Imunossupressão em Transplantes

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INTRODUÇÃO
Os pacientes com doença auto-imune e aqueles que receberam 
transplantes de tecido ou de órgãos necessitam de tratamento 
com agentes imunossupressores. Os agentes imunossupressores 
vêm sendo utilizados há mais de 50 anos e começaram com 
os corticosteróides, os antimetabólitos e os agentes alquilantes. 
Esses primeiros fármacos ajudavam no tratamento de afecções 
anteriormente incuráveis, porém a sua falta de especificidade 
levou a numerosos efeitos adversos graves. No decorrer desses 
últimos 20 anos, o campo da imunossupressão passou a uti-
lizar inibidores específicos da imunidade, que afetam vias 
imunológicas distintas. Essa mudança é importante, visto que 
propiciou uma maior eficácia e redução da toxicidade desses 
agentes, e visto que, com a descoberta dos mecanismos desses 
fármacos, foram adquiridos maiores conhecimentos sobre o 
modo de atuação do sistema imune.
nn Caso
A Sra. W tinha 59 anos de idade quando foi submetida a transplan-
te de coração na primavera de 1990, devido à insuficiência car-
díaca decorrente de insuficiência mitral crônica grave. O esquema 
imunossupressor inicial consistiu em ciclosporina, glicocorticóides 
e azatioprina. A evolução nos primeiros três meses após o trans-
plante foi excelente; entretanto, a Sra. W começou a ter anorexia, 
e o ecocardiograma revelou uma queda significativa da fração de 
ejeção cardíaca. A dose de glicocorticóide foi aumentada, houve 
melhora da fração de ejeção e ela recebeu alta.
Quatro meses após a cirurgia, a Sra. W é internada com disp-
néia e fadiga. A biópsia do ventrículo direito demonstra evidências 
de rejeição aguda moderada, com áreas localizadas de infiltração 
linfocítica e necrose. A paciente é tratada com um ciclo de 10 
dias de OKT3 (um anticorpo monoclonal contra as células T), que 
produz efeitos adversos, que consistem em febre, mialgias, náusea 
e diarréia. A paciente também se queixa: “Esse OKT3 me deixa 
sonolenta.” A Sra. W tem alta após a melhora de seu estado cardíaco. 
Entretanto, poucos meses depois, ela volta ao hospital com dispnéia 
e fadiga. Embora a biópsia do ventrículo direito não demonstre 
nenhuma evidência de rejeição, há, entretanto, suspeita da rejeição 
com base na sua história e sintomas. Efetua-se um teste para a 
presença de anticorpos anti-OKT3; como não se detecta nenhum 
anticorpo neutralizante, administra-se um segundo ciclo de OKT3, 
e os sintomas desaparecem.
Em dezembro de 2000, a Sra. W chega ao hospital para se 
submeter a seu exame anual regular. Está em boa saúde e toma 
um esquema imunossupressor basal de ciclosporina, azatioprina e 
glicocorticóides. Não há evidências de rejeição desde 1990. A angio-
grafia coronária revela artérias coronárias perfeitamente normais, 
talvez como resultado da estrita manutenção dos níveis plasmáticos 
de lipídios exigida pelos médicos. Todavia, os níveis sangüíneos de 
uréia (BUN) e de creatinina estão elevados, indicando lesão dos 
Farmacologia da Imunossupressão
44
Ehrin J. Armstrong e Lloyd B. Klickstein
Introdução
Caso
Fisiopatologia
Transplante
Rejeição de Órgãos Sólidos
Doença Enxerto Versus Hospedeiro (DEVH)
Auto-Imunidade
Classes e Agentes Farmacológicos
Inibidores da Expressão Gênica
Glicocorticóides
Agentes Citotóxicos
Antimetabólitos
Agentes Alquilantes
Inibidores Específicos da Sinalização dos Linfócitos
Ciclosporina e Tacrolimo
Sirolimo
Inibição das Citocinas
Inibidores do TNF-�
Inibidores da IL-1
Depleção de Células Imunes Específicas
Anticorpos Policlonais
Anticorpos Monoclonais
LFA-3
Inibição da Co-Estimulação
Abatacept
Bloqueio da Adesão Celular
Efalizumab
Natalizumab
Inibição da Ativação do Complemento
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
Farmacologia da Imunossupressão | 743
rins. Devido à sua doença renal, a dose de ciclosporina da Sra. 
W é diminuída, e ela começa a tomar sirolimo. No decorrer dos 
próximos dois anos, os níveis de creatinina permanecem estáveis, 
e ela pode aproveitar seu tempo com os netos.
QUESTÕES
n 1. De que maneira cada um dos fármacos prescritos para a 
Sra. W diminui a probabilidade de rejeição?n 2. Por que a Sra. W apresentou febre, mialgias, náusea e diarréia 
após a administração de OKT3?n 3. Por que foi realizado um teste para anticorpos neutralizantes 
antes de a Sra. W receber o segundo ciclo de OKT3?n 4. Qual a provável causa da doença renal da Sra. W? Por que a 
dose de ciclosporina foi reduzida e foi acrescentado sirolimo 
ao esquema imunossupressor?
FISIOPATOLOGIA
TRANSPLANTE
O primeiro transplante realizado com sucesso em seres huma-
nos foi um transplante de rim entre gêmeos idênticos. Não foi 
utilizada nenhuma supressão, e ambos os gêmeos tiveram uma 
boa evolução. Na atualidade, a maior parte dos transplantes de 
órgãos é efetuada entre indivíduos não-aparentados. Os tecidos 
do doador e do receptor expressam moléculas MHC da classe 
I diferentes, e, por conseguinte, as células imunes do receptor 
reconhecem o tecido transplantado como estranho. Esse pro-
cesso, denominado aloimunidade, ocorre quando o sistema 
imunológico do receptor ataca um órgão transplantado. No caso 
de um transplante de medula óssea ou de células-tronco, pode 
ocorrer doença enxerto versus hospedeiro (DEVH) quando 
os linfócitos do doador desencadeiam um ataque aos tecidos 
do receptor.
Rejeição de Órgãos Sólidos
A rejeição de transplantes de órgãos sólidos pode ser dividida 
em três fases, de acordo com o momento de início. Essas fases 
— rejeição hiperaguda, aguda e crônica — são causadas 
por diferentes mecanismos e, portanto, são tratadas de modo 
diferente. As três seções que se seguem examinam cada um 
desses processos, e o Quadro 44.1 fornece um resumo das 
diferenças.
Rejeição Hiperaguda
A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos pré-formados 
do receptor contra antígenos do doador. Como esses anticorpos 
estão presentes por ocasião do transplante do órgão, a rejeição 
hiperaguda ocorre quase imediatamente após reperfusão do 
órgão transplantado. Com efeito, o cirurgião pode observar as 
alterações no órgão dentro de poucos minutos após o restabe-
lecimento do fluxo sangüíneo. A aparência rosada, sadia e 
normal do órgão transplantado torna-se rapidamente cianótica, 
mosqueada e flácida. Essa rápida alteração resulta da ativa-
ção do complemento pela ligação dos anticorpos às células 
endoteliais do órgão transplantado, resultando em trombose e 
isquemia. Com mais freqüência, a rejeição hiperaguda é medi-
ada por anticorpos do receptor que reagem com antígenos de 
grupo sangüíneo no órgão do doador (p. ex., doador de tipo AB 
para um receptor de tipo O). A tipagem sangüínea entre doador 
e receptor impede a ocorrência de rejeição hiperaguda; por con-
seguinte, o tratamento farmacológico para rejeição hiperaguda 
tipicamente não é necessário. A rejeição hiperaguda também 
ocorre no xenotransplante (isto é, transplante de órgãos entre 
espécies, como coração de porco transplantado em receptor 
humano) devido à presença de anticorpos humanos pré-for-
mados que reagem contra proteínas e carboidratos antigênicos 
expressos pela espécie doadora.
Rejeição Aguda
A rejeição aguda possui componentes celulares e humorais. A 
rejeição celular aguda é mediada por células T citotóxicas e 
provoca lesão intersticial, bem como vascular. Essa resposta 
celular é observada, com mais freqüência, nos primeiros meses 
após o transplante. A imunossupressão das células T é alta-
mente efetiva para prevenir ou limitar a ativação do sistema 
imunológico do receptor pelo órgão transplantado, impedindo, 
assim, a ocorrência de rejeição celular aguda. Na rejeição 
humoral aguda, as células B do receptor tornam-se sensibili-
zadas aos antígenos do doador no órgão transplantado e pro-
duzem anticorpos dirigidos contra esses aloantígenos depois de 
um período de 7 a 10 dias. Tipicamente, a resposta humoral é 
dirigida contra células endoteliais e, por esse motivo, é também 
conhecida como rejeição vascular aguda. À semelhança da 
rejeição celular aguda, a rejeiçãohumoral aguda geralmente 
pode ser evitada pela imunossupressão do receptor após o trans-
plante. Entretanto, mesmo com imunossupressão, podem ocor-
rer episódios de rejeição aguda dentro de meses ou até mesmo 
anos após a realização do transplante.
QUADRO 44.1 Formas de Rejeição Imune
REJEIÇÃO HIPERAGUDA REJEIÇÃO AGUDA REJEIÇÃO CRÔNICA
Mecanismo Os anticorpos pré-formados do 
receptor reagem com antígenos do 
doador e ativam o complemento
Celular — Os antígenos do doador 
ativam as células T do receptor
Humoral — O receptor produz uma 
resposta humoral contra os antígenos 
do doador
Desconhecido, porém 
acredita-se que seja causada 
pela inflamação crônica 
resultante da resposta das 
células T aos antígenos do 
doador
Tempo de 
evolução
Minutos a horas Semanas a meses Meses a anos
Forma de 
supressão
Tipagem sangüínea do doador e do 
receptor
Imunossupressão No momento atual, não 
pode ser suprimida
744 | Capítulo Quarenta e Quatro 
Rejeição Crônica
Acredita-se que a rejeição crônica seja de natureza tanto 
humoral quanto celular. A rejeição crônica só ocorre dentro 
de meses ou anos após o transplante. Como tanto a rejeição 
hiperaguda quanto a rejeição aguda são geralmente bem contro-
ladas através de tipagem do doador/receptor e terapia imunos-
supressora, a rejeição crônica constitui, hoje em dia, a patologia 
mais comum e potencialmente fatal associada ao transplante 
de órgãos.
Acredita-se que a rejeição crônica resulte de inflamação 
crônica causada pela resposta das células T ativadas aos antí-
genos do doador. As células T ativadas liberam citocinas, que 
recrutam macrófagos para o enxerto. Esses macrófagos indu-
zem inflamação crônica, levando à proliferação da íntima da 
vasculatura e formação de cicatriz do tecido do enxerto. As 
alterações crônicas levam finalmente à falência irreversível do 
órgão. Outros fatores não imunes que contribuem podem incluir 
isquemia-lesão de reperfusão e infecção.
