ciclo de krebs resumo

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• Ciclo dos ácidos tricarboxílicos (TCA) 
• Ciclo do ácido cítrico 
Onde ocorre a rota metabólica na célula? 
No interior da mitocôndria, grande parte na 
matriz mitocondrial. 
É considerado uma via anfibólica, tem um 
papel catabólico central (catabólico, geração 
de energia), boa parte da energia formada na 
nossa célula provém dessa via metabólica. 
Além de ser catabólica, ela pode ser 
anabólica. 
 
O ciclo de Krebs é a via central do processo de 
respiração celular. No sentido fisiológico ou 
macroscópico mais amplo, respiração alude à 
captação de O2 e a eliminação de CO2 por 
organismos multicelulares. 
A respiração é a fase aeróbica do catabolismo, 
sendo dividida em três estágios. 
No primeiro, moléculas combustíveis 
orgânicas – glicose, ácidos graxos e alguns 
aminoácidos – são oxidadas para produzirem 
fragmentos de dois carbonos, na forma do 
grupo acetila da acetil-coenzima A (acetil-
CoA). 
No segundo estágio, os grupos acetila entram 
no ciclo do ácido cítrico, que os oxida a CO2; 
muito da energia dessas oxidações é 
conservada nos transportadores de elétrons 
reduzidos NADH e FADH2. 
No terceiro estágio da respiração, via uma 
estas coenzimas reduzidas são oxidadas, 
doando prótons (H+) e elétrons. Os elétrons 
são transferidos ao O2, via uma série de 
moléculas carreadoras de elétrons, conhecida 
como cadeia respiratória, resultando na 
formação de água (H2O) 
ç –
Fontes de Acetil – COA: carboidratos 
(glicose), lipídios e aminoácidos. 
A glicose, ao ser degrada, é convertida em 
piruvato. O piruvato gerado no citosol pela 
glicólise é um ponto central no metabolismo 
dos carboidratos, das gorduras e das 
proteínas. 
Descarboxilação = Saída de Carboxi 
Oxida = Oxida o piruvato, com a saída do 
NADH. (elétrons na forma de NADH) 
O piruvato é oxidado na matriz mitocondrial 
a acetil-CoA e CO2 pelo complexo da 
piruvato-desidrogenase (PDH). Esse 
complexo de enzimas altamente organizado 
várias cópias de cada uma das três enzimas – 
está localizado na mitocôndria de todas as 
células eucarióticas e no citosol de bactérias 
A reação geral catalisada pelo complexo da 
piruvato-desidrogenase é uma 
descarboxilação oxidativa, um processo de 
oxidação irreversível no qual o grupo 
carboxila é removido do piruvato na forma de 
uma molécula de CO2 e os dois carbonos 
remanescentes são convertidos no grupo 
acetila da acetil-CoA. 
 
• Um grupo do piruvato é convertido 
em CO2. E os dois grupos que 
sobraram são convertidos no grupo 
ACETIL 
• É um processo exergônico, libera 
energia. 
• Irreversível (enzima regulatória) 
A combinação de desidrogenação e 
descarboxilação (oxidação porque acontece a 
saída dos elétrons na forma de NADH) do 
piruvato levando ao grupo acetila da acetil-
CoA, requer a ação sequencial de três enzimas 
diferentes e cinco coenzimas ou grupos 
prostéticos diferentes = 
• Pirofosfato de tiamina (TPP); 
• Dinucleotídeo de flavina-adenina 
(FAD) 
• Coenzima A (CoA, algumas vezes 
denominada CoA-SH, para enfatizar a 
função do grupo ¬SH, muita energia) 
• Dinucleotídeo de nicotinamida-
adenina (NAD1) 
• Lipoato. 
 
Quatro vitaminas diferentes (complexo B) 
essenciais à nutrição humana são 
componentes vitais desse sistema: tiamina 
(no TPP), FAD, NAD1, CoA). 
A coenzima A tem um grupo tiol reativo 
(¬SH) que é crucial para a função da CoA 
como transportador de acilas em diferentes 
reações metabólicas. Grupos acila são 
covalentemente ligados ao grupo tiol, 
formando tioésteres. Devido às energias de 
ativação padrão relativamente altas para a 
hidrólise, os tioésteres têm um alto potencial 
para a transferência do grupo acila, ou seja, a 
doação desses grupos a diversas moléculas 
aceptoras é uma reação favorável. O grupo 
acila unido à coenzima A pode, portanto, ser 
considerado “ativado” para transferência. 
O complexo da PDH contém três enzimas= 
piruvato-desidrogenase (E1), di-hidrolipoil-
transacetilase (E2) e dihidrolipoil-
desidrogenase (E3) – cada uma 
presente em várias cópias. O número de 
cópias de cada enzima e, portanto, o tamanho 
do complexo varia entre espécies. 
 
