O QUE É O PDRN DE SALMÃO E SUA INTRODUÇÃO À DERMATOLOGIA ESTÉTICA (1)

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<p>O QUE É O PDRN DE SALMÃO E SUA INTRODUÇÃO À DERMATOLOGIA</p><p>ESTÉTICA, ALÉM DE OUTRAS ÁREAS DE INTERESSE MÉDICO.</p><p>Resumido por Nivaldo Gouvêa. Eng Químico Ensofill Produtos Estéticos Ltda</p><p>O advento de um produto como o Rejuviskin, primeiro remodelador dérmico do Brasil</p><p>com PDRN de salmão, ácido hialurônico e Niacinamida é um marco nos tratamentos de</p><p>hidratação profunda com princípios ativos que vão trazer uma mudança no perfil</p><p>dérmico por aumentar a densidade tanto de células produtoras de colágeno, os</p><p>fibroblastos, quanto das próprias fibras de colágeno através dos mecanismos de ação</p><p>desta combinação como esclarecido mais abaixo através de mais de 10 anos de</p><p>estudos em diversas áreas da medicina.</p><p>Ao “consertar” o DNA anômalo pelo simples aporte de polinucleotídeos que serão</p><p>desmontados pelas nucleases do tecido hospedeiro, espelhá-los ao DNA do fibroblasto</p><p>através da via de resgate e promover ação agonista nos receptores de adenina do tipo</p><p>A2a, ocorre uma correção das atividades de síntese proteica, trazendo os fibroblastos</p><p>senis para níveis de produção de colágeno normais, regulando a qualidade do tecido</p><p>dérmico sem a ocorrência de fibroses.</p><p>O ácido hialurônico não reticulado super hidrata a pele, a Niacinamida possui diversos</p><p>papeis, sendo os principais o favorecimento à formação de colágenos, a diminuição de</p><p>poros e o controle da PATE (perda de água transepidérmica), o clareamento da pele</p><p>pelo bloqueio da deposição dos melanossomos aos queratinócitos</p><p>O QUE É O PDRN DE SALMÃO E SUA INTRODUÇÃO À DERMATOLOGIA</p><p>ESTÉTICA, ALÉM DE OUTRAS ÁREAS DE INTERESSE MÉDICO.</p><p>BUSCA DIRETA:</p><p>Ação anti-inflamatória e anti-isquêmica Pag 1</p><p>Artrite reumatoide Pag 6</p><p>Células tronco de gordura Pag 4</p><p>Degradação Pag 2</p><p>Histórico de uso Pag 1</p><p>Mecanismo de ação principal Pag 1,4</p><p>Meia vida plasmática Pag 2</p><p>Origem da matéria prima Pag 1</p><p>Periodontite Pag 6</p><p>Peso molecular Pag 1</p><p>Propriedades farmacológicas Pag 5</p><p>Química e farmacocinética Pag 2,3</p><p>Risco e potencial alergênico Pag 2</p><p>UV dano celular Pag 4</p><p>Via de salvamento ou de resgate Pag 1,2,3,4</p><p>Pag 0</p><p>O PDRN é uma droga patenteada e registrada com diversas finalidades terapêuticas.</p><p>Reparação tecidual, anti-isquêmica e anti-inflamatória.</p><p>Histórico breve:</p><p>Seu uso nas lesões vasculares, tais como úlceras diabéticas e na medicina regenerativa</p><p>em geral é uma realidade há mais de 15 anos na Ásia, sendo mais recentemente (2018)</p><p>descobertas suas finalidades na redensificação e biorrevitalização da derme.</p><p>O peso molecular da mistura de PDRN varia de 50 e 15.000KDa.</p><p>Derivado de um processo controlado de purificação e esterilização do DNA do esperma</p><p>de Oncorhynchus mykiss (Salmon Trout) ou Oncorhynchus keta (Chum Salmon), esse</p><p>processo garante a ausência de proteínas e peptídeos ativos que possam causar</p><p>reações imunológicas. Estudos e avaliações in vitro e in vivo propõem que o</p><p>mecanismo de ação mais importante do PDRN é o agonismo dos receptores A2A de</p><p>adenosina. Além disso, o PDRN oferece nucleosídeos e nucleotídeos para a chamada</p><p>“via de salvamento ou resgate” *. A ligação aos receptores de adenosina A2A é uma</p><p>propriedade única do PDRN e parece estar relacionada à origem do DNA, peso</p><p>molecular e processo de fabricação.