Na atualidade, não se dispõe de nenhum tratamento efetivo 
para eliminar a rejeição crônica. Entretanto, acredita-se que 
várias terapias experimentais tenham uma probabilidade razoá-
vel de reduzir a rejeição crônica. A possibilidade de desenvol-
vimento de tolerância através de eliminação da co-estimulação 
(ver adiante) é particularmente promissora.
Doença Enxerto Versus Hospedeiro (DEVH)
A leucemia, a imunodeficiência primária e outras afecções 
podem ser tratadas com transplante de medula óssea ou de 
células-tronco periféricas. Nesse procedimento, a função hema-
topoiética e a função imunológica são restauradas após erradi-
cação da medula óssea do paciente com quimioterapia e/ou 
radioterapia agressivas. A DEVH constitui uma importante 
complicação do transplante de medula óssea ou de células-tron-
co alogênicas. A DEVH é uma reação inflamatória aloimune 
desencadeada quando as células imunes transplantadas atacam 
as células do receptor. A gravidade da DEVH varia de leve a 
potencialmente fatal e acomete tipicamente a pele (exantema), 
o trato gastrintestinal (diarréia), os pulmões (pneumonite) e 
o fígado (doença venoclusiva). Com freqüência, é possível 
melho rar a DEVH através de remoção das células T da medula 
óssea do doador antes do transplante. A DEVH leve a moderada 
também pode ser benéfica quando as células imunes do doa-
dor atacam células tumorais do receptor que sobreviveram à 
quimioterapia e radioterapia agressivas. (No caso da leucemia, 
esse processo é denominado efeito enxerto versus leucemia 
ou EVL.) Por conseguinte, embora a remoção das células T do 
doador do “enxerto” reduza o risco de DEVH, isso pode não 
constituir a melhor abordagem para os transplantes de medula 
óssea utilizados na terapia antineoplásica.
AUTO-IMUNIDADE
Ocorrem doenças auto-imunes quando o sistema imune do 
hospedeiro ataca seus próprios tecidos, considerando erronea-
mente o antígeno próprio como estranho. O resultado típico 
consiste em inflamação crônica no(s) tecido(s) que expressa(m) 
o antígeno.
As doenças auto-imunes são mais comumente causadas por 
uma perda da autotolerância, tanto central quanto periférica. 
A tolerância central refere-se à deleção clonal específica de 
células T e B auto-reativas durante o seu desenvolvimento a 
partir de células precursoras no timo e na medula óssea. A 
tolerância central assegura que não haverá desenvolvimento 
da maioria das células T e B auto-reativas imaturas em clones 
auto-reativos. Todavia, o timo e a medula óssea não expressam 
todos os antígenos do organismo; algumas proteínas são apenas 
expressas em tecidos específicos. Por esse motivo, a tolerância 
periférica também é importante. A tolerância periférica resulta 
da deleção de células T auto-reativas por apoptose mediada por 
ligante Fas-Fas, ativação das células T supressoras ou indução 
de anergia das células T, devido à apresentação de antígeno na 
ausência de co-estimulação. 
Embora a perda da tolerância esteja na base de praticamente 
todas as doenças auto-imunes, o estímulo que leva a essa perda 
freqüentemente não é conhecido. Os fatores genéticos podem 
desempenhar algum papel, visto que a presença de certos subti-
pos de MHC pode predispor as células T à perda de autotolerân-
cia. Por exemplo, o antígeno leucocitário humano (HLA)-B27 
está causalmente relacionado com muitas formas de espondilite 
auto-imune. Várias outras doenças auto-imunes estão ligadas a 
loci HLA específicos, sustentando uma associação, senão um 
papel causal, para a predisposição genética à auto-imunidade. 
O mimetismo molecular, através do qual epítopos de agen-
tes infecciosos assemelham-se aos antígenos próprios, pode 
também levar a uma perda da tolerância, podendo constituir 
o mecanismo subjacente na glomerulonefrite pós-estreptocó-
cica. Foram também sugeridos diversos outros processos pas-
síveis de levar à auto-imunidade, incluindo falha da apoptose 
das células T, ativação de linfócitos policlonais e exposição a 
auto-antígenos crípticos. Os detalhes desses mecanismos estão 
além do propósito deste livro; entretanto, o resultado de cada 
um deles consiste em perda da tolerância.
Uma vez comprometida a autotolerância, a expressão espe-
cífica da auto-imunidade pode assumir três formas gerais (Qua-
dro 44.2). Em algumas doenças, a produção de auto-anticor-
pos contra o antígeno específico provoca opsonização anticor-
po-dependente das células no órgão-alvo, com citotoxicidade 
subseqüente. Um exemplo é a síndrome de Goodpasture, que 
resulta da produção de auto-anticorpos dirigidos contra o colá-
geno do tipo IV na membrana basal dos glomérulos renais. Em 
algumas síndromes de vasculite auto-imunes, ocorre depósito 
de complexos de antígeno anticorpo nos vasos sangüíneos, cau-
sando inflamação e lesão dos vasos. Dois exemplos de doenças 
por imunocomplexos são a crioglobulinemia essencial mista e 
o lúpus eritematoso sistêmico. Por fim, as doenças mediadas 
por células T são causadas por células T citotóxicas que reagem 
com um auto-antígeno específico, resultando em destruição 
do(s) tecido(s) que expressa(m) esse antígeno. Um exemplo é 
o diabetes melito tipo I, em que as células T citotóxicas reagem 
contra auto-antígenos nas células � do pâncreas.
A terapia farmacológica para as doenças auto-imunes ainda 
não se contrapõe à notável especificidade do processo bioló-
gico agressor. Os agentes farmacológicos atualmente disponí-
veis provocam, em sua maioria, imunossupressão generalizada 
e não são dirigidos contra a fisiopatologia específica. A melhor 
compreensão das vias moleculares que levam às doenças auto-
imunes deverá revelar novos alvos farmacológicos que poderão 
ser utilizados para suprimir a resposta auto-imune específica 
antes do desenvolvimento da doença.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
A supressão farmacológica do sistema imune utiliza oito abor-
dagens mecanísticas (Fig. 44.1):
Farmacologia da Imunossupressão | 745
1. Inibição da expressão gênica para modular respostas infla-
matórias
2. Depleção das populações de linfócitos em expansãocom 
agentes citotóxicos
3. Inibição da sinalização dos linfócitos para bloquear a ativa-
ção e a expansão dos linfócitos
4. Neutralização das citocinas essenciais para mediar resposta 
imune
5. Depleção de células imunes específicas, habitualmente atra-
vés de anticorpos específicos contra células
6. Bloqueio da co-estimulação para induzir anergia
7. Bloqueio da adesão celular para impedir a migração e o 
estabelecimento das células inflamatórias
8. Inibição da imunidade inata, incluindo ativação do comple-
mento
INIBIDORES DA EXPRESSÃO GÊNICA
Glicocorticóides
Os glicocorticóides possuem efeitos antiinflamatórios amplos. 
A estreita relação entre o cortisol e o sistema imune é discutida 
no Cap. 27. Em resumo, os glicocorticóides são hormônios 
esteróides que exercem suas ações fisiológicas através de sua 
ligação ao receptor citosólico de glicocorticóides. O complexo 
glicocorticóide-receptor de glicocorticóides é transferido para 
o núcleo, onde se liga a elementos de resposta dos glicocor-
ticóides (GRE) na região promotora de genes específicos, com 
conseqüente supra-regulação ou infra-regulação da expressão 
gênica. 
Os glicocorticóides exercem efeitos metabólicos importantes 
sobre praticamente todas as células do organismo e, em doses 
farmacológicas, suprimem a ativação e a função das células 
imunes inatas e adaptativas. Os glicocorticóides infra-regulam 
a expressão de numerosos mediadores inflamatórios, incluindo 
citocinas essenciais, como o TNF-�, a interleucina-1 (IL-1) e a 
IL-4. O papel dos glicocorticóides na supressão da biossíntese 
e sinalização dos eicosanóides é discutido no Cap. 41. O efeito 
global da administração de glicocorticóides é profundamente 
antiinflamatório e imunossupressor, explicando o uso desses 
fármacos no tratamento de numerosas doenças inflamatórias, 
como a artrite reumatóide e a rejeição de transplantes.
A administração a longo prazo de glicocorticóides possui 
efeitos adversos importantes. Em pacientes tratados com gli-
cocorticóides, é necessário proceder a uma rigorosa monitora-
ção à procura de diabetes, redução da resistência a infecções, 
osteoporose, cataratas, aumento do apetite levando a um 
ganho ponderal, hipertensão e suas seqüelas e mascaramento 
da inflamação. A interrupção abrupta do tratamento com gli-
cocorticóides pode resultar em insuficiência supra-renal agu-
da, visto que o hipotálamo e a hipófise necessitam de várias 
semanas a meses para o restabelecimento da produção ade-
quada de ACTH. Durante esse período, a doença subjacente 
pode agravar-se, devido à desinibição do sistema imune. Para 
impedir estas últimas complicações, a dose de glicocorticóides 
deve ser reduzida lentamente no processo de interrupção do 
tratamento.
QUADRO 44.2 Exemplos Representativos de Doenças Auto-Imunes, Classificadas de Acordo com o Tipo de Lesão Tecidual
ANTICORPO CONTRA AUTO-ANTÍGENOS
SÍNDROME AUTO-ANTÍGENO CONSEQÜÊNCIA
Febre reumática aguda Antígenos da parede celular dos estreptococos 
que apresentam reação cruzada com o músculo 
cardíaco
Artrite, miocardite
Anemia hemolítica auto-imune Antígenos do grupo sangüíneo Rh Destruição dos eritrócitos
Síndrome de Goodpasture Colágeno tipo IV da membrana basal dos 
glomérulos renais
Glomerulonefrite, hemorragia pulmonar
Púrpura trombocitopênica imune GPIIb:IIIa plaquetária Sangramento excessivo
Pênfigo vulgar Caderina epidérmica Formação de vesículas na pele
DOENÇA POR IMUNOCOMPLEXOS
SÍNDROME AUTO-ANTÍGENO CONSEQÜÊNCIA
Crioglobulinemia essencial mista Complexos de fator reumatóide IgG Vasculite sistêmica
Lúpus eritematoso sistêmico DNA, histonas, ribossomos, snRNP, scRNP Glomerulonefrite, vasculite, artrite
DOENÇA MEDIADA POR CÉLULAS T
SÍNDROME AUTO-ANTÍGENO CONSEQÜÊNCIA
Encefalite auto-imune experimental, 
esclerose múltipla
Proteína básica da mielina, proteína proteolipídica, 
glicoproteína de mielina dos oligodendrócitos
Invasão do cérebro por células T CD4, 
vários déficits do SNC
Artrite reumatóide Desconhecido — possíveis antígenos articulares 
sinoviais
Inflamação e destruição das articulações
Diabetes melito tipo 1 Antígenos das células � do pâncreas Destruição das células �, diabetes melito 
insulino-dependente
Rh, fator Rhesus; DNA, ácido desoxirribonucléico; IgG, imunoglobulina G; SNC, sistema nervoso central; snRNP, ribonucleoproteína nuclear pequena; scRNP, 
ribonucleoproteína citoplasmática pequena.