▪ Piruvato, o produto da glicólise, é 
transportado para a matriz 
mitocondrial pelo carreador 
mitocondrial de piuvato. 
 
▪ O piruvato é convertido em acetil-CoA, 
o metabólito que dá início ao ciclo do 
ácido cítrico, pelo complexo da 
piruvato-desidrogenase. 
 
▪ O complexo da PDH é composto por 
várias cópias de três enzimas: 
 
o Piruvato-desidrogenase, E1 
(ligada ao cofator TPP); 
o Di-hidrolipoil-transacetilase, E2 
(covalente-mente ligada ao 
grupo lipoil); 
o Di-hidrolipoil-desidroge-nase, 
E3 (com os cofatores FAD e 
NAD+); 
 
▪ A organização do complexo da PDH é 
muito semelhante àquela dos 
complexos enzimáticos que catalisam a 
oxi-dação do α-cetoglutarato e dos α-
cetoácidos de cadeia ramificada. 
–
 
Na porção acetil, é possível ver 8 elétrons. 
Através das reações do Ciclo de Krebs, vamos 
remover esses 8 elétrons, porque é a oxidação 
completa do acetil, e liberar os dois carbonos 
como CO2 (forma mais oxidada do carbono). 
A CoA não é oxidada, ela é reciclada. 
Agora serão focalizados os processos por meio 
dos quais a acetil-CoA é oxidada. 
 
É uma via anfibólica, central, onde compostos 
derivados da degradação de carboidratos, 
lipídeos e proteínas são oxidados a CO2 , com 
a maior parte da energia da oxidação 
temporariamente armazenada nos 
transportadores de elétrons NADH e FADH2. 
Os elétrons do acetil irão ir para as coenzimas 
NAD+ e FAD (NAD recebe elétrons na forma 
de íons hidreto, por isso NADH, FAD recebe 
como átomos de hidrogênio, os dois recém 2 
elétrons). 
Irão formar 4 coenzimas reduzidas, ou seja, 3 
NADH e 1 FADH2. 
NADH e FADH2 são formas de conservação 
de energia, e essa energia conservada, vai ser 
utilizada no estágio 3 do ciclo para a geração 
de ATP. 
8 reações, 4 são oxidações. (porque são 8 
elétrons do acetil). 
A primeira reação do ciclo (sendo um ciclo vai 
iniciar e terminar com o mesmo composto), o 
OXALOACETATO dará o caráter cíclico a este 
ciclo, ele começa e termina o ciclo de Krebs. 
 
1 Formação do citrato 
A primeira reação do ciclo é a condensação de 
acetil-CoA e oxalacetato para a formação do 
citrato, catalisada pela citrato-sintase: 
 
 
4 carbonos do oxaloacetato com os dois 
carbonos do acetil, formando o citrato com 6 
carbonos. A CoA é liberada, ou seja, libera 
energia também. ESSA REAÇÃO É 
IRREVERSÍVEL (ENZIMA REGULATÓRIA)! 
A hidrólise desse intermediário tioéster de 
alta energia torna a reação direta altamente 
exergônica. 
2 Formação de isocitrato via cis-
aconitato 
A enzima aconitase (mais formalmente, 
aconitato-hidratase) catalisa a transformação 
reversível do citrato em isocitrato, pela 
formação intermediária do ácido 
tricarboxílico cis-aconitato, o qual 
normalmente não se dissocia do sítio ativo. A 
aconitase pode promover a adição reversível 
de H2O à ligacão dupla do cis-aconitato 
ligado à enzima de duas maneiras diferentes, 
uma levando a citrato e a outra a isocitrato 
Vai formar o isômero do citrato. 
 
Primeiro vai haver a saída de água, e depois a 
entrada de água. Apenas irá mudar um 
agrupamento de lugar. 
O isocitrato continua com 6 carbonos. 
3 Oxidação do isocitrato a α 
cetoglutarato e CO2 
Na próxima etapa, a isocitrato-desidrogenase 
catalisa a descarboxilação oxidativa do 
isocitrato para formar α-cetoglutarato. 
Essa reação é irreversível, se é desidrogenase 
é porque está havendo a retirada de elétrons 
do isocitrato, indo para a coenzima NAD+, 
formando NADH. 
 
