Eixo microbiota-intestino-cérebro relações entre nervo vago, microbiota

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<p>Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 https://</p><p>doi.org/10.1007/s00592-023-02088-x</p><p>ARTIGO DE REVISÃO</p><p>Eixo microbiota-intestino-cérebro: relações entre nervo vago, microbiota</p><p>intestinal, obesidade e diabetes</p><p>Susana Longo1· Stefano Rizza1· Massimo Federici1</p><p>Recebido: 21 de fevereiro de 2023 / Aceito: 22 de março de 2023 / Publicado online: 14 de abril de 2023 © O(s)</p><p>autor(es) 2023</p><p>Abstrato</p><p>MiraO objetivo desta revisão é explorar as vias interconectadas do eixo microbiota-intestino-cérebro (MGBA), com foco nos papéis</p><p>do nervo vago e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon no controle do apetite e no desenvolvimento da obesidade e do diabetes.</p><p>MétodosA diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a obesidade são distúrbios metabólicos cuja prevalência aumentou significativamente nas</p><p>últimas décadas e espera-se que aumente todos os anos, até proporções pandémicas. Estas duas patologias coexistem frequentemente e</p><p>têm implicações substanciais na saúde pública. O termo “diabesidade” define a conexão fisiopatológica entre excesso de peso e DM2. A</p><p>microbiota intestinal afeta muitos aspectos do hospedeiro. Além da regulação das funções intestinais e da ativação das respostas</p><p>imunitárias, a microbiota intestinal desempenha um papel nas funções do sistema nervoso central (ou seja, humor e condições psiquiátricas</p><p>associadas ao stress e à memória) e é um regulador central do metabolismo e do apetite.</p><p>ResultadosA MGBA envolve vias como os sistemas nervoso autônomo e entérico, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o sistema</p><p>imunológico, células enteroendócrinas e metabólitos microbianos. Notavelmente, o nervo vago desempenha um papel essencial no</p><p>comportamento alimentar, modulando o apetite e aprendendo as preferências nutricionais.</p><p>ConclusõesDevido à sua interação mediada por células enteroendócrinas com a microbiota intestinal, o nervo vago pode fornecer um caminho</p><p>potencial através do qual os microrganismos intestinais influenciam o comportamento alimentar do hospedeiro e o controle metabólico de condições</p><p>fisiológicas e patológicas.</p><p>Palavras-chaveDiabetes · Diabesidade · GLP-1 · Microbiota intestinal · Obesidade · Nervo vago</p><p>Introdução dada a prevalência global cada vez maior de obesidade e diabetes</p><p>mellitus tipo 2 (DM2). Com a sua propagação, a obesidade e o DM2</p><p>representam grandes encargos económicos e de saúde [3]. Em</p><p>2016, a Organização Mundial da Saúde estimou que mais de 650</p><p>milhões de adultos em todo o mundo eram obesos.4]. Em 2019, a</p><p>Federação Internacional de Diabetes estimou que 463 milhões de</p><p>pessoas em todo o mundo têm diabetes e previu> 700 milhões de</p><p>casos até 2045 [3,5]. Estas duas doenças ocorrem frequentemente</p><p>juntas, e o termo “diabesidade” descreve a ligação fisiopatológica</p><p>entre elas. A presença de diabesidade aumenta o risco de</p><p>desenvolvimento de doenças cardiovasculares, morbidade e</p><p>mortalidade [3].</p><p>Compreender a MGBA é importante para esclarecer as origens</p><p>das doenças metabólicas.</p><p>As conexões entre o sistema nervoso central (SNC), o intestino e a</p><p>microbiota intestinal são centrais para a sinergia microbiota-hospedeiro</p><p>e explicam como a microbiota intestinal influencia vários aspectos do</p><p>comportamento do hospedeiro.1]. Essas conexões formam o eixo</p><p>microbiota-intestino-cérebro (MGBA). Durante a última década, foi</p><p>encontrada uma forte associação entre alterações na composição da</p><p>microbiota (isto é, disbiose) e várias condições patológicas do</p><p>hospedeiro.2]. Notavelmente, o microbioma intestinal emergiu como um</p><p>órgão alvo que influencia o desenvolvimento de algumas doenças</p><p>metabólicas. Este aspecto é importante,</p><p>Dirigido por Massimo Porta.</p><p>* Massimo Federici</p><p>federicm@uniroma2.it</p><p>1 Departamento de Medicina de Sistemas, Universidade de Roma</p><p>Tor Vergata, Via Montpellier 1, 00133 Roma, Itália</p><p>Vol.:(0123456789)</p><p>Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com</p><p>http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s00592-023-02088-x&domain=pdf</p><p>http://orcid.org/0000-0003-4989-5194</p><p>https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution</p><p>1008 Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017</p><p>Eixo microbiota-intestino-cérebro: vias de</p><p>comunicação</p><p>2.Sistema nervoso entérico</p><p>O ENS coordena funções intestinais, como motilidade e controle</p><p>do movimento de fluidos. As fibras aferentes do SNE que inervam a</p><p>mucosa intestinal são derivadas principalmente de neurônios</p><p>aferentes intrínsecos primários que formam sinapses com células</p><p>epiteliais intestinais e EECs.7]. A informação obtida dos neurônios</p><p>aferentes intrínsecos primários segue as vias aferentes espinhais e</p><p>vagais e chega aos gânglios simpáticos e posteriormente ao SNC.</p><p>Como consequência, as vias eferentes que envolvem o SNA são</p><p>ativadas. Desta forma, o ENS está diretamente associado à</p><p>excitação emocional e aos circuitos cerebrais autônomos centrais, e</p><p>vice-versa.1]. Os estressores fisiológicos e psicológicos aumentam o</p><p>tônus simpático e diminuem o tônus parassimpático, regulando</p><p>assim o funcionamento do ENS. Os neurônios ENS, por sua vez,</p><p>inervam o músculo liso visceral e as células epiteliais da mucosa,</p><p>influenciando assim a motilidade e secreção intestinal, a</p><p>permeabilidade da mucosa, as funções das células imunológicas, as</p><p>reações inflamatórias e a microbiota.7].</p><p>O MGBA atua através de vias de comunicação específicas no</p><p>controle das funções intestinais (por exemplo, motilidade e</p><p>secreção intestinal), ativando respostas imunológicas locais,</p><p>modulando funções do SNC (por exemplo, humor e condições</p><p>psiquiátricas associadas ao estresse e à memória) e</p><p>controlando o metabolismo.6]. As vias MGBA mais estudadas</p><p>incluem o sistema nervoso autônomo (SNA), sistema nervoso</p><p>entérico (SNE), vias nervosas espinhais, eixo hipotálamo-</p><p>hipófise-adrenal (HPA), sistema imunológico, células</p><p>enteroendócrinas (EEC) e metabólitos microbianos (Fig.1).</p><p>1.Sistema nervoso autónomo</p><p>O SNA é uma rede de neurônios do SNC e do sistema</p><p>nervoso periférico (SNP). É dividido em um ramo simpático</p><p>e um parassimpático. O nervo vago (VN) é o principal</p><p>elemento do componente parassimpático do SNA. A função</p><p>do SNA é estabelecer e regular a homeostase fisiológica do</p><p>hospedeiro, através da modulação das respostas</p><p>endócrinas, motoras, autonômicas e comportamentais.1].</p><p>Através do ANS, cada componente do MGBA comunica-se</p><p>bidirecionalmente, através de complexos ciclos de feedback</p><p>positivo e negativo.</p><p>3.Vias nervosas espinhais</p><p>Duas vias neuroanatômicas na sinalização MGBA envolvem</p><p>o nervo pélvico, que medeia funções não dolorosas (por</p><p>exemplo, saciedade, distensão e motilidade), como o VN, e o</p><p>Figura 1O eixo microbiota-intestino-</p><p>cérebro utiliza várias vias que</p><p>incluem interações entre a</p><p>microbiota e o sistema nervoso</p><p>autônomo (SNA), o sistema nervoso</p><p>entérico (SNE) e os nervos espinhais.</p><p>Células enteroendócrinas (CEE) e</p><p>células do sistema imunológico (SI),</p><p>misturadas com células epiteliais</p><p>(CE) da mucosa intestinal, medeiam</p><p>essa interação. O eixo hipotálamo-</p><p>hipófise-adrenal (HPA) é uma das</p><p>principais vias não neuronais</p><p>usadas pela microbiota intestinal</p><p>para se comunicar com o cérebro</p><p>trato espino-reticular</p><p>trato espino-mesencefálico</p><p>trato espino-hipotalâmico</p><p>trato espinotalâmico NTS</p><p>HPA</p><p>nervo vago</p><p>gânglios espinhais</p><p>nervos espinhais</p><p>IPAN</p><p>CE É CEE CE É CEE</p><p>microbiota intestinal</p><p>1 3</p><p>Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1009</p><p>inervação esplâncnica da medula espinhal, que transporta</p><p>estímulos sensoriais de dor [2].</p><p>Os nervos aferentes da medula espinhal recebem informações</p><p>das vísceras por meio de terminações sensoriais nas paredes dos</p><p>órgãos. Esses nervos expressam uma ampla gama de receptores</p><p>químicos e mecanossensíveis que são os principais alvos dos</p><p>peptídeos intestinais liberados pelos EECs. Assim como o VN, os</p><p>nervos aferentes espinhais possuem ramos colaterais que inervam</p><p>o SNE. Consequentemente, eles podem perceber os sinais da</p><p>microbiota indiretamente através da interação entre o EEC e o ENS</p><p>e transferir</p><p>a informação intestinal correspondente para o SNC.7].