</p><p>Este modo de ação é uma nova proposta e um avanço na farmacoterapia. De fato, a</p><p>adenosina e o dipiridamol são ativadores não seletivos dos receptores de adenosina e</p><p>podem causar efeitos colaterais indesejados; enquanto a regadenosona, o único outro</p><p>agonista do receptor A2A disponível, foi aprovada pelo FDA como um agente de</p><p>estresse farmacológico na imagem de perfusão miocárdica. Finalmente, a defibrotida,</p><p>outra droga composta por uma mistura de oligonucleotídeos, tem peso molecular</p><p>diferente, DNA de origem diferente e não compartilha os mesmos efeitos estimulantes</p><p>da cicatrização de feridas do PDRN. A presente revisão analisa as evidências</p><p>experimentais e clínicas mais relevantes realizadas para descrever os efeitos</p><p>terapêuticos do PDRN.</p><p>Nos últimos 30 anos a farmacologia tem buscado desvendar substâncias com</p><p>importantes propriedades farmacológicas produzidas por seres vivos, em especial,</p><p>estudar aspectos genéticos desses.</p><p>Drogas derivadas do DNA podem ter efeitos terapêuticos relevantes na prática clínica.</p><p>Nesse contexto, existem dois medicamentos denominados PDRN</p><p>(polidesoxirribonucleotídeo) e defibrotídeo que compartilham a mesma fonte</p><p>“natural”: o DNA (Altavilla et al., 2009; Keating, 2014). No entanto, eles diferem na</p><p>origem do DNA, peso molecular e procedimentos de fabricação; como consequência,</p><p>possuem diferentes propriedades farmacológicas, mecanismos de ação e,</p><p>eventualmente, efeitos clínicos.</p><p>Pag 1</p><p>Química do PDRN</p><p>PDRN é um fármaco derivado de DNA, patenteado e registrado. É uma associação de</p><p>desoxirribonucleotídeos com peso molecular entre 50 e 1.500 KDa e é derivado do</p><p>DNA do espermatozoide de Oncorhynchus mykiss (truta Salmon) ou Oncorhynchus</p><p>keta (Chum Salmon). O peso molecular mais comum é de 80 a 200 KDa, com pico de</p><p>distribuição Gaussiana em 132 KDa. O PDRN tem um peso molecular maior em</p><p>comparação com a defibrotida (16,5 ± 2,5 KDa) (Guglielmelli et al., 2012; Richardson et</p><p>al., 2013). Além disso, a defibrotida é derivada do DNA da mucosa intestinal suína</p><p>(Tabela (Tabela 1).1). O PDRN é extraído e purificado a alta temperatura,</p><p>procedimento que permite recuperar uma substância ativa >95% pura com proteínas e</p><p>peptídeos inativados. Este último garante a segurança do produto e a ausência</p><p>absoluta de qualquer efeito colateral imunológico.</p><p>A fonte da matéria-prima (células vs. órgãos) é de fundamental importância: os</p><p>espermatozóides são as células mais adequadas para fornecer DNA altamente</p><p>purificado sem risco de impurezas como peptídeos, proteínas e lipídios que podem</p><p>permanecer das células somáticas.</p><p>Farmacocinética do PDRN</p><p>A farmacocinética do PDRN foi avaliada após uma única administração intraperitoneal</p><p>de 8 mg/kg em ratos. Níveis mensuráveis de PDRN foram observados 15 minutos após</p><p>a injeção e picos máximos foram alcançados após 1 hora da administração da droga,</p><p>com uma biodisponibilidade de 90%.</p><p>Os níveis da droga diminuíram progressivamente, sendo o PDRN ainda mensurável</p><p>(0,137 μg/ml) 6 h após a injeção. A meia-vida é de 3 h e não é influenciada pela</p><p>dosagem. Conforme analisado a seguir, a droga estimula o início de uma cascata de</p><p>eventos envolvendo vários efetores de transdução que duram muito mais do que sua</p><p>meia-vida plasmática. Portanto, os efeitos farmacodinâmicos do PDRN são muito mais</p><p>longos do que o previsto pelo seu perfil farmacocinético.</p><p>Devido à sua estrutura química, as proteínas transportadoras plasmáticas não se ligam</p><p>ao PDRN, mas encontram-se livres no plasma. A distribuição da droga livre depende do</p><p>fluxo sanguíneo tecidual, sendo maior naqueles órgãos com maior suprimento</p><p>sanguíneo. A droga não é metabolizada pelo fígado e não há evidência de metabolismo</p><p>de primeira passagem. Em vez disso, a droga é degradada principalmente por</p><p>nucleases de DNA plasmáticas inespecíficas ou por nucleases ligadas às membranas</p><p>celulares levando a oligo e mononucleotídeos.