746 | Capítulo Quarenta e Quatro 
AGENTES CITOTÓXICOS
Os agentes citotóxicos são utilizados para imunossupressão, bem 
como para quimioterapia antineoplásica. Duas classes de agen-
tes citotóxicos, os antimetabólitos e os agentes alquilantes, 
são comumente utilizadas como imunossupressores. Os anti-
metabólitos são análogos estruturais de metabólitos naturais, que 
inibem vias essenciais envolvendo esses metabólitos. Os agen-
tes alquilantes interferem na replicação do DNA e na expressão 
gênica através de conjugação de grupos alquila no DNA. Tanto a 
quimioterapia antineoplásica quanto a imunossupressão têm por 
objetivo terapêutico a eliminação de células indesejáveis.
Antimetabólitos
Durante muitos anos, os antimetabólitos constituíram a base do 
tratamento imunossupressor. Seu poderoso efeito sobre a imuni-
dade é acompanhado de numerosos efeitos adversos relacionados 
com a sua falta de especificidade. Os antimetabólitos mais anti-
gos, como a azatioprina e o metotrexato, afetam todas as células 
que sofrem rápida divisão e podem exercer efeitos lesivos sobre 
a mucosa gastrintestinal e a medula óssea, bem como sobre seus 
alvos imunes. Os antimetabólitos mais recentes, como o micofeno-
lato mofetila e a leflunomida, produzem menos efeitos adversos 
e podem ser utilizados terapeuticamente em doses mais baixas. 
O micofenolato mofetila também pode ser mais específico para 
as células imunes, reduzindo ainda mais a sua toxicidade. Tipica-
mente, os antimetabólitos afetam tanto a imunidade celular quanto 
a humoral tornando os pacientes mais suscetíveis à infecções que 
só ocorreriam se apenas um desses sistemas fosse afetado.
Os antimetabólitos são amplamente utilizados no tratamento do 
câncer, e os princípios subjacentes de seus mecanismos estão descri-
tos no Cap. 37. Os aspectos antiinflamatórios de seus mecanismos 
estão descritos de modo sucinto adiante, embora o Cap. 37 forneça 
uma descrição mais detalhada de seus mecanismos de ação.
Azatioprina
A azatioprina (AZA) foi o primeiro fármaco utilizado para 
supressão do sistema imune após transplante, que continua 
sendo a base para essa indicação. A AZA é um pró-fármaco 
do análogo de purina, a 6-mercaptopurina (6-MP), que é lenta-
mente liberada à medida que a AZA reage de forma não-enzi-
mática com compostos sulfidrílicos, como a glutationa (Fig. 
44.2). A liberação lenta de 6-MP a partir da AZA favorece a 
imunossupressão, enquanto a própria 6-MP é mais útil como 
agente antineoplásico.
Apesar de a AZA prolongar efetivamente a sobrevida de 
enxertos de órgãos, esse fármaco é menos eficaz do que o 
micofenolato mofetil para melhorar a sobrevida a longo prazo 
de aloenxertos renais. A AZA também é utilizada como agente 
imunossupressor para pacientes com doença intestinal infla-
matória.
Metotrexato
O metotrexato (MTX) é um análogo do folato utilizado desde 
a década de 1950 no tratamento de neoplasias malignas. Des-
de essa época, o metotrexato também tornou-se um fármaco 
extremamente versátil no tratamento de uma ampla variedade 
de doenças imunologicamente mediadas, incluindo a artrite 
reumatóide e a psoríase. Além disso, o MTX é utilizado na 
prevenção da doença enxerto versus hospedeiro.
O MTX parece apresentar atividade antiinflamatória que 
independe de sua ação citotóxica. O mecanismo pelo qual o 
MTX exerce seu efeito antiinflamatório é incerto, mas não 
parece envolver a depleção dos reservatórios de folato, visto 
que a combinação de MTX e de folato é tão efetiva quanto o 
MTX como único fármaco no tratamento da artrite reumatóide. 
O MTX pode atuar como agente antiinflamatórioatravés do 
aumento dos níveis de adenosina. A adenosina é um poderoso 
mediador antiinflamatório endógeno, que inibe a adesão dos 
neutrófilos, a fagocitose e a geração de superóxido.
Foi também constatado que o MTX provoca apoptose das 
células T CD4 e CD8 ativadas, mas não das células em repou-
so. Outros agentes imunossupressores, incluindo 5-fluoruracila, 
6-mercaptopurina e ácido micofenólico, também promovem a 
apoptose. O MTX pode ser um fármaco versátil, em virtu-
de de seus efeitos antineutrófilo, anticélula T e anti-humorais 
combinados.
4
6
3
1
5
2
7
B7 CD28
CD4
E
xpansão clonal das células
Citocinas
Receptor de citocinas
Célula T
TCR
MHC da classe II
Célula apresentadora
de antígeno
Receptor de
superfície celular
Tecidos
Fig. 44.1 Visão geral dos mecanismos de imunossupressão farmacológica. 
Os mecanismos moleculares pelos quais as células imunes são ativadas e 
exercem sua função proporcionam oito principais pontos de intervenção 
farmacológica com agentes imunossupressores. O bloqueio da ativação das 
células T pode ser obtido através de (1) inibição da expressão gênica; (2) 
ataque seletivo de populações de linfócitos em expansão clonal; (3) inibição 
da sinalização intracelular; (4) neutralização das citocinas necessárias para a 
estimulação das células T; (5) depleção seletiva das células T (ou de outras 
células imunes); (6) inibição da co-estimulação por células apresentadoras de 
antígeno; e (7) inibição de interações linfócito–célula-alvo. A supressão das 
células imunes inatas e da ativação do complemento também pode bloquear 
a iniciação das respostas imunes (não mostrada). 
Farmacologia da Imunossupressão | 747
Ácido Micofenólico e Micofenolato Mofetila
O ácido micofenólico (MPA) é um inibidor da monofosfato de 
inosina desidrogenase (IMPDH), a enzima que limita a velo-
cidade na formação de guanosina. Como o MPA possui baixa 
biodisponibilidade oral, é habitualmente administrado em sua 
forma de pró-fármaco, o micofenolato mofetila (MMF), cuja 
biodisponibilidade oral é muito maior (Fig. 44.3). O MMF está 
sendo cada vez mais utilizado no tratamento de doenças imu-
nologicamente mediadas, em virtude de sua alta especificidade 
e efeitos profundos sobre os linfócitos.
Tanto o MPA quanto o MMF atuam primariamente sobre os 
linfócitos. Dois fatores principais contribuem para essa espe-
cificidade. Em primeiro lugar, conforme discutido no Cap. 37, 
os linfócitos dependem da via de novo de síntese de purinas, 
enquanto a maioria dos outros tecidos depende acentuadamente 
da via de recuperação. Como a IMPDH é necessária para a 
síntese de novo de nucleotídios de guanosina, mas não para via 
de recuperação, o MPA só afeta células como os linfócitos, que 
dependem da síntese de novo de purinas. Em segundo lugar, a 
IMPDH é expressa em duas isoformas, o tipo I e o tipo II. O 
MPA inibe preferencialmente a IMPDH do tipo II, a isoforma 
expressa principalmente nos linfócitos. Em seu conjunto, esses 
fatores conferem seletividade ao MPA e ao MMF contra as 
células T e B, com baixa toxicidade para outras células.
A inibição da IMPDH pela MPA diminui os níveis intra-
celulares de guanosina e aumenta os níveis intracelulares de 
adenosina, com numerosos efeitos distais sobre a ativação e a 
atividade dos linfócitos. O MPA possui efeito citostático sobre 
os linfócitos, mas também pode induzir apoptose das células 
T ativadas, resultando na eliminação de linhagens reativas de 
células proliferativas. Como a guanosina é necessária para 
algumas reações de glicosilação, a redução dos nucleotídios 
de guanosina resulta em expressão diminuída de moléculas de 
adesão necessárias para o recrutamento de diversos tipos de 
células imunes para os locais de inflamação. Além disso, como 
a guanosina é um precursor da tetraidrobiopterina (BH4), que 
regula a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), a redução dos 
níveis de guanosina determina uma produção diminuída de NO 
pelos neutrófilos. A NOS endotelial (eNOS), que controla o 
tônus vascular e que é regulada pelo Ca2+ e pela calmodulina, 
não é afetada por alterações nos níveis de guanosina, demons-
trando mais uma vez a considerável especificidade do MPA.
Estudos clínicos que compararam o MMF com a AZA 
demonstraram ser o MMF mais eficaz na prevenção da rejei-
ção aguda de transplantes de rim. Modelos animais mostraram 
que a rejeição crônica também é reduzida mais efetivamente em 
receptores tratados com MMF do que naqueles que receberam 
tratamento com AZA ou ciclosporina. A eficácia do MMF no 
tratamento da rejeição crônica pode estar relacionada com a 
inibição da proliferação dos linfócitos e das células musculares 
lisas que caracteriza a rejeição crônica.
O MMF também é eficaz no tratamento de doenças auto-imu-
nes. Na artrite reumatóide, os níveis de fator reumatóide, imuno-
globulinas e de células T são reduzidos mediante tratamento com 
MMF. O MMF é freqüentemente utilizado no tratamento inicial 
da nefrite do lúpus. Há também relatos isolados do tratamento 
bem-sucedido da miastenia grave, psoríase, anemia hemolítica 
auto-imune e doença intestinal inflamatória com o MMF.