</p><p>com condições neuroinflamatórias e parece desempenhar um</p><p>papel essencial na progressão de vários distúrbios</p><p>neurológicos, como esclerose múltipla, doença de Alzheimer e</p><p>doença de Parkinson.2].</p><p>6.Células enteroendócrinas</p><p>Os EEC representam apenas 1% das células epiteliais do trato</p><p>gastrointestinal, mas fazem do intestino o maior órgão endócrino</p><p>do corpo [13]. Eles se originam das mesmas células-tronco</p><p>pluripotentes, bem como de outras linhagens celulares do epitélio</p><p>intestinal. Além disso, os EECs estão dispostos entre as outras</p><p>linhagens celulares em todo o epitélio gastrointestinal.7].</p><p>Os CECs no estômago secretam o hormônio orexígeno</p><p>grelina, gastrina, histamina e somatostatina, que controlam sua</p><p>própria secreção por meio de feedback. Os EECs no intestino</p><p>distal secretam peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1),</p><p>peptídeo YY (PYY), neurotensina (NTS), oxintomodulina (OXM) e</p><p>colecistocinina (CCK), que são anorexígenos. Eles também</p><p>produzem peptídeo insulinotrópico dependente de glicose</p><p>(GIP), que tem um efeito incretina como o do GLP-1, os</p><p>hormônios da motilidade (motilina e serotonina) e outros</p><p>hormônios como a secretina (SCT) e o GLP-2, que regulam a</p><p>digestão. e homeostase intestinal [13]. Células</p><p>enteroendócrinas L (ELs) e células enterocromafins (ECs) são os</p><p>EECs mais estudados [1]. ELs secretam GLP-1 e PYY na fase pós-</p><p>prandial. Os CE produzem a maior parte do 5-HT no corpo</p><p>usando triptofano na dieta [7].</p><p>Os hormônios secretados pelos EECs envolvem seus receptores em</p><p>células distribuídas localmente, como EECs, miofibroblastos e células</p><p>imunes adjacentes, mas também interagem com órgãos-alvo e nervos</p><p>aferentes entéricos e vagais. Assim, os hormônios intestinais parecem</p><p>ter mecanismos diferentes. Primeiro, eles agem por meio de sinalização</p><p>parácrina, dadas as meias-vidas curtas de muitos hormônios intestinais.</p><p>No entanto, o GLP-1 e o GIP também operam através de uma via de</p><p>sinalização endócrina distante. Na verdade, os seus receptores são</p><p>expressos nas células beta pancreáticas e em algumas áreas do córtex</p><p>que regulam a ingestão de alimentos.13]. Além disso, foi levantada a</p><p>hipótese de uma terceira via de sinalização, que utiliza a conexão</p><p>sináptica direta entre o EEC e os nervos aferentes do nervo intestinal. Os</p><p>nervos aferentes intestinais do SNC, SNA e SNE não conseguem detectar</p><p>diretamente substâncias químicas luminais. Eles formam conexões</p><p>sinápticas com EECs, permitindo assim que estímulos sensoriais do</p><p>lúmen intestinal sejam transduzidos por neurotransmissores como o</p><p>glutamato.14].</p><p>4.Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal</p><p>O eixo HPA é o coordenador neuroendócrino da resposta ao</p><p>estresse. Sua principal função é preparar o corpo para a resposta</p><p>de “lutar ou fugir” [1]. Uma ligação potencial entre a microbiota</p><p>intestinal e o sistema neuroendócrino é sugerida por distúrbios</p><p>como depressão e síndrome do intestino irritável (SII). O aumento</p><p>da ativação do eixo HPA foi observado na depressão e na SII [5].</p><p>Além disso, em resposta ao estresse, camundongos machos livres</p><p>de germes apresentam um eixo HPA hiperreativo, sugerindo assim</p><p>um papel importante da microbiota na regulação do HPA.8].</p><p>Pacientes com SII apresentam respostas exageradas de ACTH e</p><p>cortisol à infusão do hormônio liberador de corticotropina e</p><p>apresentam microbiota alterada.9, 10]. Assim, o microbioma está</p><p>implicado na regulação do eixo HPA e vice-versa. As elevações a</p><p>longo prazo nos níveis de cortisol afetam negativamente a função</p><p>da microbiota intestinal, alterando a sua composição e aumentando</p><p>a permeabilidade gastrointestinal. A disbiose resultante e a</p><p>translocação bacteriana contribuem para a inflamação sistêmica</p><p>crônica de baixo grau da SII e da depressão, induzindo assim a</p><p>ativação do eixo HPA.5]. Curiosamente, o eixo HPA interage com o</p><p>VN. Em roedores, a estimulação vagal aumenta a expressão do</p><p>mRNA do hormônio liberador de corticotropina no hipotálamo.11].</p><p>5.Sistema imunológico</p><p>O sistema imunológico tem um papel fundamental na regulação</p><p>da relação simbiótica entre a microbiota e o hospedeiro. Permite a</p><p>interação adequada entre a microbiota e a mucosa intestinal</p><p>através do reconhecimento de proteínas microbianas como</p><p>autoantígenos. Em contraste, a microbiota intestinal responde</p><p>produzindo citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1, IL-6 ou</p><p>TNF alfa) que protegem o hospedeiro de patógenos.1,12]. Um</p><p>complexo de sinalização imune inata denominado “inflamassoma” é</p><p>ativado e montado para proteger contra agentes potencialmente</p><p>patogênicos. Uma vez ativadas, são produzidas citocinas pró-</p><p>inflamatórias ativas (por exemplo, IL-18 e IL-1b), que por sua vez</p><p>induzem a morte celular através de vários mecanismos, mantendo</p><p>assim a homeostase intestinal. A ativação do inflamassoma tem</p><p>sido associada</p><p>7.Metabólitos microbianos</p><p>A microbiota sintetiza vários neurotransmissores importantes</p><p>envolvidos na regulação do humor, comportamento e função cognitiva</p><p>do hospedeiro. Também produz aminoácidos de cadeia ramificada, que</p><p>participam de uma variedade de funções bioquímicas no SNC.</p><p>1 3</p><p>1010 Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017</p><p>e PNS [1]. A influência da microbiota intestinal em circuitos cerebrais</p><p>específicos pode ajudar a compreender aspectos pouco claros, como a</p><p>variabilidade interindividual da motivação para realizar atividade física</p><p>em modelos de ratos.15]. A produção de endocanabinoides dependente</p><p>de microbioma estimula a atividade dos neurônios sensoriais aferentes</p><p>e eleva os níveis de dopamina no corpo estriado ventral durante o</p><p>exercício, melhorando o desempenho. Por outro lado, a alteração da</p><p>microbiota intestinal anula a capacidade de exercício da mesma maneira</p><p>que a inibição do receptor endocanabinóide periférico, a ablação dos</p><p>neurônios aferentes espinhais ou o bloqueio da dopamina.15].</p><p>Além disso, os ácidos biliares (BAs) são metabólitos microbianos</p><p>intestinais que desempenham um papel importante na MGBA. Os</p><p>BAs facilitam a absorção de lipídios dietéticos e vitaminas</p><p>lipossolúveis do lúmen intestinal. Os BAs ativam o receptor nuclear</p><p>farnesóide X (FXR) e o receptor 5 acoplado à proteína Takeda G</p><p>(TGR5) e regulam o metabolismo sistêmico de lipídios, colesterol e</p><p>glicose, bem como a homeostase energética e imunológica [1].</p><p>Os metabólitos microbianos intestinais mais examinados são os</p><p>ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), mais de 95% dos quais são</p><p>acetato, propionato e butirato. A principal fonte de SCFAs é a fibra</p><p>alimentar não digerível do hospedeiro, que é fermentada pela</p><p>microbiota intestinal. Uma vez absorvidos pela circulação, os AGCC</p><p>servem como substratos energéticos, influenciam a maturação da</p><p>microglia no SNC e atuam como moléculas sinalizadoras do SNC.12,</p><p>14].</p><p>Os SCFAs ligam-se aos receptores acoplados à proteína G, sendo</p><p>os mais estudados os receptores de ácidos graxos livres 2 (FFAR2,</p><p>também conhecido como GPR43) e 3 (FFAR3, também conhecido</p><p>como GPR41). O FFAR2 é expresso nos adipócitos e no músculo</p><p>esquelético, e o FFAR3 é expresso no SNP, na barreira</p><p>hematoencefálica, no cólon, nas células do sistema imunológico e</p><p>no coração.1]. O butirato também ativa o receptor olfativo da</p><p>família 51, subfamília E, membro 1 (OR51E1). O acetato e o</p><p>propionato ativam o membro 51 da subfamília 2 da família de</p><p>receptores olfativos (OR51E2), que foi detectado no cérebro de</p><p>roedores, mas não em humanos.16].</p><p>Os SCFAs têm muitos efeitos, entre os quais os mais conhecidos</p><p>são os epigenéticos. Notavelmente, todos têm efeitos inibitórios da</p><p>histona desacetilase, mas o butirato é o inibidor mais potente da</p><p>histona desacetilase de classe I e IIa. Além disso, o acetato pode ser</p><p>convertido em acetil-CoA, aumentando assim a acetilação das</p><p>histonas.1]. FFAR2, FFAR3 e OR51E1 são expressos por ELs do cólon.</p><p>Sua ativação provoca a secreção de GLP-1 e PYY. Os SCFAs também</p><p>estimulam a secreção de insulina, grelina, leptina e amilina.12].