Compilação Transcrições de Farmaco - Prova 2

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Transcrição fármaco 13/09
O que o fármaco vai fazer chegando no órgão-alvo é o que iremos estudar na farmacodinâmica. O nosso foco agora é saber como ele vai agir quando chegar no órgão-alvo.
O fármaco uma vez administrado no paciente, quer seja por uma via parenteral ou enteral, vai percorrer uma série de caminhos até alcançar o órgão-alvo e promover o efeito terapêutico. 
O paciente uma vez tomado o fármaco, vai desenvolver apenas efeito terapêutico? Não. Pode promover efeitos colaterais (esperados), ou adversos (não esperados/não explicados). Quando ele atinge outros lugares através do processo de distribuição, vai alcançar outros tecidos e se estes expressarem para esse fármaco um receptor, esse lugar pode ser um local onde não necessariamente o fármaco deveria agir, mas acaba agindo.
É importante chamar atenção para o seguinte: uma vez o fármaco administrado chegando no órgão-alvo, ele vai interagir com uma molécula expressa naquela célula, presente naquele tecido (o receptor).
	O que é um receptor para a farmacologia? É uma molécula presente na célula capaz de receber o fármaco.
Quando o fármaco chega e se liga ao receptor presente na célula, vai acontecer na maioria das vezes, alteração bioquímica que vai resultar numa resposta. É importante diferenciar conceitos farmacológicos entre receptor e alvo.
	Alvo é qualquer molécula capaz de se ligar ao fármaco. Receptor é uma molécula que também faz isso. A diferença que é o alvo para ser chamado de receptor precisa ter uma substância que se ligue e o ative (agonista), ou uma substância que se ligue a ele e não o ative (antagonista).
Exemplo: paciente com arritmia cardíaca do tipo taquicardia, vai precisar tomar um beta bloqueador como o propranolol. Uma vez o paciente tomando este fármaco ele vai chegar ao coração. No miócito cardíaco, no átrio do ventrículo das células do tecido nodal, há um alvo para o propranolol, só que este alvo é chamado de receptor farmacológico. Por que? Porque existe para ele um agonista e um antagonista. 
	“Todo receptor é um alvo, mas nem todo alvo é um receptor.”
O paciente está com a pressão alta e vai fazer uso de um diurético de alça, como a furosemida. Esta vai agir em uma proteína que realiza o co-transporte na alça de Henle, permitindo uma maior excreção de sódio. Só que essa proteína que permite esse co-transporte de sódio, potássio e cloreto, ela não tem nem um agonista nem antagonista, sendo uma proteína de membrana que realiza esse co-transporte. Então a furosemida vai nessa proteína e impede que o sódio seja reabsorvido, promovendo a natriurese. Essa proteína transportadora é um alvo para a furosemida. Entretanto, ela não pode ser chamada de receptor farmacológico. 
Todo receptor farmacológico clássico tem um agonista e um antagonista. 
Diante disso, vamos diferenciar seletividade e especificidade. 
Existe fármaco específico? Sim.
O fármaco tem que encaixar perfeitamente com o domínio de ligação da molécula, no nosso caso, no receptor. 
A adrenalina pode se ligar aos receptores alfa e beta adrenérgicos. A isoprenalina se liga aos receptores beta-adrenérgicos. Mas de receptor beta-adrenérgico temos 3. E a Isoprenalina por mais que tenha mais afinidade pelos receptores beta, ela não vai só em um tipo de beta. Então ela tem seletividade pelos receptores beta. 
E quando o fármaco é, por exemplo, agonista alfa 1 seletivo? Quer dizer que se chegar em um tecido e este tecido apresentar receptores alfa 1, ele vai preferir estes. E se o tecido não expressar alfa 1 e expressar alfa 2, por exemplo? Então ela pode se ligar também ao alfa-2.
 Ex: fenilefrina, usado como descongestionante nasal, que após 15 dias ocorre o vício daquela substância, podendo trazer efeitos colaterais sérios, como aumento da pressão arterial.
E específica? Ela se liga apenas a um subtipo de receptor. Ex: ranitidina e simetidina. São antagonistas de receptores H2, da histamina. São anti-ulcerogênicos. Elas não conseguem se ligar a nenhum outro subtipo de receptor da histamina, só H2.
A maioria dos fármacos são seletivos. 
Se um fármaco é específico, isso favorece uma diminuição dos efeitos colaterais? Não necessariamente. Eu posso ter aquele receptor, como o H2, em vários lugares do corpo. Então essa substância, mesmo que ela se ligue só a H2, ele está em vários lugares, então os efeitos colaterais vão aparecer. 
Efeito adverso pode aparecer ou não independente da substância ser seletiva ou específica. Este quando aparece não se sabe dizer por que aconteceu. E o efeito colateral, se consegue explicar o mecanismo pelo qual ele aconteceu. 
Afinidade diz respeito à ligação do fármaco ao receptor. Ele se ligou, tem afinidade. Se essa ligação for muito fácil, o fármaco tem afinidade bem alta. Se ele se ligou, mas a ligação não foi tão fácil assim, essa afinidade não foi tão alta.
O fármaco ao se ligar ao receptor, baixa ou alta, ele está tendo uma afinidade. Essa vai gerar o complexo fármaco-receptor.
Quando o fármaco se liga ao receptor, ele teve afinidade pelo receptor e formou-se um complexo fármaco-receptor. Esse complexo vai ou não poder gerar uma resposta celular.
	Se este complexo gerar uma resposta celular, esse fármaco será chamado de agonista. 
Se se ligar e não gerar resposta nenhuma, será chamado de antagonista. 
Esse efeito pode ser chamado também de eficácia. Se ele se liga e gera uma resposta, é chamado de eficaz. Se não gera resposta, não é eficaz. Esse efeito só aconteceu por que antes houve uma afinidade.
Se o antagonista tem eficácia nula, ou seja, resposta zero, por que na clínica, usamos um antagonista e conseguimos observar um efeito naquele fármaco? Por que ele estará ocupando um sítio, que teria uma resposta que seria prejudicial, caso ocupado por um agonista. E ele está justamente evitando que essa resposta aconteça.
Existe uma diferença entre eficácia farmacológica e eficácia clínica. Quando se fala em eficácia farmacológica, se diz respeito à resposta celular, se ela responde ou não. Quando se fala em eficácia clínica, está se inferindo se o paciente melhorou ou não. 
Existe uma linha de pensamento que diz que quando uma substância se liga ao receptor e essa ligação é capaz de desencadear uma resposta, sendo esta a máxima que o tecido e capaz de dar, então essa substância tem eficácia. Se eu jogar uma substância que se liga a um receptor e exerce uma resposta, entretanto, não é a que o tecido é capaz de dar de forma máxima, ela não tem eficácia. Isso é um grupo de teóricos.
O outro diz que se uma substância se liga ao receptor e desencadeia uma resposta, qualquer que seja ela, ela é eficaz. Claro que ela não teria necessariamente uma eficácia máxima, mas ela é eficaz. 
	Agonista total: causa a resposta máxima.
Agonista parcial: causa uma resposta que não é máxima. 
Existe também a teoria do receptor, que alguns receptores farmacológicos até obedecem a essa teoria. Na verdade, não precisa ter um ligante para fazer com que a célula aja no basal. É como se o receptor intrinsecamente saísse de um estado conformacional ativado para um inativado. A conformação proteica favoreceria o encaixe de determinada molécula e vice-versa. 
Em uma membrana essa molécula receptora está passando de um estado ativado para um inativado, no basal. Não seria preciso um ligante para informar o que ela tem que fazer. Agora, quando jogo uma substância, que se liga ao receptor, quando ele está no estado conformacional ativado, faz com que ele se estabilize naquele estado conformacional e aquela célula vai ficar ativada enquanto o receptor estiver naquele estado conformacional, enquanto o fármaco estiver ligado a ele. 
Exemplo: célula de músculo, que ou contrai ou relaxa. Estes são respostas, relaxamento com resposta negativa e contração com resposta positiva. Então no fisiológico, há o tônus basal, ou seja, há um certo grau de contração se contrapondo a um certo grau de relaxamento. 
Quando jogamos uma substância, ela se liga ao receptor, que está no estado conformacional ativado. Ou seja, essa via vai se sobrepor a outra e o músculovai exercer uma contração. Vamos supor agora uma substância B, que tem afinidade pelo receptor quando ele está em outro estado conformacional que foi chamado de inativado. Esse músculo vai tender então a ficar mais relaxado que o tônus basal, o que também é uma resposta. Só que a substância B ao se ligar ao receptor no estado inativado, exerceu uma resposta contrária à resposta A, a qual se ligou ao receptor no estado ativado. Então, vou chamar as substâncias A e B de agonistas, pois geram respostas. Só que uma resposta foi positiva e outra negativa. 
Imaginemos uma fibra muscular esquelética que tem uma contração máxima de 5g, se a substância consegue atingir isso, ela é um agonista total. Joguei outra substância, que o músculo só contraiu 3,5 g, então essa substância é um agonista, pois se ligou ao receptor e exerceu uma ação, entretanto, essa ação não foi máxima, logo essa substância é um agonista parcial. Joguei outra substância, que exerceu uma resposta de relaxamento, que foi o relaxamento máximo que o tecido consegue dar, então essa substância é um agonista inverso. Que foi total também.
	Promoveu efeito? Agonista. Seja esse efeito positivo ou negativo. Mas se teve efeito é agonista. O antagonista não causa resposta.
	
O antagonista vai se ligar quando o receptor estiver em que estado conformacional? Ativo ou inativo? Se a substância se liga no estado ativado, tenho efeito, sendo, agonista. Se liga ao receptor no estado inativo, tenho efeito, então é agonista. E o antagonista? Se liga no meio do caminho. Quando o receptor está saindo de uma conformação antes de chegar na outra, nessa conformação intermediária, há uma grande afinidade pelo antagonista. Este estabiliza o receptor naquele estado e ele não dará resposta nenhuma, nem de ativação nem de inativação. 
 A maioria dos receptores metabotrópicos obedece à teoria do receptor, principalmente os receptores beta – adrenérgicos. 
Logo quando se começou a entender melhor esse processo de agonista, antagonista e agonista inverso, diante da tecnologia da época, só era possível identificar substâncias agonistas e outras que se ligavam e não exerciam efeitos, a célula não emitia resposta. Então, os pesquisadores enquadraram aquelas substâncias que se ligavam ao receptor, mas não eram capazes de exercer efeitos, como antagonista. Com o avanço da tecnologia, hoje, já conseguimos ver que muitas substâncias antes creditadas como antagonistas, na verdade, são agonistas inversos. Muitas vezes uma resposta não é observada por haver uma resultante de efeitos no organismo, entretanto, ela está acontecendo mesmo com uma resposta mais forte se sobrepondo à primeira.
O propranolol é um antagonista beta clássico, mas, já o pindolol, que se acreditava ser um antagonista, hoje já se sabe que ele é na verdade um agonista inverso.
Para poder classificar uma substância como agonista, antagonista ou agonista inverso, é preciso se isolar a molécula, pois, se observá-la em um organismo vivo pode haver outros componentes que talvez mascarem a resposta intrínseca do fármaco. 
 Quando se fala em conformação inativa do receptor não significa dizer que este não está funcionando (desligado), mas sim que está ocorrendo uma resposta contrária, caso estivesse em sua conformação ativada.
O fármaco que se liga ao receptor promovendo um efeito que não foi total, tendo o tecido só respondendo 70% de sua capacidade, a eficácia farmacológica dessa substância será questionável: Segundo cientistas mais conservadores, ela não é eficaz, pois não apresentou eficácia máxima. Já outro grupo de cientistas, mais flexíveis, consideram a sua eficácia parcial. Desse modo, as duas teorias são consideradas corretas no meio científico.
Eficácia terapêutica: considera a melhora do paciente na clínica 
Eficácia farmacológica: considera o fármaco que apresenta capacidade de desencadear uma resposta intracelular, ou seja, agonistas. 
Exemplo de agonista parcial usado na clínica: Clonidina – efeito anti-hipertensivo (agonista alfa 2 parcial). Se na clínica o fármaco, mesmo sendo parcial, já atingir o objetivo esperado para o paciente, é recomendável para o tratamento.
Nós temos um agonista inverso endógeno no sistema nervoso central: beta-carbolinas – há um receptor GABA A, o ligante para ele é o neurotransmissor GABA inibitório. Quando o GABA se liga ao GABA A, esse canal se abre, passando cloreto e, assim, a célula hiperpolariza e o outro neurônio fica inibido. No entanto, no mesmo receptor GABA A há um domínio de ligação para as beta-carbolinas, as quais, quando se ligarem ao receptor, fecharão os canais e o neurônio ficará excitado e começará a despolarizar.
Curva de concentração – resposta em escala logarítmica
 
[Verificação da resposta em função das diferentes concentrações do agonista (A- agonista total; B, C e D- agonistas parciais)].
· No gráfico se representa o antagonista na linha do zero, pois não há resposta.
· CE 50: Concentração do fármaco que indica 50% do seu efeito máximo. Importante para verificar a potência e para calcular a dose do fármaco dentro de uma faixa terapêutica. 
· Um fármaco é considerado potente quando apresentar menor CE50, ou seja, precisa de uma menor concentração para desencadear uma resposta eficaz.
· A resposta do agonista aumenta proporcionalmente ao aumento da concentração até um ponto em que a resposta se torna constante (platô), indicando o efeito máximo do agonista.
· O efeito máximo está relacionado com a eficácia do fármaco.
 	Diante de um paciente que apresenta um aumento da pressão intracraniana, após sofrer um trauma com formação de edema, no bloco cirúrgico, o anestesista tem dois fármacos diferentes para escolher administrar no paciente, fazendo-o atingir o grau de anestesia cirúrgica. O anestésico A é potente, já o B é mais eficaz. Considerando a urgência do caso, o profissional optou pelo mais potente, pelo fato de agir mais rápido. A conduta foi correta, de acordo com a justificativa apresentada?
R - Não, pois a potência do fármaco não está relacionada com o seu tempo de ação. Além disso, na clínica, os fármacos de primeira escolha geralmente são os de maior eficácia.
A substância ideal para uso clínico é aquela que apresenta maior eficácia e potência, ou seja, precisa de uma pequena concentração para resultar numa resposta máxima.
EFICACIA RESPOSTA
Transcrição fármaco 27 do 09
Em uma curva farmacodinâmica, nós temos a porcentagem de respostas de um fármaco em função da concentração do agonista. Por que não é antagonista? Porque este tem eficácia 0. À medida que estou aumentando a concentração do agonista, estou observando que o efeito está aumentando. Só que ao chegar em determinado ponto, mesmo que aumente a concentração do fármaco, o efeito máximo (eficácia) não vai ser alterado. Em uma curva semi-logarítmica, o efeito máximo, que é onde será observado a eficácia do fármaco, vamos observar, onde não ocorrerá a mudança da resposta em função do aumento da concentração do fármaco. Em termos clínicos isso significa que quando formos prescrever, devemos enfatizar para o paciente que não adianta ele tomar mais que a posologia indicada. Pois, ele pode até ter uma toxicidade devido ao uso exagerado do medicamento.
Precisamos saber que todo fármaco vai estar relacionado a uma curva como a sugerida em sala, ele vai ter um efeito mínimo e um efeito máximo. “Não adianta tomar mais do que aquilo que é necessário para você”. 
“estou com dor de cabeça muito forte e vou tomar 2 paracetamol.” O paracetamol é hepatotóxico, que em alguns países nem se usa mais. 
O platô é a parte linear da curva semi-logarítmica, é através dele que poderemos observar o efeito máximo de qualquer fármaco. 
A CE50: concentração do fármaco necessária para promover 50% do seu efeito máximo.
Cada fármaco tem a sua eficácia máxima.
Podemos ter um fármaco cujo efeito máximo seja 80%. Então quem seria a CE50 desse fármaco? 40. Que é a metade dos 100% para esse fármaco, que é o máximo que ele consegue chegar.
Qual a CE50 do fármaco B? É a concentração necessáriapara ter 50% do efeito máximo de B. E não os 100% do tecido. O tecido sempre vai ser capaz de dar os 100% dele, entretanto o fármaco pode não ser capaz de fazer com que o tecido responda de forma máxima. Que tipo de fármaco é esse(B)? Agonista parcial. O fármaco A é agonista total, pleno ou integral.
O top do top é um fármaco potente e eficaz. Se não tiver isso em mãos, opte pelo mais eficaz, pois a potência vai ser importante para dar ideia de concentração, de quanto vou poder variar dentro de uma faixa terapêutica. Cada fármaco obedece a uma janela terapêutica. Se for prescrita uma quantidade menor que o mínimo eficaz, o paciente fica sub-medicado. Se for algo acima do máximo tolerado, o paciente pode ficar intoxicado. Então temos como trabalhar dentro de uma faixa, só que para isso é preciso ter um norte: a CE50 do fármaco. Então a partir daí tem como trabalhar com uma dose para ministrar para o indivíduo.
QUE FIQUE CLARO: a CE50 é importante para calcular a dose.
Outro exemplo:
Estamos diante de um fármaco A e um fármaco B. O A consegue promover 100% da resposta que o tecido é capaz de dar (agonista total). O fármaco B chega a 60%. Ele é agonista parcial. Estou observando a eficácia do fármaco A e B em que parte da curva semi-logarítmica? Platô. Por isso sei quem é eficaz e quem não é, quem é agonista total e quem é parcial. Então, nessa situação estamos diante de dois fármacos diferentes: A CE50 do fármaco A é: peguei a metade do efeito máximo dele e fui ver a concentração. No fármaco b: estou olhando o efeito máximo, quando pego a metade do efeito máximo de B, qual a concentração ? Coincidiu com A. Então a concentração do fármaco A, responsável por promover 50% do seu efeito máximo é 5 por exemplo. A concentração do fármaco B para promover 50% do efeito máximo dele, é 5. Então estamos diante de uma situação clínica em que temos 2 fármacos diferentes, com diferentes efeitos máximos e a mesma CE50. A mesma potência.
Lembrando que um fármaco é potente quando ele apresenta MENOR CE50, ou seja, quando preciso de menos concentração do fármaco para atingir 50% do seu efeito máximo. 
	Quanto menor a CE50, mais potente ele será.
Potência e eficácia são parâmetros do fármaco, só que a eficácia é a resposta máxima que o fármaco é capaz de me dar quando ele chega em determinado tecido. Hipótese: um fármaco chega em uma fibra muscular esquelética. Se esse fármaco fez com que a fibra contraísse o máximo possível dela, esse fármaco tem eficácia de 100%. 
Esmiunçando a diferente entre eficácia e potência:
Imaginemos um laboratório, isolamos o miócito cardíaco. Estamos monitorando essa célula no computador. 	E jogamos um fármaco. Vimos que o o miócito contraiu 2g. Sabemos que o miócito cardíaco de um rato, por exemplo, consegue contrair o máximo de 2g (hipótese). Então esse fármaco conseguiu ter uma eficácia de 100%, ou seja, fez com que o tecido contraísse o máximo possível dele. O tecido pode contrair mais do que isso? Não. É o máximo dele, 2g. A eficácia que é o efeito máximo daquele fármaco.
Imaginemos que o tecido contraiu o máximo possível, consegui chegar ao efeito máximo. Já sei que o efeito máximo está associado a eficácia do fármaco. E a CE50? Eu não fui construindo uma curva? Como que eu ia adivinhar que aquela concentração de fármaco é que iria dar o efeito máximo? De forma aleatória? Não. Vou adicionando no meu experimento, a concentração mínima possível e vou construindo uma curva. Coloquei um pouco e não deu efeito nenhum, não contraindo nada, vou aumentando essa concentração. À medida que estou aumentando a concentração desse fármaco, o efeito dele aumenta. Se chegasse “nesse ponto aqui” e não colocasse mais nada de fármaco, poderia dizer que chegou no efeito máximo? Não. Pois o gráfico poderia subir, poderia “vir assim ou assim”. Então tenho que ir adicionando fármaco até observar que o efeito desse fármaco não se modifica à medida que eu aumento a concentração dele. Conclusão: cheguei no efeito máximo que esse fármaco é capaz de me dar naquele tecido e esse efeito máximo pode ser qualquer um, que é característica do fármaco. Se conseguir ter eficácia máxima, estamos falando de um agonista total. Eu poderia ter jogado ali dentro um agonista parcial que só fizesse com que meu miócito contraísse 1,5g. Coloquei determinada quantidade, contraiu 1,5; aumentei, ainda 1,5; aumentei ainda mais 1,5. Então cheguei no platô e estou diante de um agonista parcial.