</p><p>Do ponto de vista farmacodinâmico, esse evento é de suma importância: de fato, a</p><p>degradação do PDRN dá origem à formação de nucleosídeos e nucleotídeos que ficam</p><p>disponíveis para a atividade principal: a ligação ao receptor de adenosina A2A.</p><p>Fragmentos de PDRN são então excretados na urina (~65%) e em menor extensão nas</p><p>fezes.</p><p>Pag 2</p><p>A farmacocinética do PDRN também foi estudada em voluntários saudáveis após</p><p>administração intramuscular (5,625 mg). Os resultados deste estudo mostraram um</p><p>perfil farmacocinético sobreposto ao observado em animais experimentais:</p><p>mais</p><p>especificamente níveis de pico em ~1 h; meia-vida de ~3,5 h, com biodisponibilidade</p><p>na faixa de 80/90%.</p><p>A adenosina ativa quatro receptores de adenosina distintos indicados como A1, A2A,</p><p>A2B e A3. Esses receptores estão envolvidos em diversas funções fisiológicas e</p><p>patológicas. O receptor A2A desempenha um papel central na modulação da</p><p>inflamação, consumo de oxigênio, isquemia, crescimento celular e angiogênese.</p><p>O PDRN foi comparado à adenosina em culturas primárias de fibroblastos de pele</p><p>humana (Thellung et al., 1999): Os efeitos do PDRN foram inibidos pela presença de</p><p>um antagonista do receptor de adenosina A2, o 3,7-dimetil-1-propargilxantina (DMPX).</p><p>De fato, DMPX tem maior afinidade por A2A do que pelo subtipo de receptor A2B. Isso</p><p>leva à hipótese de que o PDRN pode atuar preferencialmente no receptor de</p><p>adenosina A2A, sugerindo assim o envolvimento desse subtipo de receptor nos efeitos</p><p>do PDRN. De fato, pode-se especular que o PDRN pode representar uma pró-droga</p><p>capaz de gerar desoxirribonucleotídeos, nucleosídeos e bases ativas, exercendo seus</p><p>efeitos farmacológicos interagindo com o receptor A2A.</p><p>Mecanismo</p><p>de ação</p><p>Síntese de DNA</p><p>Estimulação do receptor A2A Via de resgate</p><p>Pag 3</p><p>Modo de ação do PDRN: ativação dos receptores de adenosina A2 e a “via de resgate”.</p><p>Em experimentos posteriores, fibroblastos cultivados foram carregados com aminoácidos</p><p>radioativos na presença de PDRN (Sini et al., 1999). O crescimento celular foi acompanhado</p><p>pela internalização de nucleotídeos derivados de PDRN para oferecer anéis de purina e</p><p>pirimidina para a “via de resgate”. De fato, o tecido danificado ou hipóxico muitas vezes não</p><p>pode sofrer a síntese de DNA “de novo”.Nessas condições, as vias de resgate operam para</p><p>recuperar bases e nucleosídeos gerados a partir da quebra de DNA e RNA. As bases</p><p>recuperadas podem então ser transformadas em nucleotídeos e reincorporadas ao DNA.</p><p>O PDRN gera nucleotídeos e nucleosídeos que podem contribuir para a formação do DNA,</p><p>reativando assim a proliferação celular normal e o padrão de crescimento.</p><p>O PDRN inibe a expressão de MMP1 e aumenta a síntese de colágeno</p><p>Os polinucleotídeos estimulam a ligação da adenosina aos receptores A2A, promovendo</p><p>consequentemente a síntese de colágeno. A de fibroblastos dérmicos humanos revelou que a</p><p>aplicação de polinucleotídeos resultou em uma taxa de expressão de colágeno mais alta.</p><p>Observou-se também aumento dose-dependente da síntese de colágeno, ausente nas células</p><p>tratadas com ácido hialurônico. 14 Em outro estudo, investigou-se o efeito do agonista do</p><p>receptor de adenosina A2A CGS-21680 na síntese de colágeno. Um aumento significativo</p><p>dependente da dose na síntese de colágeno foi observado quando as células foram tratadas</p><p>com o agonista.</p><p>A capacidade de estimular o crescimento celular já foi investigado em diversos tecidos,</p><p>incluindo o ósseo. (Guizzardi et al., 2003). O PDRN (20 mg/ml) promoveu a proliferação</p><p>celular com aumento concomitante da fosfatase alcalina e o DMPX suprimiu esses</p><p>efeitos.