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Aléxia Mendes – 89 MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS • Estamos passamos agora para a imunidade adaptativa, que irá se iniciar pelo reconhecimento de antígenos pelos receptores dos linfócitos • Os linfócitos fazem parte da resposta adaptativa o São desenvolvidos nos órgãos geradores: medula e timo o São ativados pelos antígenos nos órgãos periféricos: baço e linfonodos (locais onde se concentram os antígenos introduzidos nos portais comuns de entrada) RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS: • após serem diferenciados, os linfócitos passam pelo processo de recirculação, ou seja, entrar nos órgão linfóides secundários e saem • isso pois são células naive (nunca entraram em contato com o antígeno anteriormente) e possuem receptores de quimiocinas e de adesão apenas para esses órgãos • quando entram entram nesses órgãos secundários é a maior chance de entrar em contato com os antígenos (pois nesses órgãos ficam concentrados, aumentando a probabilidade de encontro) • Lembrar que os linfócitos T naive são todos diferentes pois aleatoriamente produzem receptores diferentes • Caso entre em contato com uma APC, encontrando um antígeno, vai mudar os padrões de expressão, sendo ativado • Os linfonodos coletam antígenos na linfa e fazem apresentação de MHC por meio das células dendríticas (que só estão presentes na linfa) • O baço coleta antígenos no sangue e faz apresentação de MHC pelos macrófagos e linfócito B MHC • Os linfócitos precisam ser ativados, reconhecendo o antígeno • O receptor do linfócito B é a imunoglobulina (reconhece proteínas, polissacarídeos, lipídeos, na forma solúvel ou associada a superfície celular) • O receptor do linfócito T não possui nome específico, mas reconhece apenas fragmentos peptídicos ligados ao MHC • MHC: complexo principal de histocompatibilidade, são loci gênicos ligados que codificam proteínas envolvidas na apresentação de antígenos > cada pessoa possui MHCs diferentes! Por isso as pessoas respondem de forma diferente às infecções • Existem2 classes de MHC: classe I e classe II • HLA: é o MHC em humanos • O linfócito T faz reconhecimento apenas a partir do MCH > molécula que realiza o processamento do antígeno e o apresenta já processado para o receptor da célula T • Esse reconhecimento ocorre no dia 1 da infecção • O MHC de classe II é processado apenas nas células APCs (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B) • Normalmente a ativação de linfócitos T é feita pelas células dendríticas, pois ela está nos portais comuns de entrada e tem mais receptores de PAMPs diferentes PROCESSAMENTO ANTIGÊNICO • Etapa que se processa o peptídeo em pedaço de peptídeo ligado à fenda da molécula de MHC • O antígeno proteico pode ser derivado do espaço extracelular ou do citosol • Se for de origem extracelular usa-se o MHC DE CLASSE II, então: 1) antígeno deve ser interiorizado 2) clivagem da proteínas em fagolisossomos 3) ao mesmo tempo a célula dendrítica produz polipetídeos para montar o MHC de classe 2, por meio de chaperonas moleculares 4) enquanto a proteína MHC esta sendo formada a cadeia invariante ajuda na montagem da molécula e bloqueia a Aléxia Mendes – 89 fenda (o clipe é a parte que está dentro da fenda e a cadeia invariante fica para fora > cadeia invariante é proteolisada no fagolisossomo por não estar protegida pela catepsina S) 5) Só será liberado o clipe (parte dentro da fenda) se tiver polipeptídeos que tenham maior afinidade que o clipe (faz uma troca) > quem faz a troca é a molécula HLA-DM 6) Após ocorrer a troca, o MHC vai ser levado para a membrana A função de clipe é de que não seja apresentado ao MHC um polipeptídeo da própria célula do hospedeiro > mecanismo de auto-defesa ➢ MHC de classe II direciona apresentação para a célula T CD4 pois ela é a única que reconhece esse MHC ➢ • Se for um antígeno de origem intracelular USA-SE MHC CLASSE I: 1) o peptídeo do invasor é marcado pela ubiquitina e levado ao proteassoma, gerando pequenos fragmentos peptídicos. 2) Esse fragmentos precisam chegar no reticulo endoplasmático > TAP 1 e tap 2 formam um canal para passagem desses peptídeos para o retículo 3) O MHC recém sintetizado fica associado a proteína tapasina 4) Logo que o peptídeo entra pela TAP já se liga ao MHC 5) MHC transportado para o complexo de golgi 6) MHC é levado então até a membrana por vesículas de exocitose ➢ MHC de classe I direciona a apresentação para a célula T CD8 CITOTÓXICA Obs: MHC de classe I é expresso em todas as células nucleadas, porém apenas as que possuem a capacidade de produzir moléculas co-estimuladoras vão ter a capacidade de ativar o linfócito. As outras células que possuem MHC de classe I as tem para sinalizar o linfócito T CD8 já ativado que elas devem ser induzidas ao processo de apoptose por estarem infectadas Então: • Na classe o I o peptídeo vai até o MHC e na classe II o MHC vai ao peptídeo • Classe I = antígenos intracelulares > induz apoptose para matar esse antígeno dentro da célula (T CD8 faz isso) • Classe II = antígenos extracelulares > induzir fagocitose é bom • São gerados milhares de MHC, que são levados para a membrana (para ter uma maior chance de reconhecer pelo linfócito) Aléxia Mendes – 89 • Nome dos genes da classe II: DP, DQ e DR (são genes codificadores de proteínas para produzir MHC diferentes) • Alelos de classe II = 10.600 alelos, ou seja, podem existir 10.600 MHC diferentes • Alelos de classe I = 25.200 alelos, ou seja, podem existir 25.200 MHC diferentes • Esse números estão sempre aumentando pois sempre estão sendo descobertos novos e comprovam o polimorfismo dos produtos proteicos do MHC > isso é complicado para transplante mas bom para a sobrevivência humana MORFOLOGIA DOS MHC: • MHC de classe I tem uma fenda pequena e fechada, ligando peptídeos de 8 a 11 aminoácidos • MHC de classe II tem uma fenda maior e possui as extremidades abertas, permitindo a ligação de peptídeos maiores (de 10 a 30 aminoácidos, ou até mais) • Apenas alguns aminoácidos interagem com a fenda, assim não fica um processo tão restritivo, podendo ligar mais de um peptídeo diferente por fenda (porém apenas um por vez) , dando maior de chance de ativar e ter uma resposta eficiente e reconhecer peptídeos diferentes • Os aminoácidos se encaixam nos pockets (bolsos nas fendas) > ligação em pockets diferentes faz com que sejam reconhecidos antígenos diferentes no mesmo MHC