A CE50 é a concentração de fármaco que eu vou precisar para obter 50% da resposta máxima que o fármaco é capaz de me dar. E a metade da resposta máxima é a CE50. 
Quando consigo entender que a CE50 é a concentração de fármaco necessária para me dar 50% do seu efeito máximo, para que importante saber ela? A CE50 é um parâmetro farmacológico que vai me dar um norte para poder trabalhar dentro de uma faixa terapêutica. É a partir dela que sei que posso colocar um pouco mais ou um pouco menos. Ela é importante para calcular a dose.
A eficácia do fármaco é importante para saber qual o efeito máximo que ele é capaz de me dar para poder chegar no tecido. 
Cada fármaco tem a sua CE50 e tem o seu efeito máximo.
Quando o fármaco é potente? Se eu souber só a CE50 do fármaco dá para saber se ele é potente ou não? Não. É preciso comparar com alguém. Porque o simples valor de CE50 não me diz nada. Posso ter um fármaco que apresenta uma CE50 menor do que aquele, então quando o fármaco é potente? Quando ele precisa de uma CE50, de uma concentração para dar 50% do seu efeito máximo, menor. 
A potência pode ser considerada com base no tempo? Não, na farmacologia, a potência está relacionada com a concentração do agonista. O tempo vamos observar na cinética, que teremos fatores que vão influenciar na chegada do fármaco no tecido-alvo, dentre eles o tamanho da molécula. 
Supondo uma situação: Coincidiu o valor da concentração fármaco atingir 50% de cada efeito máximo, em fármacos distintos.
Outra situação: tenho fármacos diferentes com a mesma eficácia, os 2 fazendo com que o tecido responda de forma máxima, entretanto, a CE50 do fármaco A é tal. Já a do fármaco B é outra. Então posso ter fármacos com a mesma eficácia e potências diferentes. 
Uma terceira situação clínica: posso ter fármacos com diferentes eficácias e diferentes potências. Entre esses 2 qual seria o fármaco de primeira escolha? O de maior eficácia. Na clínica, sempre vamos optar por um fármaco eficaz. Primeira escolha e não única. Às vezes aquele fármaco apesar de ser de primeira escolha pode não ser ideal para o meu paciente. 
Como a gente explica que um agonista parcial pode ser mais potente e não conseguir chegar aos 100% que o tecido é capaz de me dar, comparado com o agonista total? Em outras palavras, porque um agonista parcial tem um efeito clínico tão bom quanto mas não é capaz de promover os 100% da resposta. Primeira hipótese, ele não conseguiu desencadear 100% da resposta, porque provavelmente não se ligou a todos os receptores presentes ali. O que foi feito para tentar ratificar essa hipótese? Foi visto que um agonista parcial consegue se ligar a todos os receptores da célula e que um agonista total para promover 100% da resposta que o tecido é capaz de dar, na maioria das vezes não precisa se ligar a todo mundo. Ele se liga a alguns receptores. Conclusão: Nem sempre a ligação desse agonista parcial é capaz de estabilizar o receptor no estado ativado. Isso foi feito através de um estudo de binding. 
A gente viu que um agonista total é capaz de estabilizar o receptor no estado conformacional ativado. A gente falou que alguns receptores constitutivamente passam de um estado ativado para inativado. E o agonista total é aquele que encaixa perfeitamente quando o receptor está no estado ativado e deixa ele estabilizado ali. Por isso conseguimos o efeito máximo sem necessariamente ter que ativar todo mundo. O agonista parcial tem afinidade, quando o receptor está no estado inativado e quando o receptor está no estado ativado, e ele estabiliza nas duas maneiras. Esse estudo de bindingmostrou que ele se liga aos receptores, mas ele pode se ligar ao receptor no estado inativado e estabilizar ele ali. Por isso que a resposta de um agonista parcial nunca é máxima. 
Lembrando que o antagonista tem resposta zero porque ele vai se ligar ao receptor no meio do caminho, o receptor não está nem no estado ativado nem inativado. Então ele vai impedir que esses 2 e o agonista inverso (que estabiliza o receptor no estado inativado). 
Moral da história: eficácia, que é o efeito máximo do fármaco naquele tecido vai depender da característica química do fármaco. O receptor e o tecido estão lá, o fármaco pode se ligar ao receptor, mas eu não garanto que essa ligação mesmo ele sendo agonista vai proporcionar um efeito intracelular naquela célula. 
Antagonismo
Vamos pensar que o receptor é uma proteína que está na membrana celular, capaz de receber alguém. Para nós da farmacologia, esse alguém é o fármaco. 90% dos receptores são proteínas, mas posso ter uma molécula capaz de receber fármaco que não seja proteína. Independente de ser de origem proteica ou não, esse alvo, esse receptor, tem que apresentar uma região, o domínio. Essa região é capaz de se ligar perfeitamente com o fármaco. Essa ligação é chamada de afinidade. Essa afinidade pode ou não gerar uma resposta. Se essa afinidade gerar uma resposta, o fármaco é agonista. Lembrando que essa resposta pode ser máxima ou não.
Essa ligação do fármaco ao receptor pode não gerar uma resposta intracelular. Se isso acontecer vou estar diante de um antagonista, que teve eficácia zero.
Tanto agonista como antagonista tem que se ligar ao receptor no domínio. Se vai se ligar ao fármaco, esse domínio é denominado domínio de ligação. 
Vamos supor agora que estou fornecendo outro fármaco para o paciente. Ele estava tomando um fármaco agonista que se ligava e produzia uma resposta, a qual estava dando um efeito muito bom para a doença que ele tinha. Só que ele chegou com outro sintoma e passou-se a prescrever o fármaco B. Esse outro fármaco pode se ligar no receptor no mesmo lugar que o primeiro fármaco se ligaria. Então duas substâncias diferentes, podem se ligar no mesmo domínio de ligação do receptor. Se estivermos falando de um agonista e um antagonista, as duas estão competindo pelo mesmo lugar. Quem ganha? A que tem a maior afinidade? Não.
Olha que coisa sutil: afinidade é o fato da substância se ligar. Essa ligação pode ser fácil ou difícil. Se a ligação for bem fácil, a afinidade é bem alta, se for difícil, a afinidade é menor. Mas a partir do mesmo que ligou, acabou, teve afinidade. Então quem vence é que está em maior quantidade. Ganha a posse daquele domínio de ligação quem estiver em maior concentração, mesmo que as afinidades diferenciem. 
Para eu ter o mesmo efeito que o agonista sozinho tinha na presença de uma concentração fixa de antagonista competitivo reversível, eu preciso aumentar a concentração desse agonista, para aumentar a probabilidade de o agonista total se ligar aos receptores.
Farmacologicamente falando como definir. Fui aumentando a concentração do antagonista, mas estou vendo que a curva do agonista vai ser sempre idêntica ao que eu tinha antes, só preciso aumentar a concentração dele. No antagonismo competitivo reversível a curva do agonista é deslocada para a direita, sem alterar efeito máximo. Esse deslocamento da curva para direita corresponde a uma diminuição da potência do agonista. 
À medida que a curva do agonista se desloca para a direita, a CE50 vai aumentando. Se a CE50 desse agonista está aumentando, estou querendo dizer que a potência dele está diminuindo. Então o agonista competitivo reversível está fazendo com que a potência do agonista total diminua, pois tenho que jogar mais agonista no meio. 
O que é que caracteriza o antagonismo competitivo reversível? A curva do agonista vai para direita e o efeito máximo do agonista não se altera, pois os dois estão competindo pelo mesmo lugar e ganha quem estiver em maior quantidade. Trazendo a farmacologia básica para uma aplicação clínica. Chegou em uma urgência, um paciente intoxicado com um organofosforato, que é um veneno, uma substância química tóxica presente em agrotóxicos. Essa substância inibe a acetil-colinesterase que é uma enzima que degrada a acetilcolina. Sem a degradação da acetilcolina, os níveis dela vão diminuir, só que a enzima que a degrada está inibida, e quem diminuiu? O veneno. Então se tiver acetilcolina em alta concentração posso morrer em alguns minutos. Ela tem um efeito bradicárdico muito forte. O antídoto seria um antagonista competitivo reversível, a atropina. Só que a atropina pode ser administrada dentro de uma faixa terapêutica ou fora dela. Estamos diante de uma intoxicação e nesta sei que a concentração de acetilcolina está altíssima e sei que o antídoto clássico é a atropina que é antagonista competitivo reversível dos receptores colinérgicos. Então a quantidade de atropina tem que superar a intoxicação por organofosforatos, fora da faixa terapêutica. Sem medo de ser feliz. Isso, obviamente é um caso especial, pois a concentração do agonista está muito alta. 
Poderia ser um antagonista reversível em baixa concentração? Poderia, mas ainda não dispomos dessa tecnologia. 
Propanolol é um antagonista beta adrenérgico, o qual utilizamos como anti-hipertensivo e pode ser utilizado também para arritmia, diminuindo a frequência cardíaca. Pode diminuir o débito e consequentemente a pressão. Só que quando o paciente está com a frequência cardíaca alta, ou o simpático está sendo super ativado ou o parassimpático está sendo menos ativado. Partindo da primeira possibilidade. Qual receptor está lá? É o receptor metabotrópico adrenérgico beta 1. Eu jogo um antagonista competitivo reversível, o propranolol. Preciso administrar o propranolol em uma concentração que suplante esse excesso de agonista, de noradrenalina que está estimulando o coração. Então vamos colocar acima do terapêutico também? Não precisa, pois já verificamos essa hipótese no laboratório. Eu mimetizei uma frequência cardíaca alta de X batimentos acima e vi que o propranolol dentro da faixa terapêutica já é capaz de suplantar esse excesso de noradrenalina. Então nesse caso, dentro da faixa terapêutica, o antagonismo competitivo reversível vai ter uma eficácia clínica boa.
Quando a gente precisa tomar um fármaco durante um tempo, preciso saber que esse fármaco só vai atingir uma concentração dentro da faixa terapêutica, uma concentração ótima, após 4 meia-vida dele. Diante disso, se estou diante de um quadro urgente, administro uma dose de fármaco que suplante essas 4 meia-vida iniciais. Uma dose de ataque para que se chegue lá no momento certo. Posteriormente, entrarei com uma faixa de manutenção. E qual é a quantidade de fármaco que vou ter que saber que aquilo ali equivale a uma dose de ataque? Existe um cálculo, você tem aquela dose de manutenção, joga na fórmula e tem a dose de ataque.
Estamos agora diante de um antagonista e um agonista. O agonista e antagonista vão competir pelo receptor se eles tiverem o mesmo domínio de ligação. Supondo exemplo de um receptor com 2 domínios de ligação, que são diferentes, isso é chamado de domínio halostérico, que significa diferente. Se o antagonista não vai competir com o agonista pelo domínio, vou chamar o antagonista de não-competitivo.
Vamos ver a peculiariedade da história: supondo que jogamos no meio só agonista. Ele está se ligando e está promovendo um efeito. Esse efeito foi máximo, um agonista total. E agora temos um antagonista não-competitivo no meio. O que aconteceu com a curva do agonista na presença de um antagonista não-competitivo? Diminui o efeito máximo do agonista. Por que? Quando o antagonista não-competitivo se liga no domínio halostérico dele, se o agonista tiver se ligado primeiro e o antagonista depois, esse antagonista muda a conformação do receptor e expulsa o agonista, diminui a afinidade do agonista ao receptor. Se o antagonista se ligou primeiro, ele também mudou a conformação e impediu que o agonista se ligasse.Moral da história: o antagonista não-competitivo se ligando ao receptor, aquele receptor “morreu” para o agonista. Se ele estiver ligado ao agonista, se desliga, se não estiver ligado, não vai ligar. Por isso que o efeito máximo do agonista vai diminuir na presença de um antagonista não-competitivo. 
Se aumentar a dose do antagonista não-competitivo, a curva vai cair mais ainda. Vai chegar um ponto que se aumentar muito, estou ocupando todos os receptores daquela célula e não vou dar chance nenhuma para o agonista.
Sabemos que é irreversível, porque a eficácia e o efeito máximo diminui. É isso que caracteriza a irreversibilidade da molécula. Ele se ligou e está impedindo que o agonista se ligue. Ou se estiver ligado, que saia. 
Vamos supor que temos agora um antagonista competitivo. Se ele for reversível, quem vai ganhar? O que estiver em maior quantidade. Esse competitivo se for irreversível, quem vai ganhar? Quem ligar primeiro. E para ligar primeiro, consegue aquele que estiver em maior concentração. 
O que caracteriza essa irreversibilidade? A ligação covalente é forte. Então mesmo eles competindo, se a ligação desse for muito forte, não adianta aumentar a concentração do agonista. 
É preciso lembrar que em um competitivo irreversível, o domínio de ligação é um só, o que vai mudar é a força da ligação. Se a força for grande, o agonista não desloca.
O ácido acetil-salicílico inibe irreversivelmente a COX. Ele não é classificado nem como antagonista não-competitivo irreversível nem reversível, ele é na realidade classificado como inibidor da COX irreversível. Então esse termo (antagonista não-competitivo irreversível/reversível) é usado para receptor farmacológico. 
Imagina que a gente está diante de um paciente que tem um tumor chamado felcromocitoma que é um tumor da suprarrenal. Seu principal sintoma clínico é o aumento da pressão arterial. Sobe porque as células da medula suprarrenal vão liberar catecolaminas. E neste local está havendo hiperplasia. A cura é a cirurgia com a retirada do tumor. Mas até lá isso leva um tempo. Para ele chegar vivo na cirurgia, vamos precisa trata-lo com um fármaco. Ele poderia ser um antagonista do receptor da noradrenalina e da adrenalina. Esse antagonista seria melhor um irreversível ou reversível? Não competitivo-irrreversível ou um competitivo irreversível. Farmacologicamente tanto faz, pois eles gerarão a mesma curva. Clinicamente temos a fenoxibenzamina que é um não-competitivo irreversível. 
Aula do dia 29/09
Na prática, farmacologicamente falando, quando não temos idéia da quantidade do agonista que irá ocasionar um problema, seria melhor aplicar como fármaco de primeira escolha, um fármaco antagonista irreversível? Ou se usa um antagonista competitivo primeiro? Numa situação comum ou de urgência? No caso de um feocromocitoma ou hipertensão (causada pelo aumento da noradrenalina na fenda, o que leva a um aumento da resistência periférica, aumenta débito), por não existir condições de quantificar o agonista que está causando aquele efeito, administra-se um antagonista irreversível, bloqueando o receptor, deixando o paciente protegido?
Resposta: Não, pois na prática clínica se o paciente fizer uso de forma inadequada (ele tomou a mais), como é mais difícil revertermos a intoxicação por um antagonista irreversível (quer ele seja competitivo ou não), clinicamente se você puder garantir a eficácia “clínica” de um antagonista competitivo reversível é melhor usar ele, pois em caso de intoxicação “rapidinho” é possível reverter a situação, através do aumento da quantidade de um outro que desloque antagonista competitivo. No entanto, há situações em que não se usa o antagonista reversível, exemplo feocromocitoma, pois chegará um momento que esse antagonista será deslocado. Já no caso da intoxicação por organofosforado,(usa o irreversível) apesar de estarmos diante de um aumento da quantidade de acetilcolina (a qual “eu” não posso quantificar), estudos clínicos comprovam que se for colocado uma dose alta (acima da dose terapêutica), “eu” protejo o paciente e reverto a intoxicação. 
No gráfico apresentado na aula caracterizava um antagonista irreversível, por apresentar uma redução do efeito máximo e diminuição da potência do agonista, com o deslocamento para direita. O antagonista irreversível pode ser de dois tipos: não competitivo (quando se liga alostericamente) e competitivo (é aquele que vai competir e uma vez ligado, ele tem uma interação tão forte não podendo ser deslocado), porém não é possível distinguir graficamente o antagonista irreversível competitivo do irreversível não competitivo, pois esse dois tipos de antagonistas se “eu” aumentar a concentração do agonista e ele não conseguir descolar (o antagonista) a eficácia máxima vai diminuir, além ser necessário aumentar a concentração do agonista, deslocando a curva para a direita, a fim de elevar a probabilidade de que os agonistas se liguem aos receptores que ainda não estão ligados.
Dúvida: Não entendi direito o antagonismo irreversível competitivo e não competitivo?
Resposta: (Desenho no quadro de um receptor) Numa célula temos um receptor, que possui um domínio de ligação o qual um agonista que possua afinidade pelo receptor consegue se ligar, ativando o receptor e promovendo uma resposta. No meio agora, teremos um antagonista que se encaixa no mesmo lugar do agonista, logo ele será um antagonista competitivo, só que se esse antagonista competitivo tiver uma ligação muito forte ao se ligar ao domínio de ligação, o agonista não consegue deslocar, logo ele é um antagonista competitivo irreversível, já que não consegue ser deslocado pelo agonista (não reverto, mesmo aumentando a concentração do agonista). Por fim estamos agora com esse outro antagonista que se liga ao centro alostérico mudando a conformação do receptor, impedindo que o agonista se ligue. Portanto, quando estamos diante de uma não reversibilidade do antagonista pelo aumento da concentração do agonista, a curva é (“essa” – slide) a mesma, porque o efeito máximo “eu” nunca vou ter. 
Dúvida: quando esse irreversível se liga ele vai ficar ligado para sempre? 
Resposta: cada fármaco tem seu tempo de ligação com receptor, o que tem uma ligação mais forte fica ligado muito mais tempo, comparado a um que tem uma ligação mais fraca. O antagonista reversível pode ser que saia, caso deslocado, num tempo menor ao tempo natural, já o irreversível só sai no “tempo dele”.
Dúvida: o não competitivo é sempre irreversível?	
Resposta: sim, pq vai mudar toda a conformação do receptor impedindo a ligação. 
Existe uma diferença entre antagonista e antagonismo. Antagonismo significa, por exemplo, uma resposta contrária. Já o antagonista “vamos relacionar ao receptor”, por exemplo, estamos diante de um “antagonista competitivo reversível do receptor X”, “eu” não vou dizer que a atropina é um antagonista da acetilcolina (NUNCA), ela é um antagonista do receptor da acetilcolina (muscarínico), ou seja, relacionamos sempre com um receptor e nunca com uma substância. No entanto, antagonismo não necessariamente é de receptor, é quando uma substância vai estabelecer uma resposta contrária, exemplo: a destruição das enzimas gástricas que digerem as proteínas, incluindo a insulina, estabelecem um antagonismo a resposta da insulina se ela pudesse agir; outro exemplo é tetraciclina, por exemplo, que caso seja “tomada” com um copo de leite, esse leite rico em cálcio promove a formação de quelatos, formando de complexos grandes, não absorvíveis e excretados nas fezes, logo o leite terá um papel de antagonismo. 
Dúvida: A atropina é uma antagonista do receptor muscarínico, mas uma vez que ela se liga a ele, ela promove um antagonismo?
Resposta: Sim, sim, sim ... (exato)!!!
Outro exemplo de antagonismo: “um paciente faz uso do enalapril, cujo metabolito enalaprilato é um inibidor da enzima conversor da angiotensina. O enalapril é usado para baixar a pressão arterial, sendo um pró-fármaco, que caso usado com o cetaconazal, inibidor enzimático, promoveria um antagonismona resposta do enalapril. Esse antagonismo, acontece ao nível enzimático (farmacocinético – biotransformação). No caso da Tetraciclina mais o leite, também é uma antagonismo farmacocinético ao nível de absorção. 