</p><p>Assim,</p><p>retardam o esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal,</p><p>aumentando a absorção de energia e a liberação de insulina</p><p>dependente de glicose. Além disso, os SCFAs afetam indiretamente</p><p>o apetite e a ingestão de alimentos através da circulação sistêmica e</p><p>dos nervos aferentes vagais, estimulam os ECs a produzirem</p><p>serotonina e, adicionalmente, afetam a motilidade intestinal.17].</p><p>Papéis do MGBA na regulação do apetite e</p><p>na homeostase da glicose</p><p>O papel do MGBA como regulador central do metabolismo e do</p><p>apetite é cada vez mais evidente. Os principais atores na via de</p><p>controle do apetite são os hormônios intestinais produzidos</p><p>pelos EECs, pelo VN, pelo hipotálamo e pelo tronco cerebral. O</p><p>cérebro recebe sinais hormonais e vagais, que transportam</p><p>informações da periferia e dos componentes do lúmen</p><p>intestinal, incluindo a microbiota.18]. Devido à sua interação</p><p>mediada pela EEC com a microbiota intestinal, a VN é uma via</p><p>potencial através da qual os microrganismos intestinais</p><p>influenciam o comportamento alimentar do hospedeiro.19]</p><p>(Figo.2).</p><p>1.Hormônios intestinais</p><p>Antes da ingestão de alimentos, os EEC gástricos produzem o</p><p>hormônio orexígeno grelina, que usa um circuito vagal envolvendo</p><p>o rombencéfalo e o núcleo arqueado hipotalâmico (ARC) para</p><p>aumentar o apetite [13]. Posteriormente, os nutrientes absorvidos</p><p>através do epitélio duodenal ligam-se aos receptores ECC e</p><p>estimulam-nos a secretar vários hormônios, incluindo CCK, GIP e</p><p>SCT. Os receptores CCK são expressos pelos nervos aferentes</p><p>vagais. Uma vez ativados, transferem informações para o núcleo do</p><p>trato solitário, contribuindo assim para a saciedade. Além disso, a</p><p>CCK atua nas terminações vagais induzindo a contração do esfíncter</p><p>pilórico e retardando o esvaziamento gástrico. O GIP promove a</p><p>secreção de insulina ativando receptores específicos nas células</p><p>beta e induz saciedade agindo no hipotálamo. O TCT promove a</p><p>secreção de enzimas pancreáticas, mas seu papel na sinalização</p><p>cerebral não está totalmente esclarecido.13].</p><p>Após a transição do duodeno para o jejuno, os nutrientes e</p><p>os ácidos biliares ativam os EEC intestinais para secretar GLP-1,</p><p>PYY, NTS, CCK, GIP e SCT. Os receptores desses hormônios,</p><p>exceto o do GIP, são encontrados nos nervos aferentes vagais.</p><p>Além disso, os receptores GLP-1, PYY e CCK estão localizados</p><p>nos terminais ENS. Os receptores GLP-1, GIP, PYY e NTS</p><p>também estão localizados nos centros centrais de alimentação.</p><p>A ativação de todos os receptores contribui para a saciedade [</p><p>13].</p><p>2.GLP-1</p><p>GLP-1 é um peptídeo de 30 aminoácidos derivado do pré-</p><p>proglucagon. Existem duas formas bioativas de GLP-1, GLP-17e37 e</p><p>GLP-17e36 amida, que são secretadas por Els em resposta a uma</p><p>carga oral de glicose [20]. No intestino grosso, a microbiota</p><p>intestinal utiliza nutrientes dietéticos não digeridos, fibras e ácidos</p><p>biliares para produzir metabólitos como SCFAs, indóis e BAs, que</p><p>induzem maior secreção de GLP-1 a partir de ELs.</p><p>1 3</p><p>Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1011</p><p>Figura 2Secreção de GLP-1 estimulada</p><p>pelas refeições e pela microbiota</p><p>intestinal. O GLP-1 liga-se a receptores</p><p>específicos nos aferentes vagais</p><p>gastrointestinais e hepáticos,</p><p>transmitindo informações ao núcleo do</p><p>trato solitário (NST) do tronco cerebral</p><p>e aos centros cerebrais superiores. A</p><p>partir daqui, os eferentes vagais</p><p>partem para inervar o estômago e o</p><p>pâncreas. Este circuito permite</p><p>controlar o esvaziamento gástrico e a</p><p>ingestão alimentar, reforçando o efeito</p><p>incretina direto do GLP-1 no pâncreas</p><p>eferentes vagais</p><p>estômago</p><p>fígado</p><p>NTS</p><p>pâncreas</p><p>aferentes vagais epáticos</p><p>veia hepático-porta</p><p>aferentes vagais gastrointestinais</p><p>GLP-1</p><p>NEs NEs NEs NEs</p><p>[13]. No intestino proximal, os nutrientes luminais induzem o pico</p><p>pós-prandial de GLP-1 e PYY; no intestino distal, sua liberação é</p><p>ativada quase exclusivamente pela microbiota intestinal através de</p><p>seus componentes de membrana, como lipopolissacarídeos ou</p><p>metabólitos.7], sustentando assim a secreção de GLP-1 e PYY por</p><p>muitas horas após uma refeição [1].</p><p>O GLP-1 atua na secreção de insulina e na saciedade: aumenta a</p><p>insulina e diminui a secreção de glucagon, bloqueando assim a</p><p>produção endógena de glicose e diminuindo a glicemia após uma</p><p>refeição. O GLP-1 também retarda o esvaziamento gástrico [20] e</p><p>aumenta a contração pilórica, diminuindo assim o fluxo de</p><p>alimentos para o intestino delgado [13]. Além disso, os receptores</p><p>GLP-1 (GLP-1Rs) são expressos centralmente no rombencéfalo,</p><p>hipotálamo, hipocampo e sistema mesolímbico e contribuem para a</p><p>regulação do apetite. Na verdade, a administração de agonistas do</p><p>GLP-1R no quarto ventrículo em camundongos diminui a ingestão</p><p>de alimentos e o peso corporal.21,22], e o knockdown de GLP-1R</p><p>em neurônios NTS aumenta a ingestão de alimentos [23,23]. No</p><p>tecido adiposo e muscular, os agonistas de GLP-1 e GLP-1R (isto é,</p><p>exenatida) têm um efeito semelhante à insulina, estimulando o</p><p>transporte intracelular de glicose através da fosforilação da</p><p>proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e a subsequente</p><p>translocação do transportador de glicose 4 ( Glut-4) na membrana</p><p>plasmática [24]. Os agonistas do GLP-1R também exibem efeitos</p><p>citoprotetores e proliferativos nas células beta, alfa e delta. A</p><p>administração crônica de exenatida aumenta a replicação celular,</p><p>reduz a apoptose e o estresse celular e</p><p>aumenta a sensibilidade à insulina em um primata não humano [25</p><p>]. A exenatida pode promover a diferenciação das células ductais</p><p>pancreáticas para um fenótipo de células beta em babuínos sem</p><p>induzir pancreatite, acúmulo de células inflamatórias</p><p>parenquimatosas ou periductais, hiperplasia ductal, lesões</p><p>displásicas ou neoplasia intraepitelial pancreática.26].</p><p>No entanto, o GLP-1 endógeno é rapidamente degradado pela</p><p>dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Assim, existe um mecanismo</p><p>adicional através do qual o sinal GLP1 é transmitido da periferia</p><p>para o centro. Foi levantada a hipótese de que o VN e o VN do</p><p>tronco cerebral medeiam esta comunicação [20]. A administração</p><p>periférica de GLP-1 ativa neurônios do tronco cerebral em ratos [27</p><p>], mas os efeitos anorexígenos do GLP-1 desaparecem após a</p><p>vagotomia em roedores [27,28]. Um estudo em pacientes com</p><p>vagotomia subdiafragmática total bilateral e piloroplastia</p><p>demonstrou que, mesmo em humanos, é necessária uma VN</p><p>intacta para que o GLP-1 administrado por via intravenosa tenha</p><p>efeitos anorexígenos.29]. Estudos sobre deaferentação vagal</p><p>subdiafragmática, que poupa aproximadamente 50% dos nervos</p><p>aferentes vagais, também confirmaram o papel dos nervos</p><p>aferentes vagais na mediação dos efeitos do GLP-1.30,31],</p><p>conforme confirmado em um modelo de camundongo com</p><p>knockdown de GLP-1R nos nervos aferentes vagais [32]. Em</p><p>conclusão, o GLP-1 exerce seu efeito anorexígeno ativando os</p><p>GLP-1Rs vagais.</p><p>VN e GLP-1 também estão ligados através de outro tipo de</p><p>interação chamada efeito neuroincretina. O efeito incretina</p><p>1 3</p><p>1012 Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017</p><p>do GLP-1 é em grande parte devido às suas ações diretas nas</p><p>células beta e delta do pâncreas, mas pode existir outra via de</p><p>sinalização vagal que aumenta os efeitos da incretina.33]. A</p><p>ativação dos nervos aferentes vagais foi observada após a</p><p>administração de GLP-1 [34], enquanto se descobriu que a</p><p>administração de GLP-1 não suprime a secreção pós-prandial de</p><p>insulina em pacientes com vagotomia subdiafragmática total</p><p>bilateral e piloroplastia [29]. Além disso, a captação de glicose pelo</p><p>trato gastrointestinal é prejudicada em pacientes com vagotomia</p><p>subdiafragmática total bilateral e piloroplastia.35], sugerindo assim</p><p>um papel da mediação vagal no efeito incretina do GLP-1.</p><p>Este aspecto pode ser estendido a toda a MGBA. Num estudo</p><p>recente, ratos alimentados com uma dieta rica em gordura foram</p><p>expostos ao butirato, por via intragástrica ou por injeção intravenosa. O</p><p>butirato intragástrico diminuiu a ingestão alimentar, enquanto a injeção</p><p>intravenosa não causou alterações. Essas</p><p>descobertas sugerem que o</p><p>efeito do butirato no comportamento alimentar é mediado por um</p><p>mecanismo que envolve circuitos neurais intestino-cérebro.36].