O α-cetoglutarato vai perder um carbono, 
porque é uma descarboxilação. Vai ficar com 
5 carbonos. 
4 Oxidação do α – cetoglutarato a 
succinil-CoA e CO2 
A etapa seguinte é outra descarboxilação 
oxidativa, na qual o α-cetoglutarato é 
convertido a succinil-CoA e CO2 pela açãodo 
complexo da α-cetoglutarato-desidrogenase; 
NAD+ é o aceptor de 
elétrons e CoA é o transportador do grupo 
succinila. A energia da oxidação do α-
cetoglutarato é conservada pela formação da 
ligação tioéster da succinil-CoA: 
 
Já removemos 4 elétrons na forma de NADH, 
e 2 CO2, a partir de agora não vai mais haver 
descarboxilação. 
Atenção: a enzima que faz essa 
descarboxilação é um complexo, complexo da 
α-cetoglutarato desidrogenase, (precisa das 
mesmas coenzimas do complexo piruvato 
desidrogenas: coA, NAD, FAD, lipoato e TPP). 
O succinil-CoA tem 4 carbonos, ligado a CoA 
com ligação tio éster, com alta energia. NÃO 
IRÁ TER MAIS PERCA DE CARBONO. 
 
5 Conversão de succinil-CoA em 
succinato 
A succinil-Coa, como a acetil-CoA, tem uma 
ligação tioéster com uma energia livre padrão 
de hidrólise grande e negativa (∆G′° de cerca 
de − 36 kJ/mol). Na próxima etapa do ciclo 
do ácido cítrico, a energia liberada pelo 
rompimento dessa ligação é utilizada para 
impelir a síntese de uma ligação fosfoanidrido 
no GTP ou no ATP, com um ∆G′° de apenas 
22,9 kJ/mol. O succinato é formado neste 
processo: 
 
 
A enzima que catalisa essa reação reversível é 
chamada de succinil-CoA-sintetase ou 
succinato-tiocinase; ambos os nomes 
indicam a participação de um nucleosídeo 
trifosfatado na reação. 
O rompimento da Succinil-CoA vai gerar 
muita energia, a energia liberada vai ser 
utilizada para formar AGP ou ATP. Vai 
formar o único ATP DO CICLO. Ele é 
chamado de fosforilação a nível de substrato, 
porque este substrato é que tem energia para 
que aconteça a ligação ADP+PI formando 
ATP ou GTP. (VAI SAIR CoA) 
Enzima Sintetase porque requer nucleosídeo 
fosforilado. 
 
6 Oxidação do succinato a fumarato 
O succinato formado a partir da succinil-CoA 
é oxidado a fumarato pela flavoproteína 
succinato-desidrogenase: 
 
A succinato-desidrogenase está firmemente 
ligada à membrana mitocondrial interna, por 
causa do FAD (flavoproteína), ele não sai da 
enzima. 
Reação reversível. 
A enzima contém três grupos ferro-enxofre 
diferentes e uma molécula de FAD 
covalentemente ligada. Os elétrons do 
succinato passam pelo FAD e pelos centros de 
ferro-enxo-fre antes de entrarem na cadeia de 
transporte de elétrons da membrana 
mitocondrial interna (da membrana 
plasmáica em bactérias). 
FAD = GRUPO PROSTÉTICO. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 Hidratação de Fumarato a Malato 
A hidratação reversível do fumarato a l-
malato é catalisada pela fumarase (ante-
riormente chamada de fumarato-hidratase). 
O estado de transição dessa reação é um 
carbânion 
 
Essa enzima é altamente estereoespecífica; 
ela catalisa a hidratação da ligação dupla 
trans do fumarato, mas não a da ligação dupla 
cis do maleato (o isômero cis do fumarato). 
Na direção inversa (de l-malato para 
fumarato), a fumarase é igualmente 
estereoespecífica: d-malato não é um 
substrato. 
Rompe a dupla ligação, com a entrada de 
água (HIDROXILA). 
8 Oxidação de malato a oxalato 
Na última reação do ciclo do ácido cítrico, a l-
malato desidrogenase catalisa a oxidação do l-
malato a oxalacetato, acoplada à redução do 
NAD+ a NADH 
 
Desidrogenou, tirou elétrons e passou pro 
NAD. 
1 Acetil-CoA gera: 
3 NADH 
1 GTP (ATP) 
1 FADH2 
2 CO2 
 
