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FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Prof. Dr. Stephen Fernandes Rodrigues (email: stephen.rodrigues@usp.br) 2024 Disciplina: BMF0120 - Farmacologia Geral (Integrado e Noturno) Departamento de Farmacologia, ICB/USP, São Paulo PLANO DE AULA Objetivos: Que os alunos do curso de farmácia entendam como se dá o processo de absorção de fármacos, os conceitos de biodisponibilidade e bioequivalência, efeito de primeira passagem e medicamentos de referência, genéricos e similares. Conteúdo: ➢ Revisão: transporte através de membranas biológicas; ➢ Transporte transcelular e paracelular de fármacos; ➢ Biodisponibilidade e bioequivalência; ➢ Efeito de primeira passagem; ➢ Medicamentos de referência, genéricos e similares 2 REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2018. 3 FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Fonte: Broks and Davis, J Pharm Pharm Sci 21(1s), 254s – 270s, 2018 fg = dose absorvida pelo intestino ka = cte. da taxa de absorção Definição: É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração para o compartimento central. Via oral: 4 ABSORÇÃO DE GORDURA Fonte: https://veteriankey.com/fat-and-fatty-acids/ FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 5 FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS FA = ácido graxo MG = monoglicerídeo LP = lipoproteína Fonte: Yanez et al. Adv Drug Deliv Rev. 2011 Sep 10; 63(10): 923–942. Log P = coeficiente de partição, por ex., octanol/água 6 Solubilidade em TG > 50 mg/ml Tamanho > 500 Da Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Fonte: https://www.infoescola.com/citologia/membrana-plasmatica/ 7 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Não estereoespecíficos, não saturáveis, não sujeitos à inibição Estereoespecíficos, saturáveis, sujeito à inibição 8 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas que constituem as junções aderentes • Caderinas • Nectina • PECAM-1 Proteínas que constituem os desmossomas • Desmocolinas • Desmogleínas 9Fonte: Laksitorini et al., Ther Deliv. 5(10): 1143– 1163, 2014. Paracelular: Estrutura Fonte: Samiei et al., EXCLI J. 18: 317–330, 2019. FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transporte através de membranas biológicas Paracelular: Estrutura Fonte: Bi et al., Front Pharmacol. 26;7:394, 2016. FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transporte através de membranas biológicas Paracelular: Estrutura Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Paracelular: Fatores determinantes Coeficiente de partição óleo-água do fármaco Concentração do fármaco Tamanho do fármaco 12 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS O transporte através de membranas biológicas é importante em todas as etapas farmacocinéticas, inclusive para a ação dos fármacos. 13 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS d dx ___ J = D 1ª lei da difusão de Fick: Transcelular: Fatores determinantes Concentração do fármaco (d) Espessura da membrana (dx) J -> Fluxo difusivo D -> Coeficiente de difusão (temperatura, viscosidade e tamanho das moléculas) d -> Diferença de concentração dx -> Distância 14 “O fluxo molar devido à difusão é proporcional ao gradiente de concentração” Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS d dx ___ J = D1ª lei da difusão de Fick: Transcelular: Fatores determinantes 15 D = R . T R = Cte. dos gases T = Temperatura absoluta = viscosidade No = no. de Avogrado rA = raio do soluto esférico 6 . . No . rA D -> Coeficiente de difusão Concentração do fármaco (d) Tamanho do fármaco (rA) Espessura da membrana (dx) Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transcelular: Fatores determinantes Fármaco Fonte: https://www.coursehero.com/study- guides/biology1/passive-transport/ 16 Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transcelular: Fatores determinantes Fonte: hhttps://www.sliderbase.com/images/referats/812b/(10 ).PNG 17 Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transcelular: Fatores determinantes Potencial de ligação ao hidrogênio do fármaco Fonte: Alex et al., Med. Chem. Commun., 2: 669-74, 2011 18 Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Kow = KD log Kow = log P -3 (muito hidrofílico) < log P < +10 (muito hidrofóbico) Transcelular: Fatores determinantes Potencial de ligação ao hidrogênio do fármaco Coeficiente de partição óleo-água do fármaco 19 Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Octanol H2O Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transcelular: Fatores determinantes Regra dos 5 de Lipinski (maior absorção do fármaco): - Massa molecular abaixo de 500 Da; - Até 5 regiões doadoras de hidrogênio; - Até 10 regiões aceptoras de hidrogênio; - Log P < 5 Coeficiente de partição óleo-água do fármaco Potencial de ligação ao hidrogênio do fármaco 