Existe também outro tipo de antagonismo, imaginemos que estamos diante do sistema nervoso simpático liberando noradrenalina (que se liga ao seu receptor ativando uma resposta positiva sobre o aumento da freqüência cardíaca), já no parassimpático temos a acetilcolina (que se liga ao seu receptor diminuindo a freqüência cardíaca, resposta negativa); dessa forma a noradrenalina exerce resposta antagônica ao da acetilcolina, e vice-versa. Logo, ambas são agonistas por se ligaram a seus respectivos receptores (diferentes - muscarínicos M2 e adrenérgicos β-1) e produzirem respostas contrárias, isso é chamado de antagonismo fisiológico. 
Caso clinico: paciente com freqüência cardíaca de 150bpm (bem alta), arritmia cardíaca e taquicardia. Farmacologicamente as hipóteses para tratamento seria a escolha de um fármaco que antagonizasse a resposta positiva que poderia estar elevando a Fc, situação resultado de um desequilíbrio entre os dois sistemas de controle, ou para mais ou para menos, um se sobressai (a resultante tende no mesmo sentido). Assim, poderia elevar a acetilcolina (aumentando a resposta negativa, fazendo com que a resultante tenda para uma freqüência normal), um antagonismo fisiológico ou usar um antagonista de receptor que resultaria no mesmo efeito. Então qual optar? 
*informação: receptor B-1 e M2 estão majoritariamente e não exclusivamente no coração, estando também, por exemplo, nos rins. Revisão: especifico é quando ele (fármaco) se liga a um único receptor (o que não o isenta de efeito colateral, pois esse “um único” receptor pode estar em várias partes de do corpo), já o seletivo se liga aos receptores de uma classe. 
Resposta: farmacologicamente, os dois poderiam ser (usados), mas clinicamente se você aumentar a quantidade de acetilcolina, ela vai interagir com pelo menos 5 diferentes receptores muscarínico mais 2 nicotínicos, sem contar com as subfamílias dos receptores. Mas caso eu opte por usar um antagonista do receptor beta-1, os efeitos colaterais estarão mais restritos (ou isolado), já aumentando a acetilcolina os efeitos são maiores; logo o fármaco de escolha é o que tem o mesmo efeito clínico com menor efeito colateral. Caso essa fármaco de primeira opção, o antagonista de receptor, não esteja disponível opta por usar o fármaco que promoverá o antagonismo fisiológico (obviamente controlado), com fármaco adjuvante (que ajudem a minimizar os efeitos colaterais). O mesmo acontece para serotonina.
Tipos de receptores
Temos quatro categorias de receptores, eles podem estar dentro da célula ou na superfície dela. Esses receptores de superfície são importantes para fármaco hidrossolúveis (coeficientes de partição óleo-água baixo), pois não atravessam membranas, logo o domínio de ligação está voltado para o lado externo. Todo receptor apresentará um domínio de ligação para o fármaco, caso esse seja lipofílico o receptor está dentro da célula. Além dessa porção, o domínio de ligação, para que a célula interprete após a ligação do fármaco o deve fazer ela tem de realizar um processo de codificação que será expresso pelo domínio efetor do receptor. 
*O que é um domínio do receptor: é uma parte (ou porção do receptor), caso seja nessa (região) que o fármaco se liga, “eu” vou chamar de domínio de ligação do receptor, já se for a região responsável por informar a célula o que “ela tem de fazer”, essa porção ou parte é chamada de domínio efetor. Ou seja, domínio é uma região do receptor, que pode ser de ligação ou efetor. 
Quando o receptor é de superfície, o domínio de ligação está voltado para o lado de fora, então esse fármaco precisa que “alguém avise” a célula o que ela tem de fazer, essa função (pela milionésima vez) cabe a região efetora que está voltada para o meio intracelular e o fármaco não entra. Logo, tanto quando o receptor está na superfície celular, quando ele está no meio intracelular ele precisa de um domínio efetor, que codificará de diferentes formas as mensagens trazidas pelo fármaco. 
Receptor ionotrópico: É um receptor tipo canal, alguns livros dizem que esse é um receptor ligado ao canal, mas isso está ERRADO, pois ele é um canal, cujo domínio de ligação está no canal. Como é um canal ele só tem duas possibilidades, ou ele abre ou ele fecha, assim se o canal abrir vai passar muito íon quer seja para dentro, quer seja para fora; já se o canal fechar vai passar menos íons, isso por si só já é uma informação para célula, pois ela já interpreta “o que tem de fazer”. No receptor metabotrópico, é necessário que seja desencadeado uma via de sinalização para que a célula entenda o que ela tem fazer, o que leva um tempo maior do que a sinalização pelo receptor ionotrópico, logo uma das características dele é rapidez, estando associado a respostas rápidas com sinapses, reflexo (contração muscular). 
Receptor ionotrópico: é um canal iônico que medeia respostas rápidas. São receptores de superfície, sendo constituídos por subunidades protéicas que se rearrajam de modo a formar um poro na membrana plasmática. Dessa maneira, ocorre um contato entre o meio extracelular e intracelular todas as vezes em que o canal for aberto. O receptor ionotrópico mais bem estudado e conhecido é o da Acetilcolina. 
Dica: Quando falamos em canal iônico, geralmente, seu nome é dado em função do íon permeante majoritário a passar por ele. 
	Um receptor nicotínico, por exemplo, quando aberto, permite uma grande passagem de sódio (Na+), ainda que seu ligante seja a acetilcolina. 
	O receptor gaba A também é outro canal iônico presente na membrana, composto por vários domínios de ligação (alostéricos) diferentes. Um desses domínios é justamente o que se liga ao seu ligante principal, que é o gaba, neurotransmissor inibitório do SNC. Quando este canal gaba A se abre, o íon principal a passar por ele não é o sódio, mas o cloreto (Cl-). Como o efeito é inibitório no SNC, quando o gaba (neurotransmissor) se ligar ao seu receptor e o ativar, a célula efetora precisa ser inibida. Para ela ser inibida, é preciso que haja a entrada de íons negativos nessa célula, nesse caso, o cloreto. 
	Existe mais de um tipo de receptores para o neurotransmissor gaba. Temos o gaba A, que é um canal iônico, e o gaba B, que é um receptor metabotrópico. 
Receptor metabotrópico: sua característica estrutural difere completamente de um canal iônico. É uma proteína ancorada à membrana plasmática, formada por sete segmentos que atravessam essa membrana. Nesses sete segmentos transmembrana, temos uma região do receptor responsável pela ligação ao agonista (domínio de ligação). A região interna do receptor, em que a via de sinalização ou a mensagem será decodificada, denomina-se domínio efetor. Sua característica principal, além de atravessar a membrana sete vezes, é o fato de sua estrutura estar acoplada à uma proteína G. Por isso, também pode ser chamado de GPCR (receptor acoplado a proteína G). 
Receptor catalítico: é aquele que possui atividade enzimática, por exemplo, um receptor do tipo tirosina quinase (localizado na superfície da célula), que medeia respostas nucleares, portanto, mais lentas. Isso devido à codificação ou não codificação de determinada proteína, dependendo da ação da substância que se ligou ao receptor catalítico tirosina quinase. 
RECEPTORES INTRACELULARES
	Dentro da célula, os receptores podem estar presentes ou no citoplasma ou no núcleo. Um exemplo de receptor intracelular localizado no citoplasma é a ciclase de guanilil, uma enzima. Diferentemente do exemplo anterior (tirosina quinase), esse outro receptor está presente dentro da célula, apesar de também ser considerado catalítico devido a sua atividade enzimática. A ciclase de guanilil está solúvel no citoplasma da célula e é um receptor para o óxido nítrico. Essa mesma enzima pode estar ancorada na membrana, sendo chamada de ciclase de guanililparticulada, nas células endoteliais, por exemplo, do rim. Mas nesse caso, seu ligante não seria o óxido nítrico, e sim, o peptídeo natriurético atrial. Dessa maneira, temos ligantes diferentes para o mesmo receptor, só que em um caso ele pode estar presente no citosol e em outro, na membrana, de forma que o evento final não muda. A via de sinalização pela ciclase de guanilil é uma só.
Receptores intracelulares nucleares
	Um bom exemplo desse tipo de receptor são os receptores para hormônios.
	Quando um paciente faz uso da dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, essas substâncias (corticoides) mostram-se altamente apolares (lipofílicos), possuindo receptores intracelulares (nucleares). Ao se deparar com o termo “receptores nucleares” tem-se a ideia de que todos os receptores desse tipo estão presentes, de fato, no núcleo da célula. No entanto, a maioria deles está no citoplasma, recebendo essa nomenclatura porque atuam no núcleo (e não estão necessariamente o tempo inteiro lá). 
	É preciso lembrar que, fisiologicamente, existe uma conexão entre o citoplasma e o interior do núcleo, pois a membrana nuclear possui fenestrações. Dessa maneira, é possível que o receptor intracelular nuclear possa transitar entre o núcleo e o citoplasma. Quando ligado ao hormônio, o complexo hormônio-receptor desloca-se até o núcleo, desencadeando uma resposta intracelular importante. 
	A característica desse tipo de receptor é possuir um domínio de ligação e um domínio efetor (“protegido” por outra molécula: Hsp90, ou proteína de choque térmico). A Hsp90 tem a função de estabilizar toda a molécula do receptor e proteger o domínio efetor.
	
Por que existe a necessidade de proteger o domínio efetor dos receptores intracelulares nucleares?
Esse tipo de receptor, por si só, pode transitar entre o citoplasma e o núcleo. Se o domínio efetor estiver “descoberto” (sem a proteína de choque térmico) quando o receptor entrar no núcleo, ele poderá desencadear respostar nucleares indesejadas. 
	A Hsp90 sai da estrutura e deixa de “proteger” o domínio efetor a partir da ligação de um fármaco com o receptor. Dessa forma, corticoides ou hormônios (pacientes em terapia de reposição hormonal), por exemplo, podem se ligar ao domínio de ligação, mudando a conformação do receptor e favorecendo a saída da Hsp90. Assim, o complexo fármaco-receptor migra para o núcleo, ativando a transcrição gênica e gerando uma resposta (lenta). Por isso, é sempre bom alertar ao paciente em uso de fármacos como os anti-inflamatórios esteroidais que os efeitos serão visualizados apenas depois de um tempo (2 ou 3 dias), para que não haja uma desistência à terapia. 
	Uma doença grave, muitas vezes incurável, relacionada à má formação desses receptores nucleares, seria o câncer. Um receptor defeituoso, sem a proteína de choque térmico, ao deslocar-se para o núcleo, consegue desencadear respostas intracelulares, como a transcrição de proteínas sem necessidade. Esta situação com complicações na transcrição gênica e na síntese proteica é comumente relacionada ao câncer. 
DESSENSIBILIZAÇÃO
	Os receptores farmacológicos, principalmente os metabotrópicos, apresentam um processo chamado de dessensibilização ou taquifilaxia, o que significa dizer que o receptor deixará de responder a um fármaco. Isso pode acontecer quando o receptor é ativado várias vezes num curto período de tempo, ou é ativado constantemente. A célula já “entende” o que deve fazer, sem necessitar do estímulo do ligante repetidas vezes. Como um mecanismo de defesa, a célula deixa de responder ao receptor, justamente porque ele estava sendo ativado várias vezes mesmo com a resposta desejada já sendo desencadeada. No processo de dessensibilização, a célula engloba o receptor juntamente ao fármaco, trazendo o complexo fármaco-receptor para o seu interior (numa vesícula). 
	A vesícula contendo o fármaco e o receptor pode se fundir aos lisossomos, permitindo que as enzimas lisossômicas degradem todo seu conteúdo. Se isso acontecer, para que a célula responda novamente ao fármaco, há a necessidade de se produzir novos receptores. Ou seja, quando a célula engloba o receptor e o fármaco, e esses são destruídos, haverá a necessidade de uma nova síntese desse receptor no núcleo para que essa célula volte a responder ao fármaco. 
	No entanto, os lisossomos podem se fundir com a vesícula contendo fármaco e receptor e as enzimas lisossômicas degradarem apenas o fármaco. Dessa forma, o receptor será exposto novamente na superfície. Esse processo de dessensibilização ocorre de forma mais rápida que o caso anterior, podendo ser chamado de reciclagem de receptores.
	Nos dois processos, ainda que um demore mais que o outro, haverá um momento em que o fármaco poderá atuar novamente no receptor. Ou seja, esse processo de dessensibilização é reversível. 
	É possível observar situações como essa em pacientes que fazem uso crônico dos fármacos, como em casos de hipertensão arterial. Se o médico já tem ideia que a doença a ser tratada é uma condição crônica, e se há uma faixa terapêutica levando em consideração que os receptores podem se dessenssibilizar, a conduta pode ser prescrever doses baixas do fármaco a fim de evitar esse processo, mas aumentando aos poucos para garantir o efeito. No entanto, chegará um momento em que a dessensibilização é inevitável, visto que a hipertensão arterial não tem cura, sendo aconselhável trocar a medicação ou associar com outros fármacos. Dessa forma, é comum que os pacientes, depois de um tempo com outros medicamentos, voltem a utilizar seus fármacos iniciais (que geraram a dessensibilização num primeiro momento, mas que depois de um tempo podem ser de grande utilidade novamente). É essencial que o profissional saiba explicar esta situação ao paciente, para que haja adesão ao tratamento, porque, muitas vezes, as pessoas não querem voltar a tomar uma medicação que “deixou de fazer efeito” no passado. 
	
TOLERÂNCIA
Quando é necessário aumentar a dose do fármaco para obter o mesmo efeito que se tinha antes (nas doses iniciais). Geralmente, é um reflexo que o processo de dessensibilização do receptor já está começando. 
	Existem fármacos que promovem tolerância de forma clássica, como os nitrovasodilatadores usados para angina, que não podem ser utilizados de forma crônica. Esses fármacos são utilizados em última instância, em situações de emergência, como quando o paciente está infartando e se utiliza um nitrovasodilatador sublingual (ação rápida). Se esse paciente utilizar essa medicação por muito tempo, se ocorrer outro episódio de infarto, não poderemos administrar esses nitrovasodilatadores porque ocorreu uma dessensibilização. 
	Outro exemplo clássico é a morfina. Os receptores opioides são dessensibilizantes classicamente. Então, a morfina é um dos analgésicos opioides muito potente, entretanto, ela não deve ser a primeira escolha. O ideal é iniciar o tratamento com analgésicos não opioides e deixar a morfina para última instância, geralmente em pacientes terminais, com câncer, que não tem perspectiva de cura, mas que seria possível amenizar a dor visando a qualidade de vida que lhe resta. A morfina não deve ser utilizada com frequência, pois se o paciente a utilizar por longos períodos e tiver uma dor ainda maior, não há tantas opções de analgésicos que ultrapassem sua potência e o profissional terá problemas em ajuda-lo. Se for necessário iniciar o tratamento com morfina, utilizar a menor dose possível com eficácia, a fim de ter mais espaço para aumentar a dose posteriormente se for necessário. 
VIAS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
	Para que as células e tecidos “entendam” a mensagem que o fármaco está trazendo, existem diversas vias de sinalização que serão desencadeadas. O fármaco atuará modulando os desequilíbrios em nosso sistema fisiológico. As vias de sinalização a serem estudadas não foram “criadas” para a atuação de determinados fármacos, elas têm sua função fisiologicamente. O nome da via de sinalização será dado pelo nome da molécula efetora da via.
1. Via da ciclasede adenilil
	 Já pela análise do termo, é possível perceber que “ciclase” refere-se a uma enzima. Numa célula, podemos ver um receptor de membrana com o domínio de ligação voltado para o lado externo e acoplado a uma proteína G na face interna da membrana (receptor metabotrópico). Quando determinados fármacos se ligam a este receptor, ocorre uma mudança conformacional que favorece a ativação da proteína G (próxima ao domínio efetor). 
Como ocorre a ativação da proteína G?
A proteína G clássica é heterotrimérica (formada por 3 subunidades proteicas diferentes: alfa, beta e gama). Ela recebe este nome (G) por estar ligada a nucleotídeos de guanina, sendo assim, ela pode estar ligada ao GDP ou ao GTP. As suas subunidades proteicas são capazes de mudar de conformação. Quando o ligante ainda não se ligou ao domínio de ligação do receptor, a proteína G está em sua forma inativa, com suas subunidades proteicas juntas. Esse estado conformacional ocorre porque a subunidade alfa está ligada ao GDP. A subunidade alfa ligada ao GDP encaixa perfeitamente com beta e gama, por isso na forma inativa as três estão juntas. Com a chegada do fármaco, há uma mudança conformacional no receptor, fazendo com que o domínio efetor seja ativado. Essa ativação favorece uma simples troca de GDP por GTP. Esses nucleotídeos de guanina vêm do citoplasma, já que a célula os produz constantemente. A subunidade alfa ligada ao GTP já não encaixa perfeitamente com as outras subunidades (beta e gama). Dessa maneira, ocorre uma dissociação na proteína G ativada. A subunidade alfa ligada ao GTP se ligará então à molécula efetora da via, enquanto beta e gama permanecem permeando a membrana (não está fixo). 
	A molécula efetora da via vai ser ativada pela ligação com a subunidade alfa da proteína G mais o GTP. Diferentes substâncias podem ser moléculas efetoras dependendo de qual tipo de proteína G será ativada. A partir dessa molécula específica, o mecanismo irá se propagar. 
	A proteína G se desativa quando há a troca do GTP pelo GDP. No entanto, não é uma simples troca, ocorre hidrólise mediada pela própria subunidade alfa (atividade GTPase intrínseca). Essa ação GTPase só é desencadeada após a ativação da molécula efetora, pois se ocorresse antes não daria tempo de desencadear a resposta intracelular (cascata de segundos mensageiros) e a proteína G seria rapidamente desativada. O encaixe da subunidade alfa+GTP com a molécula efetora funciona como um gatilho para a atividade GTPase. Dessa maneira, ocorre uma reação de hidrólise, com liberação de fosfato inorgânico, e a subunidade alfa volta a se ligar ao GDP, se dissocia da molécula efetora e também volta a encaixar perfeitamente com as outras subunidades (beta e gama). 
Transcrição Farmacologia 04/10/16
TEMA: CICLASE DE ADENILIL E FOSFOLIPASE C BETA
	Qual a característica do receptor metabotrópico? Está associado à proteína G e atravessa 7 vezes a membrana. A parte efetora do receptor metabotrópico, voltada para o lado interno da membrana, está próxima da subunidade alfa.
	A primeira via vista na aula passada foi a da ciclase de adenilil, foi mostrado que o nome da via de sinalização vai ser batizado de acordo com a molécula efetora da via. Foi definido que a molécula efetora é uma molécula que irá se ligar à subunidade alfa da proteína G. Nesse caso, essa molécula onde a proteína G se liga, é uma proteína de membrana com atividade enzimática, no caso uma atividade enzimática tipo ciclase. Ora, o processo de ativação e desativação já foram comentados. Uma vez a subunidade alfa ativada (ligada a GTP) ocorre o encaixe perfeito com essa molécula efetora, nesse caso a proteína G que está envolvida na via da ciclase de adenilil é a proteína Gs ou a proteína Gi. A proteína Gs (stimulation) vai se ligar a essa enzima e ativá-la. A proteína Gi (inhibition) vai se ligar pela sua subunidade alfa e inibir a enzima.
Todas as proteínas G se ativam e se desativam do mesmo jeito, que foi ensinado aula passada. A proteína G clássica é a heterotrimérica, a que estamos estudando, formada pelas subunidades alfa, beta e gama. Existe uma proteína G (“não clássica”) que é monomérica e será estudada nas vias posteriores, é a proteína G-RAS. 
Voltando: Quando ocorre a ativação dessa molécula efetora, dessa ciclase. [...] Mas o que uma ciclase faz? Cicliza torna algo cíclico. O que uma descarboxilase faz? Retira um ácido carboxílico. O que uma metilase faz? Adiciona o radical metil. Então é perceptível que o nome da enzima diz qual será sua ação e onde será sua ação. [...] Nesse caso essa ciclase irá ciclizar alguém. Se ela é uma ciclase de adenilil, então o nucleotídeo a ser ciclizado é de adenina. Nesse caso, o ATP do meio. Essa enzima irá agir sobre o ATP retirando 2 fosfatos inorgânicos, formando uma molécula de adenosina monofosfato cíclica (AMPc). A molécula do ATP é uma molécula linear, cadeia aberta. Quando essa ciclase de adenilil cliva essa molécula e retira 2 fosfatos inorgânicos, fica uma ligação onde ocorre a junção química da terminação com a hidroxila, formando uma ligação fosfodiester. Então essa ligação fosfodiester é a ligação que vai formar o ciclo da molécula de AMPc. Esse AMPc representa a parte ativa da molécula. Quando essa molécula de AMP não está na forma cíclica, quando está na forma de cadeia aberta, ela estará inativa. Então para ela estar na forma ativa, essa ligação fosfodiester, responsável pela formação do ciclo, tem que estar presente. Para eu torna-la inativa, basta clivar a ligação fosfodiester. A enzima responsável por essa quebra é a fosfodiesterase. 
O AMPc pode ser chamado de segundo mensageiro. Uma vez formado, esse AMPc irá ativar uma quinase presente na célula. O que uma quinase faz? Fosforila um alvo (quinase só faz isso, fosforilar). O fato de uma quinase fosforilar vai gerar uma ativação sempre? Não, essa fosforilação pode gerar uma ativação do alvo ou uma inativação. Entretanto a quinase só fosforila. A proteína quinase A (PKA) irá fosforilar moléculas alvo dependendo do tecido onde esse receptor está expresso. Então pela via da ciclase de adenilil é possível observar que existe em algumas células um receptor que pode estar acoplado a proteínas G (“s” ou “i”). Se for do tipo “s”, tudo o que foi visualizado até agora está acontecendo, está ocorrendo um aumento dos níveis intracelulares de AMPc. Se for do tipo “i”, os níveis de AMPc dentro da célula vão diminuir. Se os níveis de AMPc diminuem, a PKA não será ativada. Portanto, a não ativação da PKA também gera uma informação para a célula.
Existem vários tipos de proteína G nas nossas células. Temos a proteína G olfatória (para sentirmos o cheiro, precisamos do envolvimento da proteína G), para visualizarmos objetos também precisamos de proteínas G. Então temos proteína G participando de muitos eventos que ocorrem no nosso corpo. Se tem proteína G participando de eventos intracelulares, o receptor envolvido é um receptor metabotrópico. 
A fosfodiesterase é uma enzima que irá inativar o nucleotídeo cíclico através da quebra da ligação fosfodiester. Que consequência isso poderia trazer para as nossas células? Iremos aplicar clinicamente o que estamos estudando agora. Vamos aplicar essa via num caso prático e saber quais os principais medicamentos das vias que estamos estudando. 
Se eu tiver a ativação da ciclase de adenilil em uma célula de músculo liso (vascular ou não vascular), que pode ser de uma artéria, veia, útero, intestino, pulmão, etc. Essa célula de músculo liso tem receptor metabotrópico acoplado a uma proteína G do tipo Gs. Pela via que acabamos de ver, vamos observar um aumento dos níveis intracelulares de AMPc. Esse AMPc vai ativar uma quinase (PKA), que será responsável por fosforilar alvos intracelulares. No músculo liso o principal alvo para ser fosforilado é um canal de potássio. Então a PKA fosforila e ativa o canal para potássio e esse canal se abre, ocorrendo saída do íon K+ (mais concentrado dentro da célula). Portanto a concentração de K+ intracelular vai tender a diminuir. Lembrando que oefluxo desse íon gera uma hiperpolarização da célula, tornando-a mais negativa. Existe um canal nessas células que, na sua estrutura, é formado por uma sequência de aminoácidos que detectam essa variação do potencial de membrana. Esses canais são os canais de cálcio dependente de voltagem (CAV), ou seja, só abrem quando a célula recebe uma voltagem (quando fica positiva), em outras palavras ele só vai abrir quando a célula ficar despolarizada. Quando a célula não se despolariza, essa mesma sequência de aminoácidos irá “sentir” isso também, porém essa “sensação” irá manter o canal fechado. Então a hiperpolarização de uma célula faz com que os CAV fiquem fechados. Quando esse canal se fecha, nesse caso em células de músculo liso (fonte majoritária de cálcio para a contração é o meio externo), ocorre uma queda na concentração de Ca2+ intracelular. Para um músculo contrair é necessário cálcio, só que nesse caso a concentração do mesmo está caindo, portanto ocorrerá o relaxamento do músculo.
Trazendo para a prática: Se eu tenho um paciente doente, com asma (brococonstrição crônica). Brônquio é músculo liso, portanto se um fármaco agir sobre um receptor metabotrópico acoplado a uma proteína Gs que vai ativar essa via, aumentando o AMPc intracelular, o que vai ativar PKA, que vai ativar canal para K+, fechando o CAV, diminuindo Ca2+ e relaxando, esse fármaco é ideal para de conseguir um efeito broncodilatador, melhorando a asma do indivíduo. 
Uma segunda hipótese de ação de um medicamento broncodilatador seria um fármaco que bloqueia os CAV. Uma terceira possibilidade seria antagonista do receptor acoplado a Gi. Outra possibilidade seria ativar o canal para potássio. Se tivermos um fármaco que inative a fosfodiesterase, também teremos outra possibilidade terapêutica, pois ao inativar essa enzima ocorre o acúmulo de AMPc e o consequente relaxamento muscular. (Ex. substâncias bloqueadoras da fosfodiesterase: Metilxantinas, substâncias presentes nos chás que usualmente tomamos. Um exemplo de metilxantina é a teofilina). O medicamento Aerolin, cujo princípio ativo é o salbutamol, age se ligando aos receptores metabotrópicos acoplados a Gs. 
Agora vamos imaginar no músculo cardíaco, que também tem receptor metabotrópico acoplado a Gs. A proteína Gs vai ativar a ciclase de adenilil, que vai converter o ATP do meio em AMPc. Esse AMPc vai ativar PKA. Essa PKA irá fosforilar um canal para cálcio, um CAV. Esse canal pode ser aberto por voltagem ou por outros motivos, nesse caso foi uma fosforilação via PKA. Então no músculo cardíaco, células de miócitos, no átrio, ventrículo, esse canal vai se abrir quando for ativado e o cálcio vai entrar, aumentando sua concentração intracelular. A consequência disso será uma contração mais vigorosa do coração. Se essa via ocorrer dentro das células do tecido nodal, irá ocorrer cronotropismo positivo, a frequência cardíaca irá aumentar. Então um estímulo do receptor metabotrópico acoplado a Gs, no coração, irá aumentar a força de contração e a frequência de batimentos.
Vamos complicar um pouco. Temos uma célula de músculo liso com receptor metabotrópico acoplado a proteína Gs e receptor metabotrópico acoplado a proteína Gi. Receptores esses beta adrenérgico e alfa 2 adrenérgico, respectivamente. O ligante para os dois é o mesmo. Se eu jogar noradrenalina aí os dois se ativam. Em uma única célula têm-se receptores diferentes (receptor beta e alfa) para o mesmo ligante, porém ambos com vias de sinalização diferentes. Nesse caso, vias opostas. Que efeito eu tenho nessa célula se eu jogar noradrenalina/adrenalina ali? Depende diretamente da resultante, que está associada à quantidade de receptores que a célula expressa. Nesse caso o efeito resultante será do receptor beta adrenérgico, pois essa é uma célula de músculo liso, que expressa MUITO mais receptores beta2 do que alfa2.
Existe também o fenoterol, princípio ativo de uma especialidade farmacêutica muito conhecida, que já levou algumas crianças a óbitos, o Berotec. Tanto o Salbutamol (princípio ativo do Aerolin) como o fenoterol são agonistas do receptor metabotrópico acoplado a Gs, usados como broncodilatadores. Um dos principais efeitos colaterais mediados por broncodilatadores agonistas de receptores metabotrópicos acoplados a Gs ou agonistas beta 2 adrenérgicos é a taquicardia. 
Há algum tempo atrás teve um caso de uma criança de 9 anos com crise aguda forte de asma que foi ao hospital e recebeu tratamento por um médico da unidade com Berotec no soro e a paciente começou a inalar, sentiu até certa melhora na respiração, mas depois disse a mãe que estava começando a sentir mal, agoniada com uma sensação como se o “coração fosse sair pela boca”. Quando a mãe relatou para a médica de plantão que toda vez que a criança fazia essa inalação, ela sentia essa sensação ruim, ao avaliar, a médica disse que isso fazia parte do efeito colateral do remédio.
 
Realmente, isso faz parte do efeito colateral do fármaco! Agora, quando esse efeito começa se tornar muito evidente e incômodo, temos que ter cuidado, porque depende da intensidade da taquicardia, isso é uma arritmia cardíaca. 
	A criança teve uma parada cardíaca e veio a óbito. Durante a necropsia, identificou-se que ela tinha uma doença cardíaca genética, mas ela nunca tinha @sentido nada, ou seja, começou a sentir esses efeitos cardíacos com o uso do Berotec, que evidenciou algo que ela já tinha, mas nunca tinha apresentado nenhum sintoma.
	
Há várias alternativas terapêuticas, os agonistas beta 2 para a área respiratória é um dos primeiros usados, agora se for percebido uma taquicardia fora do comum, além de uma leve palpitação, vale a pena avaliar. Não há apenas agonistas beta 2 para promover broncodilatação no caso de asma, temos outros com mesmo efeito e menor ação cardíaca.
	
CASO CLÍNICO: Paciente de 25 anos, com 12 semanas de gestação, foi encaminhada ao PSF/UPA próximo a casa, com queixa de falta de ar e intensa palpitação. O médico solicitou espirometria para avaliar a capacidade pulmonar e eletrocardiograma para avaliar a capacidade cardíaca. Após os resultados dos exames, chegou à conclusão que a paciente apresentava taquicardia acompanhada de crise aguda de asma. O médico prescreveu um fármaco antagonista do receptor metabotrópico acoplado à proteína Gs. Essa conduta foi certa? Justifique.
· DISCUSSÃO: A idade é importante, pois a depender da idade muda o tratamento, além disso, está gestante. O feto está armazenado dentro de uma musculatura lisa (útero), que possui características semelhantes ao tecido que ela está apresentando sintoma (brônquios). Esse órgão também expressa receptores para possíveis fármacos, que agem nos receptores metabotrópicos acoplados a Gs, prescritos para promover broncodilatação, podendo causar contração da musculatura uterina ou o contrário, e consequentemente, o aborto. Sendo assim, quando o receptor metabotrópico acoplado à proteína Gs for ativado no músculo liso irá promover um relaxamento do brônquio, mas no músculo cardíaco, intensifica a taquicardia. Logo, o antagonista do receptor metabotrópico acoplado à proteína Gs vai melhorar a taquicardia, entretanto vai promover uma ação maléfica em dois lugares diferentes, tanto no brônquio, piorando a asma quanto pode fazer com que o músculo liso do útero contraia, causando aborto.
 Mesmo um fármaco melhorando um sintoma, se houver piora do quadro dos outros sintomas envolvidos, não é indicado o seu uso, a não ser que seja a última alternativa. Sendo assim, monitora-se a/o paciente a fim de tentar agir antecedendo a piora do outro sintoma. Jamais administrá-lo se nenhuma medida for tomada.
· RESPOSTA: Não. Pois embora o fármaco seja benéfico por diminuir a taquicardia, no músculo liso, o antagonista do receptor metabotrópico acoplado à proteína Gs, vai fazer com que essa via da Gs e ciclase de adenilil sejam inibidas, diminuindo os níveis de AMPc. Assim,a PKA não será ativada e os brônquios não serão relaxados, havendo contração da musculatura lisa e piora do quadro de asma. Além disso, pode haver promoção de aborto precoce pela ação do fármaco no útero.
FOSFOLIPASE C BETA
	A ação de uma fosfolipase é quebrar um fosfolipídio de membrana, que nesse caso, especificamente da C beta, é agir no fostatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2). Um fosfolipídio de membrana apresenta uma porção polar voltada para o lado extracelular e uma porção apolar, voltada para o meio da membrana, caracterizando-a como anfipática. Após clivagem na metade do fosfolipídio pela enzima, a parte hidrofílica, que é o inositol trifosfato (IP3) vai para o citosol, já a parte hidrofóbica vai ficar na membrana, que é o diacilglicerol (DAG).
Quem ativa a fosfolipase C beta é um receptor acoplado a proteína Gq/11, que se ativa de modo semelhante à proteína Gs e Gi, por simples troca, dada pela mudança conformacional do receptor provocada pela ligação do fármaco.
O IP3 se dirige para o citoplasma para se ligar ao seu receptor, presente na membrana do reticulo endoplasmático liso. Esse receptor é um canal para cálcio. Sendo assim, como uma das funções do REL é armazenar cálcio, quando há ligação com o IP3, esse canal se abre e o cálcio sai para o meio intracelular, aumentando sua concentração no citosol. O cálcio além de ter ação estimulatória para a célula, também é um íon bastante reativo, e seu excesso livre na célula, pode causar apoptose. Nos neurônios, isso é bastante grave, pois até agora, sabe-se que essas lesões são irreversíveis, não havendo regeneração. Com isso, há necessidade de proteínas-ligantes para o cálcio, que variam em cada tecido, no tecido muscular liso é calmodulina, no tecido cardíaco e esquelético é a troponina C e no neurônio, RAB 3.
	MÚSCULO LISO: Só o cálcio que sai do REL é insuficiente para manter uma contração tônica do músculo, logo há necessidade da entrada de cálcio extracelular. Sendo assim, o cálcio que sai do REL + Calmodulina + DAG ativa uma proteína quinase, a PKC, cuja ação é fosforilar um canal de cálcio dependente de voltagem (CAV) presente na membrana, permitindo a entrada de cálcio extracelular. No músculo liso quem fosforila a cabeça da miosina é uma quinase citosólica, ativada pelo complexo Ca + calmodulina, chamada de MLCK (quinase da cadeia leve da cabeça da miosina), havendo assim o processo da contração muscular. Em contrapartida, a MLCP (fosfatase da cadeia leve da cabeça da miosina), desfosforila a cabeça leve da miosina, causando relaxamento muscular. 
	
MÚSCULO CARDÍACO/ESQUELÉTICO: O IP3 se liga a canais de cálcio da membrana do reticulo sarcoplasmático (ocupa quase toda a célula), aumentando sua concentração no citosol. O cálcio que sai do reticulo sarcoplasmático é suficiente para promover uma efetiva contração muscular, após sua saída, ele se liga à troponina C e ocorre todo o fenômeno da contração. No caso dos músculos esqueléticos a cabeça da miosina precisa estar fosforilada para se ligar ao sitio ativo de ADP na actina, quem executa essa fosforilação é a própria atividade ATPásica, intrínseca da cabeça da miosina. Depois, ela se solta e se liga novamente a oito actinas globulosas mais na frente, encurtando o sarcômero e promovendo a contração do músculo.
CASO CLÍNICO: Carla, 50 anos foi a um PSF fazer seus exames de rotina e ao chegar lá, Dr. Ugo a diagnosticou com uma hipertensão, prescrevendo 1 mg de Prazozin à noite, um antagonista do receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq/11 para baixar os níveis pressóricos da paciente. A conduta foi adequada? Justifique.
RESPOSTA: Sim. Pois como o Prazozin, que é um antagonista do receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq/11, vai se ligar ao receptor e inativá-lo, a via da fosfolipase C beta não é ativada e os níveis de cálcio intracelular não se elevam. Se a célula for de um músculo liso vascular, esse vaso relaxa, diminuindo a resistência periférica e como a pressão arterial é o produto da resistência periférica pelo débito cardíaco, haverá diminuição da PA.
Nos tecidos cardíacos, esquelético e liso os agonistas desses receptores acoplados a proteína Gq/11 promovem a contração; nos brônquios promove broncoconstrição; no intestino há aumento da motilidade, que pode estar associada à diarreia e cólica. Sendo assim, os medicamentos antiespasmódicos (Buscopan – escopolamina; Atroveram; Elixir paregórico, que possui alcaloides extraídos de plantas; Espamodimetilive - omatropina), cuja ação é antagonista aos receptores metabotrópicos acoplados a proteína Gq/11, diminuindo os espasmos por promover relaxamento da musculatura lisa intestinal.
Farmacologia 06.10 
Existem vários fármacos que poderiam ser utilizados, mas os que foram comentados na aula passado foram o inibidor da fosfodiesterase. Este melhoraria, mas pioraria em outros sentidos. O ideal é procurar um medicamento que melhore a asma, mas não tenha interferência cardíaca muito forte. 
Em relação às vias preponderantes cardíacas, são as vias da Gs e da Gi. Existe no pulmão um receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq/11 que é o receptor M3 ou também o receptor para leucotrieno. Esses receptores que estão nos brônquios, quando ativados promovem bronco constrição.
Então se utilizarmos antagonista para receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq/11, quer seja o M3 ou receptor de leucotrieno, temos uma melhora no quadro de asma. Esses pacientes vão interferir a nível cardíaco? praticamente não. Pois lá, majoritariamente, o receptor está regulado ou a Gs ou a Gi. Então, na verdade, se um paciente com asma precisar tomar um broncodilatador e ele tem taquicardia uma opção seria essa. 
Isso vai melhorar a taquicardia? Não, ele precisaria de outro medicamento para taquicardia. Nem vai interferir na gestação, pois situação diz respeito a antagonizar um receptor. Lembrando que no útero que temos músculo liso, e nestes receptores muscarínicos tipo 3. Mas a opção aqui é utilizar um antagonista e não um agonista. Se fosse um agonista poderia causar um aborto pela contração da musculatura lisa do útero.(muito importante isso).
Entre os medicamentos antagonistas do receptor muscarínico podemos utilizar o brometo de petrópio, que pode ser utilizado em gotas com nebulização. Em relação aos antagonistas de leucotrienos temos o montelucaste de sódio, que é um medicamento bastante caro. Essas são opções terapêuticas que pouco vão interferir a nível cardíaco. O brometo de petrópio é uma solução em gotas usada para nebulizar, colocando em soro fisiológico.
A via que estudada aula passada foi a via da Gq.
2 minutos de insinuações para darmos um passador de slide para ela no dia do professor.
Via de sinalização 
Paciente de 35 anos de idade encaminhado ao hospital com cólicas intestinais, o médico prescreveu um agonista de receptor metabotrópico acoplado a Gq. A conduta foi certa ou não? Não, pois vai ativar o receptor metabotrópico acoplado a Gq/11, ativando a fosfolipase C beta, que é uma molécula efetora. Esta vai clivar o PIP2 e consequentemente o IP3 vai promover a entrada de cálcio, promovendo a contração abdominal e piorando o quadro de cólica abodominal. O cálcio ser liga a calmodulina, vai formar o complexo cálcio-calmodulina que vai ativar a quinase da cabeça leve da miosina, que vai fosforilar a cabeça de miosina, favorecendo a contração, piorando o quadro de cólica. 
Na clínica, o que usamos para cólica? Atroveran, buscopan. Existe outro fitoterápico que é o elixir paregórico. Nessas especialidades farmacêuticas, encontramos antagonistas muscarínicos não seletivos, entretanto, no intestino, o receptor que está lá majoritariamente é o tipo III. Então esses medicamentos ao antagonizarem M3, temos relaxamento da musculatura intestinal, melhorando o quadro de cólica. Na clínica o que utilizamos para cólica abdominal são os famosos anti-espasmódicos.
Às vezes o paciente está com cólica intestinal por acúmulo de gases e muitas vezes ele utiliza o luftal, cujo princípio ativo é a simeticona, que diminui a tensão superficial da bolha,formando bolhas menores, facilitando a eliminação. Só que muitas vezes o luftal sozinho não tem uma eficácia tão boa para diminuir a cólica, porque enquanto os gases não forem eliminados, por mais que a tensão superficial diminua e eles formem bolhas menores, eles ainda vão ficar retidos, enquanto não forem eliminados. Existe uma especialidade farmacêutica que dentro dela já se encontra simeticona e também encontra uma substância muscarínica não seletiva que é a amatopina. então dentro de um único medicamento há nesse caso um anti-espasmódico e um anti-flatulento. Interessante utilizar essa especialidade quando se está observando que a cólica intestinal do paciente é devido a um acúmulo de gases.
Caso com a via da fosfolipase A2.
	Fosfolipase é uma enzima que faz o que? Cliva fosfolipídeo de membrana. No caso da fosfolipase C beta, cliva o fosfatidilisonitol bifosfato (PIP2). Fosfolipase A2 cliva fosfolipídeo também, só que diferente da C beta, ela cliva o fostidil colina ou fosfatidil etalonamina. 
Quando a fosfolipase A2 age sobre a fosfatidilcolina, clivando esse fosfolipídeo, ocorre a formação do ácido araquidônico, que por sua vez vai ser substrato de duas enzimas citosólicas importantes: ou a ciclo-oxigenase ou a mico-oxigenase. Se o ácido araquidônico sofrer ação da ciclo-oxigenase(COX), serão formados os prostanóides. Dentre eles temos as prostaglandinas, como a prostaciclina, e os tromboxanos. Entre as prostaglandinas formadas temos a PGI2, a PGE3, PGHG2, PGF2 alfa e várias prostaglandinas diferentes. Esses prostanóides vão intensificar a resposta inflamatória. 
Então a via da fosfolipase A2, está relacionada com a resposta inflamatória. Essa via é importante também na homeostase de algumas células, por exemplo, as células endoteliais e as células do músculo liso vascular, então ela também está implicada fisiologicamente para manter a homeostase desse tecido e fazer com que o paciente fique com sua pressão arterial normal.
Esse ácido araquidônico, se sofrer ação da lipo-oxigenase, vai formar os leucotrienos, tudo isso que é formado tanto pela via da COX, como pela via da LIPOX. Agindo sobre o ácido araquidônico, esses produtos irão intensificar essa resposta inflamatória. 
Se essa via da fosfolipase A2 está implicada com o processo inflamatório. A resposta inflamatópria é benéfica ou maléfica para o nosso organismo? Depende da intensidade. Ela se instala para fazer bem ou mal? Teoricamente o bem. Então a resposta inflamatória é um indício que o organismo está reagindo a algo que está me fazendo mal. Então ela é uma resposta benéfica, só que dependendo da intensidade, essa resposta benéfica pode chegar a lesionar o tecido. Quando ela chega a esse ponto? Quanto ela está tentando debelar o agente causador e não consegue. 
	Em uma resposta inflamatória, quais são os sinais que podemos observar em um indivíduo? 
· Dor
· Calor
· Rubor
· Edema.
O calor é causado pela vasodiltação, ou seja, em um tecido inflamado, os vasos sanguíneos daquele tecido vão receber um maior aporte de sangue, pois o vaso vai dilatar. Dilatando chega mais células da resposta inflamatória, da resposta imune, chega mais basófilos, mais leucócitos, mais neutrófilos. Chegando mais células naquele tecido, o tecido já que está recebendo mais sangue, vai ficar mais quente. Isso justifica o rubor e calor.
Chegando mais célula/sangue, ocorre também o aumento da permeabilidade vascular que leva ao extravasamento para o tecido, por isso este fica edemaciado. Outro sintoma é a dor. Todos esses são mediados pelas prostaglandinas, que são as substâncias formadas pela ação da COX sobre o ácido araquidônico. A prostaglandina responsável por dilatar o vaso para aumentar o aporte sanguíneo e chegada de células é a PGE2. 
A PGE2 é a principal prostaglandina vasodilatadora. Ela é formada, faz com que o vasodilate, chegue mais sangue e mais células, esta tem que sair de dentro do vaso e ir para o tecido, para isso as células endoteliais precisam dar uma leve contração para formar os espaços, as fenestrações. Quem promove esse aumento da permeabilidade vascular para favorecer a saída da célula de dentro do vaso para o tecido? também uma prostagladina. Quem é ela? (muito suspense). A PGI2. então a prostaciclina é muito importante para aumentar a permeabilidade vascular, favorecendo a saída das células. Como a célula uma vez no tecido vai chegar no local que ela tem que chegar? (No foco inflamatório) Quimiotaxia. E quem são as substâncias quimiotáticas responsáveis por direcionar essas células que acabaram de sair do vaso para chegar no tecido? Leucotrienos.
Tudo isto que está sendo formado favorece vasodilatação, aumento da permeabilidade, quimiotaxia. Só que a resposta inflamatória tem praticamente 3 fases:
· A fase sub-aguda
· A fase aguda.
· A fase crônica.
Será que é em todo momento que vou precisar utilizar um anti-inflamatório não esteroidal? Não. Só deveríamos usar quando o meu tecido não fosse capaz de debelar o agente causador. Então o ideal seria deixar o tecido responder, pelo menos tentar curar essa inflamação e no caso dele não conseguir é que entraríamos com um AINE.
Às vezes o que acontece: o paciente sofre um trauma, e ele está com tantos afazeres e não trata e aquilo ficou curado não tomando. Às vezes a dor é intensa, incomoda e ele começa a fazer uso do AINE. Na fase aguda e sub-aguda temos essas etapas iniciais: vasodilatação, chegada e infiltração de células. Na fase crônica, já é lesão tecidual, já é necrose.
O ideal seria administrar o fármaco AINE para impedir que a fase crônica se instale. É fácil identificar essas fases do processo inflamatório? Sim. Às vezes a inflamação inicial fica só vermelha, não dói tanto e quando se observa que aquilo está evoluindo, é melhor entrar com AINE. O que eles vão fazer para diminuir a resposta inflamatória? Vão inibir a ciclo-oxigenase, e ao fazer isso esses prostanóides não serão formados. Então todos esses sinais e sintomas estarão amenizados.
Quem vai ser o responsável por promover essa informação de dor no SNC? A compressão dos nociceptores, mas e a ação química? neuropeptídeos. Quem pode estimular os nociceptores das terminações nervosas onde o tecido está inflamado, além do edema por compressão? prostaglandinas. Bradicinina também, mas nesse caso, prostaglandina. A PGE2. Este é um prostanóide muito importante para estimular os nociceptores.
O receptor para prostaglandina E2 é um receptor metabotrópico acoplado a proteína Gs. Esta ativa a via da ciclase de adenilil, quando é ativada pela prostaglandina E2 no neurônio, este neurônio vai ficar estimulado. 
Se ele ficar estimulado como fica o limiar de excitação dele? Sobe ou desce? Desce. Por isso que sentimos mais, qualquer fator ambiental que antes do processo inflamatório não iria nem sentir, agora como o limiar de excitação baixou do neurônio, esse fator ambiental é capaz de ativar o nociceptor.
Agora pensemos: Quando estudamos a via da ciclase de adenilil, pela Gs ou pela Gi, pela Gs temos aumento de AMPcíclico e esse AMPcíclico iria ativar a proteína quinase A, que iria fosforilar moléculas alvo, que dependendo do tecidotem efeitos diferentes.
	No M. liso vascular a PKA iria ativar um canal para potássio, o canal iria abrir, haveria um efluxo de potássio, a célula iria hiperpolarizar e fechar o escape e o M. liso iria relaxar. No M. cardíaco a PKA iria fosforilar os canais para cálcio que dependem de voltagem. Então o canal iria abrir, o cálcio entrar e o miócito cardíaco contrair. A célula do tecido nodal iria ficar estimulada, a frequência cardíaca iria aumentar. Em neurônio: O neurônio se comporta idêntico ao miócito. 
Então quando temos estimulação da via da adenilato ciclase , aumentando AMPc, a Pka neuronal também vai fazer com que cálcio entre na célula. Quando cálcio entra deixa a célula mais estimulada. Qual a função do neurônio? Transmitir impulsos (sinapse). Então quando este nociceptor é estimulado ele vai fazer sinapses, até essa informação chegar no SNC. Então essa informação vai ser codificada e poderemosinterpretar que aquele tecido está doendo.
Prostaglandina é envolvida na dor também, por isso quando sentimos dor, uma das terapias seria utilizar analgésico, um dos analgésicos de primeira escolha, é começar o tratamento com um AINE. Pois, o processo de dor pode ser mediado pela ativação de uma prostaglandina. O AINE ao inbir a COX, ele diminui a formação dos prostanóides e a dor vai diminuir também.
No neurônio temos o receptor metabotrópico acoplado a proteína Gs, e esse receptor metabotrópico é o receptor cujo ligante é um prostanóide. O nome do receptor é receptor EP. 
Suponhamos um receptor beta adrenérgico, acoplado a proteína Gs, como o 5HT1. Este 5HT1 é outro e co-existe com o que está sendo citado que dará o efeito que estamos estudando. Existem vários receptores diferentes para seus respectivos ligantes, e ambos pertencem a mesma via de sinalização. 
No neurônio o receptor para o prostanóide está acoplado a via da Gs. 
No neurônio tem aumento de AMPc que ativa Pka, e causa aumento de concentração de cálcio. 
Existe a faixa normal do limiar de excitação , quando o neurônio fica excitado, com aumento de cálcio intracelular, ele fica mais positivo e o limiar de excitação dele vai diminuir, porque qualquer fator ambiental pode chegar e ativar esse limiar de excitação. Imaginemos um dedo normal, sem doer, com nenhum processo inflamatório. Uma manicure faz um bife na unha e começa a inflamar e doer. s vezes só em pensar em tocar naquilo já dói. Então o limiar de excitação diminuiu e essa diminuição faz com que os fatores ambientais alcancem mais rápido esse limiar de excitação para despolarizar o neurônio, alcançar o potencial de ação e esse estímulo é sentido no meu sistema nervoso central.
 Como eu poderia entender a função fisiológica das prostaglandinas? Como eu poderia entender a relação da prostaglandina PGE2 pra manter a homeostase vascular, fazendo com que a pressão arterial do indivíduo se mantenha normal (120x80 mmHg)? Qual a relação entre os prostanóides e a pressão arterial normal? A pressão arterial é o produto da resistência periférica total pelo débito cardíaco. O controle autonômico desse vaso pra dar uma força contracturante é o sistema nervoso simpático e o neurotransmissor é a noradrenalina, que vai agir no receptor dela, metabotrópico acoplado a Gq/11 (receptor alfa-1 adrenérgico). Quando a noradrenalina se liga ao receptor, a célula muscular lisa vai contrair, porque a via de sinalização da fosfolipase c beta vai resultar no final em um aumento de cálcio intracelular, como a gente viu. Então esse aumento de cálcio dentro de uma célula de músculo vai fazer com que essa célula contraia, e assim a noradrenalina vai fazer esse efeito contracturante para aumentar resistência periférica total. Se fosse só isso, o vaso contraído deixaria a pressão arterial alta, porém, existe um lado relaxante pra contrabalancear esse efeito, a ação do Óxido Nítrico(NO). Temos que lembrar que o óxido nítrico é um fator relaxante derivado do endotélio. Então a célula endotelial quando é ativada ela começa a produzir o óxido nítrico pra ele agir na camada adjacente, na célula muscular lisa. Então no vaso temos um componente autonômico nervoso (Simpático), responsável pelo lado contracturante da balança, e um componente local, o endotélio funcionando pra manter a homeostase. O vaso além de funcionar como barreira, serve muito bem pra manter a homeostase do tecido. 
 Então a prostaglandina E2 (PGE2) é produzida pelas células endoteliais juntamente com o NO (responsável pelo lado relaxante da balança). Se estamos falando de homeostase, pra formar prostanóides, existem três tipos de Ciclo-Oxigenase: Cox-1; Cox-2 e Cox-3. 
 A Cox-1 é dita CONSTITUTIVA, ela é responsável pela homeostase dos nossos tecidos. No vaso é a Cox-1 que é responsável por agir no ácido araquidônico e formar PGE2 para dar o lado relaxante da balança, pra fazer com que o vaso apresente aquele tônus vascular e a pressão permaneça normal, ok? Onde seria outro local da ação fisiológica da Cox-1? Ela está presente e é muito importante no estômago. Em nível de estômago o pH é bem ácido, já o pH da célula presente na mucosa gástrica é básico comparado ao pH do meio estomacal. Quem favorece essa alcalinidade na superfície da mucosa gástrica é uma camada protetora formada por mucina e bicarbonato. Quem produz essa camada protetora são as células da mucosa e quem estimula as células da mucosa são prostaglandinas PGE2. A via de sinalização da Cox-1 forma PGE2 que estimula células da mucosa a produzirem a camada protetora alcalina de modo a proteger a própria camada da mucosa da ação corrosiva do ácido gástrico, um ácido forte. 
 A Cox-2 é dita INDUZIDA, porque normalmente ela não se encontra expressa nas células do corpo, exceto no sistema nervoso central, mas perifericamente em estado normal, ela não se encontra. A Cox-3 tá presente no hipotálamo, mais precisamente no centro termorregulador, além de ser encontrada também no coração. A Cox-3 também vai ser INDUZIDA na resposta inflamatória, assim como a Cox-2, porém, a 2 mais a nível periférico e a 3 mais a nível central, no centro termorregulador do hipotálamo, por isso que um dos sintomas apresentados pelo paciente quando está em um processo inflamatório é a febre. Exemplos de AINE’s presentes no mercado: Ibuprofeno, AAS, Nimesulide, Ácido Mefenâmico, Piroxicam, Dipirona, Paracetamol. Esses fármacos têm ação analgésica, antitérmica e anti-inflamatória (o AAS além dessas, tem ação trombolítica). Todos esses fármacos desenvolvem essas ações por inibirem Ciclo-oxigenase. Porém, as ciclo-oxigenases que estão produzindo esses efeitos indesejados são as que foram induzidas na resposta inflamatória (Cox-2e Cox-3). Quem as induz? Quando temos um foco inflamatório, ele começa a liberar substâncias, há interação celular por meio de leucotrienos, tromboxanos, interleucinas, citocinas. Dentre estas, a interleucina-6, a interleucina-1-beta são liberadas no foco inflamatório, caem na circulação, alcançam sistema nervoso central. Essas citocinas da resposta inflamatória também vão agir no vaso, se ligando a seus receptores, receptores do tipo tirosina quinase. Então as citocinas da resposta inflamatória uma vez liberadas pelo foco inflamatório, elas chegam nas células, se ligam aos receptores tirosina quinase, o complexo citocina-tirosina quinase é fator preponderante pra ativar fosfolipase A2 presente na membrana. A fosfolipase A2 ativada degrada fosfolipídio e forma ácido araquidônico para posterior formação de Ciclo-oxigenase. Então o fator estimulador, indutor da transcrição gênica pra produzir Cox-2 e Cox-3 são as citocinas da resposta inflamatória. Por isso que na inflamação, além da Cox-1, teremos a 2 e a 3 também, aumentando muito a produção de prostanóides e desencadeando os sintomas inflamatórios. Quando a resposta inflamatória passa da fase 2 pra fase 3, quando começa a se intensificar, para evitar a necrose do tecido, devemos tomar um AINE pra aliviar os sintomas. Dentro dos AINE’s existem várias categorias, a função deles é inibir a Ciclo-oxigenase, porém, vale ressaltar que existem AINE’s mais seletivos para determinadas isoformas e também existem os não-seletivos. Exemplo: Paracetamol é um seletivo Cox-3, então quando ele se liga a Cox-3 presente no SNC, no centro termorregulador, vai inibir essa Cox, não haverá produção de PGE2 nesse local, não havendo, portanto, estimulação neuronal e a temperatura não se elevará, dessa forma acontece a ação antitérmica do AINE.
P: Professora, as citocinas vão agir em qual área cerebral? Além da febre elas podem influenciar inúmeras outras respostas não é? 
R: Com certeza. Causar uma encefalopatia, inflamação no SNC, várias consequências. Agora claro que elas só vão agir nos receptores delas presentes naqueles neurônios de determinada região do sistema nervoso central.
 Voltando à questão da febre, o corpo tá produzindo mais calor do que consegue dissipar, esse calor vai se acumulando e causa a febre. Então o paciente faz uso deum AINE, dipirona, por exemplo. Que que essa dipirona vai fazer? Vai chegar no sistema nervoso central, inibir a Cox presente lá, inibindo, portanto, a PGE2, que vai diminuir de concentração e vai haver menos ativação de neurônios dessa área do centro termorregulador e o paciente vai ter menos calor produzido, dessa forma a temperatura tende a baixar. Isso seria uma terapia farmacológica pra diminuir febre. Qual seria uma terapia não farmacológica pra diminuir febre? Banho, compressa. Cuidado, porém, para não causar choque térmico em um paciente que está com quadro febril alto. Se diminuir a temperatura do meio, há a troca de calor e o paciente vai diminuindo sua temperatura que está acima do normal. A dipirona vai inibir a Cox-3. Ela é seletiva da Cox-3? Não. Ela age também na Cox-1? Age. Age na Cox-2? Age. As vezes a febre foi ocasionada porque um processo inflamatório se instalou e o paciente tá sentindo dor também. Então essa dipirona que o paciente tomou pra febre serve pra dor? Serve, ela também tem ação analgésica, porque ela vai inibir a Cox-2 do tecido inflamado e a dor vai diminuir. Tá vendo como a PGE2 participa de muitas ações dentro do organismo? Dessa forma o AINE tem ação analgésica e antitérmica. Uma ação muito boa da dipirona é baixar temperatura, porém, cuidado. Às vezes farmacologicamente a gente utiliza uma substância que tem a ação que você deseja, mas também, pode trazer uma ação que pode ser perigosa para o paciente. Por exemplo, há casos de pacientes com dor que não estão com febre, então quando utiliza-se a dipirona pra aliviar a dor, ela também tem ação antitérmica e tende a baixar a temperatura, podendo levar a um quadro de hipotermia que pode ser fatal. O centro termorregulador pode ser regulado tanto para mais quanto para menos, só que para menos, é mais perigoso, podendo causar uma parada cardíaca. Dipirona e ibuprofeno são os AINE’s que mais apresentam essa ação de baixar temperatura. A dipirona e o paracetamol são mais utilizados pra ação antitérmica que analgésica, ibuprofeno é muito utilizado pra ação analgésica. Pra ação anti-inflamatória, qual seria um AINE ideal? Um que inibisse a Cox-1, a 2 ou a 3? A dois e a três, que são as induzidas. A um não é ideal que a iniba porque ela é fisiológica. Seletivos Cox-2: Celecoxibe, rofecoxibe, a família dos coxibe são seletivos Cox-2. Esses seletivos Cox-2, se chegarem nos tecidos e os tecidos expressarem Cox-1 e Cox-2, eles preferem a 2; Se chegarem no tecido e só tiver Cox-1, eles se ligam a 1. São seletivos e não específicos. 
 
TRANSCRIÇÃO DE FARMACOLOGIA 11/10
CONTINUAÇÃO DA VIA DA PLA2
A via da PLA2 é uma via que está relacionada com a resposta inflamatória 
Alguns sintomas da resposta inflamatória estão ligados a liberação de prostaglandinas, principalmente a PGE2 
Em relação aos sintomas de febre temos que lembrar que as interleucinas, liberadas na resposta inflamatória vão agir nos receptores tirosina-cinase, esse complexo fármaco-receptor é responsável por ativar diretamente a enzima de membrana PLA2, quem ativa diretamente a PLA2 não é um receptor GTCR, é um receptor catalítico. Quando a enzima é ativada ocorre a degradação de fosfolipídios de membrana, fosfatidilcolinina ou fosfatidiletanolamina formando ácido araquidônico. Uma vez formado o acido araquidônico pode sofrer a ação de duas enzimas, a ciclo-oxigenase (COX) ou lipo-oxigenase (LIPOX) formando seus respectivos produtos que são mediadores da resposta inflamatória e vão intensificar a resposta inflamatória, como as prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos agindo como substâncias quimiotáticas. Na resposta inflamatória essa via vai encontrar-se intensificada.
Há três isoformas de COX, a COX-1, que é fisiológica; a COX-2 e a COX-3 que são induzidas por processos inflamatórios, exceto em alguns lugares do SNC, onde já está presente a COX-2
A resposta inflamatória é benéfica para o nosso corpo, pois ela busca debelar o agente causador do processo, entretanto se essa resposta se cronificar irá resultar em dano para a célula sendo necessário utilizar um AINE, que inibe a cicloxigenase não havendo, assim a formação dos prostanoides.
A PGE-2 é importante na manutenção do tônus vascular junto com o óxido nítrico para promover o relaxante do vaso, contrapondo com o sistema autônomo que promove a contração, assim quando há inibição da COX-1 a PGE-2 deixa de ser produzida e o lado contraturante se sobressai culminando como efeito colateral dos AINEs, a vasoconstrição e o aumento de pressão arterial, sendo necessário, assim uma maior atenção na prescrição para hipertensos.
Os AINEs são anti-inflamatórios que apresentam ação variada, devido aos seus diferentes tipos de ação, o AAS é seletivo COX-1, paracetamol é seletivo COX-3 por isso é um dos primeiros medicamentos de escolha para combater a febre, no entanto ele apresenta hepatoxicidade e nesse caso não deve ser o medicamento de primeira escolha para pacientes com problemas hepáticos, passando a optar por um não seletivo.
Nos processos que desencadeiam a dor nos tecidos inflamados, tal fato se deve a sensibilização dos nociceptores causada pela a ação da PGE-2 que diminui o limiar de excitabilidade do receptor o que causa uma maior sensibilidade para a dor.
COMO OCORRE A SENSIBILIZAÇÃO PARA A DOR?
NO NEURÔNIO EXISTE UM RECEPTOR METABOTRÓPICO PARA A PGE-2 QUE ESTÁ ACLOPADO A PROTEÍNA Gs , QUANDO A PGE-2 SE LIGA AO RECEPTOR DELA QUE ESTÁ ACLOPADO A PGs A VIA DESSA É ATIVADA. A ATIVAÇÃO DESSA VIA LEVA AO AUMENTO DE AMPc QUE ATIVA A PKA QUE ABREM OS CANAIS PARA O Ca++, O CÁLCIO ENTRA E DEIXA A CÉLULA MAIS SENSIBILIZADA, POR REDUZIR SEU POTENCIAL DE REPOUSO, LEVANDO A DIMINUIÇÃO DO LIMIAR DE EXITABILIDADE DO NEURÔNIO O QUE DEIXA A CÉLULA MAIS PROSENÇA A SER ESTIMULADA E A ESTIMULAÇÃO DESSE NEURÔNIO RESULTA NA TRANSMISSÃO DO IMPULSO DOLOROSO.
A ação dos AINEs no combate a dor consiste em inibir a COX que apresenta como um dos seus produtos a PGE-2, responsável por sensibilizar os nociceptores, assim com a COX inibida o limiar de excitabilidade desses receptores irá subir, resultando em uma menor sensibilidade a dor.
Quando o tecido está inflamado ele irá liberar mediadores químicos, citocinas, que iram agir nos receptores tirosina-cinase ativando-os e ativando também a PLA-2 o que resulta na produção dos prostanoides e todos os sintomas do processo inflamatório se intensificam, sendo necessário o uso de um AINE para combater esses sintomas, o AINE ideal nesse caso seria um seletivo COX-2, que tem preferência em inibir essa COX, só que ele também pode inibir a COX-1, que é a fisiológica, apesar da preferência dele em inibir a COX-2, uma vez que é seletivo, mas não é específico para a COX-2, assim os efeitos colaterais dos AINEs seletivos são os mesmos dos AINEs não seletivos, só que em menor intensidade.
O paracetamol é o único AINE isento de ação anti-inflamatória, pois quando o tecido está inflamado este apresenta características ácidas devido a liberação de ânions peróxidos que são liberados por leucócitos, esses ânions inativam a molécula do paracetamol o que o impede de inibir a COX no tecido onde se encontra o fármaco.
Quando o paciente está com dengue, onde febre e dor estão presentes um dos primeiros fármacos utilizados é o paracetamol, só que a ação analgésica desse é variável de pessoa para pessoa e a dipirona passa a ser uma boa alternativa, mas nunca se usa o AAS e seus derivados, pois esses apresentam a ação trombolítica, já que o AAS é seletivo COX-1 causando, assim a inibição da produção de prostanoides, entre eles o tromboxano que possui ação de agregação plaquetaria fisiológica. O AAS causa inibição irreversível da COX-1da plaqueta (meia-vida de 7-11 dias) por acetilar essa enzima e como a plaqueta consistem em um pedaço de célula e não possui núcleo e nem capacidade de sintetizar uma nova COX, logo uma vez acetilada a COX-1 deixa de promover a produção de troboxanos (prostenoides de uma maneira geral) o que torna o sangue mais fluido e em caso de caso de dengue hemorrágica o quadro seráagravado. A parti dessa ação o AAS passou a ser utilizado para o tratamento de trombos, só que a dose para essa finalidade é menor.
Caso o paciente faça uso crônico do AAS e necessite ser submetido a um procedimento cirúrgico é necessário que ele interrompa o uso por um tem para que não venha a desenvolver processos hemorrágicos na cirurgia. 
A dipirona pode causar hipotermia, apesar de sua boa ação analgésica é necessário tomar cuidado ao ministrar esse medicamento, principalmente em crianças e idosos que são mais suscetíveis, por ela conseguir diminuir a temperatura corporal ao atuar no centro termorregulador.
QUAL A DIFERENÇA ENTRE AINEs e AIE?
AINEs SÃO AQUELES CUJA MOLÉCULA NÃO DERIVA DO COLESTEROL, NÃO É LIPOSSOLÚVEL, NÃO SÃO HORMÔNIOS, MAS POSSUI AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA.
OS AIE SÃO FÁRMACOS BASTANTE LIPOSSOLÚVEIS, DERIVADO DO COLESTEROL (DEXAMETAXON) E ATUAM NO NOS RECEPTORES ESTERIOIDAIS APRESENTANDO AS MESMAS AÇÕES DOS AINEs, SÓ QUE COM UMA A MAIS, A IMUNOSSUPRESSÃO .
EFEITOS COLATERAIS DOS AINEs
 Em nível vascular, aumento da pressão vascular por inibir a produção de COX-1 e consequentemente diminuir os níveis de PGE2, fazendo com que o lado contraturante mediado pela ação simpática sobressaia.
Em nível de estômago um dano comum é a gastrite é por esse motivo que é prescrito um protetor gástrico, um inibidor de bomba de prótons (omeprazol) junto com o AINE.
O desenvolvimento de gastrite é explicado pelo o fato de a mucina que é produzida pelas células da mucosa do estômago ter sua produção estimulada pela PGE2, uma prostaglandina, e os AINEs são inibidores da COX que possuem como um dos seus produtos justamente as prostaglandinas, no caso da COX-1, assim com a COX-1 inibida a produção de PGE2 encontra-se diminuída e consequentemente a de mucina também, o que deixa as paredes estomacais menos protegidas da ação do HCl, levando a um quadro de inflamação, gastrite. Se é a camada protetora que está sendo destruída pela inibição da COX 1, o ideal seria reconstituir essa camada. Entretanto, quem estimula a mucosa a produzir a camada protetora é a PgE2 que, nesse caso, está em baixas concentrações e não consegue realizar seu efeito. Nesse caso, existe um fármaco que consegue solucionar o problema chamado de misoprostol, princípio ativo de uma especialidade farmacêutica chamada Cytotec. O Cytotec, por sua vez, é uma especialidade farmacêutica cujo princípio ativo misoprostol é análogo da PgE2 e, por isto, tem capacidade de estimular a mucosa a produzir a camada protetora. Porém, essa substância análoga a prostaglandina poderá alcançar a circulação sistêmica e se distribuir para vários órgãos, inclusive, o útero. Neste órgão, há a produção de uma prostaglandina chamada PgF2 alfa, principal prostaglandina contraturante. Caso uma mulher grávida faça uso do Cytotec como facilitador da reconstituição da mucosa gástrica, outra ação que pode ser desencadeada é a contração uterina que, neste caso, pode levar ao aborto. Sabendo dessa característica do medicamento, muitas mulheres desenvolveram o hábito de introduzir os comprimidos de Cytotec na vagina com o intuito de promover a expulsão do feto e causar o aborto. A aproximação do local de administração e o local de ação é facilitada quando se introduz os comprimidos diretamente na vagina, pois, nesse caso, o tempo de absorção e a perda do medicamento será menor. 
Existem alguns recursos não farmacológicos que podem ser utilizados para atenuar os sintomas de gastrite como, por exemplo, mudanças de hábitos alimentares. Então quando se vai para um gastroenterologista e ele prescreve um medicamento, em seguida, a recomendação feita é a mudança de hábito alimentar, pois, se o indivíduo continua utilizando alimentos que estimulam a produção de HCl o efeito do medicamento não é atingido. Alimentos como leites e carnes vão estimular a produção de gastrina, que, por sua vez, agirá nos receptores da célula parietal, estimulando a produção de ácido. Por isso, tendo alimentos desse tipo associados ao medicamento a eficácia clínica do mesmo irá ser menor. Além disso, se o medicamento for administrado em um período de jejum, a noite, por exemplo, haverá uma agressão a mucosa gástrica, pois, os níveis de HCl estarão elevados nesse momento. Por isso, nunca é indicado tomar um AINE em jejum, tampouco com certos líquidos como os refrigerantes. Nesse caso, se o paciente tiver que tomar um medicamento em sua forma sólida, o aconselhável é administrar com água e não com sucos ou refrigerantes. Outro aconselhamento farmacológico: AINE é um tipo de medicamento que devemos tomar associado a refeições, de preferência durante as refeições, visto que eles agridem a mucosa gástrica.
Via da Ciclase de Guanilil:
Nessa via, o mediador formado é o óxido nítrico (NO), principal fator relaxante derivado do endotélio. O NO é produzido na célula endotelial, vai para a camada adjacente que é a muscular lisa e concluirá sua ação na via de sinalização dele. Antes de o NO alcançar a via é preciso entender como ele é produzido pela célula endotelial. 
Existe um aminoácido dentro da célula endotelial que é a L-arginina (presente em alguns suplementos), precursor do óxido nítrico que, na presença do oxigênio, sofrerá a ação da enzima NOS (sintase do NO), formando o NO + citrulina. Esse NO que acabou de ser formado é um gás, totalmente lipossolúvel, que por difusão simples chega a célula muscular lisa vascular. Quando esse NO passa pela membrana plasmática dessa célula ele vai se ligar ao receptor ciclase de guanilil. 
É importante ter cuidado para não confundir a ciclase de guanilil com a de adenilil, pois, uma irá ciclisar nucleotídeos de guanina (GTP) e a outra irá ciclisar nucleotídeos de adenina (ATP). 
Então, quando a ciclase de guanilil ciclisa o GTP, há a liberação de dois fosfatos inorgânicos no meio com consequente formação do GMPc. Importante: o que o AMPc faz o GMPc também faz. Nós estudamos que o AMPc no músculo liso (vascular ou não) se liga a proteína quinase tipo A (A de AMPc), já o GMPc se liga a proteína quinase G (G de GMPc). A partir daí a PKA vai fosforilar canais para potássio, abrindo-os e permitindo a saída do íon com carga + da célula. Com isso, temos uma célula dita hiperpolarizada que, por sua vez, ativará os canais para Ca dependentes de voltagem, fechando-os. Com os canais de Ca fechados a concentração de cálcio intracelular torna-se baixa e, por se tratar de um músculo, a contração não poderá ocorrer, deixando o músculo relaxado. Portanto, o GMPc vai fazer exatamente o que faz o AMPc, ativando uma quinase que abre canais de potássio, célula se hiperpolariza fechando os canais de cálcio e inibindo a contração, tudo igual. O estímulo que faz com que a produção de GMPc aconteça é o estresse por aumento de pressão (cisalhamento).
Por outro lado, quando há um aumento da concentração de GMPc dentro da célula, via ciclase de guanilil, como o GMPc que é a parte ativa do nucleotídeo se inativa? Através das fosfodiesterases. Lembre-se que o nucleotídeo só está ativo quando na forma cíclica. No momento em que esse ciclo é clivado, ficando na forma linear, diz-se que houve a inativação do nucleotídeo. A fosfodiesterase é a molécula responsável por quebrar a ligação fosfodiéster, tornando a molécula aberta. Existem várias isoformas da fosfodiesterase, dentre elas, existe a vascular, responsável por tornar o GMPc inativo. O Viagra (sildenafila), por exemplo, é um medicamento que inibe a isoforma da fosfodiesterase vascular dos vasos que estão irrigando o corpo cavernoso do pênis. Quando há essa inibição o GMPc começará a se acumular, ativando a PkG que fosforila canais para potássio, o potássio sai da célula ocasionando a hiperpolarização, em seguida os Cav se fecham causando diminuição do cálcio na célula muscular lisa do corpo cavernoso e consequente relaxamento do mesmo. Se o vaso agora está relaxado há um aumento do aporte sanguíneo para essa região e a ereção poderá ocorrer. Curiosamente, quando o sildenafila foi criado o objetivo não era causar ereção, mas sim combater ahipertensão. Porém, quando o medicamento entrou na fase dos testes clínicos muitos homens relataram a ereção como efeito colateral daquele fármaco anti-hipertensivo. Então esse efeito colateral passou a ser o efeito principal para pacientes com problemas na ereção, ao ponto de, hoje em dia, médicos prescreverem esse medicamento para casos de impotência sexual. Só que existe um detalhe, o grupo populacional que mais utiliza esse medicamento são os idosos e, geralmente, eles já possuem pressão alta e fazem uso de anti-hipertensivo. Ou seja, o paciente pode estar utilizando dois anti-hipertensivos ao mesmo tempo, podendo ter um choque hipovolêmico e falecer. Caso o paciente queira utilizar os dois medicamentos, a conduta utilizada deve ser a de reduzir a dose do medicamento anti-hipertensivo principal de forma que o efeito não ultrapasse o limite terapêutico.
Farmacologia – 13/10/2016
Contextualização da via da ciclase de guanilil na clínica (foi visto na aula passada que o óxido nítrico é produzido pelas células endoteliais por uma reação de oxidação usando o oxigênio molecular): não se administra o NO porque a meia vida dele é ultracurta, de forma que não se consegue sequer dosá-lo no sangue. Se você quer saber se os níveis de NO no sangue do paciente estão altos ou baixos, não há como dosar. Mas há como se ter uma ideia dessa concentração a partir dos valores da substância que é formada junto com ele (dosagem indireta): a citrulina. É possível também dosar os metabólitos do NO, nitrito e nitrato. Como não é recomendado usar o NO na clínica, os medicamentos indicados para uso que mimetizam sua ação são os nitratos orgânicos, substâncias doadoras de óxido nítrico. 
Nosso coração é nutrido e recebe oxigênio pelas artérias coronárias, que funcionam suprindo as demandas do coração. Quando há obstrução das coronárias por um trombo se utiliza um agente trombolítico para desfazê-lo, como o AAS. Se for por uma vasoconstrição, se administra um vasodiltador de primeira escolha como o nitrato orgânico (Ex.: dinitrato de isossorbida). Os nitratos orgânicos são administrados em situação de emergência porque possuem a característica peculiar de promover uma tolerância muito alta (lembrando de tolerância é quando o organismo precisa de doses cada vez maiores da substância para obter o mesmo efeito que ela tinha antes). Então não se pode utilizar esse tipo de fármaco com frequência, apenas pontualmente. 
Diante de uma vasoconstrição de artérias coronárias, é possível que haja infarto agudo do miocárdio (uma área que está deixando de receber sangue) e há expressão de sintomas como dor no peito, irradiada para o broco esquerdo; se a dor for muito intensa, o paciente pode apresentar náusea e vômito. A essa dor intensa que antecede o infarto se dá o nome de angina e quando ela se apresenta, é uma situação propícia para utilização de vasodilatador do tipo nitrato orgânico. Essa medida vai tentar recuperar/aumentar o suporte sanguíneo da região afetada dilatando as coronárias e talvez evitar que a área seja comprometida. No entanto, muitas vezes a coronária obstruída era responsável pela irrigação de uma área grande do coração e isso pode fazer com que o coração deixe de funcionar, nesse caso o infarto é fulminante e não se tem muito o que fazer.
Os nitratos orgânicos tem em sua estrutura o NO, então quando o paciente faz uso desse fármaco, o óxido nítrico é exposto através de uma reação enzimática ou uma liberação espontânea nas coronárias, onde o NO vai atravessar a membrana da célula muscular lisa da artéria coronária, se ligar à ciclase de guanilil (receptor) e isso converte o GTP em GMPc. GMPc ativa a proteína cinase dependente dele, a PKG, que fosforila canais para potássio. Potássio sai da célula esse efluxo gera uma hiperpolarização, a qual será “sentida” pelos CAV, que vão se fechar. A concentração intracelular de cálcio vai diminuir, acarretando o relaxamento do vaso e o aumento de aporte sanguíneo para a região. Dessa forma os nitrato conseguem melhora dos sinais de infarto e a angina.
Atenção! Quando um paciente toma um fármaco que contém o NO como os nitratos orgânicos, não se trata da produção de NO endógena pelas células endoteliais. A via passa a acontecer a partir da ação do NO sobre a ciclase de adenilil. 
Obs.: a reação química de liberação do NO (espontânea ou enzimática) acontece no tecido alvo. Um nitrato orgânico não é um pró-fármaco (que não tem atividade e precisa formar um metabólito ativo) porque o metabólito ativo do dinitrato de isossorbida, por exemplo, não é o óxido nítrico, é outra molécula que não tem função e não tem o NO contido nela. O nitrato orgânico libera o NO no tecido alvo e a molécula que restou sofre biotransformação e gera uma molécula que não tem função. 
Início das três vias restantes...
O receptor tirosina quinase se apresentar em três estruturas diferentes, cada uma delas está acoplada uma via de sinalização diferente e com ligantes diferentes, então dependendo do ligante, é possível obter efeitos diferentes.
Receptor tirosina quinase classe 1 difere estruturalmente do receptor tirosina quinase classe 2, que difere estruturalmente do receptor de tirosina quinase classe 3. Isso faz com que o ligante também seja diferente.
Receptor tirosina quinase classe 1 tem como principal ligante o fator de crescimento. Quando o fator de crescimento se liga ao sítio ou domínio de ligação, ocorre mudança conformacional na estrutura do receptor. Na célula há várias estruturas do tipo receptor tirosina quinase classe 1 e quando todas se ligam ao fator de crescimento, todas mudam sua conformação e formam um complexo. Essa conformação se encaixa perfeitamente com outro complexo e acaba acontecendo dimerização (junção) de receptores. O domínio efetor do receptor tirosina quinase classe 1 tem por função de fosforilar resíduos de tirosina. Como os complexos estão dimerizados entre si, ocorre uma fosforilação cruzada dos resíduos tirosina. Depois da fosforilação, ocorre um recrutamento de moléculas de GRB2 que estão próximas ao dímero. Essa molécula tem um domínio que se encaixa perfeitamente com o resíduo de tirosina fosforilado. O dímero formado e ativo sozinho não consegue ativar a proteína G ras (monomérica), ele precisa de um elo que é a molécula adaptadora GRB2. Ela é uma proteína que também possui resíduos de tirosina. Quando ela se encaixa, seus resíduos de tirosina também são fosforilados pelo domínio efetor da tirosina quinase. O complexo dimerizado junto com a molécula adaptadora conseguem ativar a proteína G ras, que estava ligada ao GDP (inativa), por meio da troca de GDP por GTP. Proteína G ras ligada à GTP é a forma ativa da proteína G, ela ativa uma cascata de quinases. A primeira a ser ativada é a RAF (ativação por ligação). A RAF ativada ativa uma segunda quinase, a MEK (ativação por fosforilação). A MEK ativa uma outra MAPquinase (ativação por fosforilação). A MAPquinase ativa por fosforilação fatores de transcrição que vão até o núcleo da célula para ativar transcrição gênica de determinadas moléculas. 
Essa via está relacionada à síntese proteica e transcrição gênica. Pode se relacionar com hiperplasia, hipertrofia pois moléculas que não existiam estão sendo codificadas ou moléculas que já existiam estão sendo codificadas de forma aumentada. O câncer pode estar relacionado com essa via, desde que ela esteja sendo estimulada de forma desordenada, dependendo do lugar e da intensidade. Alguns quimioterápicos atuam sobre essa via. 