Leflunomida
Os linfócitos ativados devem proliferar e também sintetizar 
grandes quantidades de citocinas e outras moléculas efetoras, 
e ambos os processos exigem um aumento na síntese de DNA 
e de RNA. Por conseguinte, os agentes que reduzem os níveis 
intracelulares de nucleotídios possuem efeitos sobre essas célu-
las ativadas. A leflunomida é um inibidor da síntese de pirimidi-
nas, que bloqueia especificamente a síntese de uridilato (UMP) 
através da inibição da diidroorotato desidrogenase (DHOD). A 
DHOD é uma enzima-chave na síntese de UMP (Fig. 44.4), 
que é essencial para a síntese de todas as pirimidinas. (Ver 
Cap. 37 para uma revisão da síntese das pirimidinas.) Experi-
N
HN
N
H
N
S
N
N N
H
N
S
O2NN
N
Azatioprina + Glutationa
Mercaptopurina
Fig. 44.3 Ácido micofenólico e micofenolato mofetila. O micofenolato 
mofetila (MMF) possui maior disponibilidade oral do que o ácido micofenólico 
(MPA). O micofenolato mofetila administrado por via oral é absorvido pela 
circulação, onde as esterases plasmáticas clivam rapidamente a ligação éster, 
produzindo ácido micofenólico. Ambos os agentes inibem a monofosfato de 
inosina desidrogenase tipo II (IMPDH II) uma enzima essencial para a síntese 
de novo da guanosina. Tipicamente, utiliza-se o MMF, em virtude de sua maior 
biodisponibilidade oral.
Esterases plasmáticas
O
O OH
O
O
O
N
O
O
O OH
O
OH
O
Micofenolato mofetila
Ácido micofenólico
Fig. 44.2 Formação da mercaptopurina a partir da azatioprina. A 
azatioprina é uma forma pró-fármaco do antimetabólito, a 6-mercaptopurina. 
A mercaptopurina é formada pela clivagem da azatioprina, em uma reação 
não-enzimática com a glutationa. Embora a mercaptopurina também possa 
ser utilizada diretamente como agente citotóxico, a azatioprina possui maior 
duração de ação e é mais imunossupressora do que a mercaptopurina.
748 | Capítulo Quarenta e Quatro 
Fig. 44.4 Inibição da síntese de pirimidinas pela leflunomida. A síntese 
de novo de pirimidinas depende da oxidação do diidroorotato a orotato, uma 
reação catalisada pela diidroorotato desidrogenase. A leflunomida inibe a 
diidroorotato desidrogenase e, por conseguinte, inibe a síntese de pirimidinas. 
Como os linfócitos dependem da síntese de novo de pirimidinas para a 
replicação celular e a expansão clonal após a ativação das células imunes, 
a depleção do reservatório de pirimidinas inibe a expansão dos linfócitos. 
Experimentalmente, a leflunomida parece inibir preferencialmente a replicação 
das células B; a razão dessa ação preferencial não é conhecida.
Na atualidade, a leflunomida está aprovada para o tratamen-
to da artrite reumatóide; todavia, o fármaco também possui 
eficácia significativa no tratamento de outras doenças imunes, 
incluindo granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistê-
mico e miastenia grave. A leflunomida prolongaa sobrevida do 
transplante de enxerto e limita a DEVH em modelos animais.
Os efeitos adversos mais significativos da leflunomida con-
sistem em diarréia e alopécia reversível. A leflunomida sofre 
circulação êntero-hepática significativa, resultando em efeito 
farmacológico prolongado. Se houver necessidade de remover 
rapidamente a leflunomida do sistema de um paciente, pode-se 
administrar colestiramina. Através de sua ligação a ácidos bilia-
res, a colestiramina interrompe a circulação êntero-hepática e 
produz uma “eliminação” da leflunomida.
Agentes Alquilantes
Ciclofosfamida
A ciclofosfamida (Cy) é um fármaco altamente tóxico que 
alquila o DNA. O mecanismo de ação e os usos da Cy são 
discutidos extensamente no Cap. 37, de modo que a discussão 
aqui irá limitar-se à utilidade do fármaco no tratamento de 
doenças do sistema imune. Como a Cy exerce um efeito sig-
nificativo sobre a proliferação das células B mas pode intensi-
ficar a resposta das células T, o uso da Cy em doenças imunes 
limita-se a distúrbios da imunidade humoral, particularmente 
o lúpus eritematoso sistêmico. Outra aplicação considerada da 
Cy consiste na supressão da formação de anticorpos contra 
xenotransplantes. Os efeitos adversos da Cy são graves e dis-
seminados, incluindo leucopenia, cardiotoxicidade, alopécia e 
risco aumentado de câncer, devido à sua mutagenicidade. O 
risco de câncer vesical é particularmente notável, visto que a 
Cy produz um metabólito carcinogênico, a acroleína, que se 
concentra na urina. Quando se administra Cy em altas doses 
por infusão intravenosa, a acroleína pode ser detoxificada pela 
co-administração de mesna (um composto contendo sulfidrila 
que neutraliza a parte reativa da acroleína).
INIBIDORES ESPECÍFICOS DA SINALIZAÇÃO 
DOS LINFÓCITOS
Ciclosporina e Tacrolimo
A descoberta, em 1976, de que a ciclosporina (CsA, também 
designada como ciclosporina A) é um inibidor específico da 
imunidade mediada por células T permitiu o transplante dis-
seminado de órgãos integrais. Com efeito, a CsA fez com que 
o transplante de coração se tornasse uma alternativa legítima 
no tratamento da insuficiência cardíaca de estágio terminal. A 
CsA é um decapeptídio isolado de um fungo do solo, Tolypo-
cladium inflatum.
A CsA inibe a produção de IL-2 pelas células T ativadas. A 
IL-2 é uma citocina importante que atua de modo autócrino e 
parácrino, causando ativação e proliferação das células T (Fig. 
44.5). As células T ativadas aumentam a sua produção de IL-2 
através de uma via que começa com a desfosforilação de um fator 
de transcrição citoplasmático, o NFAT (fator nuclear de células T 
ativadas). O NFAT é desfosforilado pela fosfatase citoplasmática 
calcineurina. Com a sua desfosforilação, o NFAT é transferi-
do para o núcleo, onde aumenta a transcrição do gene da IL-2. 
A CsA atua através de sua ligação à ciclofilina, e o complexo 
CsA-ciclofilina liga-se à calcineurina, inibindo a sua atividade de 
fosfatase. Ao inibir a desfosforilação do NFAT mediada pela cal-
N
H
H2N
O
O-
O
O O-
HN
N
H
O
O-
O
O
HN
N
H
O
O-
O
O
O
OHOH
HH
HH
O
HN
N
O
O-
O
O
P
O
-O
O-
O
OHOH
HH
HH
O
HN
N
O
O
P
O
-O
O-
N-Carbamoilaspartato
H+
H2O
Diidroorotato
Leflunomida
Orotato
Orotidilato
Uridilato
(UMP)
NAD+
NADH
Diidroorotato 
desidrogenase
Orotato fosforribosil
transferase
Orotidilato descarboxilase
Diidroorotase
PRPP
PPi
H+
CO2
mentalmente, foi constatado que a leflunomida é mais efetiva 
na redução das populações de células B, porém foi também 
observado um efeito significativo sobre as células T.
Farmacologia da Imunossupressão | 749
cineurina, a CsA impede a translocação do NFAT para o núcleo 
e, dessa maneira, suprime a produção de IL-2.
A CsA foi aprovada para uso no transplante de órgãos, na 
psoríase e na artrite reumatóide. Em certas ocasiões, a CsA 
também é utilizada no tratamento de doenças auto-imunes raras 
que não respondem a outros agentes imunossupressores. Uma 
preparação oftálmica de CsA foi aprovada para o tratamento 
do ressecamento crônico dos olhos.
A utilidade da CsA é limitada pelos seus efeitos adversos 
graves, que consistem em nefrotoxicidade, hipertensão, hiper-
lipidemia, neurotoxicidade e hepatotoxicidade. A nefrotoxici-
dade da ciclosporina constitui o motivo provável da doença 
renal crônica da Sra. W. O mecanismo de toxicidade da CsA 
parece estar relacionado com a estimulação da produção do 
fator de crescimento transformador � (TGF-�). O TGF-� induz 
as células a aumentar a sua produção de matriz extracelular, 
resultando em fibrose intersticial. 
O tacrolimo (também conhecido como FK506) é um agente 
imunossupressor mais potente do que a CsA; embora a sua estru-
tura seja diferente daquela da CsA, o fármaco atua através de 
um mecanismo semelhante (Fig. 44.5). O tacrolimo é um trieno 
macrocíclico isolado da bactéria do solo Streptomyces tsukubaen-
sis. O tacrolimo atua através de sua ligação a proteínas de ligação 
de FK (FKBP), e o complexo tacrolimo-FKBP inibe a calcineuri-
na. O tacrolimo inibe a produção de IL-3, IL-4, IFN-� e TFN-� in 
vitro e parece inibir a imunidade mediada por células sem supri-
mir a função das células B ou das células natural killer (NK). O 
tacrolimo é, em geral, 50 a 100 vezes mais potente do que CsA, 
porém, à semelhança desta última, é também nefrotóxico.
O tacrolimo foi aprovado como agente imunossupressor 
para o transplante. Utiliza-se uma formulação tópica para o tra-
tamento da dermatite atópica e outras doenças eczematosas.
Sirolimo
O sirolimo, também designado como rapamicina, é um trieno 
macrocíclico isolado da bactéria do solo Streptomyces hygros-
copicus. Apesar de sua semelhança estrutural e de seu uso na 
prevenção e no tratamento da rejeição de órgãos, o tacrolimo 
e o sirolimo possuem diferentes mecanismos de ação. Ambos 
ligam-se à FKBP, porém o complexo sirolimo-FKBP não inibe 
a calcineurina; na verdade, bloqueia a sinalização do recep-
tor de IL-2 necessária para a proliferação das células T (Fig. 
44.6). O complexo sirolimo-FKBP liga-se ao alvo molecular da 
rapamicina (mTOR), uma serina-treonina-cinase que fosforila a 
p70 S6 cinase e a PHAS-1 (entre outros substratos), inibindo-o. 
A p70 S6 e a PHAS-1 regulam a tradução, a primeira através 
de fosforilação de proteínas (incluindo a proteína S6 ribossômi-
ca), envolvida na síntese de proteínas, e a segunda, ao inibir a 
atividade de um fator (eiF4E) necessário para a tradução. Ao 
inibir a mTOR, o complexo sirolimo-FKBP inibe a síntese de 
proteínas e interrompe a divisão celular na fase G1 (Fig. 44.6). 
Os principais efeitos adversos do sirolimo consistem em hiper-
lipidemia, leucopenia e trombocitopenia. Entretanto, é notável 
assinalar que a nefrotoxicidade associada à CsA e ao tacrolimo 
não é observada com o sirolimo. Esse aspecto foi o fundamento 
lógico que determinou o acréscimo do sirolimo ao esquema 
imunossupressor da Sra. W após a paciente ter desenvolvido 
nefrotoxicidade em conseqüência da ciclosporina.
