Imunologia 5

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA 
AULA 5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Profª Stephanie Von Stein Cubas Warnavin 
 
 
 
2 
CONVERSA INICIAL 
Nesta aula, abordaremos uma parte do sistema imunológico que é crucial 
para mediar processos inflamatórios e combater antígenos patogênicos: o 
sistema complemento. Aqui, veremos o que é esse sistema, como funciona e 
quais são seus mecanismos de ação. Além disso, abordaremos o complexo de 
histocompatibilidade e qual a sua importância na prática. Para isso, dividiremos 
esta aula em: 
• Sistema complemento: conceito e funções; 
• Sistema complemento: vias de ativação; 
• Mecanismos efetores mediados pelo sistema complemento; 
• Sistema complemento: destruição de agentes infecciosos; 
• Complexo de histocompatibilidade. 
TEMA 1 – SISTEMA COMPLEMENTO: CONCEITO E FUNÇÕES 
O sistema complemento é o principal mediador do processo inflamatório 
junto aos anticorpos. É um importante componente efetor da imunidade inata e 
um modulador vital da resposta imune adaptativa. Tem a capacidade de 
reconhecer e eliminar microrganismos, imunocomplexos e também células 
apoptóticas. Considerando que este fornece uma primeira linha de defesa contra 
antígenos, a deficiência de uma de suas proteínas, como imunodeficiências 
primárias ou genéticas, pode levar a quadros infecciosos graves. 
É formado por um conjunto de mais de 30 proteínas séricas que são 
sintetizadas principalmente no fígado e que, ao serem ativadas, interagem entre 
si de forma sequencial, originando uma série de reações em cascata com 
produção de diferentes fragmentos proteicos que são capazes de provocar 
diferentes efeitos biológicos, entre os quais podemos destacar a destruição de 
membranas celulares de microrganismos, como bactérias, por exemplo; o 
aumento da atividade fagocitária celular e a indução de reações inflamatórias. 
As proteínas do sistema complemento se encontram no plasma 
sanguíneo, em outros líquidos corporais, na superfície celular e em tecidos. Esse 
sistema pode agir sozinho ou com anticorpos. Apresenta três vias que são 
responsáveis por suas atividades: via clássica, via alternativa e a via das lectinas. 
A via clássica é ativada por complexos imunes, principalmente por complexos 
 
 
3 
antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas, enquanto as vias alternativa e 
lectinas são ativadas por microrganismos. A outra via, chamada de via do ataque 
à membrana (via lítica), que faz parte da cascata final, será abordada em outro 
momento. Todas essas vias de ativação convergem para esta etapa final de 
reação em cadeia denominada sequência comum, com a formação do complexo 
de ataque à membrana (MAC). 
Grande parte dos componentes do sistema complemento é designada 
pela letra C, seguida por números – C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. Os 
componentes são clivados em frações, as quais são designadas pelas letras 
iniciais do alfabeto, como C3a e C3b. Há a presença de fatores B e D, que são 
a properdina e a lectina ligante da manose, respectivamente. Há também os 
zimógenos, que consistem em várias proteínas do complemento que são 
proteases capazes de se autoativarem. As proteínas do Sistema Complemento, 
bem como suas vias e funções, estão descritas no esquema a seguir (figura 1). 
Figura 1 – Proteínas do sistema complemento e suas respectivas funções 
 
 
 
 
4 
 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
As propriedades do sistema complemento consistem em: 
• Amplificação das respostas por meio de uma cascata enzimática; 
• Utilização de vias diferentes de ativação; 
• Limitação do início da cascata a certos sítios localizados onde poderão 
ser mais úteis; 
• Regulação da resposta ao invasor a partir de suas funções biológicas; 
• Regulação de sua resposta por proteínas solúveis e associadas à 
membrana celular. 
Compreender o sistema complemento é de grande importância para 
compreender de forma mais clara a patogênese de doenças autoimunes, em que 
qualquer anormalidade nas concentrações plasmáticas ou no funcionamento das 
proteínas componentes do sistema complemento já é suficiente para provocar 
danos em tecidos próprios. Esse conhecimento se faz importante também no 
desenvolvimento de terapias que interfiram na cascata do sistema complemento 
e forneçam maior controle de doenças. 
 
