Tema 4 - Toxicocinética e Toxicodinâmica

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05/03/24, 20:42 Toxicocinética e Toxicodinâmica
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Toxicocinética e Toxicodinâmica
Profº. Diego Rissi Carvalhosa
Descrição
O estudo da Toxicocinética e da Toxicodinâmica como conceitos
fundamentais da Toxicologia para a compreensão dos mecanismos
envolvidos no processo de intoxicação.
Propósito
O entendimento dos conhecimentos da Toxicocinética e da
Toxicodinâmica são essenciais para que os profissionais que atuam nas
diversas áreas da Toxicologia possam avaliar o potencial de risco dos
agentes tóxicos, propor medidas para o tratamento de intoxicações e
desenvolver metodologias analíticas para a determinação desses
agentes.
Objetivos
Módulo 1
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
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Reconhecer os fatores que influenciam na absorção e na distribuição
dos agentes tóxicos.
Módulo 2
Armazenamento e eliminação dos agentes
tóxicos
Identificar os mecanismos relacionados ao armazenamento e à
eliminação dos agentes tóxicos.
Módulo 3
Agentes tóxicos e seus efeitos
Relacionar os mecanismos de ação dos agentes tóxicos com seus
efeitos.
Módulo 4
Interações toxicológicas
Reconhecer os mecanismos responsáveis pelas interações
toxicológicas.
De acordo com os princípios básicos da toxicologia, fica claro que,
para haver um efeito tóxico, é preciso que o organismo entre em
contato com uma substância tóxica (exposição) e que a
intensidade desse efeito seja proporcional à quantidade
administrada (dose).
Existem inúmeros agentes tóxicos aos quais a população pode
entrar em contato no seu dia a dia, seja no ar atmosférico, nos
alimentos, na água, no ambiente de trabalho, de forma recreativa,
Introdução
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Orientações sobre unidade de medida
Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.:
25km) por questões de tecnologia e didáticas. No entanto, o Inmetro
estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade (ex.: 25
km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você
devem seguir o padrão internacional de separação dos números e das
unidades.
em envenenamentos intencionais ou acidentais. Essas são as
chamadas formas de exposição, na qual o agente entra em contato
com o organismo e depois percorre um caminho até seu local de
ação.
O estudo dos mecanismos e fatores que influenciam esse caminho
trilhado pelo agente tóxico no organismo é chamado de
Toxicocinética e compreende os processos de: absorção,
distribuição, metabolização e eliminação do agente tóxico.
Ao chegar a seu local de ação, o agente interage com as estruturas
do organismo por um mecanismo, também chamado de ação
tóxica, e que resultará em um efeito nocivo. Esses mecanismos são
estudados pela Toxicodinâmica.
Na prática, os conhecimentos sobre Toxicocinética e
Toxicodinâmica são fundamentais para prevenir e/ou minimizar a
incidência de mortes ou doenças provocadas por agentes tóxicos,
bem como para desenvolver tratamentos e antídotos eficazes para
os casos de intoxicação.
Orientações sobre unidade de medida
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1 - Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os fatores que in�uenciam na absorção
e na distribuição dos agentes tóxicos.
Absorção e distribuição de agentes
tóxicos
A absorção e a distribuição dos agentes tóxicos são processos que
compõem os estudos de Toxicocinética.
Nos casos de intoxicação, após entrar em contato com o organismo, o
agente tóxico precisa ter a capacidade de atravessar as membranas
celulares e chegar à corrente sanguínea por onde será transportado até
seu local de ação. Desse modo, podemos chamar:
Absorção
O processo de
passagem dos agentes
tóxicos através das
membranas desde o
local de exposição até a
corrente sanguínea.
Distribuição
Uma vez na corrente
sanguínea, os
movimentos dos
agentes tóxicos pelo
sistema circulatório
(sangue e linfa) até os
tecidos.

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Os processos de absorção e distribuição são influenciados por diversos
fatores, em geral, classificados como:
Fatores ligados à via de exposição
Podemos destacar as vias dérmica (pele), oral e respiratória.
Fatores ligados às características físico-
químicas do agente tóxico
A solubilidade, grau de ionização, tamanho da partícula, grau de ligação
às proteínas plasmáticas.
Fatores ligados ao organismo
As características das membranas biológicas, pH no local de absorção,
capacidade de biotransformação.
Alguns agentes tóxicos não precisam ser absorvidos para exercerem
seus efeitos, pois causam efeitos tóxicos locais, como lesões na pele e
mucosas. Os cáusticos (soda cáustica, ácido muriático), substâncias
que são ácidos ou bases fortes, são exemplos de agentes tóxicos
locais.
Saiba mais
Na exposição pela via intravenosa, o agente tóxico é administrado
diretamente na corrente sanguínea e não passa pelo processo de
absorção.
Transporte através das membranas celulares
O transporte através das membranas celulares é um processo
fundamental, quando se trata de absorção e distribuição de agentes
tóxicos.
As membranas de nossas células são organizadas em uma estrutura
formada por uma bicamada fosfolipídica que configura uma barreira
limitante para a passagem de substâncias estranhas ao organismo. Veja
na imagem a seguir.
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Composição da membrana plasmática.
Todos os agentes tóxicos que atingem a circulação sanguínea (exceto
os que são administrados pela via intravenosa) atravessam as
membranas.
Esse processo pode ocorrer por diferentes mecanismos que dependem,
principalmente, da lipossolubilidade do agente tóxico e da diferença de
sua concentração no interior e no exterior da membrana (gradiente de
concentração). O quadro, a seguir, apresenta os mecanismos de
transporte através das membranas e de suas principais características.
Mecanismo de
transporte
Características gerais
Transporte passivo - Sem gasto de energia.
Filtração
- Moléculas pequenas, polares e
hidrossolúveis.
Difusão lipídica
- Moléculas lipossolúveis;
- Depende do grau de ionização e
do pH do meio;
- Depende do gradiente de
concentração.
Difusão facilitada
- Realizado por proteínas
carreadoras.
- Depende do gradiente de
concentração.
Transporte ativo
- Há gasto de energia;
- Pode ocorrer contra um gradiente
de concentração;
- Mecanismo seletivo.
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Mecanismo de
transporte
Características gerais
Pinocitose
- Processo especial semelhante à
fagocitose;
- Passagem de agentes tóxicos
solubilizados;
- Formação de vesículas
pinocíticas.
Quadro: Mecanismos de transporte pela membrana bilipídica das células e suas características
Extraído de: OGA, 2014.
Dentre os mecanismos acima, o mais relevante no que diz respeito aos
agentes tóxicos, é o transporte passivo, em especial, a difusão lipídica.
Nesse processo, a velocidade de difusão depende da lipossolubilidade e
do grau de ionização do agente no local de difusão pela membrana.
A lipossolubilidade de uma substância química é determinada pelo
coeficiente de partição óleo/água, um parâmetro experimental que
permite estimar que: quanto maior é esse coeficiente, mais lipossolúvel
é a molécula, e mais fácil é sua passagem pelas membranas celulares.
Saiba mais
Lipossolubilidade é a capacidade de uma molécula de se dissolverem
lipídeos, ou seja, moléculas mais apolares terão maior afinidade com os
lipídios e, com isso, se difundirão de forma mais rápida e intensa pelas
membranas celulares.
Outro fator importante é que os agentes tóxicos precisam estar na sua
forma química não ionizada para se difundirem passivamente pelas
membranas. O grau de ionização depende do pH do meio e da
constante de dissociação (pKa) e essa relação pode ser descrita pela
equação de Henderson-Hasselbalch:
Para os ácidos
Para as bases
pKa − pH = log [ molécula não ionizada ]
[ molécula ionizada ]
pKa − pH = log  [molécula ionizada ]
 [molécula não ionizada ]
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Na prática, esse modelo matemático permite estimar, de acordo com o
pH do meio (estômago, intestino, plasma, urina), se o agente se
difundirá bem pelas membranas. Em geral, ácidos fracos se difundem
melhor pelas membranas em meio ácido, enquanto as bases fracas se
difundem melhor em meio básico. O esquema abaixo auxilia o
entendimento dessa relação.