 
Embora o ciclo do ácido cítrico gere 
diretamente somente um ATP por rodada (na 
conversão de succinil-CoA a succinato), as 
quatro etapas de oxidação do ciclo abastecem 
a cadeia respiratória, via NADH e FADH2 
com um grande fluxo de elétrons e, assim, 
levam à formação de um grande número de 
moléculas de ATP durante a forforilação 
oxidativa. 
Além do seu papel no catabolismo das 
macromoléculas, o ciclo de Krebs também 
possui um papel anabólico, na formação de 
precursores biossintéticos. 
 α-Cetoglutarato e oxalacetato podem, por 
exemplo, ser os precursores dos aminoácidos 
aspartato e glutamato por simples 
transaminação, A succinil-CoA é um 
intermediário central para a síntese do anel 
porfirínico dos grupos heme, que agem como 
transportadores de oxigênio (na hemoglobina 
e na mioglobina) e transportadores de 
elétrons (nos citocromos) 
O oxalacetato pode ser convertido em glicose 
na gliconeogênese 
Reações anapleróticas. 
Conforme os intermediários do ciclo do ácido 
cítrico são removidos para servirem como 
precursores na biossíntese, eles são repostos 
por reações anapleróticas. 
Sob circunstâncias normais, há um equilíbrio 
dinâmico entre reações que desviam os 
intermediários a outras vias e reações que os 
repõem, de modo que as concentrações dos 
intermediários do ciclo do ácido cítrico 
permaneçam quase constantes. 
A reposição mais importante é a reposição do 
OXALOACETATO a partir do PIRUVATO, 
catalisada pela piruvato-carboxilase. 
Quando o ciclo do ácido cítrico está deficiente 
em oxalacetato ou qualquer outro 
intermediário, o piruvato é carboxilado para 
produzir mais oxalacetato. A adição 
enzimática de um grupo carboxila ao piruvato 
requer energia, que é suprida pelo ATP – a 
energia livre necessária para unir um grupo 
carboxila ao piruvato é aproximadamente 
igual à energia livre disponibilizada pelo ATP 
A piruvato-carboxilase é uma enzima 
reguladora essencialmente inativa na 
ausência de acetil-CoA, seu modulador 
alostérico positivo. Sempre que a acetil-CoA, 
o combustível do ciclo de Krebs, está presente 
em excesso, ela estimula a reação da piruvato-
carboxilase para a produção de mais 
oxalacetato, permitindo que o ciclo utilize 
mais acetil-CoA na reação da citrato-sintase 
Essa reação requer um cofator chamado 
BIOTINA. 
 
 
 
O ciclo é regulado principalmente nas três 
reações irreversíveis e exergônicas (delta G 
negativo) 
Três enzimas regulatórias. 
Três fatores controlam a velocidade do fluxo 
do ciclo: 
- Disponibilidade de substrato 
- Inibição pelos produtos acumulados 
- Regulação alostérica (efetores; positivos 
[ativadores]; negativos [inibidores]. 
Primeira enzima do ciclo: Citrato Sintase é 
regulatória; 
Terceiro Passo do Ciclo: Isocitrato 
Desidrogenase (Enzima regulatória) 
Último ponto de Regulação: complexo α-
cetoglutarato desidrogenase. 
Produtos Principais Formados no Ciclo: 
ATP ou GTP 
NADH 
FADH2 
CO2 
Destes, dois são importantes reguladores do 
Ciclo: 
ATP e NADH. 
NADH é regulador porque ele se difunde nas 
células. 
NADH e ATP são os principais reguladores 
inibitórios do ciclo. Sinalizando para célula 
que já possui bastante energia, fazendo o ciclo 
diminuir, diminuir a oxidação do acetil-CoA. 
O NAD+ ATIVA, ADP ATIVA. 
SINALIZA QUE TEM POUCA ENERGIA. 
CÁLCIO É ATIVADOR DAS ENZIMAS QUE 
TÃO NO MÚSCULO, dizendo que precisa de 
energia pro processo de contração muscular. 
 
 
• 8 reações ocorrem, onde 4 dessas 
reações são oxidações, e dentre essas, 2 
são descarboxilações e 
desidrogenações. 
• A energia liberada das reações é 
conservada na forma das coenzimas 
reduzidas, e formando 1 molécula de 
GTP (ATP). 
• Alguns intermediários são repostos 
(principalmente oxaloacetato) através 
das reações anapleróticas ou de 
reposição. 
• Tem um importante papel na síntese 
de intermediários que também são 
precursores biossintéticos. 
• As três reações irreversíveis são 
responsáveis por regular o ciclo.