</p><p>Apoiando esta hipótese, um estudo demonstrou que a modificação da</p><p>composição do microbioma intestinal com prebióticos afeta os níveis</p><p>portais de GLP-1, o que por sua vez afeta a ingestão de alimentos.37].</p><p>Além disso, em camundongos knockout para GLP-1R, o tratamento</p><p>prebiótico não provoca os mesmos efeitos benéficos.38–40].</p><p>injeção de colônias de Lactobacillus johnsonii no</p><p>duodeno, resultando em melhora da atividade vagal</p><p>gástrica.42]. Além disso, foi observada ativação do NTS</p><p>após administração oral de Campylobacter jejuni em</p><p>camundongos.43].</p><p>Como descrito anteriormente, além da estrutura sináptica,</p><p>os nervos aferentes vagais recebem informações através de</p><p>vias de sinalização parácrinas e endócrinas.13]. Na verdade, os</p><p>GLP-1Rs são expressos nos ramos vagais hepático e intestinal.</p><p>33]. Assim, os efeitos do GLP-1 intestinal podem ser mediados</p><p>pela ativação do GLP-1R nas fibras vagais hepatoportais</p><p>(através da via endócrina) ou nos nervos aferentes vagais</p><p>intestinais (através da estimulação parácrina).</p><p>Os corpos celulares dos nervos aferentes vagais são</p><p>encontrados nos gânglios nodosos. A partir daí, as fibras vagais</p><p>projetam-se para o núcleo do trato solitário, para a área postrema e</p><p>para o núcleo motor dorsal.1].</p><p>4.Hipotálamo e tronco cerebral</p><p>O ARC hipotalâmico desempenha um papel crucial na regulação</p><p>do apetite. Consiste em duas populações de neurônios com efeitos</p><p>opostos. Neurônios orexígenos secretam neuropeptídeo Y e</p><p>proteína associada à cutia. Neurônios anorexígenos produzem</p><p>hormônio estimulador de alfa-melanócitos derivado de pró-</p><p>opiomelanocortina e peptídeo regulado por cocaína-anfetamina. O</p><p>ARC é suprido por capilares fenestrados, por meio dos quais os</p><p>hormônios intestinais atuam diretamente nos neurônios do ARC.</p><p>Por sua vez, o ARC projeta-se para diversas regiões extra-</p><p>hipotalâmicas e intra-hipotalâmicas, incluindo o núcleo</p><p>hipotalâmico paraventricular, onde começam as vias eferentes que</p><p>regulam o gasto energético.20]. Além disso, o NTS recebe</p><p>informações dos nervos aferentes vagais mecanorreceptores e</p><p>quimiorreceptores intestinais e envia fibras para o hipotálamo.20].</p><p>A microbiota intestinal influencia a atividade hipotalâmica e o</p><p>tronco cerebral. O aumento da diversidade da microbiota intestinal</p><p>correlaciona-se significativamente com a preservação da</p><p>microestrutura hipotalâmica em indivíduos obesos e não obesos.44</p><p>] Além disso, em modelos animais, a microbiota intestinal modula a</p><p>expressão genética hipotalâmica, a secreção de neuropeptídeos, os</p><p>níveis de neurotransmissores e a atividade neuronal [45, 46]. A</p><p>administração de SCFA diminui a ingestão de energia em</p><p>camundongos e humanos, tanto diretamente, afetando os</p><p>neurônios centrais, quanto indiretamente, através dos circuitos</p><p>periféricos que inervam o hipotálamo.47–49].</p><p>O VN fornece uma ligação potencial entre a microbiota</p><p>intestinal e o tronco cerebral, modulando a função NTS e os</p><p>locais de projeção a jusante. Uma dieta rica em gordura altera a</p><p>composição microbiana e causa ativação microglial e</p><p>reorganização aferente vagal no NTS.50,51].</p><p>3.Nervo vago</p><p>O VN é o décimo nervo craniano. Possui um ramo</p><p>sensorial aferente (80% de fibras) e um componente motor</p><p>eferente (20% de fibras). A inervação vagal intestinal é</p><p>dividida em dois ramos: o ramo hepático, que inerva o leito</p><p>hepatoportal, e o ramo celíaco.1]. O VN transmite</p><p>tonicamente informações cruciais dos sistemas</p><p>gastrointestinal, respiratório e cardiovascular e fornece</p><p>respostas de feedback.1].</p><p>Dada a sua expressão de uma grande variedade de receptores,</p><p>os nervos aferentes vagais podem responder a uma ampla</p><p>variedade de sinais mecânicos, químicos ou hormonais.1]. Alguns</p><p>nervos aferentes vagais intestinais são terminações laminares</p><p>intraganglionares e atuam como mecanorreceptores detectando</p><p>distensão intestinal.13]. O restante dos nervos aferentes vagais</p><p>atinge a camada mucosa e a camada mioentérica próxima ao EEC,</p><p>às células imunes da mucosa e aos neurônios do SNE. Esses nervos</p><p>atuam como quimiorreceptores e não entram em contato direto</p><p>com as substâncias endoluminais intestinais. Assim, eles formam</p><p>sinapses com as células epiteliais intestinais e os EECs [1]. Na</p><p>verdade, as evidências sugerem que as estruturas sinápticas</p><p>conectam os quimiorreceptores vagais e um processo</p><p>citoplasmático basolateral dos CECs denominado neurópode.13]. As</p><p>sinapses transduzem rapidamente sinais do lúmen intestinal para</p><p>os neurônios vagais através de sinais glutamatérgicos e</p><p>serotoninérgicos.41]. Os quimiorreceptores vagais parecem</p><p>modular a relação entre a microbiota e o cérebro. A ativação dos</p><p>nervos aferentes vagais por microrganismos foi demonstrada por</p><p>1 3</p><p>Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1013</p><p>Papéis do MGBA no desenvolvimento da</p><p>obesidade e diabetes</p><p>no controle da produção hepática de glicose. Se o ramo hepático do</p><p>VN for excisado, a supressão da produção hepática de glicose</p><p>induzida pela insulina é atenuada.59]. Além disso, a atividade</p><p>nervosa é aumentada pelo aumento do açúcar no sangue e</p><p>diminuída pelo aumento da concentração plasmática de insulina.60</p><p>]. Além disso, os ratos desenvolvem resistência à insulina após a</p><p>vagotomia.61].</p><p>O MGBA pode estar implicado na RI não apenas através do VN,</p><p>mas também da estreita associação da RI com a microbiota</p><p>intestinal. Em humanos, como também observado em modelos de</p><p>ratos, o transplante do microbioma intestinal de pessoas saudáveis</p><p>em pacientes com síndrome metabólica aumenta a sensibilidade à</p><p>insulina dos receptores.62]. Além disso, a endotoxemia produzida</p><p>pela disbiose intestinal pode desencadear a inflamação de baixo</p><p>grau observada na obesidade e na RI.63].</p><p>A desregulação da proteólise da membrana do fator de necrose</p><p>tumoral pró-inflamatório alfa (TNF-α) ligado ao IR pelo sistema</p><p>enzima conversora de TNF-α (TACE) / metaloproteinase 3 (TIMP3) foi</p><p>proposta como uma característica comum da intolerância à glicose</p><p>e inflamação vascular [64]. A heterozigosidade para o alelo nulo do</p><p>receptor de insulina (Insr + /–) causa uma regulação negativa do</p><p>Timp3 que resulta na atividade descontrolada da protease do TACE,</p><p>aumentando assim os níveis circulantes de TNF-α solúvel. O estado</p><p>inflamatório descontrolado resultante interage com a</p><p>haploinsuficiência do Insr, levando à intolerância à glicose e à</p><p>inflamação vascular.65]. Além disso, defeitos no metabolismo da</p><p>glicose e dos ácidos graxos resultam no acúmulo intracelular de</p><p>ácidos graxos e intermediários glicolíticos. Como resultado,</p><p>começam as interferências com a sinalização da insulina, como</p><p>comprometimento da função mitocondrial e da capacidade</p><p>oxidativa muscular, e ativação de vias inflamatórias moleculares (ou</p><p>seja, proteínas quinase C, fator nuclear kB e redes de receptores</p><p>toll-like 4 (TLR4)) [66]. Alterações na microbiota intestinal podem</p><p>reduzir a integridade da barreira intestinal, levando ao aumento do</p><p>vazamento de lipopolissacarídeos e ácidos graxos que atuam no</p><p>TLR4 para ativar a inflamação sistêmica. Os ácidos graxos também</p><p>podem desencadear o estresse do retículo endoplasmático, que</p><p>pode ser ainda mais estimulado pela conversa cruzada com o TLR4</p><p>ativo.67]. Estudos demonstraram que medicamentos antidiabéticos,</p><p>como a pioglitazona, reduzem significativamente a atividade</p><p>enzimática do músculo esquelético TNF-α e TACE e melhoram o</p><p>perfil proteômico mitocondrial do músculo esquelético em</p><p>indivíduos com DM2 [68].</p><p>Pessoas obesas têm menor diversidade microbiana do que pessoas</p><p>com peso normal, resultando assim em um conjunto diferente de</p><p>metabólitos microbianos com diferentes influências na homeostase</p><p>energética e na secreção de GLP-1.69]. Em camundongos obesos, o</p><p>desequilíbrio da microbiota diminui a expressão de GLP-1Rs. Embora o</p><p>uso de agonistas do GLP-1R diminua efetivamente a HbA1c, nem todos</p><p>os pacientes</p><p>respondem ao tratamento e pode ocorrer um estado de</p><p>resistência aos medicamentos. Os mecanismos responsáveis pela falta</p><p>de resposta ao GLP-1 podem estar associados a alterações na MGBA. Foi</p><p>demonstrado que uma dieta rica em gordura altera o</p><p>A obesidade e o DM2 são distúrbios metabólicos cuja prevalência</p><p>aumentou significativamente nas últimas décadas. Estas patologias</p><p>têm importantes implicações para a saúde pública, afectando tanto</p><p>os países industrializados como os continentes em</p><p>desenvolvimento, como a África e a Ásia. Também ocorre nos</p><p>países europeus que transitaram rapidamente de um regime</p><p>totalitário para uma economia livre e orientada [52]. Neste cenário,</p><p>aos factores de risco clássicos juntam-se outros ligados à evolução</p><p>da pressão económica e da procura dos consumidores. Por</p><p>exemplo, o trabalho por turnos aumenta o risco de vários distúrbios</p><p>crónicos, como DT2 e doenças cardiovasculares [53].