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<p>5 FARMACOCINÉTICA NOSSO CAMINHO NA MATÉRIA FARMACOCINÉTICA LIPOSSOLUBILIDADE TRANSPORTE ATRAVÉS REAÇÃO DE IONIZAÇÃO ABSORÇÃO DAS MEMBRANAS TRANSPORTADORES DISTRIBUIÇÃO VIAS DE ADMINISTRAÇÃO TAXA DE DISTRIBUIÇÃO COM AS BIOTRANSFORMAÇÃO FASE 1 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS FASE 2 INDUTORES ENZIMÁTICOS POLIMORFISMO INIBIDORES ELIMINAÇÃO E FATORES ENZIMÁTICOS INFLUENCIADORES PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS</p><p>DIVISÃO ENTERAL PARENTERAL ORAL SUBLINGUAL DIRETA INDIRETA RETAL INTRAVENOSA TÓPICA INTRAMUSCULAR CUTÂNEA SUBCUTÂNEA RESPIRATÓRIA CONJUNTIVAL RINO E INTRAPERITONIAL GENITURINÁRIA INTRATECAL PERIDURAL INTRA- -ARTICULAR</p><p>FORMA VIA DOSE FARMACÊUTICA DOSE DOSE DE LETAL DOSE ATAQUE DOSE TÓXICA DOSE DE DOSE MÁXIMA MANUTENÇÃO MÍNIMA</p><p>FARMACOCINÉTICA-PROCESSO DE ABSORÇÃO De forma a compreender e controlar a ação terapêutica dos fármacos no organismo humano, é preciso saber quanto destes fármacos consegue chegar aos seus locais de ação e quando isso ocorre. A absorção, a distribuição, metabolismo (biotransformação) e a excreção dos fármacos constituem os processos conhecidos como farmacocinética (Figura 1). O entendimento e a utilização dos princípios farmacocinéticos podem ampliar a probabilidade de sucesso terapêutico e reduzir a ocorrência de efeitos adversos dos fármacos no organismo. LOCAL DE AÇÃO RESERVATÓRIOS LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICO TECIDUAIS INESPERADO COMPARTIMENT o CENTRAL ABSORÇÃO DOSE DO FÁRMACO [FÁRMACO LIVRE] DEPURAÇÃO LIBERAÇÃO METABÓLITOS EXCREÇÃO METABOLISMO Figura 1: Correlações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um fármaco e sua concentração nos locais de ação. FONTE: Goodman & Gilman transporte através da membrana é fator mais importante na farmacocinética. É capaz de influenciar a absorção, a distribuição, metabolismo e a excreção dos fármacos. FORMAS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA Lipossolubilidade 1 Fatores que influenciam no transporte dos Grau de ionização 2 fármacos através das membranas Peso molecular e conformação estrutural 3 6</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO A estrutura básica pela qual fármaco precisa atravessar, é a membrana plasmática (Figura 2). Canal proteico Fluido extracelular Glícido (Proteína de transporte) Cabeças hidrofílicas Proteína globular Glicoproteína Bicamada fosfolipídica Fosfolípido Colesterol Proteína (Proteína globular) Proteína extrínseca Glicolípido Proteína em hélice alfa Proteína extrinseca Filamentos de Caudas hidrofóbicas (Proteína transmembranar) citoesqueleto Citoplasma Figura 2: Estrutura da membrana plasmática. A membrana plasmática consiste em uma camada dupla de lipídeos anfipáticos, com suas cadeias de ácidos graxos orientadas para interior, de modo a formar uma fase hidrafóbica contínua, enquanto seus polos hidrofílicos estão orientados para exterior. Cada molécula lipídica dessa camada dupla varia de acordo com a membrana em questão e pode mover-se lateralmente e combinar-se com colesterol, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade, organização, resistência elétrica elevada e impermeabilidade relativa às moléculas altamente polares. Impermeável (não deixa substâncias polares!!! 0 que isso significa?? ? A membrana plasmática não tem cargas, ou seja, é neutra, dessa forma tem característica apolar (sem pólos), quando dizemos que ela, relativamente, não deixa passar, substâncias ? polares, podemos estar convictos que a água não irá passar com facilidade, pois ela é uma molécula carregada (com pólos), ou seja é polar. No entanto é uma impermeabilidade relativa, pois como a água é uma molécula pequena, passa pelos poros da membrana, essa passagem é chamada de osmose. Osmose A água se movimenta livremente através da membrand, sempre do local de menor concentração de soluto para de maior A pressão com d qual d água é forçada d atravessar d é conhecida por pressão osmótica. 7</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO Quando dizemos que um fármaco precisa "atravessar diversas barreiras", nos referimos as membranas plasmáticas de diferentes células. Só transpassando cada conjunto de membranas plasmáticas é que fármaco será capaz de passar de um compartimento a outro. Neste sentido podemos definir características em comum para cada compartimento, por exemplo: todo compartimento é envolvido por no mínimo uma camada de células, e estas, envolvidas por membrana plasmática, sendo assim, cada compartimento é envolvido por camadas de fosfolipídeos de membrana, que conferem características de neutralidade elétrica, ou apolaridade; além disso, todo compartimento tem como solução diluente de seu interior, a água, uma estrutura polar, essa característica (polaridade), na verdade, é que permite a ocorrência de todas as reações químicas dentro de nosso organismo (Figura 3). Compartimento (Estômago, intestino, plasma) lado positivo H H Meio = negativo Água POLAR APOLAR Fosfolipideos de membrana Figura 3: Características físico-químicas dos comportamentos Amarrando as pontas soltas compostas de altamente lipossolúvel, sem carga, apolar. predominantemente água, altamente hidrossolúvel, com cargas, polar. 