 
5 
TEMA 2 – SISTEMA COMPLEMENTO: VIAS DE ATIVAÇÃO 
O complemento faz parte da resposta imunológica inata, porque seus 
componentes já estão presentes desde o nascimento e a cascata de ativação 
ocorre sempre da mesma forma. A ativação da cascata do sistema complemento 
pode ser iniciada através da via clássica (dependente de anticorpo), via 
alternativa (espontânea) ou via da lectina (mediada pela ligação da lectina-
manose) (Figura 2). 
Figura 2 – Vias de ativação 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
As três vias finalizam com o componente C9, resultando no ataque à 
membrana do antígeno. A via clássica é o ponto de união entre as repostas 
inatas e adaptativas, pelo fato de necessitar de imunoglobulinas para sua 
ativação. 
2.1 Via clássica do sistema complemento 
A via clássica inicia-se pelo componente C1 (C1q) e termina no C9. É 
desencadeada por meio do reconhecimento de complexos formados por 
 
 
6 
antígenos e anticorpos. O reconhecimento é feito pela proteína C1, que se liga 
à porção constante (Fc) das imunoglobulinas IgG e IgM. A porção variável da Ig 
(Fab) se une ao antígeno. Várias outras substâncias, como os complexos da 
Proteína C-Reativa (PCR), determinados vírus e bactérias gram-negativas, 
também podem ativar essa via, independentemente da presença das Igs. 
O C1 consiste em um complexo molecular dependente de íons de cálcio 
(Ca+2) que se forma quando duas moléculas de C1r e duas moléculas de C1s se 
ligam à proteína C1q. Quando o C1q (proteína reconhecedora) liga-se a uma 
substância ativadora da via clássica, ocorre uma mudança conformacional nessa 
molécula, permitindo que o C1r se torne ativo e hidrolise a proenzima C1s que 
possui atividade de serino-protease após ser clivada. O C1s ativado hidrolisa 
então o componente solúvel C4, formando o fragmento C4b que irá se ligar, de 
um modo inespecífico, próximo ao local de ativação. O componente C2 irá se 
ligar ao C4b depositado e então também será clivado por C1s, o que ocasionará 
a formação de C4bC2a, a C3-convertase da via clássica. Essa convertase possui 
atividade de serino-protease, uma vez que o fator C2a presente é capaz de clivar 
e ativar o C3 solúvel na presença de íons magnésio (Mg+2). A hidrólise de C3 
gera o fragmento C3a, que é liberado de forma solúvel, e o fragmento C3b, que, 
de um modo semelhante ao C4b, liga-se próximo à superfície de ativação. O 
complexo C4bC2a pode gerar inúmeras moléculas de C3b que irão se depositar 
na superfície do agente patogênico, opsonizando esse microrganismo e 
favorecendo a sua ingestão por fagócitos. Quando uma molécula de C3b se liga 
próximo ao C4b presente no complexo, forma-se então a C5-convertase da via 
clássica (C4bC2aC3b). O C4b e o C3b desse novo complexo se ligam ao C5 
solúvel no plasma e orientam esse componente para ser clivado por C2a e 
posterior deposição do C5b e liberação do C5a (Figuras 3, 4 e 5). 
 
 
 
7 
Figura 3 – Representação do início da ativação da via clássica 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
Figura 4 – Sequência da via clássica 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
 
 
8 
Figura 5 – Sequência da via clássica 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
Com a dissociação de C5, inicia-se uma etapa comum a todas as vias de 
ativação do complemento, na qual a fração C5b interage com C6, abrindo um 
sítio de ligação para C7. Por sua vez, o complexo C5bC6C7 deposita-se na 
superfície da membrana e abre o sítio de ligação para C8, que penetra na 
membrana da célula. O C8, então, abre um sítio para C9, que, após a ligação devários C9, forma um canal transmembrânico ou poro hidrofílico, chamado de 
complexo de ataque à membrana (MAC), ocasionando lise celular e 
desequilíbrio osmótico. É importante ressaltar que, no curso da cascata do 
sistema complemento, os fragmentos menores C4a, C2a, C3a e C5a liberados 
no interstício são potentes mediadores inflamatórios. 
2.2 Via alternativa do sistema complemento 
A via alternativa é ativada independentemente de anticorpos, mesmo que 
também possa ser ativada por complexos imunes contendo IgG, IgA e IgE, 
quando estes estão relacionados com inúmeras substâncias presentes na 
superfície de bactérias, vírus, protozoários, fungos e outros parasitas. 
 