Um exemplo prático dessa relação é a absorção do ácido acetilsalicílico,
um medicamento utilizado para o tratamento da dor e da febre e que,
em altas doses, pode causar efeitos tóxicos, como hemorragias. Por se
tratar de uma substância de caráter ácido, sua absorção ocorre também
no estômago, onde o pH do meio é ácido.
Curiosidade
A constante de dissociação das moléculas orgânicas corresponde ao
valor de pH em que as bases e os ácidos fracos se encontram 50% na
forma não ionizada e são chamados de pKb e pKa respectivamente.
Considerando que: pKa=14-pKb, pode-se calcular o pKa para as bases
fracas também, adotando esse termo como único.
Vias de exposição e fatores que in�uenciam na
absorção
As principais vias de exposição aos agentes tóxicos são oral,
respiratória ou pulmonar, dérmica e as vias parenterais. Veja, a seguir,
um pouco mais sobre as características de cada uma delas.
Oral
É umas das vias mais relevantes na toxicologia, visto que boa parte das
intoxicações acontece por essa via. Um fator determinante para a
absorção do agente por essa via é a relação de pH do meio com o pKa
da substância, já apresentadas anteriormente. No trato gastrointestinal,
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há diferenças regionais de pH que podem determinar diferenças
qualitativas para absorção dos agentes tóxicos.
A via oral tem relação direta com a biodisponibilidade dos agentes
tóxicos. Isso porque todas as substâncias absorvidas no trato
gastrointestinal são direcionadas para o fígado, onde serão
metabolizadas previamente a sua chegada na corrente sanguínea. Esse
processo é chamado de “efeito ou metabolismo de primeira passagem”
e pode reduzir a biodisponibilidade das substâncias.
Biodisponibilidade
É caracterizada pelo percentual da dose de um fármaco administrado que
atinge o local de ação ou o líquido biológico a partir do qual o fármaco terá
acesso ao seu local de ação.
Apesar de algumas substâncias ácidas serem mais bem absorvidas no
estômago, grande parte delas é, quantitativamente, mais absorvida no
intestino delgado. Isso porque o intestino possui um epitélio
especializado na absorção, mais vascularizado e com uma área mais
extensa por conta das microvilosidades.
Saiba mais
Biodisponibilidade é a fração inalterada do agente tóxico que chega à
corrente sanguínea após os processos de absorção, sendo expressa em
forma de porcentagem.
Respiratória ou pulmonar
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É uma via importante para entrada de agentes tóxicos, principalmente
em se tratando de substâncias voláteis e gases tóxicos.
O principal fator limitante para absorção pulmonar de partículas
suspensas no ar é seu tamanho, apenas partículas menores que 1µm
são absorvidas para circulação sanguínea.
Para a absorção de gases e substâncias voláteis, o fator limitante é sua
solubilidade no sangue: quanto maior a solubilidade no sangue, maior
será a difusão dos alvéolos pulmonares para a corrente sanguínea.
Saiba mais
Os alvéolos pulmonares são compostos por estruturas enoveladas
(como um rolo de lã) e altamente vascularizadas. A área absortiva dos
alvéolos pode chegar a 90 metros quadrados e, por isso, substâncias
tóxicas podem ser rapidamente absorvidas e alcançar concentrações
sanguíneas elevadas.
Dérmica
Nesta via, a absorção de agentes tóxicos é limitada pelo extrato córneo
da pele, uma camada de células queratinizadas que funcionam como
uma barreira protetora. Apenas substâncias muito lipossolúveis são
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capazes de se difundir pela pele e chegarem à circulação sanguínea. A
presença de lesões na pele pode facilitar a absorção por essa via.
Parenterais
As vias parenterais (intravenosa, intramuscular, intradérmica, por
exemplo) são relevantes na terapêutica e para algumas substâncias
utilizadas como drogas de abuso, a exemplo da heroína. Na via
intravenosa, o início dos efeitos é mais rápido e se dá de forma mais
intensa, pois a substância é administrada direto na corrente sanguínea.
Nas vias parenterais, o fator limitante é a viabilidade da
substância de ser administrada.
Curiosidade
Há relatos do uso de bebidas alcoólicas pelas vias oculares (do inglês,
vodka eyeballing), vaginal e anal, através de absorventes internos
embebidos com vodca, chamados vulgarmente de “tampodka”. Nesses
casos, a absorção ocorre de forma mais rápida e não há o efeito de
primeira passagem. Os usuários buscam novas experiências ao
intensificar os efeitos das substâncias, no entanto, essa é uma condição
de risco e pode causar problemas de saúde, como cegueira.
Fatores que in�uenciam na
distribuição dos agentes tóxicos
Uma vez na corrente sanguínea, os agentes tóxicos são transportados
para os diversos tecidos de nosso organismo, incluindo o local de ação
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e possíveis locais de armazenamento. Esse processo é chamado de
distribuição.
Os locais para os quais os agentes tóxicos se distribuirão dependerão
de fatores como o grau de perfusão sanguínea do órgão, o grau de
ligação às proteínas plasmáticas, além da capacidade da substância de
se difundir pelas membranas, como já estudado.
Grau de perfusão sanguínea
Tecidos muito irrigados de nosso organismo (coração, fígado, rins,
encéfalo) recebem grande quantidade de agentes tóxicos, os quais se
difundem mais rapidamente para aqueles.
Após algum tempo, tecidos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e
tecido adiposo) podem apresentar o agente tóxico, mas isso dependerá
também da afinidade da substância por tais tecidos.
Grau de ligação às proteínas plasmáticas
Na corrente sanguínea, os agentes tóxicos podem ser transportados
com uma fração ligada às proteínas plasmáticas, como a albumina, e
uma fração dissolvida no plasma e que está livre para se distribuir para
os tecidos.
Com isso, o grau de ligação às proteínas plasmáticas influencia no
volume de distribuição, visto que, quanto mais ligado às proteínas
plasmáticas, menor será a distribuição dos agentes tóxicos para os
demais tecidos, e assim vice-versa.
Volume de distribuição
É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma
substância. Esse índice indica o volume teórico dos compartimentos do
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organismo onde o agente tóxico estaria uniformemente distribuído e é
expresso em litros (L).
Saiba mais
Nosso organismo é composto de membranas especiais que servem
como proteção à entradade substâncias estranhas em alguns
compartimentos. Destaca-se a barreira hematoencefálica, que protege o
sistema nervoso central; e a barreira placentária, que protege o feto.
Ambas são compostas por estruturas anatômicas e funcionais que
permitem selecionar as substâncias que se difundem por elas.
Os mecanismos e fatores envolvidos nos processos de absorção e de
distribuição de agentes tóxicos estão resumidos no esquema a seguir:
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos no organismo.
Absorção e distribuição de agentes
tóxicos
Neste vídeo, o especialista irá apresentar os principais fatores químicos
dos agentes tóxicos e fisiológicos que afetam as etapas de absorção e
distribuição, trazendo exemplos, aplicações práticas e comparações
entre o comportamento de diferentes moléculas e as condições durante
esses processos.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
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Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A toxicocinética é o estudo dos processos que ocorrem entre a
exposição a um agente tóxico e sua chegada no local de ação,
incluindo a absorção e a distribuição. A respeito dos fatores que
podem interferir no processo de absorção de agentes tóxicos
introduzidos pela via oral, assinale a alternativa correta:
Parabéns! A alternativa B está correta.
O metabolismo ou efeito de primeira passagem é um dos principais
fatores que limitam a biodisponibilidade de substâncias pela via
oral. Todos os agentes tóxicos introduzidos por essa via são
direcionados ao fígado onde são metabolizados em um primeiro
momento, reduzindo a fração inalterada que chega até a corrente
sanguínea.