8</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO Lipossolubilidade 1 Quando misturamos gotas de óleo de cozinha em um copo de água, percebemos que as duas soluções não se misturam. Isso acontece devido a grande diferença de solubilidade entre as duas soluções. óleo de cozinha é altamente lipossolúvel, e a água é altamente hidrossolúvel. Os medicamentos, assim como essas duas soluções, também apresentam diferenças no grau de solubilidade. Existem fármacos que tem maior hidrossolubilidade e outros com maior lipossolubilidade, isso vai influenciar diretamente na capacidade e velocidade de transporte através da membrana. A maneira mais fácil e rápida de atravessar as barreiras biológicas, é através da membrana plasmática, pela chamada difusão simples, isso é possível se o fármaco tiver alta lipossolubilidade. Mas 0 faz uma substância A característica fisico-química, ser lipossolúvel? chamada de apolaridade, ou seja, ser uma molécula sem pólos (sem carga). Facilidade de passagem Um fato muito importante, é que a lipossolubilidade de uma substância pode ser modificada, dependendo do meio em que ela está solubilizada. Basta perder a estabilidade elétrica (caráter neutro), para diminuir a lipossolubilidade. Uma das reações que pode diminuir a lipossolubilidade e com isso a facilidade de passagem através da membrana, é a reação de ionização. Esta mesma reação, impede que fármaco tenha difusão retrógada para seu compartimento de origem. 9</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO Grau de ionização 2 é um processo químico mediante do qual se produzem espécies químicas eletricamente carregadas, pela perda ou ganho de elétrons d partir de átomos ou moléculas neutras. Na sua maioria, os fármacos são ácidos ou bases fracas, e portanto, podem apresentar-se na forma ionizada ou não-ionizada no meio, a proporção entre os estados, vai depender no pH onde a molécula está solubilizada. Em geral, as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se pela membrana celular. Já as moléculas ionizadas em geral são menos capazes de penetrar na membrana lipídica, porque são pouco lipossolúveis e sua transferência depende de poros ou da presença de transportadores. Por isso, podemos dizer que distribuição transmembrana de um fármaco fraco é influenciada por seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. O pKa é pH no qual a metade do fármaco (ácido ou base fraca) está em sua forma ionizada. Antes de continuar, você lembra 0 que é um ácido, ou uma base? (conceito simples) são substâncias que em meio aquoso libera íons H+, essas substâncias ficam em equilíbrio em meios ácidos, pois em meios assim, já exite uma concentração alta de hidrogênio, não acontecendo d reação de Os ácidos vão ionizar em meios alcalinos, já que nesse caso, d concentração de H+ no meio é baixa. Ácido fortes ionizam-se totalmente em meios básicos, ácidos fracos (medicamentos), ionizam-se parcialmente em meios básicos. são substâncias que tem d capacidade de receber íons H+, essas substâncias ficam em equilíbrio em meios básicos, pois em meios assim, não existe uma concentração alta de hidrogênio que permita que d reação aconteça. As bases vão ionizar em meios ácidos, já que nesse caso, d concentração de H+ no meio é alta. Bases fortes ionizam-se totalmente em meios ácidos, bases fracas ionizam-se parcialmente em meios Amarrando as pontas soltas Um fármaco ácido fraco, não irá ionizar no suco gástrico (pH baixo), não sofrendo sendo assim, absorvido com facilidade. Um fármaco básico irá apresentar esse mesmo comportamento no intestino, onde 0 pH é básico, devido do alto teor de bicarbonato 10</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO Para ilustrar efeito do pH na distribuição dos fármacos, vamos utilizar um ácido fraco com pKa = 4,4, que passa do suco gástrico (pH=1,4), para plasma (pH=7,4) (Figura 4). [1000] HA Estômago = pH 1.4 Barreira da mucosa Plasma = pH 7,4 [1000] HA [1000.0000] Figura 4: Influencia do pH na ionização dos fármacos. Então, dependendo das características físico-químicas do fármaco, ele vai absorver mais intensamente no estômago, ou mais no intestino, quando