</p><p>O termo “diabesidade” define a conexão fisiopatológica</p><p>entre excesso de peso e DM2.54]. Foi levantada a hipótese</p><p>de que o MGBA, através da microbiota intestinal, VN e</p><p>GLP-1, tem um papel fisiopatológico chave no</p><p>desenvolvimento de distúrbios metabólicos e patologias</p><p>neurológicas e representa uma conexão entre eles.55].</p><p>A resistência à insulina (RI), base da fisiopatologia da</p><p>diabesidade, tem uma base genética que está envolvida no risco de</p><p>DCV.56]. Diversas variantes de genes envolvidos na modulação da</p><p>ação da insulina foram descritas. Entre eles, os polimorfismos de</p><p>nucleotídeo único (SNPs) dos genes rs1044498 (ou seja, ENPP1</p><p>K121Q), rs1801278 (ou seja, IRS1 G972R) e rs2295490 (TRIB3 Q84R)</p><p>mostraram um efeito combinado nas principais doenças</p><p>cardiovasculares em indivíduos de alto risco, por meio de sua</p><p>capacidade de influenciar a IR tanto no corpo inteiro quanto no</p><p>nível endotelial [56]. A IR endotelial está implicada na progressão da</p><p>aterosclerose. Assim, a sinalização defeituosa da insulina parece ser</p><p>a base molecular do papel patogênico desempenhado pela IR na</p><p>DCV.56].</p><p>O efeito da RI ocorre em dois níveis: periférico e central. No</p><p>nível periférico, observa-se falta de resposta do fígado, músculo</p><p>esquelético e tecido adiposo aos hormônios liberados após</p><p>aumento da glicemia. No nível central, são observados</p><p>distúrbios na função mitocondrial cerebral e na sinalização</p><p>celular da insulina. Em particular, a via fosfoinositídeo-3</p><p>quinase (PI3K-PKB)/Akt e a Ras/quinase ativada por mitógeno</p><p>(MAPK) estão envolvidas [54,57], afetando assim a</p><p>sobrevivência celular, o metabolismo energético, a plasticidade</p><p>sináptica e os processos de memória e aprendizagem.</p><p>Além disso, a insulina controla a produção hepática de glicose e</p><p>a homeostase da glicose através da ligação a receptores hepáticos</p><p>e cerebrais específicos. No fígado, a insulina ativa fatores de</p><p>transcrição STAT3 nos hepatócitos que suprimem a expressão</p><p>gênica de enzimas gliconeogênicas, diminuindo assim a produção</p><p>hepática de glicose. No hipotálamo, o STAT3 liga-se a receptores</p><p>específicos no ARC, induzindo assim a hiperpolarização dos</p><p>neurônios hipotalâmicos pela estimulação do VN.58]. A VN é</p><p>indispensável na ação central da insulina</p><p>1 3</p><p>1014 Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017</p><p>composição da microbiota intestinal e induzir resistência ao GLP-1,</p><p>prejudicando a produção de óxido nítrico nos neurônios entéricos e,</p><p>consequentemente, atenuando a sinalização intestino-cérebro [70].</p><p>Notavelmente, o tratamento com liraglutida e a cirurgia bariátrica alteram a</p><p>composição microbiana intestinal para um perfil semelhante ao observado em</p><p>camundongos magros.70,72]. Em humanos, o tratamento prebiótico aumenta</p><p>a diversidade do microbioma e, consequentemente, os níveis de GLP-1 e a</p><p>saciedade.73,74].</p><p>Além disso, a responsividade da VN parece estar prejudicada na</p><p>obesidade. Os neurocircuitos vagais possuem uma plasticidade que lhes</p><p>permite gerar vários fenótipos em diferentes condições.75,76]. Durante</p><p>o jejum, quando os níveis circulantes de CCK estão baixos, a densidade</p><p>dos receptores hormonais de concentração de canabinóides e melanina</p><p>nos nervos aferentes vagais aumenta. Este “fenótipo orexígeno” está</p><p>associado a um aumento da sensação de fome. Após a ingestão de</p><p>alimentos, os níveis circulantes de CCK e a expressão do receptor do</p><p>neuropeptídeo Y nos nervos aferentes vagais aumentam, enquanto o</p><p>nível dos receptores canabinóides diminui. Este “fenótipo anorexígeno”</p><p>está associado à diminuição da fome. Na obesidade, os nervos aferentes</p><p>vagais parecem apresentar um fenótipo orexígeno, independentemente</p><p>do estado de alimentação.75].</p><p>e com a Declaração de Helsínquia de 1964 e as suas alterações posteriores ou</p><p>padrões éticos comparáveis.</p><p>Divulgação de consentimento informadoConsentimento informado adicional foi</p><p>obtido de todos os participantes individuais para os quais as informações de</p><p>identificação estão incluídas neste artigo.</p><p>Acesso livreEste artigo está licenciado sob uma Licença Creative Commons</p><p>Atribuição 4.0 Internacional, que permite o uso, compartilhamento,</p><p>adaptação, distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato, desde</p><p>que você dê o devido crédito ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, forneça um</p><p>link para a licença Creative Commons e indique se alterações foram feitas. As</p><p>imagens ou outros materiais de terceiros neste artigo estão incluídos na</p><p>licença Creative Commons do artigo, salvo indicação em contrário na linha de</p><p>crédito do material. Se o material não estiver incluído na licença Creative</p><p>Commons do artigo e o uso pretendido não for permitido por</p><p>regulamentação legal ou exceder o uso permitido, você precisará obter</p><p>permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para visualizar uma</p><p>cópia desta licença, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.</p><p>Referências</p><p>1. Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. (2019) O eixo microbiota-</p><p>intestino-cérebro. Fisiol Rev 99:1877–2013.https://doi.org/10. 1152/</p><p>physrev.00018.2018</p><p>2. Rutsch A, Kantsjö JB, Ronchi F, (2020) O eixo intestino-cérebro: como a</p><p>microbiota e o inflamassoma do hospedeiro influenciam a fisiologia e a</p><p>patologia do cérebro. Fronteiras em Imunologia. 10(11):604179.https://</p><p>doi. org/10.3389/fimmu.2020.604179</p><p>3. Tilinca MC, Tiuca RA, Niculas C, Varga A, Tilea I (2021) Perspectivas futuras</p><p>no tratamento da diabesidade: Semaglutida, um agonista do receptor do</p><p>peptídeo 1 semelhante ao glucagon (Revisão). Exp Ther Med. 22(4):1167.</p><p>https://doi.org/10.3892/etm.2021.10601</p><p>4. Organização Mundial da Saúde (OMS): Obesidade e Excesso de Peso, 2020</p><p>https://www.who.int/news‐room/fact‐sheets/detail/obesity- e excesso de</p><p>peso. Acessado em 21 de abril de 2021.</p><p>5. Farzi A, Fröhlich E, Holzer P (2018) Microbiota intestinal e o sistema</p><p>neuroendócrino. Neuroterapêutica 15:5–22.https://doi.org/</p><p>10.1007/s13311-017-0600-5</p><p>6. Browning KN, Verheijden S, Boeckxstaens GE (2017) O nervo vago na</p><p>regulação do apetite, humor e inflamação intestinal.</p><p>Gastroenterologia 152:730–744.https://doi.org/10.1053/j.gastro.</p><p>2016.10.046</p><p>7. Kuwahar A, Matsud K, Kuwahara Y, Asano S, Inui T, Marunaka Y</p><p>(2020) Eixo microbiota-intestino-cérebro: as células</p><p>enteroendócrinas e o sistema nervoso entérico formam uma</p><p>interface entre a microbiota e o sistema nervoso central. Biomed</p><p>Res 41(5):199–216. https://doi.org/10.2220/biomedres.41.199</p><p>8. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. (2004) A colonização microbiana pós-natal</p><p>programa o sistema hipotálamo-hipófise-adrenal para resposta ao</p><p>estresse em camundongos. J Physiol 558:263–275.https://doi.org/</p><p>10.1113/jfisiol.2004.063388</p><p>9. Eisenstein M (2016) Microbioma: banda larga bacteriana. Natureza</p><p>533:S104–S106.https://doi.org/10.1038/533S104a</p><p>10. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG (2011) Comunicação</p><p>cérebro-intestinomicrobio na saúde e na doença. Fisiol Frontal 2:94.</p><p>https://doi.org/10.3389/fphys.2011.00094</p><p>11. Hosoi T, Okuma Y, Nomura Y (2000) A estimulação elétrica do</p><p>nervo vago aferente induz a expressão de IL-1beta no cérebro</p><p>e ativa</p><p>o eixo HPA. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279:</p><p>R141 – R147.https://doi.org/10.1152/ajpregu.2000.279.1. R141</p><p>Conclusão</p><p>Os papéis dos hormônios intestinais, do VN e do MGBA na regulação do</p><p>apetite e no controle metabólico estão recebendo interesse crescente. A</p><p>obesidade e o DM2 tiveram fortes efeitos econômicos e sócio-saúde nos</p><p>últimos anos [77]. Mecanismos fisiopatológicos comuns ligam essas</p><p>patologias e podem ser baseados na sinalização prejudicada da insulina</p><p>e na integridade da MGBA. Assim, o MGBA pode servir como alvo</p><p>potencial para terapias antidiabéticas específicas. Especificamente, o VN,</p><p>o caminho através do qual os microrganismos intestinais influenciam o</p><p>comportamento alimentar do hospedeiro, merece uma investigação</p><p>mais aprofundada.