Stents com eluição do sirolimo foram aprovados para uso 
no tratamento da coronariopatia. Nesse sistema peculiar de libe-
ração de fármaco, o sirolimo sofre eluição dos stents durante 
a primeira semana após a sua colocação, inibindo localmente 
a proliferação das células musculares lisas da artéria coronária 
e reduzindo, assim, a taxa de reestenose no interior do stent 
que resulta da neoproliferação de células musculares lisas vas-
culares na íntima.
INIBIÇÃO DAS CITOCINAS
As citocinas são mediadores de sinalização críticos na função 
imune. As citocinas também são pleiotrópicas, isto é, exercem 
efeitos diferentes, dependendo da célula-alvo e do meio geral 
de citocinas. Por esse motivo, o uso farmacológico de citocinas 
ou de inibidores das citocinas pode ter efeitos imprevisíveis. 
A terapia com anticitocinas ainda está em seus primeiros pas-
sos, e vários novos fármacos que inibem as citocinas pró-
inflamatórias estão em fase de desenvolvimento.
Inibidores do TNF-�
O fator denecrose tumoral � (TNF-�) é uma citocina de 
importância central em muitos aspectos da resposta inflamatória. 
Os macrófagos, os mastócitos e as células TH ativadas (par-
ticularmente as células TH1) secretam o TNF-�. O TNF-� 
estimula a produção de metabólitos citotóxicos pelos macrófa-
P
FKBP
mRNA da IL-2
Gene da IL-2
Núcleo
Ciclosporina
Ciclofilina
Tacrolimo (FK506)
Calcineurina
(inativa)
Calcineurina
(ativa)
NFAT ativoNFAT inativo
Calmodulina
Ca2+
Fig. 44.5 Mecanismos de ação da ciclosporina e do tacrolimo. As ações da 
ciclosporina e do tacrolimo (também conhecidas como FK506) são mediadas 
pelo bloqueio da sinalização intracelular das células T. Na sinalização normal 
das células T (embaixo), a estimulação das células T aumenta o nível 
intracelular de cálcio, e o Ca2+/calmodulina ativa a desfosforilação mediada 
pela calcineurina do fator de transcrição citoplasmático, NFAT. O NFAT ativado 
é transferido para o núcleo, onde induz a transcrição do gene da IL-2. A 
ciclosporina e o tacrolimo atravessam a membrana plasmática e ligam-se às 
imunofilinas citoplasmáticas, a ciclofilina e a proteína de ligação de FK (FKBP), 
respectivamente (em cima). Ambos os complexos ciclosporina-ciclofilina e 
tacrolimo-FKBP ligam-se à calcineurina, impedindo que a atividade de fosfatase 
da calcineurina pelo Ca2+/calmodulina seja ativada.
750 | Capítulo Quarenta e Quatro 
gos, aumentando, assim, a atividade de destruição fagocítica. 
O TNF-� também estimula a produção de proteínas de fase 
aguda, possui efeitos pirogênicos e promove a contenção local 
da resposta inflamatória. Alguns desses efeitos são indiretos e 
mediados por outras citocinas induzidas pelo TNF-�.
O TNF-� tem sido implicado em numerosas doenças auto-
imunes. A artrite reumatóide, a psoríase e a doença de Crohn 
são três doenças em que a inibição do TNF-� possui eficácia 
terapêutica demonstrada. A artrite reumatóide ilustra o papel 
central do TNF-� na fisiopatologia das doenças auto-imunes 
(Fig. 44.7). Embora o estímulo inicial para a inflamação arti-
cular ainda seja controvertido, acredita-se que os macrófagos 
na articulação acometida secretam TNF-�, que ativa as célu-
las endoteliais, outros monócitos e os fibroblastos sinoviais. 
As células endoteliais ativadas supra-regulam a expressão de 
moléculas de adesão, resultando em recrutamento de células 
inflamatórias para a articulação. A ativação dos monócitos pos-
sui um efeito de retroalimentação positiva sobre a ativação das 
células T e dos fibroblastos sinoviais. Os fibroblastos sinoviais 
ativados secretam interleucinas, que recrutam outras células 
inflamatórias. Com o decorrer do tempo, a membrana sinovial 
sofre hipertrofia, e forma-se um pano que leva à destruição do 
osso e da cartilagem na articulação, causando a deformidade 
característica e a dor da artrite reumatóide.
Foram aprovadas três formas de tratamento que interferem 
na atividade do TNF-�. O etanercept é um dímero receptor de 
Sirolimo
p70 S6 cinase PHAS-1
FKBP
Receptor de IL-2
IL-2
mTOR
Tradução de mRNA selecionados necessários
para a progressão do ciclo celular
Fig. 44.6 Mecanismo da ação do sirolimo. A transdução de sinais do receptor 
do IL-2 envolve um conjunto complexo de interações proteína-proteína que 
levam a um aumento da tradução de mRNA selecionados que codificam 
proteínas necessárias para a proliferação das células T. Especificamente, a 
ativação do receptor de IL-2 dá início a uma cascata de sinalização intracelular 
que leva à fosforilação do alvo molecular da rapamicina (mTOR). A mTOR é 
uma cinase que fosforila e, portanto, regula a atividade da PHAS-1 e da p70 
S6 cinase. A PHAS-1 inibe a atividade de um fator (eiF4E) necessário para a 
tradução, e a p70 S6 cinase fosforila proteínas envolvidas na síntese protéica 
(não ilustrada). O efeito final da ativação da mTOR consiste em aumento da 
síntese de proteínas, promovendo, assim, a transição da fase G1 para a fase S 
do ciclo celular. O sirolimo (também conhecido como rapamicina) atravessa a 
membrana plasmática e liga-se à proteína intracelular de ligação de FK (FKBP). 
O complexo sirolimo-FKBP inibe mTOR, resultando em inibição da tradução e 
provocando interrupção das células T na fase G1.
Fig. 44.7 Efeitos propostos do fator de necrose tumoral na artrite 
reumatóide. O fator de necrose tumoral (TNF) é secretado por macrófagos 
ativados na articulação acometida, onde essa citocina possui múltiplos efeitos 
pró-inflamatórios. Em primeiro lugar, o TNF ativa as células endoteliais a supra-
regular a expressão de moléculas de adesão de superfície celular (ilustradas na 
forma de projeções sobre as células endoteliais) e a sofrer outras alterações 
fenotípicas que promovem a adesão e diapedese dos leucócitos. Em segundo 
lugar, o TNF possui um efeito de retroalimentação positiva sobre os monócitos 
e macrófagos adjacentes, promovendo a secreção de citocinas, como a IL-1. 
Por sua vez, a IL-1 ativa as células T (entre outras funções), e a combinação 
da IL-1 e do TNF estimula os fibroblastos sinoviais a aumentar a expressão 
das metaloproteases, da matriz, das prostaglandinas (particularmente PGE2) 
e das citocinas (como a IL-6), que degradam a cartilagem articular. Os 
fibroblastos sinoviais também secretam a IL-8, que promovem a diapedese 
dos neutrófilos.
TNF
Macrófago
Monócito/macrófago
Fibroblasto
sinovial
Célula T
IL-1
IL-8 Metaloproteases da matriz
PGE2
IL-6
Degradação
da cartilagem
Células endoteliais
Células endoteliais ativadas
Adesão e diapedese
dos leucócitos
TNF solúvel; o infliximab é um anticorpo murino parcialmente 
humanizado dirigido contra o TNF-� humano; e o adalimu-
mab é um anticorpo IgG1 totalmente humanizado, dirigido 
contra o TNF-� (Fig. 44.8). O certolizumab pegol, um frag-
mento de anticorpo anti-TNF-� pegilado que carece da porção 
Fc do anticorpo, encontra-se atualmente em estudos clínicos de 
fase avançada.
Embora o TNF-� seja o alvo de todos esses agentes, o eta-
nercept é ligeiramente menos específico, visto que se liga tanto 
ao TNF-� quanto ao TNF-�. O infliximab e o adalimumab 
são específicos para o TNF-� e não se ligam ao TNF-�. As 
porções do Fc do infliximab e do adalimumab também podem 
ter atividade específica em relação à fixação do complemento 
e ligação a receptores Fc nas células efetoras.
O etanercept está aprovado para uso na artrite reumatói-
de, na artrite reumatóide juvenil, na psoríase em placas, na 
artrite psoriática e na espondilite anquilosante. O infliximab 
está aprovado para uso no tratamento da artrite reumatóide, 
doença de Crohn, colite ulcerativa e espondilite ancilosante. 
O adalimumab está aprovado para uso na artrite reumatóide e 
artrite psoriática.
É importante reconhecer que os altos níveis de TNF-� cons-
tituem, provavelmente, marcadores de processos fisiopatoló-
gicos subjacentes. O tratamento com etanercept, infliximab ou 
adalimumab melhora os sintomas da doença mas não reverte 
a fisiopatologia subjacente. Por conseguinte, a eficácia a lon-
Farmacologia da Imunossupressão | 751
com o tratamento com anti-TNF, embora ainda não se tenha 
estabelecido se essa relação é causal.
Inibidores da IL-1
A interleucina-1 (IL-1) é uma citocina antiga, expressa tanto 
em vertebrados quanto em invertebrados, que atua como ponte 
entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa. Existem duas 
formas de IL-1, a IL-1� e a IL-1�, que são codificadas em 
genes diferentes. A IL-1 é produzida, em sua maior parte, por 
células mononucleares ativadas. A IL-1 estimula a produção de 
IL-6, aumenta a expressão das moléculas de adesão e estimula 
a proliferação celular. A modulação da atividade da IL-1 in vivo 
é efetuada, em parte, por um antagonista do receptor de IL-1 
endógeno (IL-1ra).
A anacinra, uma forma recombinante do IL-1ra, foi apro-
vada para uso no tratamento da artrite reumatóide. A anacinra 
possui efeitos modestos sobre a dor e o edema, porém diminui 
de modo significativo as erosões ósseas, possivelmente em vir-
tude de suacapacidade de diminuir a produção dos osteoclastos 
e bloquear a liberação de metaloproteinase pelas células sino-
viais induzida pela IL-1. Diversas síndromes raras mediadas, 
em parte, por níveis elevados de IL-1, incluindo síndrome de 
Muckle-Wells e febre hiberniana, também têm sido tratadas 
efetivamente com anacinra. A anacinra pode causar neutropenia 
e aumentar a suscetibilidade a infecções.
DEPLEÇÃO DE CÉLULAS IMUNES ESPECÍFICAS
Diversos anticorpos causam depleção de células reativas do siste-
ma imune e, conseqüentemente, proporcionam um tratamento 
efetivo para doenças auto-imunes, bem como para a rejeição de 
transplante. Quando o sistema imune adaptativo reage contra um 
antígeno, a resposta imunológica resultante inclui a expansão 
clonal de células especificamente reativas contra esse antígeno. 
