Biodistribuição e metabolismo e excreção

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Biodistribuição
· 
· Passagem/ translocação do fármaco da corrente circulatória para outros fluidos e tecidos (meio intracelular)
· Difusão
· Transporte
· Endocitose mediada por receptor 
· Transportadores de efluxo que diminuem sua biodistribuição como a glicoproteína P no SNC
FATORES QUE INFLUENCIMA NA VELOCIDADE DE EXTENSAO DA BIOSDISTRIBUIÇÃO
· Características físico-químicas do fármaco: lipofilia em difusão simples; quando mediado por transportes só precisa ter afinidade com receptor
· Perfusão tecidual: tecidos mais irrigados recebem em maior concentração as moléculas
· Características das células e membranas: facilitam ou dificultam o acesso
· Ligação à proteínas plasmáticas: velocidade e intensidade
· Ligação à tecidos: capacidade de depósito
PERFUSÃO TECIDUAL
· Maior irrigação, maior concentração das moléculas
· Coração, rins e cerebro: recebem maiores concentrações
· Pele, tecido adiposo e esquelético: menor
CARACTERÍSTICAS DOS ENDOTÉLIOS
CAPILAR CONTÍNUO
· Mais comum (musculo, pulmão...)
· Células justapostas
· Dificuldade maior de passagem 
CAPILAR SINUDOIDES
· Espaços grandes
· Medula óssea, baço e fígado
· Maior distribuição nesses tecidos
· Permite passagem de moléculas 
CAPILAR FENESTRADO
· Buracos menores do que os sinusoides
· Glomérulos
· Maior facilidade em relação aos capilares contínuos 
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
· Zônulas de oclusão impede a passagem paracelular somente intracelular 
· Transporte passivo somente para fármacos muito lipofílicos
· Sistemas de transportes: mediada por receptor principal maneira de entrada dos fármacos no sistema nervoso
BARREIRA PLACENTÁRIA
· Peneira
· pH ligeiramente ácido do feto aprisionamento de drogas (feto); em relação ao pH materno
· Drogas básicas (nicotina, álcool, heroína) quando entra em pH mais ácido tende a ficar na sua forma ionizada que possui dificuldade em permear membranas: aprisionadas (sequestro iônico)
· Feto mais exposto a drogas básicas do que ácidas
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
· Valor hipotético: distribuição entre sangue e tecidos
· Relação entre a concentração do fármaco no tecido e no plasma
· Alto volume: maior concentração no tecido em relação ao plasma mais biodistribuídas
· Baixo volume: maior concentração plasmática em relação aos tecidos
· Vd: Litros/Kg (peso do indivíduo)
· Capacidade da droga em ser distribuída 
· Menor a concentração plasmática (sangue) maior o volume de distribuição
LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
· Interfere no volume de distribuição 
· Ao ser absorvida: forma ligada e forma livre
· Proteína: albumina e alfa-glicoproteína ácida
· Drogas ácidas possuem maior afinidade pela albumina do que as básicas
· Drogas básicas possuem maior afinidade a alfa-glicoproteína ácida
· Depende da molécula sua % afinidade de ligação as proteínas 
· Complexo fármaco-proteína: inerte fármaco não consegue ser biodistribuídas
· Só é biodistribuídas os fármacos em sua forma livre
· Fração livre é distribuída pra chegar nos tecidos e parte as moléculas ligadas vao sendo liberadas pra ser distribuídas até que todas sejam dissociadas das proteínas 
· Alta fração de ligação a proteína possui uma velocidade mais lenta de distribuição pros tecidos
· Equilíbrio dinâmico que controla a velocidade 
· Quanto maior a biodistribuição mais rapido sera metabolizado e excretado quanto maior a afinidade de ligação à proteínas plasmáticas 
· Nunca um fármaco irá saturar todas as proteínas só se for uma sobredose/overdose toxicidade em overdose 
· Hipoalbuminemia: aumenta fração livre 
· Competição entre dois fármacos
· Índice terapêuticos estreitos: deve-se tomar cuidado com a interação para não ocasionar em efeitos tóxicos 
· DIGOXINA E VERAPAMIL COMPETEM PELA ALBUMINA e possuem índice terapêutico baixo
· Ligação a proteínas interfere no tempo de meia vida; relacionado com o tempo que permanece no organismo
· Maior ligação a proteínas; farmacocinética lenta
