Artigo revisão sistemática Renê en pt

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<p>Veja discussões, estatísticas e perfis de autores desta publicação em:https://www.researchgate.net/publication/377463839</p><p>Segurança dos fitoterápicos Boldo após administração sistêmica: uma revisão</p><p>sistemática de estudos pré-clínicos</p><p>Artigo· Janeiro de 2024</p><p>CITAÇÕES LÊ</p><p>0 20</p><p>6 autores, Incluindo:</p><p>Gabriela Aparecida Barbosa De Souza</p><p>Universidade Federal de São João del-Rei</p><p>Virgínia Moura Oliveira</p><p>Universidade Federal de São João del-Rei</p><p>1PUBLICAÇÃO0CITAÇÕES 3PUBLICAÇÕES1CITAÇÃO</p><p>VER PERFIL VER PERFIL</p><p>Larissa Silva Soares</p><p>Universidade Federal de São João del-Rei</p><p>Nayara Ragi Baldoni</p><p>Universidade de Itaúna</p><p>2PUBLICAÇÕES0CITAÇÕES 32PUBLICAÇÕES176CITAÇÕES</p><p>VER PERFIL VER PERFIL</p><p>Todo o conteúdo desta página foi enviado porRenê O. Coutoem 17 de janeiro de 2024.</p><p>O usuário solicitou aprimoramento do arquivo baixado.</p><p>Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com</p><p>https://www.researchgate.net/publication/377463839_Safety_of_Boldo_phytomedicines_following_systemic_administration_A_systematic_review_of_pre-clinical_studies?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_2&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/publication/377463839_Safety_of_Boldo_phytomedicines_following_systemic_administration_A_systematic_review_of_pre-clinical_studies?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_3&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_1&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Gabriella-Souza-8?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Gabriella-Souza-8?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Federal-University-of-Sao-Joao-del-Rei?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Gabriella-Souza-8?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Virginia-Oliveira-5?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Virginia-Oliveira-5?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Federal-University-of-Sao-Joao-del-Rei?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Virginia-Oliveira-5?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Larissa-Soares-15?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Larissa-Soares-15?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Federal-University-of-Sao-Joao-del-Rei?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Larissa-Soares-15?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nayara-Baldoni?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nayara-Baldoni?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Universidade_de_Itauna?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nayara-Baldoni?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Rene-O-Couto?enrichId=rgreq-63ea3c040bc3a8b89ecb29cf305acaf4-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NzQ2MzgzOTtBUzoxMTQzMTI4MTIxODA4MDU4OEAxNzA1NDk5OTkxOTYz&el=1_x_10&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution</p><p>ARTIGO ORIGINAL</p><p>Segurança dos fitoterápicos Boldo após administração</p><p>sistêmica: uma revisão sistemática de estudos pré-clínicos</p><p>Gabriella Aparecida Barbosa de Souza</p><p>Ragi Baldoni</p><p>1, Virgínia Moura Oliveira1, Larissa Silva Soares 1, Nayara</p><p>2, Farah Maria Drumond Verificador1, Renê Oliveira do Couto 1,*</p><p>1Universidade