Tolerância e autoimunidade

Prévia do material em texto

Tolerância e Autoimunidade
• 
→ É a não responsividade aos antígenos do individuo 
Capacidade do sistema imune de diferenciar os antígenos 
próprios dos não próprios (falhas nesses mecanismos 
desencadeiam as doenças auto imunes) 
A variação nos receptores dos linfócitos é feita de forma 
aleatória por recombinação genética, logo, por gerar um 
grande repertório de receptores, alguns podem ser 
capazes de reconhecer antígenos próprios 
O mecanismo de tolerância (controle de qualidade dos 
linfócitos), serve para eliminar esses linfócitos auto 
reativos, prevenindo sua maturação e ativação 
A escolha entre ativação linfocitária e tolerância é 
determinada pelas propriedades dos antígenos, pelo 
estado de maturação do linfócito e pelo tipo de estímulos 
recebidos quando este linfócito encontra antígenos 
próprios. 
A exposição de antígenos estranhos aos linfócitos em 
desenvolvimento induz tolerância a estes antígenos 
(como no experimento de enxertos em camundongos 
neonatos) 
A tolerância induz alguns mecanismos: anergia, apoptose 
Tolerância Central: Medula óssea, Timo 
Tolerância Periférica: Órgãos linfoides periféricos 
→ 
Ocorre no timo (por conta da sua maturação), o linfócito 
T virgem entra em contato com as células do timo que 
produzirão citocinas (principalmente IL-7) que induz o 
linfócito T a passar a expressar os seus receptores 
No timo possuímos diversas APC especiais que 
apresentam antígenos próprios para o linfócito T, nesse 
acontecimento, se o receptor reconhecer o antígeno 
apresentado, a célula do timo induz o linfócito a sofrer 
apoptose 
Pode ocorrer, do linfócito ao reconhecer antígeno 
próprio, ao invés de ser eliminado, ele se diferencia em 
Linfócito T Regulatório (produzem citocinas) 
→ Seleção Negativa ou deleção 
Determinada pela concentração do antígeno e afinidade 
dos receptores de LT 
▪ Gene AIRE (Auto Immune Regulator Gene) 
Ele controla a expressão de proteínas pelas APC do timo 
que apresentam antígenos próprios para os LT 
É comum que algumas pessoas possuam mutações 
nesse gene, fazendo com que o LT sofra sua ativação, 
podendo causar doenças auto imunes 
 
• 
Ocorre no órgão secundário após a saída do timo 
No caso de uma resposta normal de células T, ocorre a 
apresentação do antígeno para o linfócito T virgem por 
uma APC, no órgão linfoide secundário, ocorre o 1º sinal 
que é quando possui a interação do TCR MHC; o 2º sinal 
é a interação das moléculas co-estimulatórias (B7 CD28); 
ao finalizar o segundo sinal., ocorre a ativação do linfócito 
T. 
No caso de o linfócito T não passar pela tolerância, pode 
ocorrer: 
→ 
APC interage com o linfócito T, porém a APC não dá o 
B7 para o linfócito – ocorre a falta do segundo sinal, 
ocorre apenas o primeiro sinal – logo, a célula não tem 
permissão de ser ativado, entra em estado de ANERGIA. 
→ 
É quando a célula sofre apoptose (seleção negativa) pela 
falta do segundo sinal e falta de IL-2. 
→ 
T reg podem se formar no timo (principal) ou órgãos 
linfoides periféricos. A maioria é CD4+ com expressão 
maior de CD25 
• Derivam de Linfócitos T auto-reativos 
• Sua função é suprimir respostas imunes, produzindo 
citocinas: TGF-β e IL-10 
Ocorre quando células T reguladoras expressam algumas 
citocinas que induzem o linfócito T a não se diferenciar, 
logo, bloqueia a ativação do linfócito T. 
As T reg surgem para prevenir que os linfócitos T auto 
reativos sofram sua ativação (previnem causar doenças 
auto imunes).
 