20 Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Equação de Henderson-Hasselbalch (ácido fraco) Transcelular: Fatores determinantes pH do meio pKa do fármaco Potencial de ligação ao hidrogênio do fármaco Coeficiente de partição óleo-água do fármaco 21 pH = pKa + log [ionizado] [não-ionizado] _________ Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Equação de Henderson-Hasselbalch (ácido fraco) pH = pKa + log [ionizado] [não-ionizado] _________ Transcelular: Fatores determinantes pH do meio pKa do fármaco Potencial de ligação ao hidrogênio do fármaco Coeficiente de partição óleo-água do fármaco 22 Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Equação de Henderson-Hasselbalch (ácido fraco) Transcelular: Fatores determinantes pH do meio pKa do fármaco Potencial de ligação ao hidrogênio do fármaco Coeficiente de partição óleo-água do fármaco 23 pH = pKa + log [ionizado] [não-ionizado] _________ Concentração do fármaco Tamanho do fármaco Espessura da membrana Área da membrana Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transportadores (ou carreadores) - - Transportadores cassete do tipo ABC; - Transportadores carreadores de soluto (SLC) Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transportadores (ou carreadores) - A relação entre o fluxo (v) de transporte e a concentração do substrato (C) em um processo mediado por transportador é obtida pela equação de Michaelis-Menten: Km + C V = Vmáx.C Vmáx = Taxa de transporte máxima (proporcional a quantidade de transportadores) Km = Cte. de Michaelis-Menten 25 Dependência do no. de transportadores Dependência da concentração do fármaco Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transportadores (ou carreadores) - Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃODE FÁRMACOS Transportadores (ou carreadores) - Inibidor competitivo Inibidor não competitivo Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) - Participam na absorção, distribuição e eliminação de fármacos - Mais envolvidos com a entrada de compostos nas células; - Podem ser divididos em OCTs, OATs, OATPs, OCTNs e PepTs; - Expressas no intestino, rins, fígado, outros órgãos; Transportadores (ou carreadores) - - Maior família de transportadores transmembrana em humanos; Fonte: Caron and Gether, Nature, 532:320–321, 2016; Lovell et al., Scientific Reports, 5:14093 28 SLC6A4 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) Transportadores (ou carreadores) - 29 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) OCTs e OATs (família SLC22A): - Expressos nos enterócitos, túbulo proximal renal, placenta, BHE, hepatócitos; - OCTs transportam cátions orgânicos de baixo peso molecular relativamente hidrofílicos; OATs, ânions mono ou divalentes com até 500 Da Transportadores (ou carreadores) - Lúmen Enterócito Sangue Fonte: Shugarts & Benet, Pharm Res. 26: 2039-54, 2009.30 Metformina Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) OCTs : Transportadores (ou carreadores) - Metformina OCTs e OATs (família SLC22A): Cimetidina Tróspio Pravastatina OATs : Penicilina G 31 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) OATPs (ânions orgânicos carreadores de solutos, SLCOs): - Transporte independente de sódio de compostos orgânicos anfifílicos; - Localizadas nos enterócitos, hepatócitos, endotélio dos capilares cerebrais, néfron distal Transportadores (ou carreadores) - Fonte: Shugarts & Benet, Pharm Res. 26: 2039-54, 2009.32 Fexofenadina Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) OATPs (ânions orgânicos carreadores de solutos, SLCOs): Transportadores (ou carreadores) - Pravastatina Digoxina Fexofenadina Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Proteínas carreadoras de solutos (SLC) OATPs (ânions orgânicos carreadores de solutos, SLCOs): Transportadores (ou carreadores) - Fonte: J Pers Med. 2012 Oct 17;2(4):158-74. Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) - Glicoproteína P (MDR1 ou ABCB1), proteínas associadas à resistência a múltiplos fármacos (MRPs, subfamília ABCC), proteína ABCG2 (BCRP) Transportadores (ou carreadores) - - Efluxo unidirecional dependente de ATP 35 Fonte: Cao et al., Drug Metabolism and Disposition October 1, 2020, 48 (10) 972-979 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) Glicoproteína P (MDR1 ou ABCB1): - Transportam grandes compostos hidrofóbicos aromáticos ou carregados positivamente - Expressa no intestino delgado, barreira hematoencefálica (BHE), hepatócitos ou células epiteliais renais (superfície apical); Transportadores (ou carreadores) - Fonte: Shugarts & Benet, Pharm Res. 26: 2039-54, 2009. 