</p><p>ReconhecimentosEste estudo foi parcialmente financiado pelo</p><p>Ministério da Universidade (MIUR) Progetti di Ricerca di Interesse</p><p>Nazionale (PRIN) [2017FM74HK], EFSD Programa Sanofi 2022, SOPHIA</p><p>Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (JU) sob o acordo de</p><p>subvenção nº 875534, PON BIO- D ARS01_00876, MUR-PNRR M4C2I1.3</p><p>Projeto PE6 PE00000019 Heal Italia (todos para MF)</p><p>FinanciamentoFinanciamento de acesso aberto fornecido pela Università degli</p><p>Studi di Roma Tor Vergata no âmbito do Acordo CRUI-CARE.</p><p>Declarações</p><p>Conflito de interessesOs autores não relatam conflitos de interesse a serem</p><p>divulgados.</p><p>Divulgação dos Direitos Humanos e AnimaisTodos os procedimentos</p><p>realizados em estudos envolvendo participantes humanos estavam de acordo</p><p>com os padrões éticos do comitê de pesquisa institucional e nacional</p><p>1 3</p><p>http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/</p><p>https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018</p><p>https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018</p><p>https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.604179</p><p>https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.604179</p><p>https://doi.org/10.3892/etm.2021.10601</p><p>https://www.who.int/news‐room/fact‐sheets/detail/obesity</p><p>https://doi.org/10.1007/s13311-017-0600-5</p><p>https://doi.org/10.1007/s13311-017-0600-5</p><p>https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.046</p><p>https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.046</p><p>https://doi.org/10.2220/biomedres.41.199</p><p>https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388</p><p>https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388</p><p>https://doi.org/10.1038/533S104a</p><p>https://doi.org/10.3389/fphys.2011.00094</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpregu.2000.279.1.R141</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpregu.2000.279.1.R141</p><p>Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1015</p><p>12. Doroszkiewicz J, Groblewska M, Mroczko B (2021) O papel da microbiota</p><p>intestinal e da interação intestino-cérebro em doenças selecionadas do</p><p>sistema nervoso central. Int J Mol Sci 22:10028.https://doi.org/10.3390/</p><p>ijms221810028</p><p>13. Richards P, Thornberry NA, Pinto S (2021) O eixo intestino-cérebro:</p><p>Identificando novas abordagens terapêuticas para diabetes tipo 2,</p><p>obesidade e distúrbios relacionados. Mol Metab. 46:101175.https://</p><p>doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101175</p><p>14. Heiss CN, Olofsson LE (2019) O papel da microbiota intestinal no</p><p>desenvolvimento, função e distúrbios do sistema nervoso central e</p><p>do sistema nervoso entérico. J Neuroendocrinol. 31(5):e12684.</p><p>https://doi.org/10.1111/jne.12684</p><p>15. Dohnalová L, Lundgren P, Carty JRE, et al. (2022) Uma via intestino-</p><p>cérebro dependente do microbioma regula a motivação para o</p><p>exercício. Natureza 612(7941):739–747.https://doi.org/10.1038/</p><p>s41586-022-05525-z</p><p>16. Yuan TT, Toy P, McClary JA, Lin RJ, Miyamoto NG, Kretschmer PJ</p><p>(2001) Clonagem e caracterização genética de um receptor olfativo</p><p>humano evolutivamente conservado que é expresso</p><p>diferencialmente entre espécies. Gênesis 278:41–51.https://doi.org/</p><p>10. 1016/S0378-1119(01)00709-0</p><p>17. Portincasa P, Bonfrate L, Vacca M, et al. (2022) Microbiota intestinal e</p><p>ácidos graxos de cadeia curta: implicações na homeostase da glicose.</p><p>Int J Mol Sci 23:1105.https://doi.org/10.3390/ijms23031105</p><p>18. Aydin Ö, Nieuwdorp M, Gerdes V (2018) O microbioma intestinal</p><p>como alvo para o tratamento da diabetes tipo 2. Curr DiabRep</p><p>18:55. https://doi.org/10.1007/s11892-018-1020-6</p><p>19. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S (2018) O nervo vago na interface do</p><p>eixo microbiota-intestino-cérebro. Front Neurosci 12:49.</p><p>https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00049</p><p>20. Sam AH, Troke RC, Tan TM, Bewick GA (2012) O papel do eixo intestino/</p><p>cérebro na modulação da ingestão alimentar. Neurofarmacologia</p><p>63:4656.https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.10.008</p><p>21. Hayes MR, Skibicka KP, Grill HJ (2008) O processamento do tronco cerebral caudal</p><p>é suficiente para respostas comportamentais, simpáticas e parassimpáticas</p><p>impulsionadas pela estimulação do receptor periférico e do rombencéfalo</p><p>semelhante ao glucagon do peptídeo-1. Endocrinologia 149:4059–4068.</p><p>https://doi.org/10.1210/en.2007-1743</p><p>22. Richard JE, Anderberg RH, Göteson A, Gribble FM, Reimann</p><p>F, Skibicka KP (2015) A ativação dos receptores GLP-1 no núcleo do trato</p><p>solitário reduz o comportamento de recompensa alimentar e tem como</p><p>alvo o sistema mesolímbico. PLoS Um.https://doi.org/10. 1371/</p><p>journal.pone.0119034</p><p>23. Alhadeff AL, Mergler BD, Zimmer DJ, et al. (2017) A sinalização endógena do</p><p>receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon no núcleo do trato solitário é</p><p>necessária para o controle da ingestão de alimentos. Neuropsicofarmacologia.</p><p>42:1471–1479.https://doi.org/10.1038/npp.2016.246</p><p>24. Alhadeff AL, Grill HJ (2014) A sinalização do receptor do peptídeo-1</p><p>semelhante ao glucagon do núcleo do trato solitário do cérebro</p><p>posterior reduz os aspectos apetitivos e motivacionais da alimentação.</p><p>Am J Physiol Integr Comp Physiol 307: R465 – R470.https://doi.org/</p><p>10.1152/ajpre gu.00179.2014</p><p>25. Andreozzi F, Raciti GA, Nigro C, et al. (2016) Os agonistas do receptor</p><p>GLP-1 exenatida e liraglutida ativam o transporte de glicose por um</p><p>mecanismo dependente de AMPK. J Transl Med. 14(1):229. https://</p><p>doi.org/10.1186/s12967-016-0985-7</p><p>26. Fiorentino TV, Casiraghi F, Davalli AM, et al. (2019) A exenatida regula</p><p>a integridade das ilhotas pancreáticas e a sensibilidade à insulina</p><p>no babuíno primata não humano Papio hamadryas. JCI Insight</p><p>4(20):e93091.https://doi.org/10.1172/jci.insight.93091</p><p>27. Fiorentino TV, Owston M, Abrahamian G, et al. (2015) A infusão</p><p>crônica contínua de exenatida não causa inflamação</p><p>pancreática e hiperplasia ductal em primatas não humanos.</p><p>Sou J Pathol 185(1):139–150.https://doi.org/10.1016/</p><p>j.ajpath.2014. 09.009</p><p>28. Imeryuz N, Yegen BC, Bozkurt A, Coskun T, Villanueva-Penacarrillo ML,</p><p>Ulusoy NB (1997) O peptídeo-1 semelhante ao glucagon inibe o</p><p>esvaziamento gástrico através de mecanismos centrais mediados por</p><p>aferentes vagais. Sou J Physiol 273:G920-G927.https://doi.org/10. 1152/</p><p>ajpgi.1997.273.4.G920</p><p>29. Abbott CR, Monteiro M, Small CJ, et al. (2005) Os efeitos inibitórios da</p><p>administração periférica do peptídeo YY (3-36) e do peptídeo-1</p><p>semelhante ao glucagon na ingestão de alimentos são atenuados</p><p>pela ablação da via vagal-tronco cerebral-hipotalâmico. Cérebro</p><p>Res. 1044:127131.https://doi.org/10.1016/j.brainres.2005.03.011</p><p>30. Plamboeck A, Veedfald S, Deacon CF, et al. (2013) O efeito do GLP-1</p><p>exógeno na ingestão alimentar é perdido em indivíduos do sexo</p><p>masculino com vagotomização truncal com piloroplastia. AJP</p><p>Gastrointest Liver Physiol 304:G1117–G1127.https://doi.org/10.1152/</p><p>ajpgi. 00035.2013</p><p>31. Labouesse MA, Stadlbauer U, Weber E, Arnold M, Langhans W, Pacheco-</p><p>López G (2012) Os aferentes vagais medeiam a saciedade precoce e</p><p>evitam a aprendizagem de evitação de sabor em resposta à exendina-4</p><p>infundida intraperitonealmente. J Neuroendocrinol 24(12):1505–1516.</p><p>https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2012.71002364.x</p><p>32. Ruttimann EB, Arnold M, Hillebrand JJ, Geary N, Langhans W (2008) O</p><p>portal hepático intrameal e as infusões intraperitoneais de peptídeo-1</p><p>semelhante ao glucagon reduzem o tamanho da refeição espontânea no</p><p>rato através de diferentes mecanismos. Endocrinologia 150(722):1174–</p><p>1181. https://doi.org/10.1210/en.2008-1221</p><p>33. Krieger JP, Arnold M, Pettersen KG, Lossel P, Langhans W, Lee SJ</p><p>(2016) A derrubada dos receptores GLP-1 nos aferentes vagais</p><p>afeta a ingestão normal de alimentos e a glicemia. Diabetes.https://</p><p>doi. org/10.2337/db15-0973</p><p>34. Krieger JP, Langhans W, Lee SJ (2015) Mediação vagal dos efeitos do</p><p>GLP-1 na ingestão alimentar e glicemia. Fisiocomportamento.