O tratamento com anticorpos exógenos dirigidos contra molécu-
las de superfície celular que estão expressas especificamente em 
células imunes reativas pode produzir depleção preferencial des-
sas células reativas do sistema imune. Os anticorpos dirigidos 
contra receptores de superfície celular expressos especificamente 
em células imunes malignas são discutidos no Cap. 38.
Anticorpos Policlonais
Globulina Antitimócito
A globulina antitimócito (ATG) é uma preparação de anticor-
pos induzidos pela injeção de timócitos humanos em coelhos. 
Os anticorpos de coelhos são policlonais e provavelmente dirigi-
dos contra numerosos epítopos nas células T humanas. Como 
a ATG está dirigida essencialmente contra todas as células T, o 
tratamento com ATG resulta em ampla imunossupressão, que 
pode predispor a infecções. A ATG foi aprovada para uso no 
tratamento da rejeição aguda do transplante renal e é adminis-
trada por via intravenosa durante uma a duas semanas.
O tratamento com ATG é freqüentemente complicado por 
febre e cefaléia como componentes proeminentes da síndrome 
de liberação de citocinas. Essa síndrome, que é comum a mui-
tos fármacos de anticorpos dirigidos contra linfócitos, resulta 
da ativação das células T e da liberação de citocinas por essas 
células antes que as células T recobertas por anticorpos possam 
ser removidas por macrófagos. A síndrome de liberação de cito-
cinas ocorre tipicamente após as primeiras doses do tratamento 
com ATG, e os sintomas desaparecem à medida que as células 
Domínio extracelular
do receptor de
TNF p75 humano
Região Fc da
IgG1 humana
Etanercept
Infliximab
s s
s s
CH2
CH3
CH2
CH3
s s
s s
CH2
CL
VL
CH1
VH
CH1
VH
CL
VL
CH3
CH2
CH3
MurinoHumano
Fig. 44.8 Agentes anti-TNF. A figura mostra a organização dos domínios 
moleculares do etanercept e do infliximab. O etanercept consiste no domínio 
extracelular do receptor de TNF humano fundido com a região Fc da IgG-1 
humana. Esse receptor “chamariz” liga-se ao TNF-� e ao TNF-� na circulação, 
impedindo o acesso dessas citocinas aos tecidos-alvo. O infliximab é um 
anticorpo monoclonal parcialmente humanizado, dirigido contra o TNF-�. As 
regiões da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (VL) derivam de seqüências anti-
humanas murinas, enquanto o restante do anticorpo (as regiões constantes, 
designadas como CH e CL) é composto de seqüências de anticorpo humano. 
Essa modificação do anticorpo anti-TNF-� monoclonal murino original 
diminui o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra o infliximab. 
Recentemente, foi desenvolvido o adalimumab (não ilustrado), um anticorpo 
totalmente humanizado contra o TNF-� humano.
go prazo desses tratamentos pode ser limitada. Além disso, o 
etanercept, o infliximab e o adalimumab são proteínas e, por-
tanto, devem ser administrados por via parenteral. Estão sendo 
pesquisados inibidores do TNF-� ativos por via oral, como a 
talidomida, bem como inibidores da enzima conversora do 
TNF-� (TACE).
Diversos efeitos adversos importantes precisam ser consi-
derados quando se administram inibidores do TNF. Todos os 
pacientes devem ser submetidos a triagem para tuberculose 
antes de iniciar o tratamento, devido a um acentuado aumento 
no risco de reativação de tuberculose latente. Todo paciente 
que adquire uma infecção durante o seu tratamento com um 
inibidor do TNF-� deve ser submetido a avaliação e antibiotico-
terapia agressiva. A vigilância epidemiológica também sugeriu 
que pode haver um risco aumentado de doença desmielinizante 
752 | Capítulo Quarenta e Quatro 
T vão sendo eliminadas. Entretanto, a administração de doses 
sucessivas de ATG pode ser complicada pelo desenvolvimento 
de anticorpos contra epítopos específicos de coelho nas imuno-
globulinas administradas.
Anticorpos Monoclonais
OKT3
O OKT3 (muromonab-CD3, anti-CD3) é um anticorpo mono-
clonal murino dirigido contra a CD3 humana, uma das molécu-
las de sinalização de superfície celular, importante para a 
ativação do receptor de células T. A CD3 é especificamente 
expressa nas células T (tanto nas células CD4 quanto nas células 
CD8). O tratamento com OKT3 causa depleção do reservatório 
disponível de células T através da ativação, mediada pelo anti-
corpo, do complemento e depuração dos imunocomplexos. O 
OKT3 foi aprovado para uso no tratamento da rejeição aguda 
do transplante renal e é considerado como agente de segunda 
linha para uso quando a CsA e os glicocorticóides fracassam.
Como o OKT3 é dirigido contra todas as células T, o tra-
tamento com esse anticorpo pode resultar em imunossupres-
são profunda. Entretanto, essa imunossupressão é transitória, e 
observa-se uma normalização dos níveis de células T dentro de 
uma semana após a interrupção da terapia. Além disso, como 
o OKT3 liga-se à CD3, e esta última é importante na ativação 
das células T, a terapia com OKT3 algumas vezes pode ativar 
amplamente as células T, resultando na síndrome de liberação 
de citocinas. No caso descrito na introdução, a febre, a mial-
gia, a náusea e a diarréia que ocorreram após a administração 
de OKT3, bem como a queixa da Sra. W de que “esse OKT3 
me deixa sonolenta”, eram provavelmente manifestações da 
síndrome de liberação de citocinas.
Outra limitação é a de que o OKT3 é um anticorpo anti-
humano murino. Como o anticorpo murino é estranho, o trata-
mento com OKT3 pode induzir a produção de anticorpos contra 
regiões do OKT3 específicas do camundongo. Este foi o motivo 
pelo qual a Sra. W efetuou um teste para anticorpos anti-OKT3 
quando retornou ao hospital, em dezembro de 1990. A presença 
de anticorpos OKT3 reduz a eficácia do fármaco ao seqües-
trar o OKT3 antes que possa exercer seu efeito desejado. Para 
solucionar esse problema clínico, uma abordagem atual consiste 
em humanizar os anticorpos terapêuticos. Nessa abordagem, 
as porções do anticorpo não envolvidas na ligação ao antígeno 
são modificadas para as seqüências humanas correspondentes. 
Os anticorpos podem ser parcial ou totalmente humanizados, 
dependendo da extensão dessas mudanças. A humanização limita 
a probabilidade de produção de anticorpos humanos contra o 
anticorpo terapêutico, aumentando a eficiência clínica do anti-
corpo e permitindo seu uso a longo prazo (ver Cap. 53).
mAb Anti-CD20
O rituximab é um anticorpo anti-CD20 parcialmente humani-
zado. A CD20 é expressa sobre a superfície de todas as células 
B maduras, e a administração de rituximab provoca depleção 
profunda das células B circulantes. Originalmente aprovado 
para o tratamento do linfoma não-Hodgkin CD20+ (ver Cap. 
38), o rituximab também foi aprovado para uso no tratamento 
da artrite reumatóide refratária a inibidores do TNF-�.
mAb Anti-CD25
O daclizumab e o basiliximab são anticorpos dirigidos contra 
a CD25, o receptor de IL-2 de alta afinidade. A IL-2 medeia as 
etapas iniciais no processo de ativação das células T. Como a 
CD25 só é expressa em células T ativadas, o tratamento com 
anticorpos anti-CD25 é especificamente dirigido contra células 
T que foram ativadas por um estímulo MHC-antígeno.
O daclizumab é administrado profilaticamente no trans-
plante renal para inibir a rejeição aguda do órgão. É também 
utilizadocomo componente de esquemas imunossupressores 
gerais após transplante de órgãos. Tipicamente, o daclizumab é 
administrado em um esquema de cinco doses, sendo a primeira 
administrada imediatamente após o transplante, e as outras qua-
tro doses, a intervalos de duas semanas. Esse tipo de esquema 
de dosagem, em que o fármaco é administrado apenas por um 
curto período de tempo após o transplante, é designado como 
terapia de indução.
mAb Anti-CD52
O campath-1 (CD52) é um antígeno expresso sobre a maioria 
dos linfócitos maduros e sobre alguns precursores dos linfócitos. 
Um anticorpo dirigido contra esse antígeno foi originalmente 
testado na artrite reumatóide, e foi constatado que ele provoca 
depleção prolongada e persistente de todas as células T, freqüente-
mente com duração de ação que se estende por vários anos. A 
terapia com mAb anti-CD52 produziu alguma melhora nos sin-
tomas da artrite; entretanto, a depleção persistente dos linfócitos 
e a preocupação quanto a infecções impossibilitaram o estudo 
subseqüente desse anticorpo em doenças auto-imunes. Com o 
nome genérico de alemtuzumab, o anti-CD52 foi recentemente 
aprovado como terapia adjuvante no tratamento da leucemia lin-
focítica crônica de células B — uma doença em que a supressão 
persistente das células leucêmicas é desejável.
LFA-3
O LFA-3 (também denominado CD58) é o contra-receptor de 
CD2, um antígeno expresso em altos níveis sobre a superfície 
das células T efetoras de memória. A interação da CD2 nas célu-
las T com o LFA-3 nas células apresentadoras de antígeno pro-
move a proliferação aumentada das células T e a intensificação 
da citotoxicidade dependente de células T. Como a população 
de células T efetoras de memória apresenta-se elevada em paci-
entes com psoríase, foi testado um agente farmacológico para 
uso na psoríase capaz de romper a interação CD2-LFA-3.
O alefacept é uma proteína de fusão LFA-3/Fc que interrompe 
a sinalização de CD2-LFA-3 através de sua ligação à CD2 das 
células T, inibindo assim a ativação das células T. Além disso, 
a porção Fc do alefacept pode ativar as células NK para causar 
depleção das células T efetoras de memória do sistema imune. Na 
prática clínica, o alefacept diminui significativamente a gravidade 
da psoríase em placas crônicas. Como a CD2 é expressa em outras 
células imunes adaptativas, a administração de alefacept também 
provoca uma redução dependente da dose nas populações de célu-
las T CD4 e CD8. Por conseguinte, o seu uso está contra-indica-
do para pacientes com HIV, e os pacientes em uso de alefacept 
podem correr risco aumentado de infecções graves. A terapia com 
alefacept também pode estar associada a um risco aumentado de 
neoplasia maligna, primariamente câncer de pele.