for administrado via oral, é claro, devido principalmente ao pH do meio. O pH do meio pode conferir polaridade a molécula do fármaco, devido a reação de ionização, tornando fármaco mais hidrossolúvel e assim, diminuindo processo de difusão simples pela membrana. Esse processo de constantes reações de ionização é que diferencia quanto fármaco ficará mantido em cada compartimento, ou seja, compartimentos que não há ionização, fármaco mantem-se lipossolúvel, e assim, trafega para próximo compartimento com facilidade. A figura 5, demonstra caminho do ácido acetilsalicílico, um fármaco estável em pH ácido e ionizado em pH básico. Suco Gástrico pH = 3 Plasma Urina pH =8 Ânion A- > 400 AAS 100 Ácido não Ácido Fraco < 0,1 dissociado AH Figura 5: Partição teórica de um ácido fraco nos diferentes compartimentos. 11</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO Bases Ácidos A figura ao lado (Figura 6), organiza Fortes Fracos diversos fármacos, de acordo com Cloroquina Desmetilimi- 12 seu pKa e característica química pramina Ácido ascorbico 11 (ácido/base). Anfetamina Atropina Histamina PERGUNTA 1: Com base no que estudamos sobre Propranolol e d influencia nd passagem através da g Clorpromazina membrand. Qual dos fármacos terá maior absorção Fenitoína Mepiramina 8 Dopamina estomacal, e qual deles terá uma maior absorção Tiopental intestinal? Norepinefrina Fenobarbital 7 (noradrenalina) Clorotiazida Morfina 6 Sulfametoxazol Ergometrina 5 Varfarina Trimetoprima Metotrexato Clordiazepóxido 4 Aspirina Diazepam Probenecida -3 Penicilinas 2 Levodopa Fracos Fortes Figura 6: Valores de para alguns fármacos ácidos e básicos. Fonte: Range e Dale Peso molecular e conformação estrutural 3 A lipossolubilidade de um fármaco é principal fator que determina a taxa de difusão passiva através das membranas, peso molecular e a conformação estrutural são menos importantes. Porém quando fármaco tem alto grau de hidrossolubilidade, essas características passam a ter maior importância. A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para fármacos hidrossolúveis de pequeno tamanho, estes podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, qual arrasta pequenos solutos. diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros possuem diâmetro ainda menor, de 4 a 7 permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as células endoteliais dos capilares têm poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 permitindo a passagem de moléculas maiores, mas, impedindo a passagem de moléculas tão grandes quanto à albumina. 12</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO Caso a substância exceda tamanho permitido na passagem por poros, poderá, em alguns tecidos específicos, passar por difusão facilitada, um processo de transporte mediado por carreador, no qual não há gasto de energia e, portanto, a transferência facilitada da substância segue um gradiente químico ou transporte ativo, onde há gasto de energia, pois as bombas que fazem transporte são movimentadas pelo uso de ATP. Os transportadores podem ser divididos em transportadores carreadores de solutos (SLC, do inglês "solute carrier"), que desempenham papel de transporte por difusão facilidade; e transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC, do inglês, "ATP- binding cassette"), responsáveis pelo transporte ativo. Dentro os SLC's mais importantes, do transporte dos fármacos, encontramos os transportadores de cátions orgânicos (OCT's, do inglês "organic cation transporters"), e de ânions orgânicos (OAT's, do inglês, organic anion transporters). Esses sistemas de transporte envolvem em geral uma molécula transportadora, ou seja, uma proteína transmembranar, que liga uma ou mais moléculas, muda de conformação e os libera do outro lado da membrana. Quando esse transporte é puramente passivo, ou seja, apenas acompanha gradiente eletroquímico, é chamado de difusão facilitada e transportador é um "uniporter". Outros SLC's estão acoplados ao gradiente eletroquímico de Na+, ou de outros íons através da membrana, gerado pelas bombas de íons dependentes de ATP; nesse caso, transporte pode ocorrer contra gradiente eletroquímico, através de troca entre substâncias (antiporte) ou transporte de duas ou mais substâncias no mesmo sentido (simporte). Os OAT's, são responsáveis pela secreção renal de fármacos, como probenecida, antibióticos, antivirais, anti-inflamatórios não esferoidais e Entretanto, de um ponto de vista farmacocinético geral, os principais locais em que os SLCs, incluindo OCTs e OATs, são expressos e transporte de fármacos mediado por transportadores é importante, são: a barreira hematoencefálica trato gastrointestinal túbulo renal trato biliar a placenta. 