</p><p>https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2015.06.001</p><p>35. Nakabayashi H, Nishizawa M, Nakagawa A, Takeda R, Niijima A (1996)</p><p>Efeito reflexo hepatopancreático vagal evocado pelo aparecimento</p><p>intraportal de tGLP-1. Sou J Física. 271:E808–E813. https://doi.org/</p><p>10.1152/ajpendo.1996.271.5.E808</p><p>36. Plamboeck A, Veedfald S, Deacon CF, et al. (2013) Caracterização do</p><p>manuseio de glicose oral e iv 760 em indivíduos vagotomizados</p><p>truncamente com piloroplastia. Eur J Endocrinol. 761:187–201.</p><p>https://doi.org/10.1530/EJE-13-0264</p><p>37. Li Z, Yi CX, Katiraei S, et al. (2018) O butirato reduz o apetite e ativa o tecido</p><p>adiposo marrom através do circuito neural intestino-cérebro. Intestino</p><p>67(7):1269–1279.https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314050</p><p>38. Cani PD, Dewever C, Delzenne NM (2007) Frutanos do tipo inulina</p><p>modulam peptídeos gastrointestinais envolvidos na regulação do apetite</p><p>(peptídeo-1 semelhante ao glucagon e grelina) em ratos. Ir J Nutr</p><p>92(03):521.https://doi.org/10.1079/bjn20041225</p><p>39. Cani PD, Knauf C, Iglesias MA, Drucker DJ, Delzenne NM, Burcelin R</p><p>(2006) A melhoria da tolerância à glicose e da sensibilidade</p><p>hepática à insulina pela oligofrutose requer um receptor funcional</p><p>do peptídeo 1 semelhante ao glucagon. Diabetes 55(5):1484–1490.</p><p>https://doi.org/10.2337/db05-1360</p><p>40. Samuel BS, Shaito A, Motoike T, et al. (2008) Os efeitos da microbiota</p><p>intestinal na adiposidade do hospedeiro são modulados pelo receptor</p><p>acoplado à proteína G de ligação a ácidos graxos de cadeia curta, Gpr41.</p><p>Proc Natl Acad Sci EUA 105(43):16767–16772.https://doi.org/10.1073/</p><p>pnas.0808567105</p><p>41. Cani PD, Lecourt E, Dewulf EM, et al. (2009) A fermentação de prebióticos na</p><p>microbiota intestinal aumenta a produção de peptídeos intestinais</p><p>sacietogênicos e de incretina, com consequências para a sensação de apetite e</p><p>a resposta à glicose após uma refeição. Sou J Clin Nutr 90(5):1236–1243.</p><p>https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.28095</p><p>42. Yu KB, Hsiao EY (2021) Papéis da microbiota intestinal na regulação dos</p><p>circuitos de alimentação neuronal. J Clin Invest. 131(10):e143772. https://</p><p>doi.org/10.1172/JCI143772</p><p>1 3</p><p>https://doi.org/10.3390/ijms221810028</p><p>https://doi.org/10.3390/ijms221810028</p><p>https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101175</p><p>https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101175</p><p>https://doi.org/10.1111/jne.12684</p><p>https://doi.org/10.1038/s41586-022-05525-z</p><p>https://doi.org/10.1038/s41586-022-05525-z</p><p>https://doi.org/10.1016/S0378-1119(01)00709-0</p><p>https://doi.org/10.1016/S0378-1119(01)00709-0</p><p>https://doi.org/10.3390/ijms23031105</p><p>https://doi.org/10.1007/s11892-018-1020-6</p><p>https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00049</p><p>https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.10.008</p><p>https://doi.org/10.1210/en.2007-1743</p><p>https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119034</p><p>https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119034</p><p>https://doi.org/10.1038/npp.2016.246</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpregu.00179.2014</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpregu.00179.2014</p><p>https://doi.org/10.1186/s12967-016-0985-7</p><p>https://doi.org/10.1172/jci.insight.93091</p><p>https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2014.09.009</p><p>https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2014.09.009</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpgi.1997.273.4.G920</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpgi.1997.273.4.G920</p><p>https://doi.org/10.1016/j.brainres.2005.03.011</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpgi.00035.2013</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpgi.00035.2013</p><p>https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2012.71002364.x</p><p>https://doi.org/10.1210/en.2008-1221</p><p>https://doi.org/10.2337/db15-0973</p><p>https://doi.org/10.2337/db15-0973</p><p>https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2015.06.001</p><p>https://doi.org/10.1152/ajpendo.1996.271.5.E808</p><p>https://doi.org/10.1530/EJE-13-0264</p><p>https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314050</p><p>https://doi.org/10.1079/bjn20041225</p><p>https://doi.org/10.2337/db05-1360</p><p>https://doi.org/10.2337/db05-1360</p><p>https://doi.org/10.1073/pnas.0808567105</p><p>https://doi.org/10.1073/pnas.0808567105</p><p>https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.28095</p><p>https://doi.org/10.1172/JCI143772</p><p>1016 Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017</p><p>43. Tanida M, Yamano T, Maeda K, Okumura N, Fukushima Y, Nagai K</p><p>(2005) Efeitos da injeção intraduodenal de Lactobacillus johnsonii</p><p>La1 na atividade nervosa simpática renal e pressão arterial em</p><p>ratos anestesiados com uretano. Neurosci Lett 389:109–114.https://</p><p>doi.org/10.1016/j.neulet.2005.07.036</p><p>44. Gaykema RP, Goehler LE, Lyte M (2004) Resposta cerebral à infecção</p><p>cecal por Campylobacter jejuni: análise com imunohistoquímica</p><p>Fos. Cérebro Comportamento Immun 18:238–245.https://doi.org/</p><p>10.1016/j.bbi.2003.08.002</p><p>45. Fernandez-Real JM, Serino M, Blasco G, et al. (2015) A microbiota</p><p>intestinal interage com a microestrutura e função cerebral. J Clin</p><p>Endocrinol Metab. 100(12):4505–4513.https://doi.org/10.1210/</p><p>jc.2015-3076</p><p>46. Schéle E, Grahnemo L, Anesten F, Hallén A, Bäckhed F, Jansson JO</p><p>(2013) A microbiota intestinal reduz a sensibilidade à leptina e a</p><p>expressão dos neuropeptídeos supressores da obesidade</p><p>proglucagon (Gcg) e do fator neurotrófico derivado do cérebro</p><p>(Bdnf) no sistema nervoso central. Endocrinologia 154(10):3643–</p><p>3651.https://doi. org/10.1210/en.2012-2151</p><p>47. Yao H, Fan C, Fan X, et al. (2020) Os efeitos da microbiota intestinal na</p><p>expressão da leptina e no peso corporal são diminuídos pela dieta rica</p><p>em gordura em ratos. Ir J Nutr 124(4):396–406.https://doi.org/10.1017/</p><p>S0007 114520001117</p><p>48. Blaak EE, Canfora EE, Theis S, et al. (2020) Ácidos graxos de cadeia curta no</p><p>intestino humano e na saúde metabólica. Benef Micróbios 11(5):411–</p><p>455.https://doi.org/10.3920/BM2020.0057</p><p>49. Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, et al. (2014) O acetato de ácido</p><p>graxo de cadeia curta reduz o apetite por meio de um mecanismo</p><p>homeostático central. Nat Commun 5:3611.https://doi.org/10.1038/</p><p>ncomm s4611</p><p>50. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zitoun C,</p><p>Duchampt A (2014) Metabólitos gerados pela microbiota promovem</p><p>benefícios metabólicos através de circuitos neurais intestino-cérebro.</p><p>Célula 156(1–2):84–96.https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.12.016</p><p>51. Vaughn AC, Cooper EM, Di Lorenzo PM, et al. (2017) A dieta rica em</p><p>energia desencadeia mudanças na microbiota intestinal, reorganização</p><p>da comunicação vagal intestino-cérebro e aumenta o acúmulo de</p><p>gordura corporal. Acta Neurobiol Exp (Guerras) 77(1):18–30.https://</p><p>doi.org/10. 21307/ane-2017-03</p><p>52. Minaya DM, Turlej A, Joshi A, et al. (2020) O consumo de uma dieta de</p><p>alta densidade energética desencadeia disbiose da microbiota,</p><p>lipidose hepática e ativação da microglia no núcleo do trato</p><p>solitário em ratos. Nutri Diabetes. 10(1):20.https://doi.org/10.1038/</p><p>s41387-020-0119-4</p><p>53. Zoto E, Cenko F, Doci P, Rizza S (2019) Efeito do trabalho noturno no risco</p><p>de diabetes em enfermeiras saudáveis na Albânia. Acta Diabetol.</p><p>56(7):811–813.https://doi.org/10.1007/s00592-019-01307-8</p><p>54. Rizza S, Longo S, Piciucchi G, et al. (2020) A espessura medial íntima da</p><p>carótida no turno noturno rotativo está relacionada ao eixo IL1β/IL6.</p><p>Nutr Metab Cardiovasc Dis. 30(10):1826–1832.https://doi.org/10. 1016/</p><p>j.numecd.2020.05.028</p><p>55. Cardoso S, Moreira PI (2019) Diabesidade e distúrbios cerebrais: uma</p><p>perspectiva metabólica. Aspectos Mol Med 66:71–79.https://doi.</p><p>org/10.1016/j.mam.2018.10.002</p><p>56. Farzi A, Hassan AM, Zenz G, Holzer P (2019) Diabesidade e transtornos de</p><p>humor: múltiplas ligações através do eixo microbiota-intestino-cérebro.</p><p>Aspectos Mol Med 66:80–93.https://doi.org/10.1016/j.mam. 2018.11.003</p><p>57. Bacci S, Prudente S, Copetti M, et al. (2013) Efeito conjunto dos genes</p><p>sinalizadores da insulina em eventos cardiovasculares e na resistência à</p><p>insulina no corpo inteiro e endotelial. Aterosclerose 226(1):140–145.