· WARFARINA E ASPIRINA: não podem ser administrada em conjunta competem por proteína plasmática; aspirina tem maior afinidade pelas proteínas deixam warfarina livre (anticoagulante) e gerando hemorragia
· Competição pela albumina importa apenas com fármacos com baixo índice terapêutico
· Fármacos com ligação covalente desloca outros fármacos 
LIGAÇÃO AOS TECIDOS
· Ligação com proteínas, fosfolipídios etc
· Pode legar ao acumulo dificuldade de ser distribuída
· Efeito de ressaca e rebote devido a recirculação
· Acumulo nos tecidos em concentrações mais altas do que no plasma
· Pode levar ao prolongamento da ação por recirculação da droga ou retorno do efeito após algum tempo
· Moléculas muito lipossolúveis possui maior afinidade pra ligação com tecidos
· A maioria não tem muita afinidade com os tecidos 
Metabolismo
· Biotransformação química da molécula 
· Profármaco e inerte (inativo) precisa sofrer bioativação para formar um metabólito ativo
· Exemplo de profármacos: inativos ativos
· Clopidogrel
· Não se administra dopamina diretamente por ser metabolizado rapidamente
· Exemplo de fármaco ativo 
· Imipramina antidepressivo tricíclico 
· Metformina, lítio e penincilina: não precisam ser metabolizados para ser excretados (tem grupo glucoronideo)
· Bioinativação importante para eliminação transforma em hidrofílicas para ser eliminadas na via renal; prepara pra excreção biliar 
· Eliminação via renal: moléculas com características lipofílicas podem ser reabsorvidas 
· Enzimas que fazem o processo de biotransformação
· Metabolitos ativos podem ser tóxicos: sobredose como paracetamol 
· Hepatotoxicidade gerados por sobredose de algumas drogas, ingestão crônica de etanol 
LOCAIS DO METABOLISMO
· FÍGADO: principal
· Enzimas microssomais no reticulo endoplasmático liso
· Enzimas não microssomais citosol
· Enzimas da flora intestinal 
PRINCIPAIS REAÇÕES METABÓLICAS
REAÇÕES DE FASE I – catabólica 
· Funcionalização da molécula
· Passa pelo fígado
· Oxidação, redução e/ou hidrólise
· Principal é oxidação: enzimas do citocromo p450 ganha grupos funcionais
· Reações catabólicas
· Grupos importante para a fase II (conjugação)
· Acetaldeído: efeitos de ressaca
· Molécula quebrada e ganha ganchos para a fase 2
· DIAZEPAM; heroína; codeína; propranolol; fenacetina 
· Fase 1: tem sua ação potencializada por ter metabólitos ativos
· Alguns fármacos administrados concomitantemente podem competir uma vez que podem ser substratos das mesmas enzimas
· Reações oxidativa podem aprimorar sua atividade farmacológica 
REAÇÕES DE FASE II
· Conjugação: construtivas
· Reação anabólica
· Recebe conjugados tornam a molécula inativa
· Ganha conjugados que irão inativar a molécula
· Metabolitos não devem apresentar atividades 
· Reações hepáticas
· Excreção na urina ou na bile
· Glicuronidação: concede hidrofilia mais preparada pra eliminação (principal)
· Metabolitos ativos ajudam a estender o tempo de meia vida e maior efeito
· Deficiência de metabolizadores podem causar toxicidade por gerar acumulo tempo de meia vida curto e resposta terapêutica diminuída 
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO
GENÉTICOS
· Diferença de expressão das enzimas de metabolização
FISIOLÓGICOS
· Metabolismo prejudicado em pessoas jovens e idosos
· Diferenças sexuais, gravidez, doenças (principalmente hepática), estado nutricional
FARMACODINÂMICOS
· Dose, posologia, via de administração, depósito tecidual, ligação a proteína plasmática
AMBIENTAIS
· Competição metabólica entre fármacos e xenobióticos
· Dieta, tabaco, poluentes: fumaça indução de enzimas metabolizadoras metabolismo mais acelerado das drogas
· Cafeína inibe ou induz metabolismo de alguns fármacos
INDUÇÃO DO METABOLISMO
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
· Fármacos administrados repetidamente aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidase e conjugação
· Aumentam sua síntese de enzimas, diminuição da sua degradação
· Aumentam a velocidade de biotransformação hepática do fármaco
· Aumentam a velocidade de produção de metabolitos
· Diminui a meia vida sérica do fármaco
· Diminui as concentrações séricas do fármaco livre e total