Federal de São João Del-Rei, Campus Centro-Oeste Dona Lindu,35501-296,Divinópolis, Brasil</p><p>2Universidade de Itaúna, 35680-142, Itaúna, Brasil</p><p>Autor correspondente: rocouto@ufsj.edu.br</p><p>ABSTRATO</p><p>Diversas espécies conhecidas na medicina</p><p>popular brasileira como Boldo têm sido utilizadas na forma</p><p>de infusões ou outras bebidas, devido ao seu potencial</p><p>terapêutico. No entanto, surgiram preocupações</p><p>acadêmicas quanto à segurança do extrato de Boldo devido</p><p>a relatos de hepatotoxicidade, teratogenicidade, gravidez</p><p>adversa e efeitos abortivos. Realizamos uma revisão</p><p>sistemática da toxicidade sistêmica de diferentes espécies</p><p>de Boldo em estudos pré-clínicos. A declaração Preferred</p><p>Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses</p><p>(PRISMA) foi seguida. As buscas foram realizadas nas bases</p><p>de dados Pubmed, Science Direct, Scopus, Web of Science,</p><p>Biblioteca Virtual em Saúde e Google Acadêmico, sem</p><p>restrições de idioma, até agosto de 2023. Dezesseis artigos</p><p>foram incluídos para síntese qualitativa. Esses-</p><p>estudos selecionados trataram da espéciePlectranthus</p><p>barbatusAndrews (Lamiáceas),Peumus boldusMolina</p><p>(Monimiáceas),Vernônia condensadaBacker (Asteraceae) e</p><p>seus sinônimos botânicos:Coleus forskohlii Briq. eColeus</p><p>barbatus(Andrews) Benth. ex G.Don paraP. barbatus;e</p><p>Vernônia amigdalinaparaV. condensado. Foram relatadas</p><p>alterações relevantes nos hepatócitos, no peso do fígado e</p><p>na deposição de gordura. Além disso, foram relatados</p><p>potencial teratogênico, atividade motora prejudicada e uma</p><p>redução importante nos neurônios dopaminérgicos. A</p><p>qualidade metodológica prejudicada dos estudos reforça a</p><p>necessidade de mais pesquisas para fundamentar a</p><p>utilização racional dos fitoterápicos Boldo na medicina</p><p>complementar brasileira.</p><p>Palavras-chave: Remédio Popular; Plantas medicinais; Prática</p><p>Farmacêutica Baseada em Evidências.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Historicamente, a busca por</p><p>Eur J Case Rep Intern Med 7(12).</p><p>https://doi.org/10.12890/2020_002116 Saalu LC, Akunna GG,</p><p>Oyewopo AO (2013) O histórico</p><p>evidências morfométricas deVernônia amigdalina</p><p>toxicidade testicular induzida por extrato de folha. Int</p><p>J Morphol 31(2):662–67. https://doi.org/10.4067/</p><p>S0717-95022013000200052.</p><p>Schmeda-Hirschmann G, Rodriguez JA, Theoduloz C,</p><p>Astudillo SL, Feresin GE, Tapia A (2003). Eliminadores de</p><p>radicais livres e antioxidantes dePeumus boldusMol.</p><p>('boldo'). Rad grátis Res 37(4):447–52. https://doi.org/</p><p>10.1080/1071576031000090000.</p><p>Schwanz M, Nunes E, Konrath EL, Vendruscolo GS, Silva</p><p>MV, Henriques AT, Mentz LA (2008). Caracterização</p><p>farmacobotânica dePeumus boldusMolina (Monimiaceae)</p><p>e avaliação das atividades farmacológicas do alcalóide</p><p>boldina. Latim Am J Pharm 27(4):871-9. Silva LR, Vale LM,</p><p>Calou LBF, Deus MSM, Ferreira PMP,</p><p>Perón AP (2015). Flavonóides: Composição química,</p><p>ações médicas e toxicidade. Acta Toxicol Argent</p><p>23(1):36-43.</p><p>Souza JSS, Gomes EIC, Rocha TC, Böger B (2017) Uso</p><p>de plantas medicinais por comunidades do município de</p><p>Curitiba. Divers@ 10(2):91–97.