INIBIÇÃO DA CO-ESTIMULAÇÃO
A co-estimulação refere-se ao paradigma de que as células 
do sistema imune tipicamente necessitam de dois sinais para 
sua ativação (ver Cap. 40). Se o primeiro sinal for fornecido 
na ausência de um segundo sinal, a célula-alvo imune pode 
Farmacologia da Imunossupressão | 753
tornar-se anérgica, em lugar de ativada. Como a indução de 
anergia pode levar a uma aceitação prolongada de um enxerto 
de órgão ou limitar a extensão de uma doença auto-imune, 
a inibição da co-estimulação representa uma estratégia viável 
para imunossupressão. Vários agentes terapêuticos inibem a 
co-estimulação ao bloquear o segundo sinal necessário para a 
ativação celular, e um maior número desses agentes encontra-se 
em fase de desenvolvimento.
Abatacept
O abatacept consiste em CTLA-4 fundido com uma região cons-
tante da IgG1. O abatacept forma um complexo com moléculas 
B7 co-estimuladoras sobre a superfície das células apresentado-
ras de antígeno. Quando a célula apresentadora de antígeno intera-
ge com uma célula T, ocorre interação MHC-TCR (“sinal 1”), 
porém o complexo de B7 com o abatacept impede a liberação de 
um sinal co-estimulador (“sinal 2”), e as células T desenvolvem 
anergia ou sofrem apoptose. Através desse mecanismo, o trata-
mento com abatacept parece ser efetivo para a infra-regulação 
de populações específicas de células T.
O abatacept foi aprovado para o tratamento da artrite reuma-
tóide refratária ao metotrexato ou a inibidores do TNF-�. Na 
prática clínica, o abatacept melhora significativamente os sin-
tomas da artrite reumatóide em pacientes que não conseguiram 
responder ao metotrexato ou a inibidores do TNF-�. Os princi-
pais efeitos adversos do abatacept consistem em exacerbações 
da bronquite em pacientes com doença pulmonar obstrutiva 
preexistente e em aumento da suscetibilidade a infecções. O 
abatacept não deve ser administrado concomitantemente com 
inibidores do TNF-� ou com anacinra, visto que essa combina-
ção traz um risco inaceitavelmente elevado de infecção.
O belatacept é um congênere estrutural estreito do abatacept 
que possui afinidade aumentada por B7-1 e B7-2. Em um estu-
do clínico de grande porte, o belatacept foi tão efetivo quanto 
a ciclosporina na inibição da rejeição aguda em receptores de 
transplante renal. Na atualidade, o belatacept encontra-se em 
fase de pesquisa como agente imunossupressor para transplante 
de órgãos.
BLOQUEIO DA ADESÃO CELULAR
O recrutamento e o acúmulo de células inflamatórias nos 
locais de lesão constituem um elemento essencial da maio-
ria das doenças auto-imunes; as únicas exceções a essa regra 
são doenças auto-imunes puramente humorais, como a mias-
tenia grave. Os fármacos que inibem migração celular para os 
locais de inflamação também podem inibir a apresentação de 
antígenos e a citotoxicidade, proporcionando, assim, múltiplos 
mecanismos potenciais de ação benéfica.
Efalizumab
A adesão e a migração das células T dependem da interação de 
integrinas de superfície celular com moléculas de adesão inter-
celulares (ICAM). Todas as células expressam LFA-1 (CD11a/
CD18), uma integrina que se liga à ICAM-1. O efalizumab é um 
anticorpo monoclonal dirigido contra LFA-1. Ao romper a inte-
ração LFA-1–ICAM-1, o efalizumab limita a adesão, a ativação 
e a migração das células T para os locais de inflamação.
O efalizumab foi aprovado para o tratamento da psoríase em 
placas crônica. Os efeitos adversos importantes consistem em 
trombocitopenia imunologicamente mediada, anemia hemolí-
tica imunologicamente mediada e taxa aumentada de infecção 
e possível risco aumentado de neoplasia maligna. Ao contrário 
do alefacept, que parece causar depleção de uma população 
de células patogênicas, o efalizumab bloqueia a adesão e a 
migração das células T, sem erradicá-las. Por conseguinte, os 
sintomas da psoríase retornam prontamente após a interrupção 
de um ciclo de efalizumab, enquanto os pacientes podem man-
ter uma melhora clínica durante muitos meses após um ciclo 
de 12 semanas de alefacept.
Natalizumab
As integrinas alfa-4 são críticas para adesão e o estabelecimento 
das células imunes. A integrina �4�1 medeia interações das célu-
las imunes com células que expressam a molécula de adesão 
celular vascular 1 (VCAM-1), enquanto a integrina �4�7 medeia 
a ligação das células imunes a células que expressam a molécula 
de adesão celular de adressina da mucosa 1 (MAdCAM-1). O 
natalizumab é um anticorpo monoclonal dirigido contra a inte-
grina �4, que inibe as interações das células imunes com células 
que expressam a VCAM-1 ou a MAdCAM-1.
O natalizumab foi aprovado para o tratamento da esclerose 
múltipla recidivante. Entretanto, durante a vigilância do fár-
maco após a sua comercialização, vários pacientes tratados 
com natalizumab desenvolveram leucoencefalopatia multifocal 
progressiva (LMP), um distúrbio desmielinizante raro causado 
pela infecção pelo vírus JC. Esse achado determinou a retira-
da voluntária do fármaco. Após investigação subseqüente pela 
FDA, foi decidido reiniciar os testes do natalizumab e acres-
centar uma advertência na bula sobre a possível associação. 
O natalizumab foi subseqüentemente reaprovado para uso no 
tratamento da esclerose múltipla.
INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃODO COMPLEMENTO
O sistema complemento medeia diversas respostas imunes inatas 
(ver Cap. 40). O reconhecimento de proteínas ou carboidratos 
estranhos leva à ativação seqüencial de proteínas do comple-
mento e à montagem final do complexo de ataque da mem-
brana, uma estrutura multiprotéica capaz de provocar lise da 
célula. Os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna 
(HPN) apresentam defeitos adquiridos nas proteínas regulado-
ras do complemento, resultando em ativação inapropriada do 
complemento e lise dos eritrócitos mediada pelo complemento. 
O eculizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido 
contra a C5, uma proteína do complemento que medeia as etapas 
finais da ativação do complemento e que desencadeia o processo 
de montagem do complexo de ataque da membrana. Nos estudos 
clínicos realizados, o eculizumab diminuiu significativamente a 
hemoglobinúria e a necessidade de transfusões de hemácias em 
pacientes com HPN. No momento atual, estudos clínicos de fase 
III do eculizumab estão em andamento. As evidências genéticas 
indicam que a ativação do complemento pode desempenhar um 
papel etiológico na degeneração macular dependente da idade, 
sugerindo que inibidores da cascata do complemento poderiam 
constituir um tratamento local útil para essa doença.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Dispõe-se de várias abordagens para a supressão farmacológica 
da imunidade adaptativa, incluindo desde as abordagens de 
especificidade relativamente baixa, representadas pelos gli-
cocorticóides e agentes citotóxicos, até as abordagens mais 
específicas, constituídas por inibidores de sinalização celu-
lar e terapias com anticorpos. Os glicocorticóides induzem 
754 | Capítulo Quarenta e Quatro 
supressão profunda da resposta inflamatória do sistema imune, 
porém causam numerosos efeitos adversos. Estão sendo desen-
volvidos moduladores dos receptores de glicocorticóides que 
retêm os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides mas que 
apresentam menos efeitos adversos graves sobre o metabolis-
mo e a homeostasia do mineral ósseo. Os agentes citotóxicos 
estão dirigidos contra a replicação do DNA; embora as células 
imunes sejam altamente suscetíveis a esses fármacos, outras 
células normais também exibem essa suscetibilidade, como 
as do epitélio gastrintestinal. O agente citotóxico micofeno-
lato mofetila é altamente específico, visto que os linfócitos 
dependem da síntese de novo de purinas e visto que o ácido 
micofenólico é dirigido preferencialmente contra a isoenzima 
monofosfato de inosina desidrogenase expressa nos linfócitos. 
Os inibidores da sinalização dos linfócitos — como a ciclo-
sporina, o tacrolimo e o sirolimo, cujos alvos consistem nas 
vias de transdução de sinais intracelulares necessárias para a 
ativação das células T — também são razoavelmente especí-
ficos. Os inibidores das citocinas interrompem sinais solúveis 
que medeiam a ativação das células imunes. O etanercept, o 
infliximab e o adalimumab, que bloqueiam a atividade do TNF-
�, são exemplos dessa classe de fármacos em rápida expansão. 
O conceito de prevenção da ativação das células imunes tam-
bém se estendeu ao bloqueio da co-estimulação, representado 
pelo agente anti-reumático, o abatacept. A depleção específica 
das células T pode ser benéfica no transplante de órgãos: a 
globulina antitimócito, o OKT3 e o daclizumab são anticorpos 
dirigidos contra epítopos específicos das células T. Dispõe-se 
de vários anticorpos terapêuticos que bloqueiam a adesão das 
células imunes e o seu estabelecimento, e um número maior 
desses agentes encontra-se em fase de desenvolvimento.
n Leituras Sugeridas
Allison A. Immunosuppressive drugs: the first 50 years and a glance 
forward. Immunopharmacology 2000;47:63–83. (Revisão geral 
dos agentes imunossupressores.)
Allison A, Eugui E. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of 
action. Immunopharmacology 2000;47:85–118. (Revisão do mico-
fenolato mofetil.)
Costa MA, Simon DI. Molecular basis of restenosis and drug-eluting 
stents. Circulation 2005;111:2257–2273. (Sumário dos avanços em 
stents com revestimento farmacológico.)
Janeway CA, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune 
System in Health and Disease. 6th ed. New York: Garland Publishing; 
2005. (Discussão de auto-imunidade e imunidade de transplante.)
Nucleotide biosynthesis. In: Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L, eds. 
Biochemistry. 6th ed. New York: W. H. Freeman and Company; 
2007. (Revisão da biossíntese de nucleotídeos.)
Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J 
Med 2004;350:2167–2179. (Revisão da terapia com citocinas na 
artrite reumatóide.)
Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, et al. Costimulation with belata-
cept in renal transplantation. N Engl J Med 2005;353:770–781. 
(Ensaio clínico que mostra que o belatacept não é inferior à 
ciclosporina.) 