A
O grau de ionização de um agente tóxico não tem
influência na absorção pela via oral, visto que todos
são bem absorvidos no estômago.
B
Um dos fatores limitantes para a biodisponibilidade
de agentes tóxicos pela via oral é o efeito de
primeira passagem.
C
Todos os agentes tóxicos são bem absorvidos pela
via oral, com biodisponibilidade de 100%.
D
Os agentes tóxicos introduzidos pela via oral são
rapidamente metabolizados apresentando efeitos
mínimos.
E
Um agente tóxico precisa ser muito hidrossolúvel
para ser bem absorvido pela via oral.
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Questão 2
A distribuição é o processo toxicocinético responsável pela
transferência do agente tóxico da circulação sanguínea para os
diversos tecidos e pela amplitude com que isso ocorre.
Considerando que a membrana celular é lipídica, que o mecanismo
de transporte utilizado é a difusão passiva; e que a transferência é
diretamente proporcional ao gradiente de concentração, assinale a
alternativa que corresponde aos fatores que favorecem a
distribuição de um agente tóxico pelo organismo.
Parabéns! A alternativa C está correta.
Para um agente tóxico atravessar as membranas por difusão
passiva e ser bem distribuído pelos tecidos do nosso organismo,
ele precisa atender algumas propriedades fundamentais: ter baixa
afinidade a proteínas, para que esteja livre (dissociado) e possa se
difundir; seja apolar de modo a não interagir com outros sítios de
polaridade; seja lipossolúvel (ou hidrofóbica), tendo afinidade pela
porção lipídica da membrana; tenha baixo peso molecular e não
A
Associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular apolar e hidrossolubilidade.
B
Associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular polar e lipofilicidade.
C
Não associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular apolar e lipofilicidade.
D
Não associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular polar e hidrossolubilidade.
E
Não associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular apolar e hidrossolubilidade.
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estar ionizado, pois o grupo ionizado representa pontos de
interações polares, o que diminui a lipossolubilidade.
2 - Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os mecanismos relacionados ao
armazenamento e à eliminação dos agentes tóxicos.
No módulo anterior, vimos que os agentes tóxicos se distribuem
inicialmente para tecidos mais irrigados. Após algum tempo da
exposição, outros órgãos com menor irrigação podem acumular grande
quantidade de agentes tóxicos com os quais têm alta afinidade,
funcionando como um depósito de substâncias.
De forma concomitante à distribuição, inicia-se a etapa de eliminação
dos agentes tóxicos, que consiste nos processos de excreção e
biotransformação ou metabolização. Essa etapa tem por objetivo
inativar o agente (destoxificar) e facilitar sua excreção por alguma via,
de preferência, a renal. Dois parâmetros toxicocinéticos são importantes
na eliminação:
Tempo de meia vida (t1/2)
Tempo necessário para que a concentração plasmática de um agente
tóxico seja reduzida em 50%.
Depuração (Dp) ou Clearance (Cl)
É a capacidade do organismo de eliminar uma substância.
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Armazenamento e redistribuição
Os agentes tóxicos acumulados são liberados novamente na corrente
sanguínea, a partir dos sítios de armazenamento, conforme diminui sua
concentração no sangue. Esse processo é conhecido como
redistribuição.
A seguir, são apresentados os principais sítios de armazenamento de
agentes tóxicos.
Tecido adiposo
Os agentes tóxicos altamente lipossolúveis acumulam-se no
tecido adiposo devido à alta afinidade por ele. O acúmulo de
substâncias nesse tecido ocorre de forma lenta, uma vez que é
pouco irrigado, e o processo de redistribuição também é lento.
Com isso, um agente altamente lipossolúvel pode permanecer
por um longo período acumulado em um organismo com
grande quantidade de tecido adiposo.
Um exemplo de agente tóxico que se acumula nas gorduras
são os inseticidas organoclorados, que foram banidos na
maioria dos países devido a seus efeitos cumulativos nos
organismos vivos e no meio ambiente, sendo considerados
contaminantes persistentes.
Ossos
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Os ossos são um local de depósito de agentes tóxicos, em
especial os metais que podem ocupar o lugar e a função do
cálcio, causando efeitos tóxicos e doenças como a
osteomalácia. O chumbo é um exemplo clássico de metal
tóxico que se acumula nos ossos. Após 30 dias de uma
exposição, 90% do chumbo absorvido estarão ligados aos
ossos e podem permanecer acumulados por mais de 30 anos.
Fígado e rins
O fígado e os rins são órgãos altamente irrigados e que
acumulam boa parte dos agentes tóxicos absorvidos. Nesses
órgãos, há uma alta concentração de metalotioneínas,
proteínas de baixo molecular que têm grande afinidade por
metais. O cádmio é um exemplo de metal que se acumula nos
rins e pode causar efeitos tóxicos como necrose tubular e
falência renal.
Osteomalácia
A osteomalácia é uma doença óssea, caracterizada por ossos frágeis e
quebradiços, causada por uma deficiência na síntese da vitamina D e/ou
por interferências no processo de retenção do cálcio (mineralização óssea).
Eliminação
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, são excretados em sua
forma química inalterada ou modificados por uma ou mais reações que
são chamadas de biotransformação.
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Ao contrário da absorção, um agente para ser bem
excretado pela urina (principal via de excreção do
organismo) precisa ser polar e hidrossolúvel. Para
tornar os agenteslipossolúveis mais hidrossolúveis,
nosso organismo recorre a um mecanismo bioquímico
chamado de biotransformação ou metabolização.
Quando um agente tóxico é biotransformado e perde seu efeito tóxico,
consideramos que ele foi eliminado. Em seguida, ele será expulso do
organismo por alguma via de excreção, completando o processo de
eliminação.
Comentário
A biotransformação pode formar metabólitos ativos (bioativação) e até
mais tóxicos que a substância de origem. Nesses casos, a
biotransformação não configura uma etapa do processo de eliminação.
Reações de biotransformação
A biotransformação compreende todas as alterações químicas que
ocorrem nos xenobióticos e são catalisadas por enzimas endógenas, as
mesmas envolvidas em processos fisiológicos. As enzimas de
biotransformação são distribuídas por todo o organismo, mas o órgão
de maior concentração é o fígado.
As reações de biotransformação são classificadas como de fase I ou
pré-sintética e de fase II ou sintética.
Reações de fase I
As reações de fase I compreendem os processos químicos de oxidação,
redução e hidrólise. Geralmente, resultam em aumento da
hidrossolubilidade, tornam os compostos mais reativos para reações de
inativação de fase I e fase II, ou ainda, em espécies reativas mais
tóxicas do que a substância de origem.
Xenobióticos
Substâncias químicas estranhas a nosso organismo.
Saiba mais
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As principais enzimas responsáveis pelas reações de oxidação e
redução de xenobióticos são as que compõem o sistema citocromo P-
450 (CYP), também conhecido como sistema oxidativo microssomal.
Trata-se de uma superfamília de isoenzimas (mais de duzentas famílias
identificadas) localizadas na fração microssomal da membrana do
retículo endoplasmático de nossas células.
A biotransformação do etanol em nosso organismo, ilustrada a seguir, é
um exemplo de formação de um agente mais tóxico (acetaldeído) por
ação de enzimas de fase I (álcool desidrogenase) e posterior formação
de um composto menos tóxico (ácido acético), também por reação de
fase I (aldeído desidrogenase).
Biotransformação do etanol
Reações de fase II
As reações de fase II consistem na conjugação do agente tóxico com
moléculas endógenas e que resultam no aumento da hidrossolubilidade,
facilitando a excreção pela via renal. As reações são catalisadas por
enzimas transferases e denominadas de acordo com a molécula a ser
conjugada: glicuronidação, sulfonação, metilação, acetilação,
conjugação com aminoácidos e conjugação com a glutationa ou
mercaptúrica.