 
9 
A via alternativa é constantemente ativada, sendo descrita como a mais 
antiga evolutivamente e a mais utilizada no combate aos patógenos. É ativada 
pela ligação hidrólise espontânea da ligação tiól-éster, gerando como produto 
o C3(H2O). O C3(H2O), junto a mudanças conformacionais, é capaz de ligar-se 
ao Fator B, que consiste em uma proteína plasmática, uma pró-enzima que 
interage com superfície do C3(H2O), resultado na formação do C3(H2O)B, que é 
clivado pelo Fator D, outra enzima que está situado no plasma, formando 
fragmentos Ba e Bb. O fragmento Bb permanece ligado ao C3(H2O), formando 
o C3(H2O)Bb, chamado de C3-convertase, que na presença de íons de 
Magnésio, atua como serino – protease, clivando C3 em C3a C3b. 
O fragmento C3b pode, ainda, interagir com o Fator B, formando o C3bBb, 
uma vez que isso ocorra, poderá ser clivado também pelo Fator D em fragmentos 
Bb e Ba, resultando em C3bBb que atua como uma C3-convertase, clivando 
mais moléculas C3 e ampliando assim a via de ativação. 
É importante ressaltar que a C3-convertase da via alternativa é 
extremamente instável e, por esse motivo, costuma sofrer rápida dissociação. 
No entanto, uma proteína plasmática chamada de properdina se liga a essa 
convertase e a estabiliza, diminuindo sua degradação e permitindo a 
continuação da cascata. 
Nessa via, alguns C3b se ligam ao C3bBb e formam a C5-convertase 
(C3bBbC3b). Esse complexo cliva C5 em C5a e C5b, dando início à sequência 
comum, onde C5b inicia o complexo de ataque à membrana, ligando-se à C6, 
C7, C8 e C9, seguindo a via comum do complemento (Figura 6). 
 
 
 
10 
Figura 6 – Sequência via alternativa 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
Estima-se que a via alternativa seja responsável por cerca de 80% dos 
produtos gerados pela ativação do complemento, sendo também um dos 
principais ativadores da inflamação. 
2.3 Via das lectinas 
A via das lectinas é ativada em resposta ao reconhecimento da lectina 
ligante de manose (MBL) de polissacarídeos microbianos presentes em vários 
patógenos, como bactérias, leveduras, protozoários e vírus. A MBL é uma 
proteína que pertence à família das colectinas e, quando está na presença de 
íons cálcio, é capaz de se ligar a N-acetilglicosamina, frutose e resíduos de 
manose de polissacarídeos. 
A MBL possui uma estrutura semelhante à de C1q. Essa proteína está 
associada a serino-proteases (MBL-associated serine protease) conhecidas 
como MASP-1, MASP-2 e MASP-3, sendo que MASP-1 e MASP-2 têm papel 
 
 
11 
mais destacado nessa via. A MASP-1 é uma molécula composta por uma cadeia 
pesada e uma leve, sendo responsável pela atividade proteolítica. A MASP-2 é 
formada por duas cadeias (cadeia A e a cadeia B). 
A MASP-1 e a MASP-2 possuem estruturas e funções semelhantes 
àquelas encontradas em C1r e C1s. A MBL, ao se ligar ao açúcar presente na 
parede celular do patógeno, sofre uma mudança conformacional, e sua proteína 
associada MASP-2 é alterada estruturalmente, tornando-se ativa. Dessa forma, 
a MASP-2 será responsável por clivar o componente C4 em C4a e C4b. O 
fragmento C4b irá se depositar covalentemente no local da sua ativação, seguido 
pela ligação de C2. É essa ligação que permite que a MASP-2 atue também 
sobre a cadeia α polipeptídica única de C2, clivando essa proteína em C2a e 
C2b. O fragmento C2a permanece associado ao fragmento C4b, resultando em 
C4b2a, que atua como uma C3-convertase clivando a cadeia α de C3 em C3a e 
C3b. O fragmento C3b se liga à C4b2a formando C4b2a3b, que por sua vez atua 
como uma C5-convertase clivando o componente C5 em C5a e C5b. Novamente 
o fragmento C5b irá se ligar à C6 e C7, C7 se liga à C8 que se liga 
sequencialmente a várias proteínas C9, formando assim o MAC (Figura 7). 
Assim como MBL, as ficolinas também pertencem à família das colectinas, 
compartilhando com elas a presença de uma região estruturalmente semelhante 
ao colágeno e um domínio globular com afinidade a determinados carboidratos 
presentes em abundância em certos patógenos. Quando ocorre a ligação desse 
domínio globular ao patógeno, ocorre também a ativação da MASP-2 
desencadeando uma atividade proteolítica contra os componentes C2, C4 e C3, 
iniciando a ativação da via das lectinas e a resposta imune contra o patógeno. 
 