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Resumo Farmacológico Capítulo 44 Farmacologia da Imunossupressão
Fármaco Aplicações Clínicas
Efeitos Adversos 
Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas 
INIBIDORES DA EXPRESSÃO GÊNICA
Mecanismo — Inibem a expressão da COX-2; induzem as lipocortinas e ativam as vias antiinflamatórias endógenas
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Dexametasona
Ver Resumo Farmacológico: Cap. 27
AGENTES CITOTÓXICOS
Mecanismo — Ver fármaco específico
Ácido micofenólico
Micofenolato mofetila
Transplante de órgãos sólidos
Nefrite do lúpus
Artrite reumatóide
Pênfigo
Hipertensão, edema 
periférico, hemorragia 
gastrintestinal, leucopenia, 
mielossupressão, 
neutropenia, risco 
aumentado de infecção, 
linfoma
Distúrbio gastrintestinal, 
cefaléia
Hipersensibilidade ao micofenolato mofetila 
ou ao ácido micofenólico
Hipersensibilidade ao polissorbato 80 
(formulação IV)
Inibidor da monofosfato de inosina desidrogenase (IMPDH), a 
enzima que limita a velocidade na formação da guanosina
Evitar a administração concomitante de ferro oral, visto 
que ele reduz acentuadamente a biodisponibilidade do 
micofenolato mofetila
Leflunomida Artrite reumatóide Hipertensão, 
hepatotoxicidade, doença 
pulmonar intersticial
Alopécia, diarréia, 
exantema
Gravidez Inibe a diidroorotato desidrogenase (DHOD), resultando em 
inibição da síntese de pirimidinas
A leflunomida sofre circulação êntero-hepática significativa, 
resultando em efeito farmacológico prolongado
Azatioprina
Metotrexato
Ciclofosfamida
Ver Resumo Farmacológico: Cap. 37
INIBIDORES ESPECÍFICOS DA SINALIZAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Mecanismo — Ver fármaco específico
Ciclosporina Ceratoconjuntivite seca 
(ciclosporina tópica)
Nefrotoxicidade, 
hipertensão, 
neurotoxicidade, 
hepatotoxicidade, infecção
Hiperplasia gengival, 
hiperlipidemia, hirsutismo, 
distúrbio gastrintestinal
Infecção ocular ativa (ciclosporina tópica) A ciclosporina liga-se à ciclofilina, e o complexo resultante 
inibe a atividade da fosfatase da calcineurina, uma proteína de 
sinalização celular que medeia a ativação das células T
A ciclosporina inibe a produção de IL-2 pelas células T 
ativadas
O danazol e outros androgênios podem aumentar os níveis 
séricos de ciclosporina
A rifampicina e a erva-de-são-joão reduzem os níveis séricos 
de ciclosporina
Tacrolimo Transplante de órgãos
Dermatite atópica (tacrolimo tópico)
Nefrotoxicidade, 
hipertensão, prolongamento 
do intervalo QT, 
hiperglicemia, linfoma, 
infecção
Alopécia, distúrbio 
gastrintestinal, 
anemia, leucocitose, 
trombocitopenia, cefaléia, 
insônia, parestesias, tremor, 
irritação da pele (aplicação 
tópica)
Hipersensibilidade ao óleo de rícino 
hidrogenado (formulação IV do tacrolimo)
O tacrolimo liga-se à proteína de ligação de FK (FKBP) e o 
complexo tacrolimo-FKBP inibe a calcineurina
O tacrolimo tópico é amplamente utilizado no tratamento da 
dermatite atópica e outras dermatites eczematosas
A erva-de-são-joão reduz acentuadamente os níveis séricos de 
tacrolimo
(Continua)
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atroSirolimo Transplante de órgãos
Coronariopatia (stents) cardíacos
Hipertensão, edema 
periférico, distúrbio 
tromboembólico, 
hiperlipidemia, 
hepatotoxicidade
Anemia, trombocitopenia, 
artralgia, astenia, cefaléia
Hipersensibilidade ao sirolimo O sirolimo liga-se à FKBP, e o complexo sirolimo-FKBP 
resultante inibe mTOR, um regulador da tradução de proteínas
São também utilizados stents de eluição do sirolimo no 
tratamento da coronariopatia
A co-administração com voriconazol aumenta acentuadamente 
os níveis séricos de sirolimo
INIBIDORES DO FATOR DE NECROSE TUMORAL ALFA
Mecanismo — O etanercept é um dímero solúvel do receptor de TNF, enquanto o infliximab e o adalimumab são anticorpos anti-TNF
Etanercept Artrite reumatóide
Artrite reumatóide juvenil
Psoríase
Artrite psoríatica
Espondilite anquilosante
Mielossupressão, 
insuficiência cardíaca, 
neurite óptica, reativação 
da tuberculose, risco 
aumentado de infecção, 
doença desmielinizante do 
sistema nervoso central
Reação no local de 
injeção, infecção das vias 
respiratórias superiores, dor 
abdominal, vômitos
Sepse
Insuficiência cardíaca
Todos os pacientes devem ser submetidos a triagem para 
tuberculose antes de iniciar o tratamento com um inibidor 
do TNF, devido a um risco acentuadamente aumentado de 
reativação de tuberculose latente
Todo paciente que adquire infecção enquanto está sendo 
tratado com um inibidor de TNF deve ser submetido a 
avaliação e a antibioticoterapia agressiva
O etanercept liga-se ao TNF-alfa e ao TNF-beta, enquanto o 
infliximab e o adalimumab são específicos para o TNF-alfa
Infliximab
Adalimumab
Artrite reumatóide
Doença de Crohn (infliximab)
Colite ulcerativa (infliximab)
Espondilite anquilosante 
(infliximab)
Artrite psoriática (adalimumab)
Iguais aos do etanercept Sepse
Insuficiência cardíaca
O infliximab é um anticorpo murino parcialmente imunizado, 
dirigido contra o TNF-alfa humano; o adalimumab é um 
anticorpo IgG1 totalmente imunizado contra o TNF-alfa
O certolizumab pegol, um anticorpo anti-TNF-alfa pegilado, 
está atualmente em estudos clínicos de fase final
INIBIDORES DA INTERLEUCINA-1
Mecanismo — Antagonista recombinante do receptor de IL-1
Anacinra Artrite reumatóide Neutropenia, risco 
aumentado de infecção
Hipersensibilidade à anacinra ou a proteínas 
derivadas de E. coli
Diminui as erosões ósseas, possivelmente ao reduzir a 
liberação de metaloproteinase das células sinoviais
DEPLEÇÃO DE CÉLULAS IMUNES ESPECÍFICAS
Mecanismo — Ver fármaco específico
Globulina antitimócito Transplante de órgãos Síndrome de liberação 
de citocinas (febre, 
calafrios, mialgia, 
cefaléia), hipertensão, 
anemia, leucopenia, 
trombocitopenia, risco 
aumentado de infecção
Doença viral aguda
História de alergia ou anafilaxia a proteínas 
do coelho
Anticorpos policlonais contra epítopos de células T humanas
O tratamento com ATG pode resultar em ampla 
imunossupressão, que pode levar à infecção
OKT3 Transplante de órgãos Iguais aos da globulina 
antitimócito
Títulos de anticorpos antimurinos 
superiores a 1:1.000
Insuficiência cardíaca
Convulsões
Gravidez ou lactação
Hipertensão não-controlada
Anticorpo anticlonal murino dirigido contra a CD3 humana, 
uma molécula de sinalização importante para a ativação celular 
mediada pelo receptor de células T
O tratamento pode resultar na produção de anticorpos dirigidos 
contra as regiões murinas específicas de OKT3
Resumo Farmacológico Capítulo 44 Farmacologia da Imunossupressão (Continuação)
Fármaco Aplicações Clínicas
Efeitos Adversos 
Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas 
INIBIDORES ESPECÍFICOS DA SINALIZAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Mecanismo — Ver fármaco específico
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Daclizumab
Basiliximab
Transplante de órgãos Iguais aos da globulina 
antitimócito
Hipersensibilidade ao daclizumab ou ao 
basiliximab
Anticorpos contra CD25, o receptor de IL-2 de alta afinidade
Alentuzumab Leucemia linfocítica crônica de 
células B
Iguais aos da globulina 
antitimócito
Infecção sistêmica ativa
Imunodeficiência subjacente
Anticorpo contra Campath-1 (CD52), um antígeno expresso na 
maioria dos linfócitos maduros e em alguns precursores dos 
linfócitos
Alefacept Psoríase Iguais aos da globulina 
antitimócito
Infecção pelo HIV
Baixa contagem de células T CD4
Proteína de fusão LFA-3/Fc que interrompe a sinalização 
de CD2/LFA-3 através de sua ligação à CD2 das células T, 
resultando em inibição da ativação das células T
INIBIÇÃO DA CO-ESTIMULAÇÃO
Mecanismo — Análogos de CTLA-4 fundidos com uma região constante da IgG1; através da formação de um complexo com moléculas B7 da superfície celular, o fármaco impede a liberação de um sinal 
co-estimulador, e a célula T desenvolve anergia ou sofre apoptose
Abatacept Artrite reumatóide refratária ao 
metotrexato ou a inibidores do 
TNF-alfa
Exacerbação da doença 
pulmonar obstrutiva 
crônica (DPOC), 
suscetibilidade aumentada 
à infecção
Náusea, cefaléia, infecção 
do trato urinário (ITU)
Hipersensibilidade ao abatacept O abatacept não deve ser administrado concomitantemente 
com inibidores do TNF-� ou com anacinra, devido ao risco 
aumentado de infecção
Belatacept Em fase de investigação
Congênere estrutural estreito do abatacept, que possui afinidade aumentada por B7-1 e B7-2
BLOQUEIO DA ADESÃO CELULAR
Mecanismo — Ver fármaco específico
Efalizumab Psoríase em placas crônica Risco aumentado 
de infecção grave, 
trombocitopenia 
imunologicamente mediada, 
anemia hemolítica 
imunologicamente mediada, 
sintomas semelhantes aos 
da gripe
Acne, linfocitose, fosfatase 
alcalina elevada, formação 
de anticorpos contra o 
efalizumab
Hipersensibilidade ao efalizumab Anticorpo monoclonal dirigido contra LFA-1, que inibe a 
interação LFA-1/ICAM-1 e, portanto, que limita a adesão, 
a ativação e a migração das células T para os locais de 
inflamação
Natalizumab Esclerose múltipla Colelitíase, 
leucoencefalopatia 
multifocal progressiva, 
depressão, pneumonia
Exantema, artralgia, 
cefaléia, fadiga, ITU, 
infecção das vias 
respiratórias inferiores
História de leucoencefalopatia multifocal 
progressiva (LMP) ou presença de LMP
Anticorpo monoclonal dirigido contra a integrina alfa-4 
que inibe a interação das células imunes com células que 
expressam VCAM-1 e MAdCAM-1
INIBIDOR DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Mecanismo — Anticorpo humanizado contra C5, uma proteína do complemento que medeia as etapas finais na ativação do complemento e montagem do complexo de ataque da membrana
Eculizumab Em fase de investigação
Em estudos clínicos de fase final para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna