Ciclo do Ácido Citrico

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Ciclo do Ácido Cítrico 
O ciclo de Krebs, também conhecido como ciclo do ácido cítrico ou ciclo do ácido 
tricarboxílico, é uma série de reações químicas que ocorrem na matriz mitocondrial das 
células. Ele desempenha um papel fundamental na respiração celular, sendo responsável 
por grande parte da energia obtida pela quebra de moléculas de glicose. 
Qual a sua função principal? 
• Degradação de moléculas: O ciclo de Krebs quebra moléculas de acetil-CoA, 
provenientes da oxidação do piruvato (resultado da glicólise) e da oxidação de 
ácidos graxos, em dióxido de carbono (CO2). 
• Produção de energia: Durante esse processo, são produzidas moléculas 
transportadoras de elétrons (NADH e FADH2), que posteriormente serão 
utilizadas na cadeia respiratória para a produção de ATP, a molécula energética 
da célula. 
• Fornecimento de intermediários para outras vias metabólicas: O ciclo de 
Krebs também fornece intermediários para a síntese de aminoácidos, 
nucleotídeos e outras biomoléculas. 
 
Reação geral catalisada pelo complexo da piruvato- -desidrogenase. As cinco 
enzimas participantes desta reação e as três enzimas que formam o complexo. 
 
(a) Micrografia crioeletrônica de complexos da PDH isolados de rins de bovino. Na 
microscopia crioeletrônica, as amostras biológicas são visualizadas em 
temperaturas extremamente baixas; isto evita os potenciais artefatos 
introduzidos pelos processos usuais de desidratação, fixação e coloração. (b) 
Imagem tridimensional do complexo da PDH, mostrando a estruturação das 
subunidades. 
Complexo Piruvato-desidrogenase 
O complexo da piruvato desidrogenase (PDH) é uma enzima multifuncional de 
extrema importância no metabolismo celular. Sua principal função é converter o 
piruvato, produto final da glicólise, em acetil-CoA, molécula que entra no ciclo de 
Krebs para ser completamente oxidada e gerar energia na forma de ATP. 
 
Coenzima A 
A coenzima A possui um grupo tiol reativo (¬SH) essencial para sua função como 
transportadora de grupos acil em reações metabólicas. Os grupos acil ligam-se 
covalentemente ao grupo tiol, formando tioésteres, que têm um alto potencial para a 
transferência do grupo acil devido às suas altas energias de ativação padrão. Assim, a 
coenzima A "ativa" os grupos acil para transferência a diversas moléculas aceptoras. 
 
 
Coenzima A (CoA). Um grupo hidroxil do ácido pantotênico está unido a uma 
molécula de ADP modificada por uma ligação fosfoéster, e seu grupo carboxil está 
ligado à b-mercaptoetilamina por uma ligação amida. 
Acido Lipóico 
O lipoato, possui dois grupos tiol que podem ser reversivelmente oxidados 
formando uma ligação dissulfeto (¬S¬S¬), similar às ligações entre resíduos de cisteína 
em proteínas. Essa capacidade de participar de reações de oxidação e redução permite 
que o lipoato atue como transportador de elétrons (hidrogênio) e de grupos acil. 
 
 
A Figura 1ilustra como o complexo da piruvato-desidrogenase realiza cinco reações 
consecutivas para descarboxilação e desidrogenação do piruvato: 
1. Descarboxilação do Piruvato: O C-1 do piruvato é liberado como CO2, e o C-
2 se une ao TPP como um grupo hidroxietil. Esta etapa é a mais lenta e define a 
especificidade do complexo pelo substrato. 
2. Oxidação do Grupo Hidroxietil: O grupo hidroxietil é oxidado a um ácido 
carboxílico (acetato), e os elétrons removidos reduzem o grupo lipoil de E2 a 
dois grupos tiol (¬SH). O acetil é esterificado a um dos grupos ¬SH do lipoil. 
3. Formação de Acetil-CoA: O acetil é transferido para CoA, formando acetil-
CoA, um tioéster de acetato altamente energético. 
4. Regeneração do Lipoil Oxidado: E3 catalisa transferências de elétrons para 
regenerar o grupo lipoil oxidado (dissulfeto) de E2, preparando o complexo para 
um novo ciclo. 
5. Transferência de Elétrons ao NAD+: Os elétrons removidos do grupo 
hidroxietil são passados ao NAD+ pelo FAD, completando o ciclo. 
 
A imagem ilustra o Ciclo do Ácido Cítrico (Ciclo de Krebs), destacando as principais 
etapas e os produtos formados. O resumo do ciclo é o seguinte: 
1. Entrada do Acetil-CoA: Acetil-CoA combina-se com oxaloacetato para formar 
citrato. 
2. Formação de Citrato: Citrato é convertido em isocitrato. 
3. Descarboxilação do Isocitrato: Isocitrato é convertido em α-cetoglutarato, 
liberando CO2 e produzindo NADH. 
4. Formação de Succinil-CoA: α-cetoglutarato é convertido em succinil-CoA, 
liberando outro CO2 e produzindo NADH. 
5. Formação de Succinate: Succinil-CoA é convertido em succinato, gerando 
GTP (ou ATP). 
6. Oxidação do Succinate: Succinate é oxidado a fumarato, produzindo FADH2. 
7. Hidratação do Fumarato: Fumarato é convertido em malato. 
8. Oxidação do Malato: Malato é oxidado a oxaloacetato, produzindo NADH. 
O ciclo então recomeça com a combinação do oxaloacetato com um novo Acetil-
CoA. 
Em resumo: A cada rodada do ciclo do ácido cítrico, três moléculas de NADH, uma 
de FADH2, uma de GTP (ATP) e duas de CO2 são liberadas em reações de 
descarboxilação oxidativa. Aqui, e em algumas das figuras seguintes, todas as 
reações do ciclo estão representadas como se elas ocorressem em apenas uma 
direção, lembre-se, entretanto, que a maioria das reações são reversíveis 
 
Componentes do ciclo do ácido cítrico como 
intermediários da biossíntese 
 
Papel do ciclo do ácido cítrico no anabolismo. Intermediários do ciclo do ácido 
cítrico são desviados como precursores de muitas vias biossintéticas. Em vermelho 
aparecem quatro reações anapleróticas que repõem os intermediários do ciclo 
esgotados. 
 
A via anfibólica do Ciclo do Ácido Cítrico (Ciclo de Krebs) refere-se à sua 
capacidade de participar tanto em processos catabólicos (degradativos) quanto 
anabólicos (sintéticos). 
Catabolismo (Degradação) 
• Glucose a Acetil-CoA: Glicose é convertida a piruvato e, em seguida, a Acetil-
CoA. 
• Aminoácidos: Degradação de aminoácidos como serina, glicina, cisteína, 
fenilalanina e triptofano gera intermediários do ciclo. 
• Ácidos Graxos e Esteróis: Degradados a Acetil-CoA. 
Anabolismo (Síntese) 
• Biossíntese de Aminoácidos: Intermediários do ciclo são precursores de 
aminoácidos como aspartato, glutamina, prolina e arginina. 
• Síntese de Ácidos Graxos e Esteróis: Acetil-CoA é um precursor. 
• Nucleotídeos: α-cetoglutarato e oxaloacetato são precursores de purinas e 
pirimidinas. 
• Porfirinas e Heme: Succinil-CoA é um precursor. 
Interconversões Importantes 
• Piruvato a Oxaloacetato: Catalisado por piruvato-carboxilase. 
• Fosfoenolpiruvato (PEP) a Oxaloacetato: Catalisado por PEP-carboxiquinase 
e PEP-carboxilase. 
Esses processos destacam a função dual do Ciclo do Ácido Cítrico na célula, 
participando tanto na geração de energia quanto na biossíntese de importantes 
biomoléculas. 
Reações anapleróticas 
As reações anapleróticas são aquelas que reabastecem os intermediários do Ciclo 
do Ácido Cítrico, permitindo que o ciclo continue a funcionar eficientemente. 
 
A Tabela mostra as reações anapleróticas mais comuns, as quais, em vários tecidos 
e organismos, convertem ou piruvato ou fosfoenolpiruvato a oxaloacetato ou 
malato. A reação anaplerótica mais importante no fígado e nos rins de mamíferos é 
a carboxilação reversível do piruvato pelo CO2 para a formação de oxaloacetato, 
catalisada pela piruvato-carboxilase. Quando o ciclo do ácido cítrico está deficiente 
em oxaloacetato ou qualquer outro intermediário, o piruvato é carboxilado para 
produzir mais oxaloacetato. A adição enzimática de um grupo carboxil ao piruvato 
requer energia, que é suprida pelo ATP – a energia livre necessária para unir um 
grupo carboxil ao piruvato é aproximadamente igual à energia livre disponibilizada 
pelo ATP. 
Regulação do Ciclo do ácido cítrico 
 
Regulação do fluxo dos metabólitos a partir do complexo da PDH durante o 
ciclo do ácido cítrico em mamíferos. O complexo da PDH é alostericamente inibido 
quando as razões[ATP]/[ADP], [NADH]/[NAD1] e [acetil- -CoA]/[CoA] estão elevadas, 
indicando um estado metabólico com energia suficiente. Quando estas razões 
decrescem, o resultado é a ativação alostérica da oxidação do piruvato. A velocidade do 
fluxo pelo ciclo do ácido cítrico pode ser limitada pela disponibilidade dos substratos da 
citrato-sintase, oxaloacetato e acetil-CoA, ou de NAD1, o qual é exaurido pela 
conversão a NADH, retardando as três etapas de oxidação dependentes de NAD. A 
inibição por retroalimentação por succinil-CoA, citrato e ATP também diminui a 
velocidade do ciclo pela inibição de etapas iniciais. No tecido muscular, o Ca² estimula a 
contração e, como mostrado aqui, estimula o metabolismo gerador de energia para 
repor o ATP consumido durante a contração. 
Exercícios 
1. Sobre a reação catalisada pela piruvato-desidrogenase, indique a localização 
celular em que a reação ocorre e quais os produtos formados. 
2. Quais são os produtos do ciclo do ácido cítrico, obtidos a partir da entrada de 
uma molécula de acetil-CoA? 
3. Quantos ATPs, NADH e FADH2 são gerados a partir da oxidação de uma 
molécula de glicose através da glicólise e do ciclo do ácido cítrico? 
4. Quais são as reações de oxidação-redução do ciclo do ácido cítrico? 
5. Por que o Ciclo do ácido cítrico é uma via anfibólica? 
6. Discuta sobre a regulação do ciclo do ácido cítrico 
Gabarito 
1. Sobre a reação catalisada pela piruvato-desidrogenase, indique a localização 
celular em que a reação ocorre e quais os produtos formados. 
• Localização Celular: A reação ocorre na matriz mitocondrial. 
• Produtos Formados: Os produtos são Acetil-CoA, NADH e CO₂. 
 