 
 
12 
Figura 7 – Sequência via das lectinas 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
2.4 Formação do MAC 
Todas as vias do sistema complemento culminam em uma via terminal 
comum e na formação do MAC. A C5-convertase gerada pelas vias clássica, 
alternativa e das lectinas cliva a proteína C5 em C5a e C5b. O componente C5 
não apresenta ligação tiól-éster. O peptídeo C5a é um dos principais fatores 
quimiotáticos (processo de migração das células em direção a um gradiente 
químico) de células inflamatórias, participando ativamente do processo 
inflamatório. O fragmento C5b se associa a C6 (C5b6) onde o C7 será acoplado. 
Em seguida, a molécula de C8 será incorporada ao complexo formando C5b678. 
A ligação de C8 ao complexo C5b-7 aumenta drasticamente a interação 
hidrofóbica entre essas moléculas acentuando a ligação de várias unidades da 
proteína C9, que possui alta afinidade pela membrana celular, facilitando sua 
inserção na bicamada lipídica. 
 
 
13 
Durante a associação de várias proteínas C9, ocorre a polimerização 
fundamental para a formação do MAC. O MAC permitirá a entrada descontrolada 
de água, o extravasamento de material intracelular de baixo peso molecular e a 
saída de sais e íons que levam a célula ao desequilíbrio osmótico, ruptura da 
membrana celular e morte do patógeno. 
A perforina, encontrada em linfócitos TCD8+ e células natural killer (NK), 
e a proteína C9 possuem muitas semelhanças tanto estruturalmente quanto 
funcionalmente. Ambas possuem um importante domínio altamente conservado 
que lhes permite a inserção na membrana celular, formando um canal 
responsável pelo seu papel lítico. Ambas também apresentam uma considerável 
homologia na sequência de aminoácidos (aa) dispostos na região N-terminal. 
O complexo C5b-9(n) também pode ser formado em fase fluída como, por 
exemplo, no soro humano. Isso ocorre com a formação de um complexo C5b-9 
hidrofílico que não exerce mais atividade lítica. Esse complexo pode se associar 
à S-proteína que se liga a superfícies nascentes de moléculas C5b-7, alterando 
estruturalmente este complexo e o seu potencial de ligação à membrana celular 
permanecendo na fase fluída. 
TEMA 3 – MECANISMOS EFETORES MEDIADOS PELO SISTEMA 
COMPLEMENTO 
A ativação do sistema complemento gera diferentes atividades biológicas: 
a opsonização, lise, promoção da quimiotaxia e a degranulação de mastócito 
por anafilatoxinas (tabelas 1 e 2). 
3.1 Lise 
A função biológica final das três vias de ativação do sistema complemento 
é a lise, que é determinada pelos componentes terminais que formam o MAC 
(C5b6789). A formação do MAC resulta de uma alteração funcional dos 
fosfolipídios da membrana celular a ser destruída com formação de um canal 
internamente hidrofílico. É através desse canal que há entrada de água, gerando 
intumescimento celular e a ruptura da célula (lise). É dessa forma que são 
destruídas células que sãoinfectadas por antígenos patógenos. 
 