</p><p>O PDRN também foi testado em condrócitos primários (Gennero et al., 2013), onde induziu a</p><p>um acúmulo fisiológico da matriz extracelular com degradação reduzida de proteoglicanos,</p><p>diminuindo as metaloproteinases 2 e 9 da matriz. Além disso, o PDRN atua em sinergia com a</p><p>glucosamina na redução da expressão gênica da matriz extracelular, reduzindo assim a sua</p><p>degradação (Avantaggiato et al., 2014). Essas evidências indicam a droga derivada do DNA</p><p>como uma terapia potencial no tratamento regenerativo da cartilagem.</p><p>Além disso, o PDRN também pode proteger as células dos danos ao DNA induzidos por UV. A</p><p>exposição de fibroblastos dérmicos humanos à radiação ultravioleta B causa acúmulo de</p><p>fotoprodutos perigosos, tais como dímeros de pirimidina ciclobutano (CPDS). A adição de</p><p>PDRN à cultura celular imediatamente após a irradiação resultou na ativação da proteína</p><p>p53 e no aumento do reparo do DNA, provavelmente devido à ativação da via de</p><p>recuperação (Belletti et al., 2007).</p><p>Outra utilidade do PDRN na Medicina Regenerativa pode estar relacionada à capacidade do</p><p>PDRN de aumentar a proliferação de pré-adipócitos humanos (Raposio et al., 2008). De fato, o</p><p>tecido adiposo representa uma importante fonte de células-tronco adultas, portanto o PDRN</p><p>pode ser utilizado para fins terapêuticos e regenerativos.</p><p>Essas evidências in vitro suportam o conceito de que PDRN envolve o A2A e tem efeitos</p><p>proliferativos e regenerativos celulares.</p><p>Pag 4</p><p>Propriedades farmacológicas do PDRN</p><p>Reparação de tecidos, cicatrização de feridas e angiogênese terapêutica.</p><p>Foi sugerido que o PDRN acelera a reparação e o crescimento do tecido ósseo</p><p>(Guizzardi et al., 2007). Além disso, os efeitos do PDRN foram investigados em um</p><p>modelo de cicatrização de feridas com retraso por diabetes (Galeano et al., 2008). Os</p><p>distúrbios na cicatrização de feridas são muito comuns no diabetes e representam um</p><p>grande desafio clínico.</p><p>O PDRN melhorou o processo de reparo da pele e melhorou a força de ruptura de</p><p>feridas em animais diabéticos. Este efeito foi aumentado por um incremento na</p><p>expressão do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), um regulador da</p><p>angiogênese que é prejudicado em distúrbios de feridas relacionados ao diabetes</p><p>(Galeano et al., 2008). A melhora da angiogênese foi confirmada pelo aumento de</p><p>CD31, transglutaminase-II e angiopoietina, fatores que contribuem para a formação de</p><p>novos vasos. O efeito de promoção da cicatrização foi inibido pelo DMPX, sugerindo</p><p>assim o envolvimento do receptor de adenosina A2A. O efeito positivo na cicatrização</p><p>de feridas e na angiogênese é uma característica do PDRN que não é compartilhada</p><p>por outras drogas derivadas de DNA.</p><p>Outra situação clínica caracterizada por um mau processo de reparação da pele e</p><p>angiogênese prejudicada são as queimaduras.</p><p>Os efeitos do PDRN foram investigados em camundongos com queimaduras de</p><p>segundo grau na derme profunda (Bitto et al., 2008a), o tratamento melhorou a</p><p>reepitelização da ferida por queimadura e diminuiu o tempo para o fechamento final</p><p>da ferida. O PDRN também mostrou um efeito sistêmico marcante: de fato, reduziu</p><p>os níveis séricos da citocina pleiotrópica Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) e</p><p>aumentou a expressão de VEGF na ferida e a produção de óxido nítrico.