13</p><p>PROCESSO DE ABSORÇÃO transporte ativo caracteriza-se pela necessidade imediata de energia, pelo movimento contra um gradiente eletroquímico, por saturabilidade e seletividade e pela inibição competitiva por compostos cotransportados. A Na+, K+-ATPase é um exemplo importante do mecanismo de transporte ativo. Amarrando as pontas soltas Difusão Simples (soluto) Transportes passivos Sem gasto de energia Difusão Facilitada (soluto) A favor do gradiente "Proteínas que facilitam" (Uniporte) eletroquímico Osmose (água) Transportes ativo Gasto de energia Primário (gasta diretamente 0 ATP) Contra 0 gradiente Secundário eletroquímico Terciário Transportadores P-glicoproteínas: às P-glicoproteínas (P-gp; P significando"permeabilidade"), que pertencem a superfamília dos transportadores ABC, são a segunda classe importante de transportadores, e responsáveis pela resistência a múltiplos fármaco sem células cancerosas. Estão presentes nas membranas ciliadas dos túbulos renais, no canalículo biliar,nos processos basais de astrócitos nos microvasos cerebrais e no trato gastrintestinal. Desempenham papel importante na absorção, distribuição e eliminação de muitos fármacos,e frequentemente colocalizam-se junto com os transportadores SLC de fármacos,de modo que um fármaco que tenha sido concentrado, por exemplo, por um transportador OAT na membrana basolateral de uma célula tubular renal possa então ser bombeado para fora da célula por uma P-gp na membrana luminal. 14</p><p>PROCESSO DE DISTRIBUIÇÃO Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades fisico-químicas específicas de cada fármaco. FATORES QUE INFLUENCIAM A TAXA DE DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO PARA OS TECIDOS: Débito cardíaco, fluxo sanquíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual Para onde fármaco vai primeiro? Inicialmente, os fármacos se distribuem nos tecidos mais irrigados como cérebro, rins e fígado. A distribuição para as vísceras, 2 músculos e tecido adiposo, pode levar de minutos a horas. Essa segunda fase (mais tardia), de distribuição envolve uma fração muito maior da massa corporal, por isso pela maior parte do fármaco distribuído ao espaço extravascular. MAS AFINAL pH DO SANGUE pH transmembrana são determinantes importantes dessa captação para os fármacos que são ácidos ou bases fracas. Entretanto, em geral, sequestro associado aos gradientes de pH transmembrana não é grande porque a diferença de pH entre os tecidos e sangue (cerca de 7,0 versus 7,4) é pequena. determinante mais importante do fracionamento entre sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às PROTEÍNAS PLASMÁTICAS e macromoléculas teciduais, que limita a concentração do fármaco livre. 15</p><p>PROCESSO DE DISTRIBUIÇÃO PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Alguns fármacos Albumina circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A albumina é principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida alfa-1, liga-se aos fármacos básicos. Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. A fração de fármaco livre em solução aquosa pode ser menor do que 1%, estando restante associado a proteínas plasmáticas. A porção livre do fármaco é que constitui a forma farmacologicamente ativa e passível de ser eliminada. Essas diferenças tão pequenas na ligação da proteína (p. ex., 99,5% contra 99,0%) podem ter amplos efeitos na concentração de fármaco livre e na sua eficácia. PARTIÇÃO NA GORDURA CORPORAL E EM OUTROS TECIDOS: A gordura representa um grande compartimento apolar. Na prática, isso só é importante para alguns fármacos, especialmente porque coeficiente de partição óleo/água efetivo é relativamente baixo para a maioria dos fármacos. A morfina, por exemplo, apesar de ser lipossolúvel bastante para atravessar a barreira tem um coeficiente de partição óleo/água de apenas 0,4 e, por isso, seu sequestro pela gordura corporal é de pequena importância. Por outro lado, tiopental (coeficiente de partição óleo/água de aproximadamente 10) acumula-se substancialmente no tecido adiposo. Isso tem consequências importantes que limitam sua utilidade como um anestésico intravenoso para inicio imediato ("indução") da anestesia. segundo fator que limita acúmulo de fármacos na gordura é seu baixo suprimento sanguíneo menos de 2% do débito cardíaco- Consequentemente, os fármacos são levados lentamente para a gordura corporal, e equilíbrio de distribuição teórico entre a gordura e a água corporal vai sendo alcançado lentamente. 