 
 
14 
3.2 Opsonização 
Os componentes C3b, iC3b (forma inativada) e C4b são opsoninas, ou 
seja, revestem microrganismos facilitando a fagocitose. O processo de 
fagocitose facilitada é denominado de opsonização. A fagocitose é um 
mecanismo importante para a remoção de células apoptóticas, necessário para 
restaurar a homeostase e resolução do processo inflamatório. 
3.3 Anafilotoxinas 
Os fragmentos C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) são 
anafilotoxinas, ou seja, são capazes de se ligar a mastócitos e basófilos, 
desencadeando a liberação de mediadores pró-inflamatórios (histamina e 
hepariana, por exemplo), aumentando a síntese de moléculas de adesão pelas 
células endoteliais, recrutando leucócitos circulantes para o foco inflamatório. 
3.4 Quimiotaxia 
 O fragmento C5a é o mais importante do sistema completo para o 
processo quimiotático. Esse fragmento aumenta a síntese de moléculas de 
adesão por células endoteliais vasculares, por ser um potente ativador de 
neutrófilos, basófilos e macrófagos; aumenta a atração de leucócitos circulantes 
para o sítio inflamatório, aumentando a capacidade de eliminação do patógeno, 
além de aumentar a síntese e liberação de citocinas por diferentes tipos 
celulares. Em suma, atrai células inflamatórias para a localização necessária. 
Quadro 1 – Funções principais do sistema complemento 
Função Proteínas Responsáveis 
Proteção – Infecções 
Opsonização C3 e C4 
Lise MAC 
Quimiotaxia e ativação de 
leucócitos 
Anafilatoxina (C5a, C3a e C4a) 
Receptores de anafilatoxina em 
leucócitos 
 
 
 
 
 
15 
Interface – Imunidade inata e adaptativa 
Intensificação da memória 
imunológica 
C3b e C4b; 
Receptores de C3 nas células 
dendríticas 
Aumento da resposta humoral C3b e C4b; 
Receptores de C3 nas células B e 
apresentadoras de antígenos 
Depuração 
Depuração de imunocomplexos 
dos tecidos 
C1q 
Depuração de células apoptóticas C1q 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
Quadro 2 – Atividades dos produtos de ativação do complemento 
Fragmento Atividade Efeito 
C2a 
 
Procinina, acúmulo de fluidos Edema 
(intumescimento de tecidos moles 
decorrente do aumento de líquido 
intersticial – aumento de volume). 
C3a Degranulação de basófilos e 
mastócitos; aumento da 
permeabilidade vascular, 
contração da musculatura lisa 
Anafilaxia 
(reação de hipersensibilidade). 
C3b 
 
Opsonização, ativação de célula 
fagocitária 
Fagocitose 
(processo em que as células do 
sistema imunológico englobam 
partículas grandes por meio da 
emissão de pseudópodes, que são 
estruturas que surgem como 
expansão da sua membrana 
plasmática, com o objetivo de 
combater e prevenir infecções). 
C4a Degranulação de basófilo e 
mastócito; aumento da 
permeabilidade vascular, 
contração da musculatura lisa 
Anafilaxia 
(reação de hipersensibilidade). 
C4b 
 
Opsonização Fagocitose 
(processo em que as células do 
sistema imunológico englobam 
 
 
16 
partículas grandes por meio da 
emissão de pseudópodes, que são 
estruturas que surgem como 
expansão da sua membrana 
plasmática, com o objetivo de 
combater e prevenir infecções). 
C5a Degranulação de basófilo e 
mastócito; aumento da 
permeabilidade vascular, 
contração da musculatura lisa 
 
 
 
 
Quimiotaxia, estimulação da 
queima respiratória, ativação de 
células fagocitárias, estimulação 
de citocinas inflamatórias 
Anafilaxia 
(reação de hipersensibilidade). 
 
 
 
Inflamação 
(resposta à infecção ou lesão 
tecidual que ocorre para erradicar 
antígeno e para potenciar a 
reparação tecidual. 
C5bC6C7 Quimiotaxia 
 
 
 
 
Liga-se a outras membranas 
Inflamação 
(resposta à infecção ou lesão 
tecidual que ocorre para erradicar 
antígeno e para potenciar a 
reparação tecidual). 
Danos teciduais 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
TEMA 4 – SISTEMA COMPLEMENTO: DESTRUIÇÃO DE AGENTES 
INFECCIOSOS 
O sistema complemento é formado por um grupo de proteínas 
plasmáticas que possuem um importante papel no sistema imunológico inato e 
adquirido. Essas proteínas são responsáveis pela destruição de patógenos 
invasores e pela remoção de complexos imunes. Pode atuar também na 
resposta imune específica. É considerado um dos mecanismos mais importantes 
da reação inflamatória e da destruição de agentes infecciosos (Figura 8). 
Em relação às respostas inata e adquirida, a imunidade humoral é o 
principal mecanismo para eliminação de patógenos extracelulares, bem como 
para neutralização de toxinas. 
 