 
Os polissacarídeos próprios, lipídios e os ácidos nucléicos 
são antígenos T-independentes (linfócito B reconhece 
qualquer coisa). 
Os antígenos T independentes devem induzir tolerância 
nos linfócitos B para prevenir as doenças auto-imunes 
Tolerância Central: Medula óssea (não precisa migrar 
para nenhum órgão) 
Tolerância Periférica: Órgãos linfoides periféricos 
• 
Pode ocorrer: 
→ Edição do receptor 
→ Anergia 
→ Deleção 
Edição do receptor é quando é detectado que o LB tem 
receptor que reconhece antígeno próprio e induz que o 
receptor seja eliminado ou editado (perde seu 
reconhecimento e ganha um novo reconhecimento). 
 
• 
Ocorre no órgão linfoide secundário; LB não há 1º e 2º 
sinal 
Não há edição do receptor, pode haver anergia ou 
apoptose, por conta que na medula óssea, ainda dá 
tempo de editar os receptores, depois que sai da medula 
e termina sua maturação, não é possível editar os 
receptores 
 
 
o 
Alguns microrganismos e tumores podem induzir uma 
não responsividade em linfócitos específicos (mecanismo 
de tolerância pode ser ativado por microrganismos ou 
células tumorais, fazendo com que esses antígenos não 
vão ter uma resposta imune voltada contra ela, passando 
despercebido pelo sistema imune) 
• Imunoterapias buscam ativar a RI pela administração dos 
antígenos tumorais por outras vias. 
Tolerância como abordagem terapêutica para prevenção 
de respostas imunes indesejáveis como no caso de 
rejeição de órgãos, tratamento de doenças alérgicas e 
autoimunes, prevenção de reações em pacientes com 
deficiência em certas proteínas (hemofílicos tratados com 
fator VIII) 
▪ Fatores que influenciam na tolerância a antígenos 
estranhos: 
Via de administração: administração de altas doses sem 
adjuvantes, por via sistêmica induz tolerância 
Dose: altas doses podem induzir tolerância 
Persistência: tempo prolongado favorece tolerância 
• 
A grande maioria dos antígenos administrados de forma 
oral induzem a supressão da resposta imune 
Hipótese: evitar a indução de respostas imunes contra 
antígenos alimentares e bactérias comensais do intestino 
Mecanismos: anergia de células T específicas ou 
produção de citocinas supressoras 
Controvérsia: vacinas orais (sabin) 
❖ 
Auto imunidade: resposta imune contra os antígenos 
próprios que quebram a tolerância imunológica. 
As doenças auto imunes podem sobrepor-se, ou seja, 
um individuo pode apresentar mais de uma desordem 
orgânica, ou mais de uma doença sistêmica. 
Podem ser: 
→ Órgão específicas 
•Esclerose múltipla = SNC 
• Doença de Graves = Tireóide 
•Tireoidite de Hashimoto = Tireóide 
• Miastenia gravis = SN 
•Vitiligo = Pele 
→ Sistêmicas 
• Artrite reumatóide 
• Lúpus eritematoso sistêmico 
→ Os principais fatores que contribuem para o 
desenvolvimento de auto imunidade são: 
• Suscetibilidade genética e fatores ambientais, que 
contribuem para a quebra da tolerância imunológica 
• Influencias hormonais 
Possui maior incidência em mulheres por influência de 
hormônios sexuais (ciclo hormonal) 
• Alterações anatômicas, inflamação e trauma 
Exposição de antígenos próprios que ficam ocultos 
Exemplo: uveíte pós traumática 
❖ 
Possuímos múltiplos genes predispõem a doenças auto 
imunes: 
Genes AIRE (Auto Immune Regulator Gene) 
MHC Humano (HLA) = mais importantes (transplante de 
órgãos) 
Seleção negativa defeituosa das células T 
Falha em estimular as células T regulatórias (importantes 
no órgão linfoide secundário para prevenir diferenciação 
de células para antígenos próprios) 
▪ 
As infecções podem contribuir para as doenças auto 
imunes de diversas maneiras: 
o Infecções que aumentam a expressão de co-
estimuladores (B7) pelas APCs – quebra da anergia 
da célula T e sofre processo de diferenciação 
 
o Reações cruzadas entre antígenos microbianos e 
próprios – Mimetismo molecular 
Ex: febre reumática – após infecções estreptocócicas