Complicações Diabéticas

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Complicaçõe� Diabética�
Formação de produtos finais de
glicação avançada
- Resultam das reações não
enzimáticas entre os
precursores dicarbonil
derivados da glicose (glioxal,
metilglioxal e 3-deoxyglicosona)
com os grupos amino das
proteínas intracelulares e
extracelulares.
- O AGE se liga a um receptor
específico (RAGE), que é
expresso nas células
inflamatórias (macrófagos e
células T), no endotélio e no
músculo liso vascular.
- Efeitos: Libertação de citocinas
e fatores de crescimento,
incluindo o fator de crescimento
transformante β (TGF-β), o qual
leva à deposição de excesso de
material de membrana basal e
do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF),
envolvido na retinopatia
diabética. Geração de
espécies reativas de oxigênio
(ROS) em células endoteliais.
Aumento da atividade
pró-coagulante em células
endoteliais e macrófagos.
Proliferação aumentada das
células musculares lisas
vasculares e síntese da
matriz extracelular.
- Os AGES podem interagir com
as proteínas da matriz
extracelular. Essa ligação pode
atingir o colágeno tipo I
diminuindo sua elasticidade,
promovendo o estresse e a
lesão endotelial, evoluindo para
um depósito de proteínas.
Dessa forma, o aprisionamento
de LDL nos grandes vasos,
acelerando o depósito de
colesterol na parede íntima,
provocando uma aterogênese.
Ativação da proteína cinase C
- Importante na transdução de
sinais.
- A hiperglicemia intracelular
estimula a síntese de novo de
diacilglicerol (DAG) a partir de
intermediários glicolíticos,
levando, portanto, à ativação
excessiva da PKC.
- Efeitos: produção de VEGF,
TGF-β e da proteína pró
coagulante inibidor do ativador
do plasminogênio 1 (PAI-1) pelo
endotélio vascular. Contribuindo
para a microangiopatia
diabética.
Estresse oxidativo e distúrbios na
via de polióis
- A hiperglicemia persistente no
meio extracelular leva ao
aumento da glicose intracelular.
Esse excesso de glicose é
metabolizado pela enzima
aldose redutase a sorbitol, um
poliol, e eventualmente a
frutose, em uma reação que
usa o NADPH (a forma
reduzida da nicotinamida
dinucleotídeo fosfato) como um
cofator.
- O NADPH também é requerido
pela enzima glutationa redutase
na reação que regenera a
glutationa reduzida (GSH). GSH
é um dos mecanismos
antioxidantes importantes na
célula, e qualquer redução em
GSH aumenta a suscetibilidade
celular ao ROS. A acumulação
de sorbitol no cristalino contribui
para a produção de catarata.
Vias de Hexosaminas e geração de
frutose-6-fosfato
- O fluxo induzido por
hiperglicemia através da via de
hexosamina aumenta os níveis
intracelulares de
frutose-6-fosfato, que é um
substrato para a glicosilação de
proteínas, levando à geração
de proteoglicanos em excesso.
Tais alterações de glicosilação
se fazem acompanhar por
expressão anormal de TGFβ ou
de PAI-1, que ainda agravam o
dano do órgão-alvo.
- Produto: UDP-GlcNAc.
Alterações crônicas do diabetes
mellitus
- Complicações macrovascular:
disfunção endotelial,
aterosclerose acelerada, infarto
do miocárdio, gangrena dos
membros inferiores,
aterosclerose hialina.
- Microangiopatia diabética:
espessamento difuso das
membranas basais. Os
capilares diabéticos são mais
permeáveis às proteínas
plasmáticas do que os normais.
A microangiopatia é a base do
desenvolvimento da nefropatia,
da retinopatia e de algumas
formas de neuropatia diabética.
- Nefropatia diabética: Três
lesões são encontradas -
lesões glomerulares; lesões
vasculares renais,
principalmente arteriosclerose;
pielonefrite, incluindo papilite
necrotizante.
- Microvascular: espessamento
generalizado da membrana
basal capilar glomerular (GBM).
Esclerose mesangial difusa
(essa lesão consiste no
aumento difuso da matriz
mesangial). Glomerulosclerose
intercapilar ou doença de
Kimmelstiel-Wilson. As lesões
glomerulares assumem a forma
de nódulos de matriz, ovoides
ou esféricos, frequentemente
laminados, situados na periferia
do glomérulo.
Nefroesclerose.