A ativação dessa cascata de MAPquinases parte da proteína Gras. Uma vez ativada a RAF, outras quinases serão fosforiladas. A célula que tem essa tirosina quinase, certamente também expressa receptores metabotrópicos acoplados a determinadas proteínas G que vão resultar na ativação de PKA e PKG. Quando uma outra quinase é ativada, isso pode gerar uma interferência entre essas vias de sinalização a ponto dessas quinases ativadas (de outras vias como PKA e PKG) ativarem uma MEK ou uma MAPquinase, já que a ativação se da por fosforilação, que é umfunção de qualquer quinase. Não é comum mas pode acontecer.
Receptor tirosina quinase classe 2
É um receptor para insulina (principal ligante). Não faz dimerização. Tem subunidades alfa voltadas para o meio extracelular (domínio de ligação) e as subunidades beta voltadas para o meio intracelular (domínio efetor). 
Um dos principais fatores que favorece a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas é o aumento da glicemia, que acontece logo após a alimentação, porque a glicose não deve ficar no sangue, é necessário que ela vá para dentro das células para que seu consumo se concretize e seja gerada energia. Se ela não vai para dentro da célula, pode ocorrer de a instalação da diabetes. 
A insulina então traz uma informação para as células de que é importante captar a glicose porque seu nível está aumentado no sangue (a insulina não entra na célula!). Essa informação é levada através da ativação dos receptores
 tirosina quinase classe 2. Então, se houver uma deficiência nesse receptor, mesmo que as células beta pancreáticas produzam níveis eficientes de insulina, a glicose não entra na célula. A insulina faz com que a célula expresse transportadores para captação de glicose na membrana mas há tecidos que não precisam dessa expressão de transportador para captação de glicose. Tecidos que são os principais responsáveis por baixar a glicemia expressam transportadores, seriam eles: muscular e tecido adiposo (são tecidos extensos). 
A insulina age na subunidade alfa do receptor tirosina quinase classe 2. Quando ela se liga, ocorre uma mudança conformacional no receptor e a subunidade beta, que realiza uma auto fosforilação, recruta o substrado do receptor de insulina (proteína com resíduos de tirosina) que se acopla à subunidade beta fosforilada. Esse acoplamento favorece a ligação da PI3quinase e ela vai fosforilar uma outra quinase, a AKT (conhecida como PKT também). O conjunto formado por PI3quinase e AKT fosforila proteínas de mobilização na membrana da vesícula, que contém os transportadores de glicose (GLUT). Normalmente há uma quantidade pequena de GLUT exposto na membrana, quando a insulina se liga, a quantidade aumenta bastante. Assim, as vesículas se aproximam da membrana da célula, ocorre fusão entre membranas e os transportadores GLUT são expressos na superfície. Assim, por meio desses transportadores, a glicose entra na célula. 
O complexo PI3quinase – AKT também vai fosforilar fatores de transcrição que vão até o núcleo dessa célula para sinalizar a produção de mais GLUT para exposição futura desses transportadores na membrana. 
O receptor tirosina quinase classe I está envolvido com o crescimento desordenado de células, via da MAPquinase e câncer. O receptor tirosina quinase classe II, ligante à insulina está envolvido com a diabetes. 
No diabetes tipo I estamos diante de uma doença auto-imune, onde há destruição das células beta do pâncreas. Se as células beta estão sendo destruídas e são elas que vão produzir insulina, os níveis de insulina desse paciente estão baixos. Só que para que realmente consigamos detectar níveis baixos de insulina, cerca de 70 a 80% das células beta ficam destruídas. No diabetes tipo II não tem problema, em tese, nas células beta do pâncreas. A gente tem um problema entre a insulina e a liberação de GLUT e a exposição na célula. Então nesse meio do caminho está acontecendo alguma falha. Então uma das hipóteses seria a via de sinalização, como uma falha no receptor, ou qualquer parte da via em si, impedindo que a célula consiga codificar a informação para expor mais GLUT. 
Antigamente existia uma classificação que era: tipo I insulina-depenente, tipo II que não é insulina dependente. Isso é balela, porque alguns diabéticos tipo II também precisam de insulina. Então como diferenciar? A I é uma doença auto-imune e a outra é relacionada a algum problema na via de sinalização.
Receptor tirosina quinase classe III. 
Quem é o ligante do receptor em questão? Citocinas da resposta inflamatória. Vamos fazer um link com a fosfolipase A2, que está implicada com a resposta inflamatória.
Durante a resposta inflamatória, temos as ciclo-oxigenases presentes A COX I é fisiológica constitutiva, ela está presente nas minhas células independente de haver inflamação ou não. Durante o processo inflamatório ocorre a indução da COX 2 e 3. Essa indução diz respeito a expressar. “O que eu não tinha, agora vou passar a ter.” Quem vai dizer para a célula que ela precisa começar a produzir a COX2 e a COX3? As citocinas da resposta inflamatória.
A interleucina que está bem relacionada com a resposta termogênica é a IL-1, IL-6, IL-1 beta. Então essas substânicas nós chamamos de pirogênicas, que promovem o aumento da temperatura, a febre. Existem outras citocinas que vão agir em outras partes da célula, como no endotélio, outro exemplo, nas próprias células da resposta imune que estão passando no sangue, como leucócitos e basófilos. Assim, o tecido inflamado faz os leucócitos que estão passando ali exporem algo que antes não estava exposto.
Quem informa essas células para que haja diapedese, direcionamento do foco inflamatório, etc, são as citocinas. E como elas vão informar que agora o leucócito expõe essas moléculas de adesão no leucócito ou nessas células da resposta imune?
	“Endotélio, você que estava com a superfície lisinha, tem que expor algumas moléculas também, pois quando a célula vier, ela vai freando, para parar onde eu quero, justamente no foco inflamatório. No endotélio as células vão contraindo um pouquinho para formar fenestrações para facilitar a entrada da célula.”
Então essas citocinas da resposta inflamatória, vão informar para as células como? Se ligando aos receptores delas presentes nas células do endotélio, de leucócitos, de basófilos e assim por diante. E quem são esses receptores? Tirosina quinase classe III.
Como que essa célula, esse leucócito, vão começar a expor algo que elas não tinham? É o núcleo, que vai ser importante para transcrever determinadas proteínas que eu não tinha. 
Se é o núcleo da célula que tem que receber a informação que agora ele vai ter que produzir algo que ele não produzia antes através da sinalização do receptor tirosina-quinase classe III, então quer dizer que são fatores de transcrição que tem ser ativados nessa via, levando a mensagem para o núcleo da célula dizendo para o DNA: “Transcreve essa molécula aqui, que estou precisando lá em cima.”. 
O DNA daquela célula vai transcrever, vai traduzir, via complexo de Golgi vai levar lá pra cima e vai expor aquelas moléculas de adesão. Isso acontece nas células que expressam receptores tirosina quinase classe III. Nas células que estão implicadas nessa resposta inflamatória como um todo: endotélio, leucócitos, basófilos. O macrófago está no tecido para liberar histamina para tentar debelar o agente causador. Tudo isso está acontecendo porque as citocinas estão mandando informação, essa informação está sendo codificada via receptor tirosina quinase classe III. 
Além dessas moléculas de adesão da resposta inflamatória, a gente tem também a produção de COX 2 e COX 3. Outra coisa também é o aumento de concentração da resposta inflamatória, a fosfolipase A2, pois não adianta ter aumento de Ciclo-oxigenase se o meu substrato para essa enzima está pequeno, que é o ácido araquidônico. Portanto, preciso formar mais ácido araquidônico, porque se tenho mais COX, preciso de mais substrato para essa enzima.
Para eu formar mais ácido araquidônico, tenho que produzir mais fosfolipase A2, pois é através dela que o ácido araquidônico vai ser formado. 
Tecido inflamou, liberou citocinas, se ligou no receptor tirosina-quinase classe III, ele mudou de conformação e se dimerizou com outro complexo citocina-receptor. Esse dímero agora fez com que ocorresse o recrutamento de uma quinase citosólica, que é a janus quinase. Observe que o domínio efetor do receptor tirosina quinase classe III, ele não tem capacidade de se auto-fosforilar, ele precisa da ajuda de uma quinase, justamente a janus quinaseque foi recrutada.
Essa janus quinase vai se ligar ao domínio efetor do receptor tirosina quinase classe III, uma vez se ligando ela se ativa. Ela ativando vai fosforilar os resíduos de tirosina dela própria e do receptor. 
Uma vez todo esse complexo ativado/fosforilado, ocorre o recrutamento de um fator de transcrição stat que é uma proteína que contém resíduos de tirosina também. Essa molécula agora é recrutada. A Janus quinase fosforila os resíduos de tirosina desse fator de transcrição. 
Stat com o domínio de tirosina fosforilado, encaixa perfeitamente com uma outra molécula de Stat com o resíduo de tirosina dele fosforilado. Então agora temos a dimerização desses fatores de transcrição.
Com essa dimerização dos fatores de transcrição, eles vão chegar no núcleo dessa célula e vão informar que esse núcleo vai precisar sintetizar COX 2, COX 3, fosfolipase A2, então essa informação vinda de um receptor tirosina quinase classe III da via Janus stat. Essa via molecular é que vai informar ao núcleo produzir algo que antes não estava produzindo. 
Essa via está relacionada também à resposta inflamatória.
Quando o paciente está tendo uma resposta inflamatória, ele tem uma alternativa que pode seguir dois caminhos distintos. Se esse processo inflamatório estiver cronificando, o tecido necrosa e a pessoa tem que tomar um anti-inflamatório. De anti-inflamatório existem dois tipos: os não esteroidais (AINES) que são o ibuprofeno, dipirona, paracetamol, AAS, entre outros. Esses AINES vão fazer o que para diminuir a resposta inflamatória? Inibir a ciclo-oxigenase.
Há também outra alternativa de anti-inflamatório, que é o esteroidal, como a predinisolona, dexametasona (muito potente), hidrocortisona, entre outros, que vão agir no núcleo. 
Se compararmos a bula de uma dipirona comparando com a da dexametasona, a da dexametasona são duas folhas de bula, justamente porque a dexametasona age no núcleo. Uma coisa é ter a diminuição da resposta inflamatória, inibindo uma enzima que já está formada (COX) e outra é mexer no núcleo. Obviamente que a que altera apenas a enzima já formada tem muito menos efeito colateral que a outra que vai agir no núcleo. 
Mas ainda há um detalhe: determinados processos inflamatórios, não são debelados se fizer uso de anti-inflamatório não esteroidal, sendo preciso nesse caso usar um esteroidal para ter uma eficácia clínica para o que estou querendo. 
Dimezulida é um AINE de primeira escolha para processos inflamatórios de trato respiratório, o paciente que tem por exemplo uma amigdalite. Atenção, cuidado para não confundir, pois se a amigdalite for por causa bacteriana vai se utilizar um anti-biótico associado a um AINE, pois a bactéria não vai morrer com um anti-inflamatório, este iria apenas amenizar a situação.
· Até que o paciente esteja sem a febre, dor, etc usa-se geralmente o AINE associado para amenizar os sintomas. 
Corticóides, que são os anti-inflamatórios esteroidais, ex: dexametazona e predinizona. Como os corticoides vão debelar a resposta inflamatória? Se eles derivam do colesterol são apolares e lipofílicas. A substância vai entrar na célula, se ligar ao receptor dela, que é um nuclear. Os receptores nucleares recebem este nome por agirem no núcleo, mas eles estão localizados majoritariamente no citosol da célula. Aqui tinha a chaperonina, que é a proteína HSP90, relacionada com o choque térmico. 
O receptor nuclear tem domínio de ligação para o ligante, quer seja cortisol, quer seja fármaco, e o domínio efetor desse receptor está coberto por uma proteína de choque térmico, que é a HSP90, essa proteína tem duas funções: uma é estabilizar a molécula do receptor e a outra proteger esse domínio efetor. Essa molécula de receptor está presente tanto no citoplasma quanto no núcleo, ele fica permeando. Imagina o que é o receptor sem essa proteína com o domínio efetor livre. 
O receptor tirosina quinase é um receptor de superfície acoplado na membrana, esse receptor é intra-celular para hormônios esteroidais. 
Se esse domínio efetor estiver sem a proteína, a membrana nuclear apresenta fenestrações, se essa proteína HSP90 não existisse, uma vez o receptor vindo “para cá” como é o caso, ele poderia rapidamente se ligar ao DNA da célula e começar a transcrever algo sem necessidade. Então só vai haver necessidade dele informar ao núcleo o que este deve fazer se o domínio de ligação estiver ativado, estiver com alguém para que essa proteína de choque térmico se desligue. 
Quando isso vai acontecer? Quando tomar um dexametasona, hidrocortisona, então estes hormônios chegam nesse local, se ligam ao domínio de ligação, mudam a conformação desse receptor nuclear, favorecem o desligamento da HSP90 e agora o complexo fármaco-receptor encaixa perfeitamente no domínio ligante do DNA. Esse complexo uma vez encaixando no DNA ele vai informar para a célula o que ela deve fazer.
A resposta inflamatória está exacerbada porque está havendo mais transcrição das enzimas que produzem a COX. Então o núcleo tem que entender que ele não precisa produzir mais COX 2, COX3, não precisa produzir mais as moléculas de adesão, ele não precisa produzir mais citocinas.
Em tese esteroidal ou não-esteroidal estão fazendo a mesma coisa, só que o AINE inibe a enzima e o outro está agindo no núcleo para que essa célula não produza mais um alvo pro AINE.
Existem fatores de transcrição que são responsáveis por informar ao núcleo que ele tem que produzir COX2, citocinas, moléculas de adesão, imunoglobulinas no linfócito B.
Esse linfócito B vai receber essa informação para que o núcleo dessa célula produza essa imunoglobulina, IgG, IgM, IgE e dentre outras. Aqui essa produção de tudo isso favorece a resposta inflamatória. Quem está informando ao núcleo que isso tudo tem que acontecer para que a resposta inflamatória aumente esses fatores de transcrição? MF kappa b ou AP1 que são os fatores de transcrição que informam ao núcleo que eles tem que produzir tudo isso. E tem também a proteína anexina I, que é citosólica. Ela tem a função de inibir a fosfolipase A2. Se tomar dexametasona, e ela se ligar ao receptor ela vai ativar ou inibir os fatores de transcrição? Inibir. E anexina 1? Ativar. 
Ao diminuir a produção de citocinas, e consequentemente diminuir produção de imunoglobulinas nos linfócitos B, essa ação do corticoide teria uma ação extra que seria imunossupressora. Por isso que em algumas doenças auto-imunes um dos fármacos utilizados para determinadas doenças são os corticoides. 
Os receptores para os glicocorticoides que são receptores para o cortisol, que são os mesmos, o cortisol endógeno é responsável pelo metabolismo de várias coisas dentro da gente: metabolismo ósseo, de glicose, de proteína. Ninguém consegue viver sem cortisol. Enfim, o cortisol que estou tomando vai mimetizar a ação do cortisol endógeno, então além de ter a ação anti-inflamatória do fármaco, também vai haver interferência no metabolismo sistêmico: osso, proteínas, glicose. Então quando tomo uma predinizolona, posso ter aumento e glicose no sangue, desencadeando uma diabetes medicamentosa. Posso desencadear também uma osteoporose, dependendo da duração do tratamento. 
· Pacientes com artrite reumatoide precisam tomar corticoides durante anos. O que trás efeitos colaterais.
· A ação de um AINE é mais rápida que a de um corticoide. 
Transcrição fármaco 18.10
Sobre a ação dos antiinflamatórios esteroidais (corticoides), eles fazem tudo que os não-esteroidais (dipirona, AAS) fazem com uma ação extra que é imunossupressão. O que fazem de idêntico é em relação à atividade analgésica, antitérmica, anti-inflamatória. Além disso, o AAS tem ação trombolítica, porque ele é irreversível, diferente dos demais não-esteroidais que são reversíveis. 
Existe a via clássica de ação dos corticoides/hormonal/genômica. Os corticoides vão agir semelhante ao cortisol endógeno, então para haver reação anti-inflamatória, analgésica, antitérmica e imunossupressora, essa substância tem que ir no núcleo da célula. No núcleo vai ativar ou inibir fatores de transcrição.Quando o fármaco se liga ao receptor nuclear, ocorre uma mudança conformacional, causando deslocamento de uma proteína estrutural dele, o HSP90. Na estrutura do receptor, ele apresenta uma proteína ligada com uma função estrutural e protetora celular que cobre o domínio do receptor. Lembrando que esse reflexo do receptor fica livre passando do citosol para o núcleo, independente do fármaco se ligar
A membrana nuclear apresenta fenestrações e são por essas que o receptor para hormônio esteroidal vai permear. Então ora ele está no núcleo, ora no citoplasma. A maioria das vezes encontramos o receptor no citosol, ele é dito nuclear pela sua ação, que é no núcleo, mesmo que possa estar localizado no citosol. 
Imagine o caso do receptor para hormônio esteroidal apresentar seu domínio efetor livre, sem a proteção da proteína de choque térmico. Se isso acontecer quando o receptor vier do citosol para o núcleo, ele pode simplesmente se ligar no domínio ligante para o DNA, mesmo sem o fármaco, pois o domínio dele vai estar descoberto, livre. Então, é um risco enorme para as células se essa proteína de choque térmico estiver com algum defeito. 
No caso da administração de dexametasona: ela se liga a proteína, o que está livre vai para os tecidos e vai ter sua ação, chegou lá no brônquio, ela vai atravessar a membrana plasmática e chegar no citoplasma, então vai se ligar ao receptor nuclear, o qual mudou de conformação, liberando a chaperonina, a proteína do choque térmico . O complexo fármaco-receptor agora ao ir para o núcleo encaixa perfeitamente no DNA dessa célula e a partir daí fatores de transcrição serão ativados ou inibidos. Já vimos que existem fatores de transcrição que estão relacionados com o aumento da resposta inflamatória que é o MF KAPPA B e AP1.
A dexametasona vai fazer com que os fatores de transcrição sejam inibidos. 
Por outro lado, a proteína presente no citosol, anexina A1, que tem a função de inibir a fosfolipase A2, o núcleo dessa célula vai produzir mais anexina A1 com essa mesma conformação de receptor.
Por que ao chegar um paciente que levou um choque anafilático, com uma descarga gigantesca de histamina no sangue, se usa corticoide se a ação dele demora? Com anti-histamínico e dexametasona, por exemplo? Não é apenas a via tardia clássica que o corticoide utiliza para ter ação. Seria a ativação de uma via não-genômica, agindo então em algo que já está pré-formado. 
Essa via rápida age sobre algo que já está pré-formado. Então temos o complexo fármaco-receptor no citoplasma da célula. Esse complexo pode ativar determinadas quinases intra-celulares. Estas tem a capacidade de fosforilar anexina1 para ativá-la e essa ativada vai inibir fosfolipase A2 “lá em cima”. 
É importante não matar uma formiga com uma bala de canhão. Quando os médicos se formam, no começo muitos passam um corticoide como primeira escolha logo de cara, para solucionar o problema. Só que é preciso uma terapia com menos efeitos colaterais a princípio, mas o médico quer conquistar o paciente e passa logo um forte. É preciso desenvolvermos a maturidade nesse aspecto. 
Para diminuir artrite, quando o paciente faz transplante de órgão, esse corticoide vai no núcleo das células, impedindo que estas liberem imunoglobulinas, por isso que observamos a ação imunossupressora dessas substâncias. Paciente que precisa fazer terapia com corticoide por um longo tempo, a gente já sabe que o sistema imunológico dele está baixo. Então a probabilidade do paciente adquirir infecções paralelas é alta. 
Quando um indivíduo tem alergia a algum medicamento, cuidado com os outros de mesma classe.
No caso de um paciente com urticária, as pápulas em caso de crise aparecem, porque você se deparou com um antígeno, aquelas células foram sensibilizadas, começaram a liberar IgE. A qual se ligou ao receptor dela e as células masctocitárias, que dentro delas há grânulos contendo histamina. 