</p><p>O favorecimento à cicatrização de feridas pelo PDRN pode ser a consequência da</p><p>estimulação da maquinaria alterada do ciclo celular que está profundamente</p><p>prejudicada em várias condições: em um cenário de diabetes, a droga estimulou a</p><p>proliferação do tecido de granulação ativando a progressão do ciclo celular</p><p>impulsionada por ciclinas e desligando os reguladores negativos do ciclo celular p15</p><p>e p27 (Altavilla et al., 2011).</p><p>A capacidade do PDRN em promover a angiogênese terapêutica também foi estudada</p><p>em um modelo experimental de doença arterial oclusiva periférica induzida pela</p><p>excisão da artéria femoral. O PDRN impulsionou uma restauração robusta do fluxo</p><p>sanguíneo junto com um aumento acentuado na expressão do VEGF, enquanto o</p><p>DMPX anulou os efeitos benéficos da droga (Bitto et al., 2008b).</p><p>Pag 5</p><p>A técnica de retalho pele é bastante usada em cirurgia plástica e medicina estética</p><p>para uma cobertura mais rápida da ferida, para reduzir o risco de infecção e restaurar</p><p>a função do órgão. Em um modelo experimental de retalho cutâneo isquêmico, o</p><p>PDRN aumentou o fluxo sanguíneo, avaliado por laser Doppler, e novamente induziu</p><p>a uma forte angiogênese impulsionada por VEGF (Polito et al., 2012). Esse resultado foi</p><p>confirmado em um artigo recente (Chung et al., 2013), sugerindo um papel para essa</p><p>droga na melhora da sobrevida do retalho cutâneo.</p><p>Atividade anti-inflamatória do PDRN</p><p>A ativação do receptor de adenosina A2A resulta em um efeito anti-inflamatório</p><p>robusto.</p><p>Com esse embasamento científico,</p><p>o PDRN foi avaliado na artrite induzida por</p><p>colágeno (Bitto et al., 2011). Neste paradigma experimental, PDRN melhorou</p><p>significativamente os sinais clínicos de artrite, reduziu o dano histológico e diminuiu a</p><p>dor na cartilagem e os níveis sanguíneos de várias citocinas inflamatórias, enquanto</p><p>aumentou a expressão da citocina anti-inflamatória Interleucina-10 (IL-10).</p><p>Os processos imunológicos e patológicos que ocorrem na artrite reumatoide e em</p><p>outra condição chamada periodontite são quase idênticos. Ambas as condições são</p><p>caracterizadas por inflamação crônica em um local de tecido mole adjacente ao osso,</p><p>e a periodontite é uma das causas mais importantes de perda de dentes em adultos.</p><p>Em um modelo de rato, o PRDN foi testado em uma solução de gel aplicada por 7 dias</p><p>isoladamente ou em combinação com um antagonista do receptor de adenosina A2A.</p><p>A droga reduziu o dano histológico, diminuiu os níveis teciduais de várias citocinas</p><p>inflamatórias e diminui a expressão de proteínas apoptóticas (Bitto et al., 2013). Todos</p><p>esses efeitos foram anulados pelo antagonista do receptor A2A.</p><p>O tratamento também protegeu a qualidade do osso alveolar, sugerindo assim que o</p><p>PDRN também pode promover a regeneração óssea, como recentemente confirmado</p><p>por outros estudos (Kim et al., 2016a,b). A inflamação crônica também está</p><p>profundamente envolvida na etiologia e desenvolvimento de outras condições como a</p><p>doença inflamatória intestinal e sabe-se que a ativação da adenosina A2A atenua a</p><p>cascata inflamatória nas células epiteliais do cólon. De acordo com esta evidência, o</p><p>PDRN foi testado em dois modelos experimentais de colite, o fármaco foi</p><p>administrado por injeção intraperitoneal e foi capaz de melhorar a reparação</p><p>tecidual e reduzir a sintomatologia (Pallio et al., 2016).</p><p>Pag 6</p><p>Efeitos anti-isquêmicos do PDRN.</p><p>A adenosina contribui para os mecanismos subjacentes à lesão de</p><p>isquemia/reperfusão e o receptor A2A tem sido indicado como uma estratégia</p><p>terapêutica para modular a isquemia.</p><p>A torção testicular e a varicocele são condições isquêmicas peculiares que criam um</p><p>estado hipóxico responsável por danos testiculares e complicações de longo prazo que</p><p>consistem em complicações na atividade das células de Leydig e espermatogênese</p><p>alterada.