</p><p>Tomchinsky B, Ming LC, Kinupp VF, Hidalgo ADF,</p><p>Chaves FCM (2017) Estudo etnobotânico de plantas</p><p>antimaláricas na região média do rio Negro,</p><p>Amazonas, Brasil. Acta Amazônia 47(3):203–12. https://</p><p>doi.org/10.1590/1809-4392201701191.</p><p>Tôrres AR, Oliveira RAG, Diniz MFFM, Araújo EC (2005)</p><p>Estudo sobre o uso de plantas medicinais em crianças</p><p>hospitalizadas da cidade de João Pessoa: Riscos e</p><p>Benefícios. Rev Bras Farmacogn 15(4):373–80. https://</p><p>doi.org/10.1590/S0102-695X2005000400019. Umegaki</p><p>K, Yokotani K, Marumoto S, Miyazawa M</p><p>(2019) Identificação de compostos emColeus forskohlii</p><p>extrato envolvido na indução de CYP hepático e fígado</p><p>gorduroso em mce. J Oleo Sci 68(10):995–1002. https://</p><p>doi.org/10.5650/JOS.ESS19124.</p><p>Virgona N, Taki Y, Yamada S, Umegaki K (2013) Dietética</p><p>Coleus forskohliiextrato gera hepatotoxicidade relacionada à</p><p>dose em camundongos. J Appl Toxicol 33(9):924–32. https://</p><p>doi.org/10.1002/JAT.2770.</p><p>Virgona N, Yokotani K, Yamazaki Y, Shimura F, Chiba T,</p><p>Taki Y, Yamada S, Shinozuka K, Murata M, Umegaki K</p><p>(2012)Coleus forskohliiextrato induz enzimas hepáticas</p><p>do citocromo P450 em camundongos. Toxicol Químico</p><p>Alimentar 50(3–4):750–55. https://doi.org/10.1016/J.</p><p>FCT.2011.11.054.</p><p>Walstab J, Wohlfarth C, Hovius R, Schmitteckert S,</p><p>Outros RR, Lasitschka F, Wink M, Onisch HB, Niesler B (2014).</p><p>Os compostos naturais boldina e mentol são antagonistas</p><p>dos receptores 5-HT3 humanos: implicações no tratamento</p><p>de distúrbios gastrointestinais. Neurogastroenterol Motil</p><p>26:810–820.</p><p>QUEM. Organização Mundial da Saúde e Programa sobre</p><p>Medicina Tradicional (2000) Diretrizes gerais para</p><p>metodologias de pesquisa e avaliação da medicina</p><p>tradicional. Organização Mundial de Saúde.</p><p>Yakotani K, Chiba T, Sato Y, Nakanishi T, Murata M,</p><p>Umegaki K (2013) Influência dos macronutrientes dietéticos</p><p>na indução de enzimas metabolizadoras de drogas hepáticas</p><p>por Coleus forskohliiextrair em ratos. J Nutr Sci Vitaminol</p><p>59(1):37–44. https://doi.org/10.3177/JNSV.59.37. Yokotani K,</p><p>Yamazaki Y, Shimura F, Umegaki K (2020)</p><p>Comparação da indução de CYP porColeus forskohlii</p><p>extrato e recuperação no intestino delgado e fígado de</p><p>camundongos. Biol Pharm Bull 43(1):116–23. https://doi.</p><p>org/10.1248/BPB.B19-00632.</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>Ver estatísticas de publicação</p><p>https://doi.org/10.1590/S0102-695X2009000100024</p><p>https://doi.org/10.1590/S0102-695X2009000100024</p><p>http://sedici.unlp.edu.ar/discover?filtertype=author&filter_relational_operator=equals&filter=Schwanz,%20Melissa</p><p>http://sedici.unlp.edu.ar/discover?filtertype=author&filter_relational_operator=equals&filter=Mentz,%20Lilian%20Auler</p><p>https://www.researchgate.net/publication/377463839</p><p>_Hlk83823912</p><p>plantas com</p><p>atividades terapêuticas é um eixo muito relevante na</p><p>medicina. O uso de plantas medicinais tem se tornado um</p><p>recurso cada vez mais significativo, o que pode estar</p><p>associado à busca por terapias alternativas menos</p><p>agressivas e acessíveis, aos aspectos culturais, à</p><p>megadiversidade botânica de alguns países, às tendências</p><p>de mercado e aos avanços científicos na validação de</p><p>atividades biológicas. e eficácia clínica (Lopes et al. 2018). A</p><p>maioria das ervas medicinais são consumidas em infusões</p><p>porque são mais fáceis e rápidas de preparar e usar (Rocha</p><p>et al. 2020), mas as bebidas à base de ervas também</p><p>apresentam uma importante quota de mercado</p><p>(Chandrasekara e Shahidi 2018).