Saiba mais
Alguns agentes tóxicos podem ser excretados em sua forma inalterada
ou, então, serem diretamente conjugados em reações de fase II, sem
passar pelas reações de fase I. Como exemplo, temos a morfina e a
heroína, que podem ser diretamente conjugadas ao ácido glicurônico.
A codeína, por exemplo, é um fármaco analgésico utilizado no
tratamento da dor aguda, mas que pode ser potencialmente tóxico
devido a seus efeitos depressores no sistema nervoso central. Ela pode
ser excretada inalterada ou biotransformada por diferentes vias,
conforme listadas a seguir, e indicadas na imagem:
Glicuronidação
Pode ser diretamente conjugado em uma reação de fase II, catalisada
pela enzima UDP glicuroniltransferase-2B7 (UGT2B7), originando
codeína-6-glucuronídeo (C6G).
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O-desmetilação
É biotransformada em morfina, em reação de fase I catalisada pelo
CYP2D6, uma isoenzima do citocromo P450.
N-desmetilação
Pode também ser biotransformada pelo CYP3A4, uma outra isoenzima
do citocromo P450, formando o metabólito inativo norcodeína.
Biotransformação da codeína.
Fatores que interferem na biotransformação
Os fatores que influenciam na biotransformação são divididos em:
fatores internos – genéticos, de espécie, raça, gênero, idade, estado
nutricional e estado patológico e fatores externos - indução e inibição
enzimática. Veja a seguir:
Fatores internos
As diferenças entre espécies, raça e fatores genéticos podem
determinar variações qualitativas e quantitativas na biotransformação.
Com relação às diferenças de gênero, podem ocorrer variações na
intensidade de biotransformação.
As mulheres apresentam efeitos mais intensos ao consumir bebidas
alcóolicas em comparação aos homens, sendo mais suscetíveis aos
efeitos indesejáveis de uma embriaguez. Isso se deve a uma menor
atividade da enzima álcool desidrogenase gástrica em mulheres. Outros
fatores são:
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A idade
Interfere na biotransformação de xenobióticos, especialmente em
recém-nascidos, que são praticamente desprovidos da capacidade de
biotransformação, sendo mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos
xenobióticos.
O estado nutricional
Interfere diretamente na biotransformação, reduzindo a quantidade de
enzimas e, consequentemente, aumentando as concentrações dos
agentes tóxicos e seus efeitos.
O estado patológico
Interferem, em especial, nas doenças hepáticas, que podem reduzir a
capacidade de biotransformação e potencializar os efeitos tóxicos dos
agentes.
Fatores externos
Os fatores externos que interferem na biotransformação são os
indutores e os inibidores enzimáticos. Veja a seguir:
Indutores
São substâncias que
podem aumentar a
produção de enzimas, o
que pode reduzir os
efeitos tóxicos de um
agente que é inativado
ou aumentar os efeitos
tóxicos dos que formam
metabólitos mais
tóxicos.
Inibidores
São substâncias que
quando administradas
de forma concomitante
a um agente tóxico,
podem inibir as enzimas
de biotransformação e
aumentar as
concentrações do
agente no organismo,
consequentemente,
elevando a intensidade
de seus efeitos.
O etanol é um indutor enzimático, e a ingestão frequente de bebidas
alcóolicas leva ao aumento das enzimas de biotransformação do
próprio etanol. Isso explica a redução de seus efeitos em decorrência do

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uso prolongado. Este fenômeno é conhecido como tolerância
farmacológica.
Os processos de inibição e indução enzimática podem causar
interações toxicológicas e levar à potencialização da ação tóxica dos
agentes, o que discutiremos mais à frente.
A importância do processo de
biotransformação dos agentes
tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta os pontos importantes sobre as
reações bioquímicas de biotransformação dos agentes tóxicos e como
elas podem contribuir ou retardar os efeitos tóxicos de um agente.
Excreção
A excreção é o processo pelo qual uma substância é expulsa do
organismo e com a biotransformação compreendem a etapa de
eliminação. As vias de excreção mais importantes, no que diz respeito
aos agentes tóxicos, são a urinária (renal), a fecal e a pulmonar. Como
outras vias, tem-se o suor, a lágrima, a saliva e o leite materno.
A excreção renal é a principal via de saída de
substância polares e hidrossolúveis organismo
humano. Agentes tóxicos com caráter ácido ou básico
sofrem grande influência do pH da urina, uma vez que
substâncias na forma não ionizada são mais bem
reabsorvidas pelos túbulos renais, e substâncias mais
ionizadas são menos reabsorvidas e rapidamente
excretadas.

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Em casos de intoxicações agudas, a manipulação do pH da urina pode
ser uma das medidas de tratamento com o objetivo de acelerar a
excreção do agente tóxico e reduzir o tempo e a intensidade dos efeitos
tóxicos.
Exemplo
Os casos de intoxicação aguda por anfetaminas, substâncias
estimulantes utilizadas, como drogas de abuso e na terapêutica,como
inibidores do apetite, podem ser letais em doses elevadas. Possuem
caráter básico, e a acidificação do pH da urina com a administração de
ácido ascórbico acelera sua excreção.
Excreção fecal
Tem relação direta com a excreção biliar, em especial para os
agentes tóxicos que são incorporados à bile e retornam ao
intestino. Os xenobióticos e seus metabólitos podem ser
excretados com a fezes ou reabsorvidos em um processo
conhecido como ciclo êntero-hepático.
Excreção pulmonar
É uma via importante no que diz respeito aos agentes tóxicos
voláteis e gasosos. A excreção de gases tem relação com sua
solubilidade no sangue: quanto mais solúvel no sangue menos
será excretado por essa via. Para as substâncias voláteis, a
relação é com a pressão de vapor de uma substância líquida
volátil.
O teste do bafômetro, muito utilizado por órgãos de segurança
para identificar e punir motoristas embriagados, é uma análise
toxicológica realizada no ar exalado. O teste permite determinar a
concentração de etanol no plasma a partir da relação da
quantidade de etanol excretado no ar exalado e sua pressão de
vapor.
Outras vias
Os agentes tóxicos podem ser excretados pelo leite materno, a
saliva, as lágrimas, o suor, as unhas, os cabelos e pelos. São vias
menos significativas visto que a quantidade excretada é muito
pequena. A excreção de agentes tóxicos pelo leite materno pode
levar à intoxicação do bebê que está sendo amamentado.
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Substâncias que são excretadas pelos cabelos e pelos podem
permanecer por meses nesses tecidos, e estes podem ser
utilizados como amostras em análises toxicológicas para avaliar
uma exposição passada a drogas de abuso, por exemplo.
Pressão de vapor
A pressão de vapor é uma medida da tendência de evaporação de um
líquido, quanto mais ele se evapora maior será a pressão exercida por seu
vapor. Em termos práticos, uma substância muito volátil tem alta pressão
de vapor.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, podem se distribuir
para os tecidos e ficar armazenados por algum tempo.
Posteriormente, esses agentes acumulados retornam à corrente a
sanguínea, deixando os sítios de armazenamento. Assinale a
alternativa que corresponde ao processo de liberação dos agentes
tóxicos a partir dos sítios de armazenamento:
Parabéns! A alternativa C está correta.
Uma vez absorvidos, os agentes tóxicos são distribuídos até os
tecidos e podem ficar armazenados por mais tempo nos sítios
pelos quais têm maior afinidade. O processo de liberação dos
A Distribuição
B Depuração
C Redistribuição
D Excreção
E Perfusão sanguínea
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agentes tóxicos a partir dos sítios de armazenamento de volta para
a corrente sanguínea é chamado de redistribuição e ocorre de
forma proporcional a diminuição da concentração do agente tóxico
no sangue.
Questão 2
Os processos de biotransformação e excreção compreendem a
etapa toxicocinética da eliminação. Os agentes tóxicos sofrem
transformações químicas, gerando metabólitos com características
que irão facilitar sua excreção. Acerca desse assunto, avalie as
asserções a seguir e a relação proposta entre elas:
I – A biotransformação tem como umas de suas consequências
tornar os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares.