A histamina uma vez liberada no meio, age nos receptores dela, histaminérgicos, que são receptores metabotrópicos acoplados a proteína G. Então onde houver pápulas no paciente, essa hiperemia, é porque ali havia célula mastocitária. Ali houve degranulação de histamina. Quando esta ocorre de forma maciça em nível sistêmico, o paciente vai expressar o choque anafilático.
Urticária
Temos receptor da histamina no coração, no SNC, em diversos locais no corpo. Então se a histamina estiver em alta concentração no sangue, os eventos colaterais podem ser fatais. Então o tratamento desse processo alérgico, já que isso foi causado pela degranulação de histamina pelos mastócitos teciduais, seria um anti-histamínico. Já que a histamina está se ligando aos receptores dela para promover a coceira/prurido. Então se antagonizar a histamina, há a diminuição o quadro de alergia. Mas só isso não resolve. 
Quem liberou a IgE foram as células da resposta imune (Linfócitos). Quem estimulou essas células da resposta imune a produzir e liberar IgE, foi o alérgeno. Não há como garantir que o paciente nunca mais vai se deparar com esse alérgeno. Enquanto ele se deparar com essa substância estimuladora da célula imunológica, ela vai liberar IgE e tudo isso pode vir a acontecer. 
A prometazina na forma de creme é um excelente anti-histamínico. O fernegan existe na forma de injetável também. 
Os anti-histamínicos nós temos os de primeira e os de segunda geração. Os de primeira tem efeito colateral de ação sedativa, antagonizando H1, os de segunda fazem a mesma coisa só que eles antagonizam os receptores envolvidos com a resposta alérgica, mas não provocam sono na maioria das pessoas. Um atravessa a barreira hematoencefálica e outro não. 
No SNC, o receptor da histamina está acoplado a proteína GQ/11, à via da fosfolipase C beta. Essa via quando é ativada vai aumentar o cálcio. 
No caso do centro do sono no hipotálamo , se houver ativação de receptor H1 lá, esse neurônio vai ficar excitado, com aumento do cálcio intracelular. Então quando se toma um antagonista do receptor H1, que pela sua característica química, favorece a passagem pela barreira hematoencefálica, chega no centro do sono e antagoniza o H1, esse neurônio vai ficar deprimido, por isso sinto sono. Existe receptores H1 também em outras áreas, responsáveis pela deglutição, fala, entre outros, e por isso quando tomamos uma substância que consegue fazer com que o SNC fique deprimido (como um anti-histamínico de primeira geração)não devemos dirigir, porque estamos perdendo coordenação motora. 
Alguns neurologistas estão utilizando o efeito colateral do anti-histaminico para pacientes com insônia, pois ele pode vir a fazer o paciente dormir e com um índice terapêutico muito mais seguro (maior), do que o diazepan. Então tenho que ter essa perspicácia farmacológica. Essa associação vai possibilitar usar os dois fármacos, por exemplo, de modo que vai diminuir a dose de uma substância mais perigosa (diazepan).
	Dramin é utilizado para cinetose (enjoo causado pelo movimento). Grávida usa muito. Dramin é um anti-histamínico, antagonista de H1. Mas ela não serve para alergia, pois clinicamente sabemos que os receptores H1 periféricos não são antagonizados de forma tão eficiente como os H1 centrais, que são responsáveis pelo enjoo da cinetose. Sendo assim ela faz parte dos anti-histamínico, mas sua ação é mais central (enjoo) do que periférica (alergia), por isso, mesmo sendo um anti-histamínico, não está relacionado com alergia.
O fenergan é tão potente que ele age no quadro de alergia, age no SNC e tem gente que passa muito tempo dormindo. 
Uma pessoa com asma, tem a passagem do brônquio bastante dificultada. No brônquio normal a passagem de ar é bastante facilitada. Nesse caso, temos que ter em mente, que precisamos utilizar um bronco-dilatador. 
Os brônquios são músculo liso. Os broncodilatadores vão ativar/antagonizar, receptores metabotrópicos acoplados a proteína Gs. Isso não tem relação com resposta nuclear. O paciente asmático já tem essa bronconstricção crônica, então, por mais que se utilize bronco-dilatador clássico, tododia pode ser que em determinado dia se depare com um alérgeno que intensifique aquela asma. Nesse caso, a IgE liberada pode fazer com que esse brônquio contraia muito mais. 
Vai se ligar ao H1, que está acoplado a fosfolipase C beta, aumentando cálcio, contraindo o brônquio. Então há uma descarga de histamina no brônquio que já está contraído. Posteriormente, o paciente pode ter uma parada respiratória grave e morrer. Nesse caso se usa o anti-histamínico (para a histamina) e um corticoide pela sua ação imunossupressora, para frear a IgE. 
Por que corticoide também é conhecido como glicocorticoide? Porque eles aumentam a concentração de glicose, podendo causar inclusive a diabetes medicamentosa. Eles aumento a glicose porque aumentam a glineogênese e glicólise, além de redistribuir a gordura do corpo. O paciente pode desencadear a síndrome de cushing. Além disso ele altera no metabolismo do nosso corpo em geral. 
Só devemos usar corticoides quando os benefícios suplantam os riscos. E nesse caso de optar por não usá-lo, se utilizaria o imunossupressor clássico.
É importante mencionar que tem que haver uma diminuição gradativa, que é o desmame. Pois quando a gente faz uso de cortisol exógeno, o nosso endógeno fica suprimido. Não se pode tirar de forma abrupta esse corticoide, é preciso desmamar. O recomendado é ir diminuindo 25% da dose inicial. 
Quando se fala de anti-histamínico, eles antagonizam o receptor de H1, sendo uma via de pós-liberação. No mastócito do tecido, existe um receptor para IgE, essa IgE se ligou no mastócito, o mastócito degranulou histamina para o meio, então ela vai agir no receptor H1. Quando se toma, por exemplo, prometazina, ela antagoniza o H1, mas não impede que o mastócito libere histamina. 
O ligante da ciclase de guanilil é o principal fator relaxante derivado do endotélio, que é o óxido nítrico, que age na via para ativar a pKG. Cada receptor tirosina-quinase gera a sua quinase específica.
· O receptor tirosina-quinase classe I, seu ligante é o fator de crescimento e está relacionada com o câncer. Pois existem células malignas que liberam substâcias químicas, que liberam citocinas, que vão mimetizar o fator de crescimento. E essas substâncias liberadas agem no receptor tirosina quinase classe I e a via da MAPquinase se ativa, por isso se tem uma proliferação celular grande. 
· O receptor tirosina quinase classe II é para a insulina, e a via é a P3quinaseAKT.
· O receptor tirosina quinase classe III, o ligante são as citocinas da resposta inflamatória, e a via é a janus quinase.
As cascatas ativam alvos intracelulares para dar os efeitos.
Terapias farmacológicas.
· Para facilitar a intubação, utiliza-se um bloqueador neuromscular.
· Quem media a resposta é o canal. Na placa motora, se há músculo esquelético, a contração é rápida. 
· Se o neutransmissor é acetilcolina o canal é colinérgico tipo nicotínico. Existe o neuronal e muscular (placa motora).
O receptor nicotínico, depende do ligante para estimulá-lo, cujo ligante é o neurotransmissor, que está sendo liberado pelo moto neurônio alfa que está saindo da medula. A acetilcolina se liga ao receptor dela (nicotínico), entra sódio, este despolariza o M. esquelético, fazendo com que libere cálcio do retículo. Existem receptores de rianodina que estão sentindo o cálcio que está entrando pelo meio externo, o que favorece a liberação de cácio do retículo. Então o M. vai contrair, e é preciso usar nesse caso um bloqueador neuromuscular. Com esse bloqueio neuromuscular, a musculatura esquelética relaxa. 
Existem relaxantes neuromusculares que agem no neurônio motor para fazer com que não libere acetilcolina. Como o tandrilax,
Outras especialidades farmacêuticas que agem a nível de canal. Quando a gente vai a um dentista, por exemplo, ele usa a agulha para anestesiar a terminação nervosa e não sentirmos dor, no caso os anestésicos locais Como exemplo, a cocaína e a lidocaína. O caso da cocaína se descobriu, quando os índios mascavam a folha da coca, sentiam a língua dormente, e esse relato dos índios, acabou por fomentar o uso da cocaína como anestésico. 
Transcrição Farmaco – 20/10/16
 Interações medicamentosas
Para que ocorra uma interação medicamentosa, é necessário que o paciente esteja fazendo uso de mais de um fármaco. Esse tema é bastante importante, pois acontece bastante com idosos, que costumeiramente fazem uso do que chamamos de polifarmácia, ou seja, o uso simultâneo de vários medicamentos.
 (
As interações medicamentosas podem gerar:
Potencialização da ação do Fármaco
Diminuição da ação do fármaco
)Tipos de interações: 
1. Fármaco + Fármaco 
2. Fármaco + Alimento
3. Fármaco + Plantas
Diante do que foi apresentado, resta-nos o seguinte questionamento: Toda interação medicamentosa é ruim? E a resposta é NÃO. Existem diversos medicamentos que podem apresentar interações benéficas, como:
· Lidocaína (anestésico local) + Vasoconstritor (adrenalina)
A vasoconstrição nesse caso tem como objetivo a diminuição do fluxo sanguíneo do local de administração e, assim, diminuir a taxa de absorção do fármaco, impedindo a “dissolução” do anestésico.
OBS: No músculo esquelético, não é indicado a administração do vasoconstritor juntamente com o anestésico local, pois nesse local o principal receptor é o Beta 2, cuja ação é vasodilatadora, através da via da Gs e adenilil ciclase.
OBS2: Também não é recomendada a administração da adrenalina nesse contexto para pacientes hipertensos
 (
Revisão – Receptores Adrenérgicos
Adrenalina
 - maior preferência por receptores beta
Noradrenalina
 – maior preferência por 
receptores alfa
SN simpático – receptores alfa e beta 
Alfa 1 – localização majoritária vascular (vasos de resistência)
Via da PLC beta
Alfa 2 – localização majoritária pré-sinaptica
Via da proteína Gi (diminuição dos níveis de 
AMPc
 -feedback negativo da adrenalina)
Receptores do tipo Beta – acoplados à proteína Gs (aumento dos níveis de 
AMPc
)
Beta 1 – localização majoritária coração 
Beta 2 – localização majoritária pulmão (Broncodilatação)
Beta 3 – localização 
majoritária tecido adiposo
)
· Diazepam + Anti-alérgico de primeira geração (prometazina)
Neste caso, pode ser utilizado a prometazina juntamente com o antidepressivo para o tratamento da insônia, apropriando-se de um de seus efeitos colaterais que é o sono. O uso dessa interação é interessante pois, normalmente, os medicamentos antidepressivos são fármacos com baixo índice terapêutico, ou seja, a dose que mata é muito próxima da dose que produzirá o efeito. Portanto, a administração conjunta do anti-alérgico de primeira geração permitirá a diminuição da dose do diazepam.
 (
Benzodiazepínicos
Classe de medicamentos ansiolíticos hipnóticos
Muito utilizados em procedimentos de endoscopia (midasolan)
Característica interessante: 
amnesia anterógrada
)
Um fármaco depressor do sistema nervoso central em uma determinada situação causa efeito excitatório e depois esse mesmo fármaco causa um efeito depressor, efeito clássico dessa substância, 
Exemplos:
-Uma pessoa que começa beber numa festa e ao princípio está feliz, dançando, se divertindo e depois fica triste e termina chorando,
- No caso do benzodiazepínico que é um depressor do SNC, (usado em endoscopia) causa em alguns pacientes efeitos excitatórios. 
Como se explica isso?
No nosso SNC temos neurônios excitatórios e neurônios inibitórios, diante de um neurônio que libera neurotransmissor inibitório exemplo GABA e um neurotransmissor excitatório (não dá pra escutar o exemplo). Se o neurônio inibitório for ativado vai liberar um neurotransmissor inibitório gerando uma inibição, o mesmo acontece com o neurônio excitatório que vai gerar excitação, diante dum fármaco depressor do SNC seja ele álcool, benzodiazepínico, anestésico geral etc, como tem o efeito de deprimir, ao inibir o neurônio excitatório vai ter uma inibição, então a via classe de um fármaco depressor do SNC é inibir os neurôniosexcitatórios, só que em algumas pessoas esse fármaco depressor inibe neurônios inibitórios causando excitação. No caso do álcool em doses pequenas tem tropismo maior em inibir neurônios inibitórios por isso na fase inicial a pessoa fica em estado mais excitada, se ele continuar bebendo a dose do álcool aumenta no sangue, e vai ter tropismo direcionado o álcool vai ter uma ação maior em deprimir neurônio excitatórios do que inibitórios, por isso que vai ter efeito de depressão clássica do etanol.
Para induzir anestesia geral, existe a escala de depressão do sistema nervoso central: primeiro o paciente fica sedado, logo em estado de ..45:33min...... , e estado de anestesia cirúrgica, esta última se divide em quatro subfases, gera um grau de depressão acima do grau de anestesia, é coma e o paciente vem a óbito porque tem parada respiratória, então quando um paciente se submete a anestesia geral com anestesio geral inalatório por exemplo, primeiro se induz com benzodiazepínico, o efeito é rápido questão de algum minutos.
Tipos de interação
Podem ser de dos tipos:
-Físico-química também conhecido como interação farmacêutica: acontece fora do corpo do paciente, manipulação de dos fármacos. EX: paciente tomando um soro glicosado e vai precisar usar anticonvulsivante fenitoína (antagonista de canais para sódio dependentes de voltagem), ao juntar os dois ela precipita e esses precipitados podem ser muitos perigosos porque podem causar uma embolia. O que se faz nesse caso? Fecha a torneirinha do soro glicosado, lavar com soro fisiológico para retirar o soro glicosado que estava percorrendo, administra a fenitoína, lava de novo com soro fisiológico para abrir de novo o soro glicosado
- Terapêutica: farmacocinética ou farmacodinâmica 
· Farmacocinética: aquela que acontece em uma das etapas do processo farmacocinético: absorção, distribuição, biotransformação e excreção, então se um fármaco interferir na cinética de outro em qualquer um desses processos estamos diante duma interação terapêutica do tipo farmacocinética em nível de absorção, distribuição, .... etc.
· Farmacodinâmica: a interação é em relação à ação, podendo dar sinergismo ou antagonismo, Ex: antiácido (são especialidades farmacêuticas que contêm muitas substancias capazes de formar quelatos - complexos grandes que não absorvem) esses quelatos são formados por exemplo quando se usa antiácido com tetraciclina, essa interação ocasiona praticamente em 100% dos casos uma diminuição da absorção de tetraciclina por formação de quelatos. Em relação ao processo de distribuição, fármaco com alta taxa de ligação a proteína plasmática como acido acetil salicílico se administrar um fármaco cm alta taxa de ligação a proteína junto com outro que tem uma taxa de ligação menor essa interação vai aumentar a concentração plasmática, perigoso ou não dependendo do índice terapêutico, se o índice terapêutico for alto não precisa fazer nada a não ser que tenha problema no rim, fígado, já que o organismo não vai ter como controlar o execo, tendo que diminuir a dose. Na biotransformação, ex: omeprazol inibitório da bomba de prótons, substância anti –ulcerogenica, o omeprazol vai inibir a biotrasformaçao da fenitoina, teofilina, diazepam e digoxina (principalmente a digoxina te um índice terapêutico muito curto, tem função de ativar a musculatura cárdica, fazendo com que o coração contraia mais rápido, é muito perigosa). Em relação a indução enzimática, fenobarbital, etanol e fenitoina, (o álcool apenas em altas doses é que tem ação de indução enzimática se for pequena se comporta como inibidor enzimático), o perigo num paciente epilético que faz uso rotineiro de fenibarbital mas ele precisa tomar um betabloqueador porque é hipertenso, o fenibarbital vai induzir a isoforma p450 que ele biotransforma tanto o betabloqueador quanto o antagonista de canis de cálcio, então diante duma indução enzimática ocasionada pelo fenobarbital, a concentração plasmática desses anti-hipertensivos vai estar baixa, e o paciente vai ter um aumento da pressão arterial mesmo tomando o anti-hipertensivo na dose adequada porque ele esta fazendo uso dum anticonvulsivante, então o que seria indicado é mudar o anti-hipertensivo, ou aumentar a dose, ou trocar o anticonvulsivante. A nível de excreção, AINES inibem sínteses de prostaglandina inibindo a COX, a principal prostaglandina vascular é relaxante da musculatura lisa PGE2, principal prostaglandina do útero é contraturante PGF2 alfa, inibindo a COX inibe a prostaglandina E2 do vaso (imaginando q isso está acontecendo no vaso que está entrando no rim, na arteríola aferente) essa síntese de PGE2 esta sendo inibida na arteríola aferente renal, esse vaso vai contrair diminuído o fluxo de sangue que vai entrar, diminuindo a filtração glomerular e a excreção de sódio diminui ocasionando edema, aumento do debito cardíaco, entra na circulação sistêmica aumenta volemia, pre-carga e pos-carga, se for um paciente hipertenso q usa diurético como anti-hipertensivo, os diuréticos baixam a pressão por aumento da natriurese (aumento de exceção de sodo) então ele vão agir no rim em determinados locais para aumentar a excreção, mas o sódio não esta chegando porque tomou AINES e este promoveu uma vasoconstrição da arteríola aferente renal, não adianta estar tomando o anti-hipertensivo. Em relação ao sinergismo, Buscopam com Clometacina, a clometacina apesar de ser antagonista do receptor H1 ela também age em nível colinérgico intensificando a ação do buscopam, provocando taquicardia, constipação 
PLC 
antagonista do receptor M3 p gastrite. 
receptor ta na celula parieta que secreta H+ p luz estomacal. 
ANTIULCEROGENICOS: 
omeprazol: o de ultima escolha pq é um dos fármacos que mais dá interações medicamentosas (CYP é o mesmo, melhor não receitar). Porem é um dos mais baratos. 
receptor muscarinico tipo 1 no neurônio que libera ACTH p a célula parietal. 
citotec/ misoprostol: análogo da PGE2. PGE2 forma barreira gástrica. 
Nas plaquetas forma mais tromboxano, que tem função agregante plaquetario. 
AAS inibe COX, diminui tromboxano, e diminui formação de trombos. 
com ação trombolítica a quantidade de AAS administrada deve ser menor.
pq so o AAS serve? pq AAS forma ligação irreversivel com a COX, ou seja, inibe a COX da plaqueta pra sempre. plaqueta vive de 4 a 13 dias. essa plaqueta morre com a COX inativada. 
paciente com dengue não pode AAS. pode paracetamol. 
se tiver dano no fígado não pode paracetamol. pode dipirona.
SE TIVER hipotermia dipirona não pode. 
obs: dipirona e ibuprofeno causa hipotermia.
paracetamol -> metabolito de fase 1 (benzoquinona) é altamente hepatotoxica. 
febre por queimadura: recursos não farmacológicos: meio ambiente mais frio que a pessoa, pra ela passar o calor para o meio. 
alimentos inflamatórios: tem moléculas que podem servir de substrato para a PLA2, formando mais AA.
VIA DA CICLASE DE GUANILIL
NO: vasodilata. ciclase de guanilil é receptor para o NO. forma GMP cíclico. PKG. 
substancias doadoras de NO: vasodilata. porem tem meia vida muito curta. provoca tolerância, tem q tomar cada vez mais p fazer efeito, por isso se usa em emergências e não p tratamento continuo. se usa sublingual (veia cava, coração)
LIVRO: Kate. livro de biologia celular.
VIAGRA: vasodilata td, logo se estiver usando hipertensivo diminui a quantidade desse hipertensivo. 
Ativa a fosfolipase c beta
Cliva o PIP em IP3 e DAG
IP3 abre canais de calcio do REL
Aumento do calcio intracelular
Calcio + calmodulina + DAG ativa a PKC
PKC fosforila CAVs de membrana
Entrada de mais cálcio na célula
Mais cálcio se liga a calmodulina e ativa a MLCK
MLCk promove a fosforilação da cabeça da miosina
Contração muscular
MLCP desfoforila a cabeça da miosa
Relaxamento
Agonista do receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq/11
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