</p><p>O Boldo está entre os nativos e exóticos</p><p>espécies adaptadas mais utilizadas na medicina complementar</p><p>em todo o mundo, sendo de grande relevância na</p><p>vários países devido à sua importância etnobotânica e</p><p>farmacológica (Alasbahi e Melzig 2010a, 2010b).</p><p>Considerando a grande variedade de espécies de Boldo</p><p>algumas são descritas com maior frequência em</p><p>estudos etnofarmacológicos ou sejaPeumus boldus</p><p>Molina (Monimiáceas),Vernônia condensada Padeiro</p><p>(Asteraceae),Plectranthus barbatusAndrews (Lamiáceas),</p><p>P. ornamentadoBacalhau (Lamiaceae) eP. neochilus</p><p>Schltr. (Lamiaceae) (Monteiro et al. 2001; Mejía-dolores</p><p>et al. 2014; Fernandes et al. 2021). Apesar de</p><p>compartilharem o mesmo nome popular dependendo</p><p>do país, essas espécies apresentam características</p><p>anatômicas e principalmente fitoquímicas distintas, que</p><p>também podem variar em termos de eficácia e</p><p>toxicidade (Akowuah et al. 2015; Brito et al. 2016;</p><p>Umegaki et al. 2019) .</p><p>Devido ao seu valor terapêutico, dezenove</p><p>preparações fitofarmacêuticas contendo Bol-</p><p>Recebido: 25 de setembro de 2023 Aceito após</p><p>revisão: 25 de dezembro de 2023 Publicado on-line:</p><p>10 de janeiro de 2024</p><p>ISSN 1983-084X</p><p>© 2023Revista Brasileira de Plantas Medicinais1/</p><p>Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND</p><p>(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).</p><p>é0B.R1az5ou9um0J./ó1você9n / D8eis3f-M0e8di4cinXtudo/P2la0n_ts.02_015</p><p>Sociedade Brasileira deRPleavnãoBéraMéEdPeueueuannaitéa2é0M23e©d/BEu raRzeJviMesteadBPralasnilcir(a2d2 25 2 40e3P)lant:as9-M4e.dicinais (2023) 25:29-44.</p><p>https://orcid.org/0000-0002-1269-9088</p><p>https://orcid.org/0000-0002-5120-3268</p><p>https://orcid.org/0000-0003-0431-3592</p><p>https://orcid.org/0000-0002-3400-0725</p><p>https://orcid.org/0000-0003-3514-2132</p><p>https://orcid.org/0000-0002-3748-3427</p><p>http://dx.doi.org/10.1590/1983-084X/20_02_015</p><p>30</p><p>do são registrados na Agência Nacional de Vigilância</p><p>Sanitária (Anvisa), sendo frequentemente indicados</p><p>por sua atividade colagoga, antiespasmódica,</p><p>catártica e possível hepatoprotetora (Carvalho et al.</p><p>2018). Essas bioatividades têm sido associadas à sua</p><p>composição fitoquímica diversificada, por exemplo,</p><p>alcalóides de benzoquinolina como boldina,</p><p>isocordina, secoboldina eN-metilaurotetanina;</p><p>flavonóides, particularmente catequinas e</p><p>quercetina; e óleos essenciais encontrados em suas</p><p>folhas e cascas (Schmeda-Hirschmann et al. 2003).</p><p>Paradoxalmente, a segurança das preparações à</p><p>base de extratos de Boldo tem sido questionada pela</p><p>comunidade acadêmica, especialmente devido aos</p><p>casos relatados de hepatotoxicidade após</p><p>administração oral (Piscaglia et al. 2005; Ribeiro et al.</p><p>2017; Ribeiro et al. 2017).</p><p>de diferentes espécies popularmente conhecidas como Boldo</p><p>no Brasil; “E” (exposição): administração oral e intraperitoneal;</p><p>“C” (comparador): placebos (controles negativos),</p><p>medicamentos (controles positivos) ou nenhuma intervenção;</p><p>“Ó” (resultado): toxicidade ou efeitos adversos; “S” (design de</p><p>estudo): estudos pré-clínicos em animais (por exemplo,</p><p>randomizados controlados,cruzamento, controlado não</p><p>randomizado).