 
 
17 
Os agentes infecciosos ativam linfócitos B e, dessa forma, há a produção 
de anticorpos específicos que poderão exercer as seguintes funções: 
• Neutralização do agente infeccioso e/ou toxina; 
• Opsonização do patógeno e fagocitose; 
• Ativação da via clássica do sistema complemento (opsonização, 
fagocitose, lise celular e amplificação da inflamação). 
Quando um microrganismo penetra no organismo, provoca ativação do 
complemento. Como resultado de sua ativação e amplificação, alguns 
componentes do complemento se depositam sobre a superfície do patógeno 
responsável pela ativação, o que determina sua destruição (lise) e/ou sua 
eliminação por células do sistema fagocítico. Para que o sistema complemento 
expresse sua atividade, é necessária sua ativação prévia. As atividades mais 
importantes de defesa do hospedeiro são efetuadas por C3 e C5 (proteínas), 
estruturalmente semelhantes. 
O principal mecanismo da imunidade inata contra os patógenos 
extracelulares é a fagocitose. No entanto, organismos como os helmintos são 
muito grandes para serem fagocitados, sendo a exocitose (liberação do 
conteúdo dos grânulos para o exterior) realizada pelos fagócitos. A via alternativa 
do sistema complemento pode ser ativada, levando à opsonização, fagocitose, 
lise celular do patógeno e amplificação da inflamação. O interferon do tipo I é 
produzido por células infectadas e impede a infecção de outras células via 
produção de proteínas antivirais. A imunidade humoral é a resposta imune 
adaptativa predominante contra patógenos extracelulares. Os anticorpos 
produzidos podem neutralizar o agente/toxina, promover opsonização, 
fagocitose, ativação complemento e atuar na citotoxicidade celular mediada por 
anticorpos. 
 
 
 
 
18 
Figura 8 – Atuação do sistema complemento na defesa a patógenos 
 
Crédito: Stephanie Von Stein Cubas Warnavin. 
TEMA 5 – COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
O MHC (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de 
genes presentes no ácido desoxirribonucleico (DNA), uma região de genes 
altamente polimórficos, cujos produtos são expressos na superfície de várias 
células. As moléculas codificadas pelos genes que compõem o MHC pertencem 
às superfamílias das imunoglobulinas e incluem os anticorpos, o receptor de 
linfócito T (TCR) e algumas moléculas de adesão. A região cromossômica, que 
codifica as moléculas do MHC, compreende um conjunto de genes interligados e 
interdependentes, localizados nos cromossomos 6 e 17 de humanos e de 
camundongos e denominado HLA e H-2, respectivamente. 
 O sistema imune adquirido dirige-se principalmente contra antígenos 
peptídicos que formam complexos com proteínas do MHC. Isso porque não 
reconhece antígenos livres, mas porções proteicas não covalentemente ligadas a 
produtos dos referidos genes. Desempenha um papel no reconhecimento 
intercelular e na discriminação do que é próprio (self) e não próprio (non self), 
ativando as respostas imunológicas humoral e celular. Desses genes, distinguem-
se duas classes principais, estrutural e funcionalmente distintas: MHCI e MHCII. 
O MHC é, então, um lócus amplo com genes altamente polimórficos que 
codifica as moléculas classes I e II, assim como outras proteínas. Essas moléculas 
 