36 Loperamida Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) Glicoproteína P (MDR1 ou ABCB1): Transportadores (ou carreadores) - Rifampicina Digoxina Loperamida 37 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) Proteínas associadas à resistência a múltiplos fármacos (MRPs, subfamília ABCC): Transportadores (ou carreadores) - - Transporta grandes ânions orgânicos, compostos anfipáticos neutros ou carregados positivamente Fonte: Shugarts & Benet, Pharm Res. 26: 2039-54, 2009. - MRP1 é expressa nos enterócitos, pulmões, rins, placenta, coração, BHE, barreira hematotesticular; 38 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) Proteínas associadas à resistência a múltiplos fármacos (MRPs, subfamília ABCC): Transportadores (ou carreadores) - Doxorrubicina Vincristina Paclitaxel 39 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) Proteína ABCG2 ou de resistência ao câncer de mama (BCRP): - Expressa no trato gastrintestinal, fígado, rins, endotélio cerebral, tecido mamário, testículos e placenta; Transportadores (ou carreadores) - - Substratos são moléculas neutras ou carregadas negativamente Fonte: Shugarts & Benet, Pharm Res. 26: 2039-54, 2009. 40 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Cassetes ligados ao ATP (ABC) Proteína ABCG2 ou de resistência ao câncer de mama (BCRP): Transportadores (ou carreadores) - Metotrexato Topotecana Imatinibe 41 FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Transporte através de membranas biológicas Previsão da participação de transportadores na absorção oral de fármacos - classificação BDDCS: BDDCS: “Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System » Fonte: Benet et al., AAPS J. 13(4): 519–547, 2011 42 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Sequestro de fármacos - Fármacos contendo aminas: - Lisossomos, endossomos; - Ex., Propranolol. Propranolol Enterócito 43 Transporte através de membranas biológicas FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Sequestro de fármacos - Metabolismo ou conversão: - Ex., metotrexato. Fonte: Stamp and Roberts, PHARMACOGENOMICS, 12(10), 2011 44 FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ▪ A velocidade de absorção varia com as formas farmacêuticas; 45 ▪ A rapidez de ação do fármaco depende da velocidade de absorção; ▪ É um dos fatores determinantes da escolha da via de administração e doses; ▪ Quando um fármaco é inadequadamente absorvido, seus efeitos sistêmicos ficam comprometidos Biodisponibilidade (F): FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Definição: Percentual com que a dose de um fármaco administrado alcança o seu local de ação ou um líquido biológico (em geral, a circulação sistêmica), a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local de ação. Fonte: Stuurman, Frederik E. et al. Clinical Pharmacokinetics 52 (2013): 399-414. Via oral: 46 Biodisponibilidade (F): FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS AUC após dose oral AUC após dose IV F = FIV = 100% 47 Biodisponibilidade (F): FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 48 Efeito de primeira passagem: FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Fpnte: van Herwaarden et al., Trends Pharmacol Sci. 30(5):223-7, 2009. Definição: Fenômeno de metabolização de parte do fármaco pelo fígado e intestino antes do mesmo atingir a circulação sistêmica. 49 FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Dose Destruição gástrica Não absorção Metabolização intestinal Circulação sistêmica Metabolização hepática Metabolização plasmática Fonte: Profa. R.Tostes, esquema (modificado) Biodisponibilidade por via oral: 50 Bioequivalência: FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Definição: Dois produtos farmacêuticos são considerados bioequivalentes quando as porcentagens e amplitudes de biodisponibilidade do ingrediente ativo dos dois produtos não são significativamente diferentes sob condições experimentais adequadas. Fonte: Mastan et al. Comparative Effectiveness Res. 1:1-25, 2011 51 Medicamentos de referência: FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Definição: Produto inovador, registrado e comercializado no pais, cuja eficácia, segurança e qualidade foramcomprovadas cientificamente junto à Anvisa, por ocasião do registro. 52 Se torna parâmetro de eficácia terapêutica, segurança e qualidade para o registro dos medicamentos genéricos e similares. Medicamentos genéricos: FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Definição: O medicamento genérico é aquele que contém o(s) mesmo(s) princípio(s) ativo(s), na mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência, apresentando eficácia e segurança equivalentes aos do medicamento de referência e podendo, com este, ser intercambiável. 53 Medicamentos similares: FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Definição: É aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que pode ser equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 54 Medicamentos similares intercambiáveis FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Mesma definição dos similares, mas que passaram por testes de bioequivalência, podendo substituir o de referência. 