Porque:
II – Os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares são
excretados lentamente pela urina.
Parabéns! A alternativa E está correta.
A
As duas asserções são proposições verdadeiras,
mas a segunda não é uma justificativa correta da
primeira.
B
As duas asserções são proposições verdadeiras, e a
segunda é uma justificativa correta da primeira.
C
Tanto a primeira quanto a segunda asserções são
proposições falsas.
D
A primeira asserção é uma proposição falsa, e a
segunda, uma proposição verdadeira.
E
A primeira asserção é uma proposição verdadeira, e
a segunda, uma proposição falsa.
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A urina é composta majoritariamente por água, substâncias
hidrossolúveis serão bem solubilizadas nesse líquido corporal e
rapidamente excretadas. Portanto, os agentes tóxicos mais
hidrossolúveis e polares são rapidamente excretados pela urina.
3 - Agentes tóxicos com seus efeitos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de relacionar os mecanismos de ação dos agentes
tóxicos com seus efeitos.
Como vimos, nas etapas da toxicocinética, os agentes tóxicos passam
por alguns processos até chegar aos tecidos do organismo humano, e é
essencial que alcancem e permaneçam no sítio de ação para que os
efeitos ocorram.
Ao chegar no sítio de ação, o agente tóxico interage com
as estruturas teciduais, causando os efeitos deletérios que
caracterizam um quadro de intoxicação.
O estudo dos mecanismos bioquímicos e moleculares de ação tóxica é
conhecido como Toxicodinâmica. Os dados obtidos nesses estudos são
importantes para:
1
A li i d t
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O esquema abaixo apresenta os estágios no desenvolvimento de um
efeito tóxico.
Avaliar o risco de um agente
tóxico causar efeitos prejudiciais
a determinada população, bem
como a gravidade e a
intensidade desses efeitos.
2
Desenvolver antídotos
específicos, estabelecer
tratamentos e medidas
preventivas para possíveis casos
de intoxicação.
3
Desenvolver produtos com ação
mais seletiva e que não causem
efeitos tóxicos para os seres
humanos. Como no caso de
defensores agrícolas e produtos
de limpeza, por exemplo.
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Estágios de desenvolvimento de um efeito tóxico.
A intensidade e a severidade dos efeitos causados estão relacionadas
às características químicas do agente tóxico, a via e a duração da
exposição, a seletividade de ação e o mecanismo de ação específico.
Agentes tóxicos
Os agentes tóxicos possuem estruturas químicas diversas e podem ser
classificados de diferentes formas.
A partir das características químicas, eles podem ser classificados de
acordo com os grupos funcionais presentes e o caráter ácido-base –
aminas aromáticas, álcoois, hidrocarbonetos halogenados, ácidos
fortes, bases fortes. Também são classificados de acordo com as
características físicas – sólido, líquido, gás, volátil.
Com relação ao modo de ação, são classificados como:
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Especí�cos
Efeito seletivo sobre uma “estrutura tecidual alvo” (enzimas, moléculas
transportadoras, canais iônicos ligantes-dependentes, receptores de
membrana, ácidos nucleicos).
Inespecí�cos
Atuam de forma igual em todos os tecidos e estruturas, a exemplo dos
ácidos e bases fortes que causam efeitos irritantes e corrosivos no
tecido de contato.
Os agentes tóxicos podem ainda ser classificados de acordo com seu
potencial tóxico (toxicidade), como:
Extremamente tóxico
Altamente tóxico
Medianamente tóxico
Pouco tóxico
A toxicidade leva em conta o grau e o tempo da exposição ao agente
tóxico. Por exemplo, uma substância extremamente tóxica tem a
capacidade de causar um dano severo, ou até a morte, mesmo em
baixas concentrações e em uma única exposição.
Saiba mais
A toxicidade de uma substância pode ser representada na forma de um
parâmetro conhecido como dose letal 50 (DL50). A DL50 corresponde à
dose de um agente tóxico capaz de matar 50% de umapopulação de
animais em um estudo controlado. Em termos práticos, quanto menor a
DL50, mais tóxico será um agente.
Seletividade de ação
A seletividade de ação das substâncias químicas no nosso organismo é
um parâmetro importante tanto na medicina, na qual se buscam
medicamentos com ação seletiva para tratar doenças com efeitos
colaterais mínimos, quanto na toxicologia, na qual o conhecimento dos
alvos preferenciais de ação tóxica auxilia no tratamento das
intoxicações.
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O principal fator que interfere na seletividade de ação é a distribuição
seletiva dos agentes para determinados tecidos. Nesse aspecto,
levamos em conta:
A porosidade da parede do endotélio capilar
A porosidade da parede dos vasos sanguíneos capilares
(endotélio capilar) aos agentes tóxicos, que favorece a
toxicidade em órgãos mais irrigados como o fígado e os rins.
Propriedades físico-químicas dos agentes tóxicos
Elas podem conferir maior afinidade a determinados tecidos.
Por exemplo, o flúor, um agente tóxico de natureza mineral,
quando é absorvido em altas concentrações, é acumulado nos
ossos, causando fragilidade no tecido (fluorose).
Mecanismos de transporte de membrana especializado
Alguns agentes são transportados de forma seletiva para os
tecidos. Como exemplo, temos o Paraquat, um defensor
agrícola com toxicidade seletiva pelo pulmão, pois entra nos
pneumócitos por meio de uma proteína carreadora com a qual
tem alta afinidade.
A ligação a compostos intracelulares
Agentes tóxicos que podem se ligar ao DNA, como os
metabólitos da aflatoxina, uma micotoxina presente em
alimentos, pode determinar uma ação tóxica seletiva sobre a
expressão gênica, conhecida como efeito mutagênico.
Mecanismos de ação especí�cos
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Como vimos, o conhecimento a respeito dos mecanismos moleculares e
bioquímicos de ação tóxica é fundamental para que medidas de
tratamento e prevenção das intoxicações sejam estabelecidas.
Mas como, de fato, ocorre a ação tóxica?
A seguir, veremos com mais detalhes como ocorrem as ações tóxicas
sobre a função celular.
Interação de agentes tóxicos com receptores
Os receptores são macromoléculas localizadas nas membranas
celulares, no citoplasma e no núcleo de nossas células, e são
responsáveis pelo sistema de comunicação química que regula todo o
funcionamento de nosso organismo. Os principais tipos de receptores
são:
Funcionam como um poro para a passagem de íons pela
membrana, como cloreto, sódio e potássio. A ação do ligante
Canais iônicos ligante-dependentes 
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promove a abertura ou o fechamento desses poros, levando a
uma alteração no potencial elétrico da membrana, importante no
processo de propagação do impulso nervoso. Exemplo: receptor
nicotínico da acetilcolina, ao qual também se liga à nicotina
presente no cigarro.
A ação do ligante desencadeia uma resposta intracelular
mediada por um segundo mensageiro, que pode ser a abertura
de um canal iônico ou a síntese de uma proteína. Exemplo:
receptores beta-adrenérgicos presentes no coração.
Desencadeiam uma resposta intracelular caraterizada por uma
cascata de fosforilação que resulta na alteração da expressão
gênica. Exemplo: receptor da insulina.
Os ligantes desses receptores são moléculas lipossolúveis que
atravessam a membrana para ativá-los. Alteram a transcrição e a
expressão gênica, regulando a síntese de proteínas. Exemplo:
receptores dos hormônios esteroidais (testosterona e estradiol).
Fisiologicamente, os receptores são estimulados por ligantes
endógenos, chamados de agonistas e que promovem efeitos biológicos
característicos de acordo com o tipo de receptor.
O processo de neurotransmissão é um exemplo de ação dos agonistas.