</p><p>O PDRN foi testado em modelos experimentais de torção testicular e varicocele</p><p>(Minutoli et al., 2011, 2012, 2015; Arena et al., 2012). Esses estudos sugeriram que o</p><p>PDRN protege contra danos histológicos testiculares e melhora acentuadamente a</p><p>espermatogênese, aumentando a expressão de VEGF e a angiogênese, reduzindo a</p><p>cascata inflamatória e reequilibrando a apoptose. O efeito protetor também pode ser</p><p>atribuído à capacidade do PDRN de limitar a lesão de reperfusão por isquemia,</p><p>conforme observado no rim (Jeong et al., 2016).</p><p>Em resumo, as evidências disponíveis de estudos in vivo indicam que o PDRN possui</p><p>várias atividades: reparação tecidual, anti-isquêmica e anti-inflamatória.</p><p>Propriedades farmacológicas do PDRN: estudos clínicos</p><p>Reparação de tecidos, cicatrização de feridas e efeitos regenerativos. Num primeiro</p><p>estudo piloto, o PDRN foi testado na cicatrização de locais doadores de enxerto</p><p>autólogo de pele.</p><p>Os pacientes foram randomizados em dois grupos: o grupo controle recebeu curativos</p><p>com gazes embebidas em solução de cloramina; o outro grupo recebeu o mesmo</p><p>tratamento mais PDRN (5,625 mg diluído em gazes embebidas com 3 ml do gel de</p><p>PDRN) que melhorou a reepitelização e, além disso, o tempo para completar a</p><p>cicatrização da ferida (Valdatta et al., 2004). Em outro experimento, colírios de PDRN</p><p>(0,75/ml) foram avaliados no reparo do tecido epitelial da córnea em pacientes após</p><p>ceratectomia fotorrefrativa.</p><p>A droga derivada do DNA regenerou o epitélio córneo acentuadamente, sem nenhum</p><p>evento adverso significativo (Lazzarotto et al., 2004).</p><p>Os pés diabéticos são uma das principais causas de hospitalização e rapidamente se</p><p>tornam crônicas com deficiências no processo curativo (Falanga, 2005; Blakytny e Jude,</p><p>2006). Portanto, a oportunidade de ter um tratamento comprovadamente eficaz para</p><p>os indivíduos afetados é um avanço nesse campo. Pacientes diabéticos com úlceras de</p><p>grau 1 ou 2 de Wagner foram aleatoriamente designados para receber placebo (n =</p><p>106) ou PDRN (n = 110) por 8 semanas. A droga foi injetada diariamente por via</p><p>Pag 7</p><p>intramuscular (5,625 mg em frasco de 3 ml) por 5 dias/semana e por via perilesional</p><p>(5,625 mg, em frasco de 3 ml) 2 dias/semana por 8 semanas. O grupo tratado quase</p><p>dobrou a taxa de cura completa de úlceras de pé diabético difíceis de curar em</p><p>comparação com placebo (Tabela (Tabela2)2) já 8 semanas após o início do</p><p>tratamento (Squadrito et al., 2014). Este estudo é um dos maiores já realizados em</p><p>pacientes diabéticos com má reparação da pele, que aponta uma eficácia ótima do</p><p>PDRN na melhora de úlceras crônicas.</p><p>A eficácia cicatrizante do medicamento também foi confirmada em um grupo menor</p><p>de pacientes com úlceras de pressão (Kim et al., 2016a). Em um estudo posterior, a</p><p>aplicação tópica de um gel contendo PDRN e ácido hialurônico foi comparada com um</p><p>gel contendo apenas ácido hialurônico em pacientes com úlceras venosas de membros</p><p>inferiores. A reparação total da pele ocorreu 45 dias após o início do tratamento. A</p><p>cicatrização completa da ferida foi obtida em 67% dos pacientes tratados com PDRN e</p><p>ácido hialurônico, enquanto apenas 22% dos pacientes que receberam apenas ácido</p><p>hialurônico atingiram o alvo da terapia (De Caridi et al., 2016).</p><p>Altavilla D (*3) et al, demonstraram que na derme o PDRN tem a capacidade de</p><p>alterar a migração de fibroblastos para a região da aplicação e aumentar a capacidade</p><p>de síntese de proteínas pela correção no defeito do DNA de células senescentes ou</p><p>fibrócitos. Neste caso, o principal mecanismo de ação está baseado na recaptação de</p><p>nucleosídeos pela via se salvamento, o que fornece ao fibroblasto da região aplicada,</p><p>substratos para uma remontagem do DNA hospedeiro.