2. Quais são os produtos do ciclo do ácido cítrico, obtidos a partir da entrada de 
uma molécula de acetil-CoA? 
Produtos: Por cada molécula de acetil-CoA, os produtos são: 
• 2 moléculas de CO₂ 
• 3 moléculas de NADH 
• 1 molécula de FADH₂ 
• 1 molécula de GTP (ou ATP) 
• 1 molécula de oxaloacetato (regenerado para continuar o ciclo) 
 
3. Quantos ATPs, NADH e FADH2 são gerados a partir da oxidação de uma 
molécula de glicose através da glicólise e do ciclo do ácido cítrico? 
• Glicólise: 
- 2 ATP 
- 2 NADH 
• Conversão de Piruvato a Acetil-CoA: 
- 2 NADH (por 2 piruvatos) 
Ciclo do Ácido Cítrico (por 2 Acetil-CoA): 
- 2 GTP (equivalentes a ATP) 
- 6 NADH 
- 2 FADH₂ 
Total (considerando que cada NADH gera cerca de 2.5 ATP e cada FADH₂ gera 
cerca de 1.5 ATP na cadeia de transporte de elétrons): 
• ATP: 4 (2 da glicólise + 2 do ciclo) 
• NADH: 10 (2 da glicólise + 2 da conversão + 6 do ciclo) 
• FADH₂: 2 (do ciclo) 
• ATP Total Aproximado: 32 ATPs (considerando a fosforilação oxidativa) 
 
4. Quais são as reações de oxidação-redução do ciclo do ácido cítrico? 
• Isocitrato a α-Cetoglutarato: Isocitrato é oxidado a α-cetoglutarato, gerando 
NADH. 
• α-Cetoglutarato a Succinil-CoA: α-Cetoglutarato é oxidado a succinil-CoA, 
gerando NADH. 
• Succinate a Fumarato: Succinate é oxidado a fumarato, gerando FADH₂. 
• Malato a Oxaloacetato: Malato é oxidado a oxaloacetato, gerando NADH. 
 
5. Por que o Ciclo do ácido cítrico é uma via anfibólica? 
O Ciclo do Ácido Cítrico é considerado anfibólico porque participa tanto de 
processos catabólicos (degradação de moléculas para produção de energia) quanto 
de processos anabólicos (síntese de compostos essenciais como aminoácidos, 
nucleotídeos, e ácidos graxos). Ele fornece intermediários para biossíntese e 
também oxida acetil-CoA para gerar energia. 
 
6. Discuta sobre a regulação do ciclo do ácido cítrico 
A regulação do Ciclo do Ácido Cítrico envolve diversos mecanismos: 
• Controle Alostérico: 
o Citrato sintase é inibida por ATP, NADH, succinil-CoA e citrato; ativada 
por ADP. 
o Isocitrato desidrogenase é inibida por ATP e ativada por ADP e NAD⁺. 
o α-Cetoglutarato desidrogenase é inibida por succinil-CoA, NADH e ATP; 
ativada por ADP e Ca²⁺. 
• Disponibilidade de Substratos: Acetil-CoA, oxaloacetato e NAD⁺ são cruciais 
para o funcionamento do ciclo. 
• Modificações Covalentes: Algumas enzimas podem ser reguladas por 
fosforilação/desfosforilação em condições específicas. 
• Níveis de Intermediários: A acumulação de intermediários pode inibir ou 
ativar várias enzimas do ciclo. 
• Integração com Outras Vias: O ciclo é estreitamente acoplado à glicólise e à 
fosforilação oxidativa para garantir a produção eficiente de ATP. 
Esses mecanismos asseguram que o Ciclo do Ácido Cítrico atenda às necessidades 
energéticas e biossintéticas da célula de maneira eficiente e adaptativa. 
 
 
 
 
 
	Complexo Piruvato-desidrogenase
	Coenzima A
	Acido Lipóico
	Componentes do ciclo do ácido cítrico como intermediários da biossíntese
	Catabolismo (Degradação)
	Anabolismo (Síntese)
	Interconversões Importantes
	Reações anapleróticas
	Regulação do Ciclo do ácido cítrico