No sistema nervoso autônomo simpático, a ação da noradrenalina sobre
os receptores beta adrenérgicos, localizados no coração, é responsável
por efeitos como o aumento da frequência cardíaca.Outro exemplo é o
receptor do GABA (ácido gama-aminobutírico), presente no sistema
nervoso central (SNC), que, ao ser estimulado, causa efeitos
depressores, como sonolência e letargia.
E qual a relação dos agentes tóxicos com os receptores?
Receptores metabotrópicos ou acoplados a proteína G 
Receptores ligados à tirosina-quinase 
Receptores intracelulares 
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Resposta
Alguns agentes tóxicos podem agir como agonistas ou antagonistas
dos receptores de nosso organismo. Ou seja, podem ligar-se ao receptor
diretamente, desencadeando uma resposta celular (agonista) ou
impedindo a ligação do agonista endógeno (antagonista) e,
consequentemente, a resposta celular.
A heroína, uma droga de abuso com alto poder de causar dependência e
muito tóxica para quem a utiliza, é um derivado semissintético da
morfina e causa efeitos euforizantes e analgésicos por agir com
agonista dos receptores opioides em nosso organismo.
Alguns agentes tóxicos podem aumentar a quantidade
de ligantes endógenos, como é o caso da cocaína, uma
droga de abuso, que age no SNC ao bloquear a
recaptação da dopamina no neurônio pré-sináptico.
Esse mecanismo leva a uma hiperestimulação dos
receptores dopaminérgicos pós-sinápticos e a
ocorrência dos efeitos estimulantes.
Os antagonistas de receptores podem ser de dois tipos:
Antagonista competitivo
Ligam-se ao receptor no
mesmo sítio do
agonista, impedindo de
forma reversível ou
irreversível a sua
ligação.O bloqueio
promovido pelos
antagonistas
competitivos pode ser
revertido com o
aumento da
concentração do
agonista.
Antagonista não
competitivo
Ligam-se a um local
diferente do agonista,
chamado sítio
alostérico. Sua ligação
leva a uma alteração na
conformação do sítio
do agonista, impedindo
que ele se ligue.
Exemplo
Um exemplo é a atropina, uma substância de origem natural que é
antagonista competitivo dos receptores muscarínicos. A intoxicação

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pela atropina leva a sintomas, como palpitações, dilatação da pupila,
inquietação e excitação, alucinações, delírio e coma.
A imagem a seguir ilustra como ocorre a interação dos antagonistas
competitivo e não competitivo com os respectivos receptores.
Interação antagonista-receptor competitiva e não competitiva.
Curiosidade
O curare é uma classe de venenos paralisantes conhecidos como
“venenos de flechas”. Isso porque são utilizados por indígenas nas
pontas das flechas, que, ao acertarem a presa, causam paralisia da
musculatura esquelética, facilitando a captura. Esses compostos, como
a d-tubocurarina e a estricnina, são encontrados em espécies vegetais
dos gêneros Chondrodendron e Strychnos e agem como antagonistas
competitivos dos receptores nicotínicos presentes na placa motora,
causando paralisia muscular.
Inibição da fosforilação oxidativa (respiração
celular)
Há agentes tóxicos que agem interferindo no processo de obtenção de
energia realizado pelas nossas células.
A fosforilação oxidativa é a etapa final da respiração celular, processo
bioquímico essencial ao funcionamento do organismo humano. Nele
produz-se energia na forma de ATP pelo transporte de elétrons ao longo
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da membrana das mitocôndrias até que esses elétrons cheguem a seu
aceptor final, o oxigênio obtido na respiração celular.
Membrana mitocondrial durante a respiração celular.
O cianeto é um exemplo de substância extremamente tóxica que age ao
inibir aenzima citocromo C oxidase na mitocôndria, impedindo a
produção de energia na forma de ATP (trifosfato de adenosina). Se não
for tratada de maneira adequada, a intoxicação pelo cianeto pode levar à
morte em poucas horas.
O fluoracetato de sódio é outro exemplo de substância que impede a
produção de energia pelas células. Trata-se de um raticida que, nos
seres humanos, causa efeitos tóxicos ao inibir a enzima aconitase
mitocondrial, também essencial à etapa de fosforilação oxidativa.
O monóxido de carbono (CO), um gás tóxico produzido na queima de
combustíveis fósseis, impede o transporte de oxigênio até as células,
pois, ligado à hemoglobina, forma um complexo muito estável
(carboxiemoglobina). A ausência de oxigênio nas células impede a
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produção de energia na etapa de fosforilação oxidativa. A intoxicação
aguda por CO é muito frequente, principalmente em locais de incêndio e
ambientes confinados.
Os agentes tóxicos que agem como inibidores enzimáticos podem
causar efeitos tóxicos, como já visto, para o cianeto, que inibe uma
enzima envolvida no processo de respiração celular.
Na toxicologia, outro exemplo muito clássico de agentes tóxicos como
inibidores enzimáticos são os inseticidas organofosforados e
carbamatos. Esses compostos inibem as enzimas colinesterases e
causam uma hiperestimulação da neurotransmissão colinérgica pelo
aumento da acetilcolina endógena.
Comentário
O aldicarbe é um inseticida da classe dos carbamatos vendido
ilegalmente, no Brasil, como raticida. O veneno é conhecido
popularmente como chumbinho, pois apresenta-se na forma de grânulos
enegrecidos, muito semelhante ao metal chumbo. Na verdade, trata-se
de um veneno poderoso que age ao inibir a enzima acetilcolinesterase,
podendo levar a um quadro tóxico caracterizado por confusão mental,
dores abdominais, diarreia, visão borrada, bradicardia e colapso,
chegando até a morte. O aldicarbe é frequentemente utilizado como
agente suicida devido a sua alta toxicidade.
Alguns agentes tóxicos podem gerar metabólitos mais reativos e
tóxicos, como já visto. Esses subprodutos reativos podem reagir com
componentes celulares, como as proteínas e os ácidos nucleicos.
O paracetamol, um fármaco utilizado para tratar a dor e a febre em altas
doses pode causar necrose hepática por excesso na formação do
metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinona. O metabólito se complexa à
glutationa, que é a principal defesa do fígado contra a ação oxidante dos
radicais livres.
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Os lipídios também podem funcionar como alvo da ação dos agentes
tóxicos. O paraquat, um herbicida altamente tóxico para nosso
organismo, reage com o tecido adiposo em um processo de
peroxidação lipídica, levando à formação de radicais livres que causam
fibrose pulmonar irreversível.
A interação de agentes tóxicos com os ácidos nucleicos, estruturas que
compõem o nosso DNA, altera a expressão de produtos gênicos,
podendo causar a morte ou levar ao desenvolvimento de desordens
celulares, como o câncer.
Os hidrocarbonetos poliaromáticos (HPAs), poluentes ambientais
produtos da queima de combustíveis fósseis, são agentes tóxicos que
interagem com o DNA podendo também levar ao desenvolvimento de
câncer.
Perturbação na homeostase do cálcio
O cálcio é um elemento que se envolve em diversos processos em
nosso organismo, incluindo a neurotransmissão, a contratilidade do
músculo cardíaco, a mineralização dos ossos e o metabolismo dos
lipídeos.
Alguns agentes tóxicos, como as dioxinas, nitrofenois, quinolonas,
metais tóxicos, podem agir:
1
Aumentando o influxo de cálcio
para dentro das células.
2
Estimulando a liberação
intracelular de cálcio.
3
I ibi d íd d ál i l
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O aumento da concentração de cálcio nas células do músculo cardíaco,
causado por agentes tóxicos, pode levar a um quadro de arritmias
cardíacas e infarto agudo do miocárdio.
Interferência nas funções de membranas
celulares
Agentes tóxicos podem interferir no fluxo de íons pelas membranas
celulares, em especial das células nervosas que dependem do potencial
elétrico gerado pela passagem de íons para a propagação do impulso
nervoso.