</p><p>Tabela 2</p><p>Resultados obtidos de acordo com grupo</p><p>Placebo PDRN</p><p>Cicatrização n (%) 20 (18.9) 41 (37.3) P = 0.003</p><p>% ar´pea epitelizada média (range) 49.3 (−160–100) 82.2 (−54–100) P < 0.001</p><p>Tempo para fechamento completo da ferida 48 (28–56) 53 (14–56) P = 0.80</p><p>Relatado ao final do seguimento; em 2 casos no grupo PDRN e em 20 casos no grupo placebo, a área da úlcera aumentou no</p><p>final do acompanhamento. Estudo de Squadrito et al. (2014).</p><p>Pag 8</p><p>Outras evidências clínicas:</p><p>O líquen escleroso é uma doença inflamatória autoimune da pele que causa um</p><p>processo de esclerose no trato genital masculino. O tratamento disponível para essas</p><p>condições patológicas consiste em esteróides tópicos locais. As injeções subdérmicas</p><p>de PDRN (5,625 mg, em frasco de 3 ml), além do tratamento tópico padrão, reduziram</p><p>a maioria dos sinais clínicos (Laino et al., 2013), evidenciando assim que a</p><p>administração intradérmica de PDRN, juntamente com o tratamento padrão com</p><p>esteroides, pode representar uma opção promissora e inovadora para essas condições</p><p>patológicas. Isso foi confirmado recentemente em um ensaio clínico mais recente</p><p>(Zucchi et al., 2016).</p><p>Finalmente, o PDRN provou ser eficaz no tratamento (administração intradérmica) da</p><p>fascite plantar crônica (Kim e Chung, 2015) e no manejo terapêutico (aplicação tópica)</p><p>da queda de cabelo feminina (Lee et al., 2015).</p><p>Segurança</p><p>Estudos de toxicidade aguda e crônica em camundongos e ratos foram realizados para</p><p>avaliar os efeitos da administração sistêmica repetida de PDRN. O PDRN (8 mg/kg) não</p><p>apresentou efeito tóxico no cérebro, fígado, pulmões, músculo esquelético e coração e</p><p>não causou mortalidade (Galeano et al., 2008). No estudo que investigou os efeitos do</p><p>PDRN na cicatrização de úlceras crônicas do pé diabético por até 56 dias, a segurança</p><p>e</p><p>a tolerabilidade foram excelentes (Squadrito et al., 2014).</p><p>Finalmente, um estudo de vigilância pós-comercialização realizado ao longo de 5 anos</p><p>e envolvendo a venda de mais de 300.000 prescrições dispensadas de PDRN confirmou</p><p>o excelente perfil de segurança da droga.</p><p>Discussão e considerações finais</p><p>A falta de efeitos no sistema imunológico é um dos determinantes mais importantes</p><p>do bom perfil de segurança do medicamento. Nesse contexto, o PDRN representa um</p><p>novo avanço na farmacoterapia.</p><p>Além de envolver o receptor A2A, o PDRN oferece nucleosídeos e nucleotídeos para a</p><p>chamada “via de resgate ou de salvamento”. Os efeitos de reparação e cicatrização de</p><p>tecidos são características únicas do PDRN que não são compartilhadas com outras</p><p>drogas derivadas de DNA de origem, peso molecular e processo de fabricação</p><p>diferentes.</p><p>* Uma via de salvamento é uma via onde um produto biológico é produzido a partir de intermediários na via de</p><p>degradação de sua própria substância ou de uma substância análoga. O termo geralmente se refere ao resgate de</p><p>nucleotídeos (purina e pirimidina) que são sintetizados a partir de intermediários em sua via de degradação.</p><p>Estas vias são usadas para recuperar bases e nucleosídeos que são formados durante a degradação do RNA e do</p><p>DNA. Alguns tipos de tecidos não podem sofrer nova síntese. Os produtos ¨recuperados¨ podem então ser</p><p>convertidos novamente a nucleotídeos.</p><p>Pag 9</p><p>Referências bibliográficas</p><p>1. Al Jaroudi W., Iskandrian A. E. (2009). Regadenoson: a new myocardial</p><p>stress agent. J. Am. Coll. 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