</p><p>https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.10.035</p><p>58. Cardoso S, Seiça R, Moreira PI (2017) Diabesidade</p><p>e metabolismo</p><p>energético cerebral: o caso da doença de alzheimer. Adv Neurobiol</p><p>19:117–150.https://doi.org/10.1007/978-3-319-63260-5_5</p><p>59. Inoue H (2016) Regulação central mediada por insulina da produção</p><p>hepática de glicose [Revisão]. Endocr J 63(1):1–7.https://doi.org/</p><p>10.1507/endocrj</p><p>60. Pocai A, Lam TK, Gutierrez-Juarez R, et al. (2005) Os canais hipotalâmicos K</p><p>(ATP) controlam a produção hepática de glicose. Natureza</p><p>434(7036):1026–1031.https://doi.org/10.1038/nature03439</p><p>61. Niijima A (1985) Os níveis de glicose no sangue modulam a atividade</p><p>eferente no fornecimento vagal ao fígado de rato. J Physiol 364:105–112.</p><p>https://doi.org/10.1113/jfisiol.1985.sp015733</p><p>62. Fernandes AB, Patarrão RS, Videira PA, Macedo MP (2011)</p><p>Compreendendo a depuração pós-prandial da glicose pelos órgãos</p><p>periféricos: o papel do sistema parassimpático hepático. J</p><p>Neuroendocrinol 23(12):1288–1295.https://doi.org/10.1111/</p><p>j.1365-2826. 2011.02226.x</p><p>63. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. (2012) A transferência da</p><p>microbiota intestinal de doadores magros aumenta a sensibilidade à</p><p>insulina em indivíduos com síndrome metabólica. Gastroenterologia</p><p>143(4):913–6.e7.https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.06.031</p><p>64. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al (2007) A endotoxemia metabólica</p><p>inicia a obesidade e a resistência à insulina. Diabetes 56(7):1761–</p><p>1772.https://doi.org/10.2337/db06-1491</p><p>65. Monroy A, Kamath S, Chavez AO, et al. (2009) Regulação prejudicada da</p><p>enzima de conversão de TNF-alfa/inibidor de tecido do sistema</p><p>proteolítico da metaloproteinase 3 no músculo esquelético de pacientes</p><p>obesos com diabetes tipo 2: um novo mecanismo de resistência à</p><p>insulina em humanos. Diabetologia 52(10):2169–2181.https://doi.org/</p><p>10.1007/ s00125-009-1451-3</p><p>66. Federici M, Hribal ML, Menghini R, et al. (2005) A deficiência de Timp3 em</p><p>camundongos haploinsuficientes em receptores de insulina promove</p><p>diabetes e inflamação vascular por meio do aumento do TNF-alfa. J Clin</p><p>Invest 115(12):3494–3505.https://doi.org/10.1172/JCI26052</p><p>67. Fiorentino TV, Monroy A, Kamath S, et al. (2021) A pioglitazona corrige a</p><p>desregulação das proteínas mitocondriais do músculo esquelético</p><p>envolvidas na síntese de ATP no diabetes tipo 2. Metabolismo.</p><p>114:154416.https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154416</p><p>68. Velloso LA, Folli F, Saad MJ (2015) TLR4 na encruzilhada de</p><p>nutrientes, microbiota intestinal e inflamação metabólica.</p><p>Endocr Rev 36(3):245–271.https://doi.org/10.1210/er.2014-1100</p><p>69. Tripatia D, Daniele G, Fiorentino TV, et al. (2013) A pioglitazona melhora o</p><p>metabolismo da glicose e modula a díade TIMP-3-TACE do músculo</p><p>esquelético no diabetes mellitus tipo 2: um estudo mecanístico</p><p>randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Diabetologia</p><p>56(10):2153–2163.https://doi.org/10.1007/s00125-013-2976-z</p><p>70. Salehi M, Purnell JQ (2019) O papel do peptídeo-1 semelhante ao glucagon</p><p>na homeostase energética. Desordem Relativa Metab Syndr 17:4.https://</p><p>doi.org/10.1089/met.2018.0088</p><p>71. Grasset E, Puel A, Charpentier J, et al (2017) Uma disbiose específica da microbiota</p><p>intestinal de camundongos diabéticos tipo 2 induz resistência ao GLP-1 através de um</p><p>mecanismo entérico dependente de NO e do eixo intestino-cérebro.</p><p>Célula Metab 26:278.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.04.013</p><p>72. Magouliotis DE, Tasiopoulou VS, Sioka E, Chatedaki C,</p><p>Zacharoulis D (2017) Impacto da cirurgia bariátrica no perfil</p><p>metabólico e da microbiota intestinal: uma revisão sistemática</p><p>e meta-análise. Obes Surg 27(5):1345–1357.https://doi.org/</p><p>10.1007/s11695-017-2595-8</p><p>73. Wang L, Li P, Tang Z, Yan X, Feng B (2016) Modulação estrutural da</p><p>microbiota intestinal e a relação com o peso corporal: avaliação</p><p>comparada do tratamento com liraglutida e saxagliptina. Representante</p><p>Científico 6:33251.https://doi.org/10.1038/srep33251</p><p>74. Everard A, Cani PD (2013) Diabetes, obesidade e microbiota intestinal.</p><p>Melhor prática Res Clin Gastroenterol 27(1):73–83.https://doi.org/10.</p><p>1016/j.bpg.2013.03.007</p><p>75. Cani PD, Joly E, Horsmans Y, Delzenne NM (2006) Oligofrutose promove</p><p>saciedade em humanos saudáveis: um estudo piloto. Eur J Clin Nutr</p><p>60(5):567–572.https://doi.org/10.1038/sj.ejcn.1602350</p><p>1 3</p><p>https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.07.036</p><p>https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.07.036</p><p>https://doi.org/10.1016/j.bbi.2003.08.002</p><p>https://doi.org/10.1016/j.bbi.2003.08.002</p><p>https://doi.org/10.1210/jc.2015-3076</p><p>https://doi.org/10.1210/jc.2015-3076</p><p>https://doi.org/10.1210/en.2012-2151</p><p>https://doi.org/10.1210/en.2012-2151</p><p>https://doi.org/10.1017/S0007114520001117</p><p>https://doi.org/10.1017/S0007114520001117</p><p>https://doi.org/10.3920/BM2020.0057</p><p>https://doi.org/10.1038/ncomms4611</p><p>https://doi.org/10.1038/ncomms4611</p><p>https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.12.016</p><p>https://doi.org/10.21307/ane-2017-03</p><p>https://doi.org/10.21307/ane-2017-03</p><p>https://doi.org/10.1038/s41387-020-0119-4</p><p>https://doi.org/10.1038/s41387-020-0119-4</p><p>https://doi.org/10.1007/s00592-019-01307-8</p><p>https://doi.org/10.1016/j.numecd.2020.05.028</p><p>https://doi.org/10.1016/j.numecd.2020.05.028</p><p>https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.10.002</p><p>https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.10.002</p><p>https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.11.003</p><p>https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.11.003</p><p>https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.10.035</p><p>https://doi.org/10.1007/978-3-319-63260-5_5</p><p>https://doi.org/10.1507/endocrj</p><p>https://doi.org/10.1507/endocrj</p><p>https://doi.org/10.1038/nature03439</p><p>https://doi.org/10.1113/jphysiol.1985.sp015733</p><p>https://doi.org/10.1113/jphysiol.1985.sp015733</p><p>https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2011.02226.x</p><p>https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2011.02226.x</p><p>https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.06.031</p><p>https://doi.org/10.2337/db06-1491</p><p>https://doi.org/10.1007/s00125-009-1451-3</p><p>https://doi.org/10.1007/s00125-009-1451-3</p><p>https://doi.org/10.1172/JCI26052</p><p>https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154416</p><p>https://doi.org/10.1210/er.2014-1100</p><p>https://doi.org/10.1007/s00125-013-2976-z</p><p>https://doi.org/10.1089/met.2018.0088</p><p>https://doi.org/10.1089/met.2018.0088</p><p>https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.04.013</p><p>https://doi.org/10.1007/s11695-017-2595-8</p><p>https://doi.org/10.1007/s11695-017-2595-8</p><p>https://doi.org/10.1038/srep33251</p><p>https://doi.org/10.1016/j.bpg.2013.03.007</p><p>https://doi.org/10.1016/j.bpg.2013.03.007</p><p>https://doi.org/10.1038/sj.ejcn.1602350</p><p>Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1017</p><p>76. Dockray GJ (2014) Hormônios gastrointestinais e o diálogo entre</p><p>intestino e cérebro. J Physiol 592:2927–2941.https://doi.org/</p><p>10.1113/jfisiol.2014.270850</p><p>77. Kang YM, Bielefeldt K, Gebhart GF (2004) Sensibilização de fibras</p><p>aferentes vagais gástricas mecanossensíveis no rato por estímulos</p><p>térmicos e químicos e úlceras gástricas. J Neurofisiol 91:1981–1989.</p><p>https://doi.org/10.1152/jn.01097.2003</p><p>78. Tilinca MC, Tiuca RA, Burlacu A, Varga AA (2021) Atualização sobre o</p><p>uso de liraglutida no tratamento moderno da 'diabesidade': a</p><p>revisão narrativa. Medicina (Kaunas). 57(7):669.https://doi.org/</p><p>10.3390/medicina57070669</p><p>Nota do editorA Springer Nature permanece neutra em relação a</p><p>reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.</p><p>1 3</p><p>https://doi.org/10.1113/jphysiol.2014.270850</p><p>https://doi.org/10.1113/jphysiol.2014.270850</p><p>https://doi.org/10.1152/jn.01097.2003</p><p>https://doi.org/10.3390/medicina57070669</p><p>https://doi.org/10.3390/medicina57070669</p><p>Microbiota-gut-brain axis: relationships among the vagus nerve, gut microbiota, obesity, and diabetes</p><p>Abstract</p><p>Aims</p><p>Methods</p><p>Results</p><p>Conclusions</p><p>Introduction</p><p>Microbiota-gut-brain axis: communication pathways</p><p>Roles of MGBA in regulating appetite and glucose homeostasis</p><p>Roles of the MGBA in the development of obesity and diabetes</p><p>Conclusion</p><p>Acknowledgements</p><p>References</p>