55 Na bula: “MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA” QUESTÕES: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 56 1) Sabendo que o pKa do ácido acetilsalicílico é igual a 5, calcule a relação entre o fármaco no estado ionizado e não ionizado no plasma (pH = 7,4) e no estômago (pH = 1,4). QUESTÕES: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 57 2) Durante um ensaio clínico de um medicamento novo (A), 20 mg é administrado a três grupos de pacientes, em que cada grupo recebeu uma formulação diferente. Foram obtidas as seguintes áreas sob as curvas (AUC) médias da concentração sérica do fármaco pelo tempo: 1) AUC líq. oral = 1340 µg.h/L 2) AUC cáp. oral = 1190 µg.h/L 3) AUC i.v. em bolus = 1620 µg.h/L Qual a biodisponibilidade da preparação líquida e da cápsula? Qual a biodisponibilidade relativa das formas orais, isto é, uma em relação a outra? QUESTÕES: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 58 3) Se a biodisponibilidade de um comprimido contendo 0,25 mg de digoxina é de 0,6 e a de um elixir contendo 0,05 mg/mL de digoxina é de 0,75, calcule a dose do elixir equivalente a do comprimido. PONTOS PARA RECORDAR ▪Conceito de absorção de fármacos; ▪Tipos de transporte de fármacos através de membranas biológicas: passivo e ativo; ▪Fatores determinantes para o transporte passivo de fármacos; ▪Transportadores de fármacos; ▪Biodisponibilidade e bioequivalência; ▪Efeito de primeira passagem hepático; ▪Conceitos de medicamentos de referência, genéricos e similares. 59 Obrigado!! Se dúvidas: stephen.rodrigues@usp.br 60 Slide 1: Farmacocinética: absorção de fármacos Slide 2: Plano de aula Slide 3: Referência bibliográfica Slide 4: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 5: Absorção de Gordura Slide 6: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 7: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 8: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 9: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 10: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 11: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 12: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 13: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 14: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 15: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 16: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 17: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 18: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 19: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 20: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 21: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 22: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 23: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 24: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 25: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 26: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 27: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 28: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 29: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 30: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 31: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 32: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 33: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 34: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 35: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 36: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 37: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 38: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 39: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 40: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 41: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 42: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 43: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 44: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 45: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 46: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 47: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 48: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 49: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 50: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 51: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 52: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 53: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 54: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 55: Farmacocinética: Absorção de fármacos Slide 56: QUESTÕES: Absorção de fármacos Slide 57: QUESTÕES: Absorção de fármacos Slide 58: QUESTÕES: Absorção de fármacos Slide 59: Pontos para recordar Slide 60