 
19 
têm a função de se ligar a peptídeos antigênicos e apresentá-losaos linfócitos T 
específicos. As moléculas MHC foram originariamente reconhecidas pelo seu 
papel no desencadeamento de resposta das células T que causavam a rejeição 
de transplantes. As duas classes de MHC apresentam características estruturais 
semelhantes, entretanto, diferem quanto à apresentação dos antígenos a 
determinado tipo de linfócito. 
As moléculas do MHC de classe I, que estão presentes na maioria das 
células nucleadas, são reconhecidas principalmente pelo TCR de linfócitos T CD8, 
ao passo que as moléculas de classe II, presentes na superfície das células 
apresentadoras de antígenos, são reconhecidas pelo TCR dos linfócitos T CD4. 
O MHC de classe I é uma molécula composta por duas cadeias 
polipeptídicas distintas ligadas: a cadeia pesada (cadeia α) e um polipeptideo 
não polimórfico (β2-microglobulina) que não é codificado pelo MHC. Em 
contrapartida, nas moléculas de classe II do MHC, as duas cadeias polipeptídicas 
(α e β) são codificadas por genes do MHC polimórficos. Ambas as classes 
apresentam uma fenda extracelular de ligação de antígenos, uma região não 
polimórfica semelhante à imunoglobulina, uma região transmembrana e uma 
região citoplasmática. A fenda é constituída por α hélices nas laterais e uma 
base de oito lâminas β-pregueadas antiparalelas. A fenda das moléculas de classe 
I é formada pelos domínios α1 e α2 da cadeia α, enquanto a da classe II é formada 
pelos domínios α1 e β1 das duas cadeias. 
O MHC de classe I é um receptor para antígenos endógenos 
(intracelulares) e está presente na maior parte das células nucleadas. O MHC de 
classe II é um receptor para antígenos exógenos (extracelulares) e é encontrado 
nas principais células apresentadoras de antígenos (células dendríticas, 
macrófagos e linfócitos B). É importante ressaltar que ambas as classes são 
receptoras de antígenos proteicos. 
NA PRÁTICA 
No Brasil, o câncer é uma doença responsável por grande parte do índice 
de mortalidade. Entre os diversos tipos de câncer, a leucemia tem sido cada vez 
mais estudada. Trata-se uma doença maligna dos glóbulos brancos, geralmente 
de origem desconhecida, que acontece quando uma célula sanguínea que ainda 
não atingiu a maturidade sofre uma mutação genética que a transforma em uma 
célula cancerosa. Essa célula anormal não funciona adequadamente, 
 
 
20 
multiplicando-se rápido. Existem mais de 12 tipos de leucemia, sendo as mais 
conhecidas e prevalentes a leucemia mieloide aguda (LMA), a leucemia mieloide 
crônica (LMC), a leucemia linfocítica aguda (LLA) e a leucemia linfocítica crônica 
(LLC). 
O Transplante de Medula Óssea (TMO) é indicado principalmente para o 
tratamento de doenças que alteram o funcionamento da medula óssea: 
• Doenças hematológicas; 
• Doenças onco-hematológicas; 
• Imunodeficiências; 
• Doenças genéticas hereditárias; 
• Alguns tumores sólidos; 
• Algumas doenças autoimunes. 
O TMO é considerado uma forma de terapia bem-sucedida para 
determinadas doenças habitualmente fatais, como o caso da leucemia. O TMO é 
diferente da maioria dos transplantes, pois trata-se de uma terapia celular, na qual 
o órgão transplantado não é sólido. O receptor recebe a medula óssea por meio 
de uma transfusão, onde as células progenitoras coletadas do sangue do doador 
são armazenadas em uma bolsa de sangue e transfundidas para o paciente. As 
células transfundidas circulam pelo sangue do receptor, instalam-se no interior 
dos ossos, dentro da medula óssea do paciente e, após um período variável de 
tempo, ocorre a “pega” da medula, quando as células do doador começam a se 
multiplicar, produzindo as células do sangue 
O transplante de medula óssea do tipo alogênico, ou seja, entre indivíduos 
diferentes da mesma espécie, apresentam grande avanço com a descoberta do 
principal sistema de histocompatibilidade humano, composto de antígenos HLA 
(human leukocyte antigens). 
O sistema HLA contém aproximadamente quatro milhões de base e seus 
genes encontram-se fisicamente agrupados dentro de três regiões distintas, 
denominadas de classe I, II e III. Compreende uma região de genes altamente 
polimórficos localizados no braço curto do cromossomo 6, na porção da região 
6p21.3, cada lócus pode conter um entre diferentes genes para determinada 
glicoproteína, ao que chamamos de polimorfismo, que permite, assim, grande 
variação na expressão dessas glicoproteínas. 
 