16</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do corpo. Ela ocorre através de dois processos: metabolismo e eliminação. metabolismo consiste em anabolismo e catabolismo, isto é, de construção e degradação de substâncias, respectivamente, pela conversão enzimática de uma entidade química em outra dentro do organismo, enquanto a eliminação consiste na saída do fármaco quimicamente inalterado ou seus metabólitos do organismo. As principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos deixam o organismo são: - RINS (filtração renal); MAIS IMPORTANTE!!! - SISTEMA - PULMÕES metabolismo do fármaco envolve dois tipos de reação conhecidas como de FASE 1 e FASE 2. Com frequência mas não invariavelmente, ocorrem de modo sequencial, ambas as fase diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal. FASE Reações OXIDAÇÃO catabólicas Normalmente é a REDUÇÃO introdução de um grupo reativo que depois vai ligar na conjugação Os produtos da reação de FASE 1, geralmente são quimicamente mais reativos; por isso, as vezes se apresentam mais toxicidade ou carcinogênese do que fármaco original. A fase 1 ocorre principalmente no fígado. Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático liso. Elas normalmente são chamadas de enzimas "microssômicas" porque, na homageneização e centrifugação diferencial, retículo endoplasmático é quebrado em fragmentos muito pequenos que só sedimentam-se na fração microssômica depois de centrifugação prolongada em alta velocidade. 17</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO SISTEMA MONO-OXIGENASE P450 As enzimas do cítocromo P450 são hemeproteinas abrangendo uma grande família ("superfamilia") de enzimas relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de CYP seguida por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores (ver adiante) e na especificidade das reações que catalisam. Os diferentes membros da família apresentam especificidades de substratos distintas, mas que frequentemente se sobrepõem, com algumas enzimas atuando no mesmo substrato, em velocidades diferentes. 1- O Citocromo P450 é o componente primordial do sistema enzimático oxidativo. Foi assim denominado por Omura & Sato (1964), porque o complexo formado com o monóxido de carbono apresentava um pico de absorção espectrofotométrica no comprimento de onda 450 nm. Essa enzima apresenta um núcleo pirrólico com o átomo de ferro à semelhança da hemoglobina, sendo considerada uma hemoproteína. 2- O NADPH-citocromo P450 redutase ou NADPH-citocromo C redutase é uma enzima intermediária, uma flavoproteína, contendo quantidades equimolares de flavina monomucleotídio (FMN) e flavina adenina dinucleotídio (FAD). 3- O NADH-citocromo b5 redutase, acompanha o citocromo P450 e funciona como alternativa na transferência de elétrons, da fonte para o citocromo P450. Essas componentes enzimáticos necessitam de um agente redutor, a nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato (NADPH), e do oxigênio molecular. No final da reação, consome-se uma molécula de oxigênio por cada molécula de substrato, com um átomo de oxigênio aparecendo no produto e o outro, na forma de água. Conformação do complexo microssomal P450 APOPROTEÍNA Citocromo Redutase Citocromo BS 450 nm Fe Substrato -0,13 400 420 440 460 480 500 HEME nm 18</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO Esterases Ao lado (figura 7) é CYP1A1/2 Epóxido representado a contribuição CYP1B1 Outras hidrolase de cada isoforma da P450 no CYP2A6 DPYD CYP2B6 metabolismo dos fármacos. CYP2C8/9 Podemos perceber que as CYP2C19 isoformas 3A4/5 e 2D6 são as mais predominantes. CYP2D6 CYP3A4/5 CYP2E1 Figura 7: Isoformas da p450 que mais metabolizam os fármacos. Fonte: Katzung e Masters e Trevor As reações de fase geralmente convertem fármaco-mãe a um metabólito mais polar pela introdução ou pelo desmascaramento de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH). Com frequência esses metabólitos são inativos, embora, em alguns exemplos, a atividade seja apenas modificada ou até ampliada. Caso sejam polares suficiente, os metabólitos de fase I podem ser excretados de imediato. Entretanto, muitos produtos de fase não são eliminados rapidamente e sofrem uma reação subsequente na qual um substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou um aminoácido, combina-se com grupo funcional recém incorporado para formar um conjugado bastante polar. Essa conjugação ou reações sintéticas são os marcos do metabolismo de fase II. Absorção Metabolismo Eliminação Fase Fase II Fármaco Conjugado Metabólito do fármaco com atividade Conjugado modificada Fármaco Metabólito do fármaco inativo Conjugado Fármaco Lipofílicos Hidrofílicos Figura 7: Influencia do metabolismo sobre a eliminação dos fármacos. Fonte: Katzung e Masters e Trevor 19</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO FASE II Reações anabólicas CONJUCAÇÃO Fármacos-mãe, ou seus