· Diminui os efeitosfarmacológicos se os metabolitos forem inativos
· Drogas que forem substrato dessa enzima terão seu metabolismo acelerado
· Autoindutores: induzem enzimas que fazem seu próprio metabolismo reposta terapêutica mais curta
· Autoindutores causam tolerância no paciente, mesma dose passa a não gerar a mesma resposta; necessidade de maiores doses
· FENILTOINA, CARBAMAZEPINA E FERNOBARBITAL
· Alcool pode cortar o efeito de fármacos substratos da CYP2E1
· 
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
· Fármacos usados repetitivamente agem como substratos e podem inibir a atividade da enzima P450
· Diminui a velocidade da produção de metabolitos
· Diminuição a depuração total
· Se for profármaco não sera ativado
· Aumenta a meia vida do fármaco no soro
· Aumenta as concentrações séricas do fármaco livre e total
· Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos 
· Pode gerar toxicidade
· Necessidade de aumentar a dose se usar fármacos que inibem um ao outro
METABOLISMO PRÉ-SISTÊMICO
· Efeito de primeira passagem
· Perda parcial do fármaco por metabolização hepática após administração oral
· Diminuição da biodisponibilidade 
DESTINO DO FÁRMACO
· Formação do metabólito que sofre vias de excreção
· Via renal: urina (propriedades hidrofílicas para não sofrer reabsorção tubular passiva)
· Via biliar: peso molecular alto; 
EXCREÇÃO
· Fármacos e seus metabólitos podem ser eliminados por várias vias
· Bile e renal 
FLUIDOS
· Urina, bile, suor, lágrimas, leite materno
· Compostos polares de baixo peso molecular
SOLIDOS
· Fezes, cabelo
· Alto peso molecular excretados na bile
· GASES
· Ar expirado
EXCREÇÃO VIA RENAL
· Tres processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva
· Excreção urinaria total de um fármaco depende do equilíbrio desses tres processos
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
· Não é a principal via de excreção (secreção tubular é a principal)
· Proteínas plasmáticas não passam em casos normais
· 
· Fármacos ligados a proteínas plasmáticas não são filtrados1
SECREÇÃO TUBULAR
· Túbulo contorcido proximal
· Transportadores
· Principal via de excreção
· Transportadores para ácidos e bases (cátions e ânions) OAT e OCT
· Fármacos ligados a proteínas podem ser excretados 
· Inibe o transporte; inibe a secreção; drogas ficam mais tempo na circulação
· Ácido úrico e interações medicamentosas que competem pelo transportador do ácido úrico hidroclorotiazida; tratamento com alupirinol
· 
REABSORÇÃO TUBULAR PASSIVA
· Influenciada pelo pH do filtrado
· Se ficar na forma molecular é reabsorvido
· Características hidrofílicas 
· GLIFOZINA: antagonista de canais de glicose 
EXCREÇÃO BILIAR
· Captação pelos hepatócitos e eliminação na bile
· Moléculas maiores
· Serie de sistemas de transportes ABC/MDR
· Peso molecular alto
· FASE II: ganham agrupamento glucorunídeos aumenta seu peso molecular 	Comment by Nathália Rodrigues: 
CICLO ENTERO-HEPÁTICO
· Molécula passa várias vezes no fígado até ser eliminada
· Aumenta o tempo de meia vida dessa molécula
· Microbiota intestinal pode ser ativada a produção de glicorunidase quebra o conjugado, libera o grupo que sera eliminado nas fezes e libera a porção ativa da molécula a qual sera reabsorvida e vai voltar pra sua ação tem a ação e uma parte dela volta ativa e realiza sua ação novamente; tempo de ação prolongado
· Glicorunidase: quebra da ligação e liberação do estrógeno na sua forma original; produzido por bactérias
· Antibióticos: diminuem a flora bacteriana o que diminui a produção de glicorunidase e por isso há interferência em alguns medicamentos como anticoncepcionais
· Estrogênio sofre esse ciclo; afeta a glicorunidase, diminui, há menor ciclo entero-hepatico; mais estrogênio sera eliminado pois diminui seu tempo de meia-vida e a mulher ta mais disposta a engravidar
· Primeiro passa pelo fígado, excretado pela bile e depois passam pelo intestino 
· Estrogênio, morfina, rifampicina sofrem ciclo entero-hepatico significativo
· Progesterona não sofre ciclo entero-hepatico
EXCREÇÃO POR OUTRAS VIAS
· Suor, saliva
· Pulmonar
· Glândulas mamarias