</p><p>Banco de dados e estratégia de pesquisa</p><p>Foram acessadas as seguintes bases de dados:</p><p>PubMed (MEDLINE), Scopus, Science Direct, Web of</p><p>Science (Science Citation Index), Google Scholar e</p><p>Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), buscando artigos</p><p>relevantes publicados até agosto de 2023, sem restrição</p><p>de data de publicação. publicação ou idioma. A definição</p><p>dos descritores foi realizada utilizando Medical Subject</p><p>Headings (MeSH) e Descritores em Ciências da Saúde</p><p>(DeCS). As estratégias de busca utilizadas em cada uma</p><p>das bases de dados são apresentadas na Tabela S1 do</p><p>Material Suplementar.</p><p>Os autores que possuíam artigos</p><p>indisponíveis foram contatados duas vezes via e-mail,</p><p>onde foi solicitado acesso a esses artigos. Os demais</p><p>artigos foram obtidos na íntegra por meio de busca</p><p>no Google por nome ou Digital Object Identifier</p><p>System (DOI).</p><p>No Brasil, as bebidas caseiras contendo</p><p>Boldo como as infusões (Tôrres et al. 2005;</p><p>Tomchinsky et al. 2017) e as “preparações</p><p>engarrafadas” são amplamente consumidas.</p><p>Normalmente, para a obtenção desses produtos, a</p><p>matéria-prima fitoterápica é embebida em um</p><p>veículo alcoólico como vinho branco, cachaça ou</p><p>álcool de cereais (Agra et al. 2008). Esse processo</p><p>produz bebidas muito amargas e facilmente</p><p>comercializadas sem fiscalização sanitária regular,</p><p>potencializando o uso indiscriminado sem orientação</p><p>profissional, colocando em risco a saúde do usuário</p><p>(Souza et al. 2017; Ribeiro et al. 2017).</p><p>Análises Adicionais</p><p>A lista de referências dos artigos incluídos</p><p>também foi analisada para publicações elegíveis, uma</p><p>vez que não puderam ser identificadas na seleção dos</p><p>estudos (literatura cinzenta).</p><p>Buscando trazer evidências que contribuam</p><p>ao uso racional das espécies de Boldo para fins</p><p>terapêuticos, apresentamos daqui em diante uma</p><p>revisão sistemática da toxicidade do Boldo após</p><p>administração sistêmica em estudos pré-clínicos. Critério de eleição</p><p>Os critérios de inclusão foram: i) animais de todos os</p><p>sexos, idades e espécies/linhagens; ii) modelos experimentais</p><p>de intoxicação oral e/ou intraperitoneal em animais tratados</p><p>com veículo/placebo ou controle; iii) tratamento com Boldo em</p><p>qualquer posologia, administrado em qualquer horário e</p><p>frequência; iv) artigos originais publicados.</p><p>Os critérios de exclusão foram: (i) estudos em</p><p>humanos ou animais com qualquer comorbidade; (ii)em</p><p>vitro,na Vivoeem sílicodesenhos de estudo, estudos</p><p>antes-depois sem grupo controle, estudos</p><p>observacionais; (iii) modelos animais de intoxicação oral</p><p>e intraperitoneal tratados com qualquer outra droga/ou</p><p>tratamento com preparação poliherbal de Boldo/ou</p><p>compostos puros isolados/ou Boldo combinado com</p><p>outros agentes tóxicos; (iv) relatos de casos, artigos de</p><p>revisão, editoriais e cartas ao editor, bem como</p><p>trabalhos apresentados em eventos científicos, notícias,</p><p>comentários, dissertações e teses.