A tetrodotoxina, presente nas vísceras do peixe Baiacu, é um agente
tóxico que, se ingerido pelos humanos, causa fraqueza muscular, que
evolui para uma fraqueza completa e a morte. Para os apreciadores
dessa iguaria, é preciso ter muito cuidado no preparo do peixe antes de
ser consumido.
Peixe Baiacu.
Os mecanismos de ação dos agentes
tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta as principais diferenças ente os
mecanismos de ação tóxica e os efeitos resultantes de cada ação.
Inibindo a saída de cálcio pela
membrana plasmática.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
(CESPE – Polícia Federal – Cargo: Perito Criminal Federal – Área
Farmácia – 2018 – Modificado) Com referência aos receptores
farmacológicos e à sua classificação, julgue os itens seguintes:
I - Os receptores acoplados à proteína G representam a classe mais
abundante de receptores no corpo humano e são considerados
receptores metabotrópicos.
II - Canais iônicos ligante-dependentes são considerados receptores
para agentes tóxicos.
III - Os receptores dos hormônios esteroidais são classificados
como receptores ligados a tirosina quinase.
Assinale a alternativa correta:
Parabéns! A alternativa A está correta.
Os receptores celulares podem ser classificados como: acoplados à
proteína G ou metabotrópicos (os mais abundantes em nosso
organismo); canais iônicos ligante dependentes, que ficam
A As afirmativas I e II estão corretas.
B As afirmativas II e III.
C As afirmativas I e III estão corretas.
D Somente a afirmativa I está correta.
E Somente a afirmativa III está correta.
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inseridos no espaço transmembrana pois funcionam como um poro
para passagem de íons, ligados a tirosina quinase e receptores
intracelulares. Os hormônios esteroidais se ligam a receptores
intracelulares.
Questão 2
A Toxicodinâmica descreve os mecanismos pelos quais os agentes
tóxicos afetam as funções do organismo de um indivíduo. A
interação com estruturas celulares no local de ação comumente
produz os efeitos tóxicos. A esse respeito, assinale a alternativa
correta:
A
A atividade de um agente tóxico depende,
exclusivamente de características moleculares, tais
como sua geometria e a disposição relativa dos
átomos na estrutura molecular. Esses aspectos
podem determinar a especificidade e a afinidade da
droga com o receptor.
B
O agente tóxico é considerado como agonista
quando apresenta afinidade pelo receptor na
superfície da célula e bloqueia as atividades
intrínsecas dessa célula.
C
A ação dos agentes tóxicos depende,
exclusivamente, da sua interação direta com
receptores na superfície das células.
D
Um agente tóxico é considerado um antagonista
competitivo quando ele se liga no mesmo local do
receptor onde se liga o agonista e impede sua
ligação.
E
Os inseticidas organofosforados são exemplos de
agentes tóxicos que agem ao se ligarem aos
receptores muscarínicos.
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Parabéns! A alternativa D está correta.
O agente tóxico é umantagonista quando impede a ligação de uma
substância agonista a seu receptor. O antagonismo pode ser
classificado como competitivo (quando o agente tóxico compete
com o agonista pelo mesmo sítio no receptor) ou como não
competitivo (o antagonista se liga a um sítio diferente daquele no
qual o agonista se liga, porém modifica a estrutura deste sítio e,
consequentemente, impede que o agonista se ligue a ele). Quanto à
atividade dos agentes tóxicos, ela depende de vários fatores além
da geometria molecular, como lipossolubilidade, por exemplo.
Quanto às características de um agonista, podemos afirmar que
são substâncias com afinidade por um determinado receptor e que,
quando ligado a ele, desenvolve uma reposta celular. Os agentes
tóxicos podem agir por outros mecanismos como a inibição de
enzimas, por exemplo. Os inseticidas organofosforados são
exemplos de agentes que agem por inibição de enzimas.
4 - Interações toxicológicas
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos responsáveis pelas
interações toxicológicas.
Nos módulos anteriores, vimos todos os aspectos relacionados à
maneira como os agentes tóxicos entram em nosso organismo e
chegam até o local de ação; e os mecanismos pelos quais causam
efeitos prejudiciais.
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Ao longo do conteúdo, foram abordados alguns exemplos de agentes
tóxicos, e a pergunta que fica é a seguinte: todas essas substâncias
agem de forma independente umas das outras? A resposta é não!
Em muitos casos, um agente tóxico interage com outro, interferindo na
toxicidade, sendo o efeito resultante da interação maior ou menor do
que o efeito de um isolado. Ou ainda, pode interagir com uma
substância química qualquer, um medicamento, por exemplo, e isso
resultar em alterações nos efeitos do agente tóxico ou tornar o
medicamento tóxico.
Exposições concomitantes podem alterar as velocidades
de absorção e modi�car o grau de ligação a receptores de
um ou de ambas as substâncias em interação.
Diante do exposto, a existência de várias substâncias químicas que são
utilizadas de forma terapêutica ou como droga de abuso, requer uma
atenção especial ao estudo das possíveis interações tóxicas potenciais.
O mecanismo das interações tóxicas pode ser:
Quando o resultado da interação resulta na alteração na
absorção, biotransformação, distribuição e excreção de um dos
agentes tóxicos ou de ambos. Exemplos: inibição e indução
enzimática, uso de substâncias que alteram o pH no local da
absorção e o pH da urina.
A interação decorre de uma interferência nos mecanismos de
ação tóxica entre dois agentes administrados de forma
concomitante.
Toxicocinético 
Toxicodinâmico 
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A interação acontece a partir da complexação ou reação entre
dois ou mais agentes.
O esquema abaixo resume os tipos de interações toxicológicas entras
as substâncias.
Interações toxicológicas.
Interações que resultam no aumento
dos efeitos tóxicos
Veja, a seguir, um pouco sobre o sinergismo, a adição e a potenciação,
que são três tipos de interação que resultam no aumento dos efeitos
tóxicos.
Sinergismo
A exposição a um agente tóxico aumenta em muito o efeito
tóxico resultante de outro agente, ou seja, o efeito final da
interação é maior que a soma dos dois compostos em separado.
Um exemplo de efeito tóxico sinérgico é o uso concomitante de
bebidas alcóolicas (etanol) com substâncias depressoras do
SNC, como os fármacos da classe dos benzodiazepínicos
(Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam). Nesses casos, ambos
agem sobre o sistema gabaérgico, tendo efeito depressor
Químico 
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sinérgico no SNC que pode evoluir para coma, depressão
respiratória e morte.
Adição
Nesta interação o efeito tóxico final é a soma da combinação dos
efeitos esperados para os dois agentes tóxicos em separado.
A interação dos nitratos com a anilina é um exemplo de interação
toxicológica por adição. Ambas as substâncias são agentes
metemoglobinizantes e tem efeitos aditivos na formação da
metemoglobina, levando a um quadro de asfixia química por
interferir no transporte de oxigênio.
Potenciação
A exposição à uma substância química inicialmente desprovida
de toxicidade aumenta a toxicidade de um agente tóxico.
Como já visto, a indução enzimática é um exemplo de interação
por potenciação. O uso frequente de bebidas alcoólicas leva à
indução enzimática. A exposição posterior a solventes orgânicos,
como o tetracloreto de carbono, pode aumentar sua toxicidade
hepática pela formação em excesso do seu metabólito que é
mais tóxico do que o composto inalterado.
Agentes metemoglobinizantes
São substâncias capazes de induzir a oxidação de um dos átomos de ferro
do grupamento heme presente na hemoglobina, o que resulta em um
pigmento chamado metemoglobina (MHb). A MHb não consegue se ligar
ao oxigênio e impede seu transporte até as células, interferindo no
processo de respiração celular (OGA, et al, 2014. p. 265).
Interações que resultam na
diminuição dos efeitos tóxicos
Os diferentes tipos de interação por antagonismo entre as substâncias
caracterizam interações toxicológicas que levam à diminuição dos
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efeitos tóxicos e podem ser utilizados como medidas de tratamento
para as intoxicações.