metabólitos de fase que contêm grupos químicos adequados, com frequência sofrem reações de acoplamento ou conjugação com uma substância endógena para gerar conjugados de fármaco. Em geral, os conjugados são moléculas polares excretadas de imediato e, com frequência, inativas. A formação de conjugados envolve intermediários de alta energia e enzimas de transferência específicas. Essas enzimas (transferases) podem estar localizadas em microssomos ou no citosol. Delas, as uridino 5'-difosfato (UDP)-glicuronil- transferases (UGT) são as enzimas mais dominantes. Essas enzimas microssômicas catalisam acoplamento de uma substância endógena ativada (como derivado UDP do ácido glicurônico) com um fármaco (ou um composto endógeno como a bilirrubina, produto final do metabolismo do heme). Dezenove genes UGT (UGTA1 e UGT2) codificam proteínas UGT envolvidas no metabolismo de fármacos e xenobióticos. De modo semelhante, 11 sulfotransferases (SULT) humanas caalizam a sulfurização de substratos. As glutationas (GSH) TPMT NAT transferases (GST) citosólicas e GST microssômicas, também estão Outras engajadas no metabolismo de fármacos e xenobióticos e no de leucotrienos e prostaglandinas, respectivamente. SULT UGT Figura 8: Enzimas mais envolvidas no metabolismo de fase 2. Fonte: Katzung e Masters e Trevor 20</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO É digno de nota que a CYP3A4 sozinha é responsável pelo metabolismo de mais de 50% dos fármacos de prescrição metabolizados pelo fígado, nas reações de FASE 1, mas além dela CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, parecem também apresentar papel importante no metabolismo de fármacos. É notável a diferença proporcional entre número de medicamentos e as possibilidade no metabolismo de FASE 1. Além da inevitável competição pelos sítios de ligação, nos casos da polifarmácia, ainda existem substâncias capazes e induzir ou inibir a função metabólica das CYP's. Sobre eles veremos a seguir. INDUTORES ENZIMÁTICOS Alguns dos substratos de fármacos quimicamente dissimilares do citocromo P450, com a administração repetida, induzem a expressão de P450 pelo aumento da velocidade de sua síntese ou pela redução de sua velocidade de degradação. A indução resulta em metabolismo de substrato acelerado e, em geral, em uma diminuição da ação farmacológica do indutor e, também, de fármacos coadministrados. Contudo, no caso de fármacos transformados em metabólitos reativos, a indução de enzimas pode exacerbar a toxicidade mediada por metabólitos. Fe2+ H N NAPH NH Fe3+ e- e- Citocromo Citocromo p450 [INDUTOR] p450 Citocromo redutase b5 FMN FAD NH Receptor Citoplasmático AUMENTO DA SÍNTESE TRANSLOCAÇÃO DIMINUIÇÃO DA DEGRADAÇÃO Pode diminuir efeito do substrato ou depende resultado do metabolismo 21</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO Produtos químicos e poluentes ambientais também são capazes de induzir enzimas P450. A exposição a e outros hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, que estão presentes na fumaça do tabaco, carne assada com carvão e outros produtos orgânicos de pirólise são conhecidos por induzir enzimas CYP1A e alterar as velocidades de metabolismo de fár- macos. INIBIDORES ENZIMÁTICOS Certos substratos de fármacos inibem a atividade enzimática do citocromo P450. Fármacos que contêm como cimetidina e cetoconazol, ligam-se fortemente ao ferro do heme P450 e reduzem com efetividade metabolismo de substratos endógenos (p. ex., testosterona) ou de outros fármacos coadministrados, por meio de inibição competitiva. LIGAÇÃO REVERSÍVEL INIBIÇÃO LIGAÇÃO IRREVERSÍVEL Fe NAPH [INIBIDOR] I inibidor ainda e- pode ser um e- "inibidor Citocromo suicida". ou Citocromo p450 p450 Citocromo durante redutase b5 sua própria FMN FAD metabolização eles inativam a enzima Esses inativadores atacam heme ou a metade proteica - inclui certos esteroides (etinilestradiol, noretisterona e espironolacto- na); fluroxeno; alobarbital; os sedativos analgésicos como alili- sopropilacetil-ureia, dietilpentenamida e etclorvinol; bissulfeto de carbono; furanocumarinas do pomelo; ticlopidina e clopido- grel; ritonavir; e propiltiouracila. 