</p><p>MÉTODO</p><p>Design de estudo</p><p>Esta revisão sistemática foi realizada de acordo com</p><p>de acordo com as diretrizes Preferred Reporting</p><p>Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses</p><p>(PRISMA) (Page et al. 2021). O protocolo de revisão</p><p>sistemática foi registrado no registro prospectivo</p><p>internacional de revisões sistemáticas (PROS-PERO</p><p>– CRD42020212281).</p><p>Pergunta norteadora e definição de “PE-</p><p>COS”</p><p>Foi determinada a seguinte questão</p><p>norteadora: Existe diferença na toxicidade quanto ao</p><p>uso interno em animais dos diversos tipos de Boldo</p><p>utilizados na fitoterapia brasileira? Para a construção</p><p>da revisão sistemática e questão norteadora foi</p><p>utilizada a estratégia PECOS, conforme segue: “P” (</p><p>situação problemática): derivados de ervas</p><p>Seleção de estudos</p><p>A busca e seleção dos artigos foram realizadas</p><p>de forma independente por dois revisores (GABS/</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>31</p><p>VMO). Os dados da pesquisa foram extraídos do banco</p><p>de dados e exportados para a plataforma web Rayyan</p><p>QCRI (Ouzzani et al. 2016) para facilitar a seleção de</p><p>estudos potencialmente elegíveis. Foram excluídos os</p><p>artigos duplicados, em seguida foram avaliados os</p><p>títulos relacionados ao tema e excluídos aqueles que</p><p>não tinham relação com o assunto. Posteriormente, foi</p><p>realizada leitura detalhada dos resumos dos artigos</p><p>incluídos,</p><p>com o objetivo de selecionar aqueles que</p><p>abordavam o assunto proposto, bem como excluir os</p><p>resumos que não abordavam o tema de interesse. Dos</p><p>artigos selecionados, todos foram lidos na íntegra e,</p><p>uma vez atendidos os critérios de inclusão, foram</p><p>incluídos como resultados da busca. Ao longo do</p><p>estudo, cada revisor ficou cego às decisões do outro, e</p><p>quaisquer discrepâncias foram discutidas até que o</p><p>consenso fosse alcançado ou, caso isso não fosse</p><p>possível, um terceiro pesquisador foi consultado.</p><p>Avaliação taxonômica</p><p>A taxonomia e a nomenclatura das espécies</p><p>utilizadas nos estudos selecionados para revisão foram</p><p>comparadas com informações taxonômicas disponíveis</p><p>em padrões existentes em uma base de dados botânica</p><p>The Flora on Line (http://www.worldfloraonline. org/) e</p><p>os artigos foram classificados de acordo com às</p><p>informações disponíveis, possibilitando a análise de</p><p>possíveis erros taxonômicos (Rivera et al. 2014).</p><p>Risco de viés e avaliação da qualidade Dois</p><p>revisores (GABS, VMO) independentes-</p><p>avaliou cuidadosamente o risco de viés usando a</p><p>ferramenta Center for Systematic Review for</p><p>Experimentation with Laboratory Animals (SYRCLE)</p><p>(Hooijmans et al. 2014). Esta ferramenta permitiu avaliar: i)</p><p>viés de seleção; ii) viés de desempenho; iii) viés de detecção;</p><p>iv) viés de atrito; v) viés de reporte; e iv) outros tipos de</p><p>preconceito. Posteriormente, dois investigadores</p><p>independentes (GABS, VMO) realizaram a avaliação da</p><p>qualidade de todos os estudos incluídos utilizando a lista de</p><p>verificação CAMARADES para qualidade do estudo (Macleod</p><p>et al. 2004; Auboire et al. 2018).