas após a exposição (10^5-10^7) - Anticorpos anti-HCV ELISA são tardios (30 - 60 dias após a exposição ao vírus) - ↑ transaminases podem coincidir com o início dos sintomas. *Nos pctes sintomáticos, os sintomas da infec aguda costumam ocorrer entre 4 e 12 sem após a exposição ao HCV. A fase aguda pode durar até 6 meses, mas sua resolução costuma acontecer até a 12ª sem. Hepatite C crônica = anti-HCV-ELISA reagente por > de 6 m e confirmação dx com HCV- RNA detectável por > 6m. *AntiHCV ELISA + e teste rápido + são equivalentes e devem ser seguidos por HCV-RNA. Solicitar genotipagem para definir tto. TTO: indicado na presença da infec aguda ou crônica. Todas as crianças com infec crônica pelo vírus C e RNA-HCV detectável são candidatas ao tto. É fundamental saber se o pcte tem fibrose avançada (F3) ou cirrose (F4), pois isso afeta a condução clínica do pcte e o esquema de tto proposto. Métodos para estadiamento: APRI, FIB4, bx hepática, elastografia hepática. Eliza Almeida - MED UP XV Cirrose Descompensada: deve-se calcular o escore de Child-Pugh, somando-se os pontos dos 5 fatores: resultado poderá variar entre 5 e 15. A = 5 a 6. B = 7 a 9. C < 10. • Hepatite D ou Febre de Lábrea: HDV (vírus delta) é um RNA viral, necessita do antígeno superfície HBsAg, ou seja, é um vírus satélite do vírus da hepatite B (incapaz de infectar na ausência do HBV). Epidemio: Brasil: 100 - 300 mil infectados. Altos índices de endemicidade no centro e o norte da África, bacia Amazônica, leste europeu, mediterrâneo, oriente médio, Ásia. Características: incubação de 15 a 45 dias. Só consegue se multiplicar na presença do vírus da hepatite B. A infec pelo HDV pode ocorrer como coinfec (simultânea com a do HBV) ou como superinfec (depois que a pessoa já é portadora do HBV). - Coinfec: hepatite pode ser grave e mesmo fulminante, mas raramente evolui para uma forma crónica. - Superinfec: HDV provoca uma hepatite aguda grave e evolui para hepatite crónica em 80% dos casos, podendo causar lesões hepáticas graves e cirrose. A evolução para cirrose pode demorar entre 5 a 10 anos, mas pode acontecer em 24 meses após a infec. Eliza Almeida - MED UP XV Transmissão: através do contato com sg contaminado e secreções. Amazônia: a teoria sobre como o vírus chegou na Amazônia tem a ver com a vacinação em massa contra febre amarela. Além de a vacina ser derivada de plasma humano, as seringas não eram descartáveis e podem ter ajudado na proliferação. O uso de lancetas não descartáveis para fins de punção digital no dx da malária, também podem ter contribuído para o surto da doença. Clínica: - Coinfec: sintomas de hepatite aguda - Superinfec: sintomas menos intensos, mas há evolução crônica. A hepatite D fulminante é 10x mais comum que em outros vírus e caracteriza-se por encefalopatia hepática e coma. TTO: até agora não existe tto ideal. O interferon tem permitido obter alguns resultados positivos, mas deve ser feito por forma subcutânea por 24 meses. Também podem ser Coinfecção Superinfecção Eliza Almeida - MED UP XV usados os mesmos meds para tto do HBV. A doença, geralmente, recidiva quando se interrompe o tto. Profilaxia: uso de preservativos, não partilhar objetos pessoais (seringas, escovas de dentes, lâminas de barbear), cuidados com piercings, tatuagens, manicure e tto com acupuntura. A vacina contra hepatite B é uma forma bastante eficaz (95%) de prevenção do HDV. Em caso de exposição à doença, deve-se proceder com profilaxia da hepatite B • Hepatite E Características: é um vírus RNA, família Calicivírus, com incubação entre 15 - 45 dias. É mais comum nos climas quentes e nos países em desenvolvimento, onde as condições de higiene e saneamento básico tendem a ser precárias. HEV é semelhante ao HAV. Em geral, não é grave, exceto quando ocorre na forma de HF, que é mais frequente nas mulheres grávidas (taxa de mortalidade de 20% se o vírus for contraído durante o 3º tri). A hepatite E não cronifica e é VHE é o único vírus da hepatite que possui animais como reservatório. Na maioria dos pctes é uma doença autolimitada, exceto em grávidas, imunodeprimidos (HIV) ou imunossuprimidos, onde há alta mortalidade. Clínica: - Crianças: geralmente assintomáticos ou apenas dor abdominal e hepatomegalia. - Adultos e jovens: icterícia, anorexia, náuseas/vômitos, febre, dor abdominal, mal estar geral, hepatomegalia *Hepatites A e E têm sintomas semelhantes e transmissão feco-oral. TTO: as infecs são, em geral, autolimitadas e a recuperação acontece em pouco tempo, sem necessidade de hospitalização (exceto em casos de hepatite fulminante) Ainda não existe vacina A B C D E Família Picornavírus Hepadnavírus Flavivírus Não definida Calicivírus Genética RNA DNA RNA RNA RNA Isolamento 1973 1965 1988 1977 1987 Crônica X ✓ ✓ ✓ X Contágio Comida ou água contaminada Sg e fluidos corporais Sg e fluidos corporais Sg e fluidos corporais Comida ou água contaminada Vacina ✓ ✓ X ✓ X Incubação (dias) 15 - 50 28 - 160 14 - 160 variável 15 - 45
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