22</p><p>23 METABOLISMO E ELIMINAÇÃO Produtos químicos e poluentes ambientais também são capazes de induzir enzimas P450. A exposição a benzo[a]pireno e outros hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, que estão presentes na fumaça do tabaco, carne assada com carvão e outros produtos orgânicos de pirólise são conhecidos por induzir enzimas CYP1A e alterar as velocidades de metabolismo de fármacos. CYP Substrato Indutores Inibidores 1A2 Paracetamol, antipirina, cafeína, clomipramina, Fumo, alimentos Galangina, furafilina, duloxetina, melatonina, fenacetina, ramelteona, grelhados com carvão, fluvoxamina tacrina, tamoxifeno, teofilina, varfarina hortaliças lansoprazol, omeprazol 2A6 Cumarina, nitrosaminas do tabaco, nicotina (em Efavirenz, rifampicina, Tranilcipromina, cotinina e 2'-hidroxinicotina) fenobarbital mentofurano, metoxisaleno 2B6 Artemisinina, bupropiona, clopidogrel, ciclofosfamida, Fenobarbital, Clopidogrel, paroxetina, efavirenz, ifosfamida, cetamina, S-mefobarbital, S- ciclofosfamida fenclidina, sertralina, tiotepa, mefenitoína (N-desmetilação a nirvanol), metadona, ticlopidina nevirapina, propofol, selegilina, sertralina, ticlopidina 2C8 Taxol, ácido, holo-trans-retinoico Rifampicina, barbitúricos Genfibrozila, montelucaste, trimetoprima, quercetina, rosiglitazone, pioglitazona 2C9 Celecoxibe, diclofenaco, flurbiprofeno, hexobarbital, Barbitúricos, Fluconazol, fluvoxamina, ibuprofeno, losartana, fenitoína, tolbutamida, carbamazepina, sulfafenazol, ácido tienílico trimetadiona, sulfafenazol, S-varfarina, ticrinafeno rifampicina 2C18 Tolbutamida, fenitoína Fenobarbital 2C19 Diazepam, S-mefenitoína, naproxeno, nirvanol, Barbitúricos, rifampicina N3-benzilnirvanol, N3- omeprazol, propranolol benzilfenobarbital, fluconazol, nootcatona, ticlopidina 2D6 Atomoxetina, bufuralol, bupranolol, clomipramina, Desconhecido Bupropiona, fluoxetina, clozapina, codeína, debrisoquina, desipramina, paroxetina, quinidina dextrometorfano, encainida, flecainida, fluoxetina, guanoxano, haloperidol, hidrocodona, 4-metoxi- anfetamina, metoprolol, mexiletina, nebivolol, oxicodona, perfenazina, paroxetina, fenformina, propafenona, propoxifeno, risperidona, selegilina, esparteína, tamoxifeno, tolterodina, tioridazina, timolol, antidepressivos tricíclicos, venlafaxina 2E1 Paracetamol, clorzoxazona, enflurano, halotano, Etanol, isoniazida Clometiazol, dissulfiram, etanol (uma via menor) dietiltiocarbamato, dialilsulfeto, 4-metilpirazol 3A4 Paracetamol, alfentanila, amiodarona, aprepitanto, Avasimibe, barbitúricos, Amprenavir, azamulina, astemizol, buspirona, cisaprida, cocaína, conivaptana, carbamazepina, boceprevir, claritromicina, cortisol, ciclosporina, dapsona, darunavir, desatinibe, glicocorticoides, conivaptana, diltiazem, diazepam, di-hidroergotamina, di-hidropiridinas, pioglitazona, fenitoína, eritromicina, fluconazol, suco eritromicina, etinilestradiol, everolimo, rifampicina, erva-de-são- de pomelo (furanocumarinas), felodipino, fluticasona, gestodeno, indinavir, joão indinavir, itraconazol, lopinavir, lovastatina, macrolídeos, maraviroque, cetoconazol, lopinavir, metadona, miconazol, midazolam, mifepristona, mibefradil, nefazodona, nifedipino, nisoldipino, paclitaxel, progesterona, nelfinavir, posaconazol, quetiapina, quinidina, rapamicina, ritonavir, ritonavir, saquinavir, saquinavir, sildenafila, sinvastatina, sirolimo, telaprevir, telitromicina, espironolactona, sulfametoxazol, sufentanila, troleandomicina, verapamil, tacrolimo, tamoxifeno, terfenadina, testosterona, voriconazol tetra-hidrocanabinol, tolvaptana, tipranavir, triazolam, troleandomicina, vardenafila, verapamil TABELA 1: P450 (CYP) do fígado humano e fármacos metabolizados (substratos), indutores e inibidores seletivos.</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO POLIMORFISMO As diferenças individuais na taxa metabólica dependem da natureza do próprio fármaco. Assim, dentro da mesma população, níveis plasmáticos em equilíbrio podem refletir uma variação de 30 vezes no metabolismo de um fármaco e de apenas duas vezes no de outro. Fatores genéticos que influenciam níveis de enzimas são res- ponsáveis por algumas dessas diferenças, dando origem a "polimorfismos genéticos" no metabolismo de fármacos POLIMORFISMO DAS ENZIMAS DE FASE 1 Três polimorfismos genéticos P450 têm sido particular- mente bem caracterizados, possibilitando alguma percepção de possíveis mecanismos moleculares subjacentes, e são dignos de nota clinicamente, pois requerem ajuste de dosagem terapêutica. O primeiro é o tipo de polimorfismo da oxidação de debrisoquina- esparteína, que ocorre aparentemente em 3 a 10% dos brancos e é herdado como um traço autossômico recessivo. Em indivíduos afetados, as oxidações dependentes de CYP2D6 de debrisoquina e outros fármacos são prejudicadas. O segundo polimorfismo genético de fármacos bem estudado envolve a (4)-hidroxilação aromática estereosseletiva do anticonvulsivante mefenitoína, catalisada por CYP2C19. Esse polimorfismo, que também é herdado como um traço autos- sômico recessivo, ocorre em 3 a 5% de populações de bran- COS e 18 a 23% de japoneses. O terceiro polimorfismo genético relativamente bem caracterizado é o de CYP2C9. Existem duas variantes bem caracterizadas dessa enzima, cada uma com mutações de aminoácido que resultam em metabolismo alterado. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 24</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO POLIMORFISMO DAS ENZIMAS DE FASE 2 Um polimorfismo clinicamente importante do gene TPMT (tiopurina S-metiltransferase) é encontrado em europeus (fre- quência, 1:300), resultando em uma enzima mutante rapidamente degradada e, em consequência, S-metilação deficiente de compostos sulfidrila aromáticos e heterocíclicos, incluindo os fármacos tiopurínicos anticâncer 6-mercaptopurina, tioguanina e azatioprina, necessários para sua destoxificação. Os pacientes que herdam esse polimorfismo como traço autossômico recessivo estão em alto risco de toxicidade hematopoiética fatal induzida por fármaco tiopurínico. Polimorfismos genéticos na expressão de outras enzimas de fase (UGT e GST) também ocorrem. Assim, polimorfismos de UGT (UGT1A1*28) estão associados a doenças hiperbilirrubinêmicas (síndrome de Gilbert), bem como a efeitos tóxicos colaterais devido à deficiência de conjugação e/ou eliminação de fármacos (p. ex., fármaco anticâncer irinotecano). Similarmente, polimorfismos genéticos (GSTM1) na expressão GST (isoforma podem levar a efeitos colaterais significativos e toxicidades de fármacos dependentes de sua conjugação GSH para eliminação. TPMT, UGT, GST 25</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO 15 Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares. rim é órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos. A excreção dos fármacos no leite matemo é importante, não por causa das quantidades eliminadas, mas porque as substâncias excretadas podem causar efeitos farmacológicos indesejáveis na amamentação do lactente. A excreção pulmonar é importante principalmente para a eliminação dos gases anestésicos. EXCREÇÃO RENAL A excreção dos fármacos e metabólitos na urina inclui três processos independentes: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em geral, as alterações da função renal global afetam esses três processos na mesma extensão. Mesmo nos indivíduos saudáveis, a função renal não é constante. Nos recém-nascidos, a função renal é baixa, em comparação com a massa corporal, mas se desenvolve rapidamente nos primeiros meses após nascimento. Na vida adulta, há um declínio lento da função renal (cerca de 1% ao ano) e, por esta razão, os indivíduos idosos podem ter graus significativos de limitação funcional. Apenas fármacos livres são filtrados, ou seja, não adiantes ter uma taxa de filtração alta, se a molécula estiver ligada a albumina. A secreção é feita pelos transportadores P-gp tipo 2, presente na membrana apical, é principalmente por esse transporte, que é eliminado os fármacos que sofrem conjugação. 26</p><p>METABOLISMO E ELIMINAÇÃO Nos túbulos proximais e distais, as formas não ionizadas dos ácidos e das bases fracos sofrem reabsorção passiva global. O gradiente de concentração para a difusão retrógrada é gerado pela reabsorção da água com Na+ e outros íons inorgânicos. Como as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos, a reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH. Quando a urina tubular está mais alcalina, os ácidos fracos estão em grande parte ionizados e, desta forma, são excretados mais rapidamente e em quantidades maiores. Quando a urina tubular estiver mais ácida, a fração do fármaco ionizado é reduzida, mesmo acontece com sua excreção. Arteríola EXCREÇÃO PELA BILE aferente eferente sangue arterial Também existem transportadores 1. Filtração 2. Reabsorção Glomérulo na membrana canalicular do 3. Secreção 4. Excreção Folheto visceral hepatócito, que secretam Cápsula de Folheto parietal Bowman ativamente fármacos e metabólitos Espaço urinário na bile. A P-gp e a PRCM LIPO transportam uma pletora de Capil fármacos lipossolúveis antipáticos, Túbulo renal 3 enquanto a MRP2 está envolvida principalmente na secreção dos 4 sangue venoso metabólitos conjugados dos fármacos (p. ex., conjugados da Excreção = filtração reabsorção + secreção glutationa, glicuronídeos e alguns sulfatos). OUTRAS VIAS DE EXCREÇÃO A excreção dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível. A eliminação por essas vias depende principalmente da difusão da forma lipossolúvel não ionizada dos fármacos pelas células epiteliais das glândulas e depende do pH. Os fármacos excretados na saliva entram na boca, de onde geralmente são deglutidos. A concentração de alguns fármacos na saliva é proporcional ao nível plasmático. Por essa razão, a saliva pode ser um líquido biológico útil para determinar as concentrações dos fármacos, quando for difícil ou inconveniente obter uma amostra de sangue. 27</p>