A indução enzimática também pode resultar em
interações que diminuem os efeitos tóxicos das
substâncias, mas somente nos casos em que os
agentes tóxicos são inativados durante a etapa de
biotransformação.
Antagonismo farmacológico
Como já visto anteriormente, os antagonistas são substâncias que
impedem a ligação do agonista com o receptor de forma competitiva ou
não competitiva.
O tratamento da intoxicação aguda por morfina, um potente analgésico
que em doses elevadas pode levar à morte por depressão respiratória, é
feito com a administração da naloxona, um fármaco antagonista dos
receptores opioides.
Antagonismo funcional ou �siológico
Os agentes tóxicos atuam em diferentes alvos moleculares, produzindo
efeitos opostos que se contrabalançam. Antagonistas fisiológicos são
utilizados quando não está disponível um antagonista farmacológico.
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Os efeitos da intoxicação por inseticidas organoclorados (DDT, Aldrin,
Lindano) podem ser tratados com a administração de
benzodiazepínicos. Os organoclorados são agentes tóxicos que causam
efeitos excitatórios no SNC por aumento da despolarização da
membrana neuronal. Os benzodiazepínicos causam um efeito depressor
antagônico pela ação no sistema GABA, ou seja, não interferem
diretamente no mecanismo dos organoclorados.
Antagonismo químico
No antagonismo químico, ocorre a interação direta de uma substância
com o agente tóxico, resultando na sua inativação ou na diminuição da
absorção.
Um caso particular de antagonismo químico é o uso de agentes
quelantes para tratar os casos de intoxicação por metais tóxicos. O
EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é um agente quelante muito
utilizado nesses casos, pois forma complexos muito estáveis com íons
metálicos, diminuindo seus efeitos tóxicos.
Saiba mais
O uso do carvão ativado no tratamento das intoxicações por agentes
tóxicos ingeridos pela via oral é um exemplo de antagonismo químico.
Trata-se de um composto que se complexa com boa parte das
substâncias orgânicas, aumentando a excreção pelas fezes e,
consequentemente, reduzindo a absorção e os efeitos tóxicos.
A intoxicação pela ingestão excessiva de bebidas alcóolicas não pode
ser tratadacom a administração de carvão ativado, pois não tem
capacidade de se complexar à molécula de etanol.
O quadro abaixo ilustra os diferentes tipos de interações e sua relação
na intensidade dos efeitos tóxicos resultantes.
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Interação
Toxicidade do
agente A
Toxicidade do
agente B
Adição 20% 30%
Sinergismo 20% 30%
Potenciação 0% 30%
Antagonismo 20% 30%
Quadro: Tipos de interações e sua relação com a intensidade dos efeitos tóxicos.
Extraído de: Dorta, et al. 2018. p. 94.
Os riscos das interações entre
agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta os principais mecanismos de
interações toxicológicas e os riscos para a saúde humana.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A exposição concomitante a mais de uma substância química pode
resultar em interações toxicológicas. Como resultado da interação,
os efeitos tóxicos podem aumentar ou diminuir. A esse respeito,
assinale a alternativa que apresenta um tipo de interação que pode
resultar na diminuição dos efeitos tóxicos.
A Potenciação
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Parabéns! A alternativa B está correta.
Nas interações toxicológicas, os processos que resultam na
diminuição dos efeitos são os diferentes tipos de antagonismo e,
em alguns casos, a indução enzimática (quando o agente tóxico é
inativado pela biotransformação). Potenciação, adição, sinergismo
e o uso de substâncias que podem aumentar a absorção de
agentes tóxicos são interações que resultam no aumento dos
efeitos.
Questão 2
A associação de substâncias químicas, como drogas de abuso e
medicamentos, pode resultar em efeitos mais tóxicos do que em
cada condição de uso em separado. Assinale a alternativa que
indica o tipo de interação e os efeitos decorrentes do uso
concomitante de bebidas alcoólicas com medicamentos da classe
dos benzodiazepínicos.
B Indução enzimática
C Adição
D Sinergismo
E Aumento da absorção
A
Antagonismo farmacológico que resulta na
inativação dos efeitos depressores dos
benzodiazepínicos.
B
Potenciação que resulta em aumento dos efeitos
depressores dos benzodiazepínicos na presença do
etanol, visto que o etanol por si só não causa efeitos
depressores no SNC.
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Parabéns! A alternativa C está correta.
O etanol e os benzodiazepínicos agem pelo mesmo mecanismo de
ação, são agonistas dos receptores do GABA no SNC, causando
efeitos depressores. O uso concomitante dessas substâncias
resulta em um efeito maior do que cada condição em separada, em
favor do sinergismo entre ambas as substâncias.
Considerações �nais
Como vimos, os conhecimentos a respeito de Toxicocinética e
Toxicodinâmica compreendem diversos aspectos relacionados não só
aos agentes tóxicos, mas também às condições de exposição e às
características do organismo que sofre a ação tóxica. O entendimento
das etapas da Toxicocinética e a identificação dos fatores de
interferência é de grande importância para entendermos como um
agente tóxico irá se comportar dentro do nosso organismo, como
podemos impedir sua absorção e acelerar sua excreção e onde
poderemos detectá-lo mais facilmente.
O conhecimento dos mecanismos gerais pelos quais os agentes tóxicos
podem agir, facilita a compreensão quando estudamos cada substância,
C
Sinergismo que resulta em efeitos depressores mais
acentuados dos que os observados quando o etanol
ou os benzodiazepínicos são utilizados em
separado.
D
Antagonismo fisiológico que resulta na diminuição
dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos por
conta dos efeitos estimulantes do etanol.
E
Antagonismo químico que resulta na diminuição dos
efeitos depressores do SNC, pois o etanol se
complexa aos benzodiazepínicos e ambos são
inativados.
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veneno ou droga de abuso em particular. Isso porque seus mecanismos
específicos passam pelos conhecimentos básicos de Toxicodinâmica
aqui abordados.
Por fim, as interações toxicológicas mostram-se como uma condição de
risco à saúde humana no que diz respeito ao uso concomitante de
substâncias. Os conhecimentos abordados e o entendimento dos
mecanismos pelos quais essas interações ocorrem permitem
estabelecer medidas para a prevenção de intoxicações resultantes da
associação entre substâncias químicas, seja um agente tóxico ou um
medicamento.
Podcast
Neste podcast, o especialista irá demonstrar como os conhecimentos
das etapas toxicocinéticas e dos mecanismos de ação dos agentes
tóxicos podem contribuir na prevenção e no tratamento das
intoxicações.

Explore +
Para saber mais sobre os assuntos explorados neste conteúdo:
Pesquise o artigo Interação medicamentosa: parte II, e veja como
termos abordados no módulo Interações toxicológicas assemelham-se
aos utilizados na Farmacologia.
Pesquise e assista ao vídeo de animação: Toxicocinética e
Toxicodinâmica, publicado na Escola de Verão de Toxicologia,
promovida anualmente pela Sociedade Brasileira de Toxicologia e a
Universidade de São Paulo (USP).
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Referências
DORTA, D. J. et al. Toxicologia Forense. São Paulo, SP: Blucher, 2018.
KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em toxicologia de
Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
MOREAU, R. L. M.; SIQUEIRA, M. E. P. B. Toxicologia Analítica. 2. ed. Rio
de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2016.
OGA, S. et al. Fundamentos de Toxicologia. 4. ed. São Paulo, SP:
Atheneu, 2014.
OLSON, K. R. Manual de Toxicologia Clínica. 6. ed. Tradução: Denise
Costa Rodrigues, Maria Elisabete Costa Moreira. Porto Alegre: Mc Graw
Hill Interamericana do Brasil, 2014.
PASSAGLI, M. Toxicologia Forense: Teoria e Prática. 5. ed. São Paulo,
SP: Millenium, 2018.
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