 
21 
O lócus do HLA compreende seis genes principais que codificam moléculas 
proteicas homólogas, sendo classificadas em classe I, classe II, em função de sua 
estrutura, distribuição tecidual e características na apresentação de antígenos aos 
linfócitos T e a região classe III que é telomérica à região classe II, contém genes 
que codificam as moléculas do sistema complemento (C2, C4 e fator B), 21-
hidroxilase e fator de necrose tumoral. 
As moléculas de classe I são expressas praticamente em todas as células 
nucleadas, enquanto as de classe II, apenas nas células dendriticas, linfócitos B, 
macrófagos e alguns outros tipos celulares. 
A região HLA classe I contém dez genes com nomenclatura oficializada 
(HLA-A, B, C, D, E, F, J, H, K, L), porém, apenas os genes HLA-A, B e C são bem 
definidos e de importância conhecida para os transplantes de órgãos e codificam 
os antígenos HLA A, B e C. 
A região HLA classe II contém 23 genes, dos quais 9 são funcionais 
(HLADRA, DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, DQB1, DPA1, DPB1), todos relevantes 
para os transplantes de órgãos. A combinação do gene DRA com DRB1 determina 
os antígenos HLA-DR; DRA com DRB3 determina HLA-DR52; DRA com DRB4 
determina HLA-DR53; DRA com DRB5 determina DR51; DQA1 com DQB1 
determina HLA-DQ; e DPA1 com DPB1 determina HLA-DP. Situados nessa região 
ainda estão os genes que codificam para proteínas transportadoras de peptídeos 
(TAP1, TAP2). 
A região HLA classe III compreende um grande número de genes, dentre 
os quais destacam-se os genes do sistema complemento (C4, C4B, BF C2), 
sendo que próximo ao C4B existem dois genes que codificam para a enzima 21 
hidroxilase (21OH). Ainda nessa região encontram-se três genes que codificam 
para HSP70 (Heat Schock Protein) e dois genes para os fatores de necrose 
tumoral. 
Antes desse sistema, o TMO só poderia ser realizado em parentes HLA 
idênticos, restringindo de 35 a 40% o número de transplante de indivíduos 
elegíveis. Contudo, aumentou o número de transplantes realizados, utilizando-se 
membros da família ou doadores que são completa ou parcialmente HLA cruzados 
com o receptor, quando não existem parentes HLA-idênticos disponível. 
 
 
 
 
22 
FINALIZANDO 
O sistema complemento é o principal mediador do processo inflamatório 
junto aos anticorpos. É um importante componente efetor da imunidade inata e 
um modulador vital da resposta imune adaptativa. Tem a capacidade de 
reconhecer e eliminar microrganismos, imunocomplexos e também células 
apoptóticas. 
O complemento possui um sistema de cascata de ativação, que ocorre 
sempre da mesma forma. A ativação da cascata do sistema complemento pode 
ser iniciada através da via clássica (dependente de anticorpo), via alternativa 
(espontânea) ou via da lectina (mediada pela ligação da lectina-manose). As três 
vias finalizam com o componente C9. A via clássica é o ponto de união entre as 
repostas inatas e adaptativas, pelo fato de necessitar de imunoglobulinas para sua 
ativação. 
A ativação do sistema complemento gera diferentes atividades biológicas: 
a opsonização (facilitação da fagocitose), lise (ruptura da célula patogênica), 
promoção da quimiotaxia (atração de células inflamatórias para a região 
necessária) e a degranulação de mastócito por anafilatoxinas (ligação a 
mastócitos e basófilos para desencadear a liberação de mediadores pró-
inflamatórios). 
O sistema imune adquirido atua contra antígenos, principalmente por meio 
do MHC. Desempenha um papel no reconhecimento intercelular ena 
discriminação do que é self e non self, ativando as respostas imunológicas 
humoral e celular. Desses genes, distinguem-se duas classes principais, estrutural 
e funcionalmente distintas: MHCI e MHCII. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
REFERÊNCIAS 
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H; POBER, J. S; FARIAS, A. dos S. (Trad.). 
Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
ELLA, C. C. S. et al. Imunologia da mucosa intestinal da bancada ao leito. 
São Paulo: Editora Atheneu, 2010. BVP 
FORTE, W. C. N. Imunologia: do básico ao aplicado. 3. ed. São Paulo: Editora 
Atheneu, 2015. BVP 
LEVINSON, W. Microbiologia Médica e Imunologia. 10. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2010. 
SEHNEM, N. T. (Org.). Microbiologia e Imunologia. São Paulo. Editora 
Pearson Education do Brasil, 2015. BVP 
SCUTTI, J. Fundamentos da Imunologia. São Paulo: Rideel, 2016. BVP 
TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R. CASE, C. L. Microbiologia. 12. ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2017.