</p><p>A lista de verificação consiste em dez</p><p>perguntas “Sim ou Não” relacionadas a: publicação em</p><p>periódico revisado por pares; declaração de controle de</p><p>temperatura; randomização do tratamento ou controle;</p><p>ocultação de alocação; avaliação cega de resultados;</p><p>evitar anestésicos com propriedades intrínsecas</p><p>marcantes; utilização de animais com hipertensão ou</p><p>diabetes; cálculo do tamanho da amostra; declaração de</p><p>atendimento aos requisitos regulatórios; e declaração</p><p>de possível conflito de interesses. Cada item recebeu</p><p>pontuação “Sim” no checklist conforme sua divulgação</p><p>no respectivo artigo. Ao final, foi coletada a pontuação</p><p>“Sim” e atribuída uma pontuação total “Sim” para cada</p><p>artigo. No total, cada artigo pode pontuar até 10 pontos,</p><p>sendo calculada a média das pontuações de cada artigo.</p><p>As divergências foram resolvidas por consenso.</p><p>Extração de dados</p><p>Os dados dos artigos incluídos foram extraídos</p><p>extraídos em um formulário de extração de dados</p><p>padronizado pré-pilotado (planilha eletrônica). Foram</p><p>recuperadas informações referentes ao modelo animal</p><p>coletado (espécies/linhagens animais utilizadas; sexo</p><p>dos animais; número de animais por grupo; idade e</p><p>peso dos animais); desenho do estudo (número de</p><p>grupos experimentais; duração do acompanhamento;</p><p>método de avaliação da toxicidade oral); características</p><p>da intervenção (identificação taxonômica da espécie;</p><p>modo de preparo do extrato de Boldo; composição</p><p>química; dose; frequência de dosagem; horário e via de</p><p>administração oral ou intraperitoneal) e identificação do</p><p>estudo (autores; ano de publicação; país onde o</p><p>pesquisa foi realizada).</p><p>Os principais desfechos avaliados foram: LD;</p><p>sinais de intoxicação ou efeitos adversos e sobrevivência.</p><p>Os desfechos secundários avaliados foram: peso corporal</p><p>absoluto; peso do fígado e de outros órgãos; análise</p><p>histopatológica; análise morfológica fetal; capacidade</p><p>abortiva; teratogenicidade; análise hematológica da</p><p>contagem de glóbulos vermelhos (RBC); hemoglobina (Hb);</p><p>hematócrito (Hct); volume corpuscular médio (VCM);</p><p>hemoglobina corpuscular média (HCM); concentração</p><p>média de hemoglobina corpuscular (CHCM); número de</p><p>plaquetas; contagem de glóbulos brancos (leucócitos) e</p><p>contagem diferencial de leucócitos; análise bioquímica de</p><p>fosfatase alcalina (ALP); alanina aminotransferase (ALT);</p><p>aspartato aminotransferase (AST); bilirrubina; colesterol</p><p>(total; LDL; HDL); ácido úrico (AUR); creatinina (CRE);</p><p>proteína total (PT) para função hepática; citocromos (CYP);</p><p>atividade cerebral e coordenação motora.</p><p>50</p><p>Síntese de dados e análise estatística Os</p><p>dados retirados dos artigos incluídos foram</p><p>descritos em uma síntese narrativa, além de</p><p>apresentações em tabelas e figuras para avaliar as</p><p>possíveis varreduras relatadas. Sinais foram utilizados</p><p>para indicar aumento estatisticamente significativo (↑),</p><p>diminuição (↓) ou igualdade (↔) entre os efeitos</p><p>observados no grupo de tratamento em comparação ao</p><p>controle. O coeficiente Kappa (Landis e Koch 1977) foi</p><p>determinado para avaliar o grau de concordância entre</p><p>os dois avaliadores (GABS, VMO). Nesta busca foi</p><p>considerado um intervalo de confiança de 95% e</p><p>utilizado o pacote de software Stata 11.0.</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>32</p><p>publicações (n=5), seguido por Brasil (n=4), Nigéria</p><p>(n=4), Malásia (n=1), Peru (n=1) e Uganda (n=1).</p><p>Três espécies de Boldo foram relatadas nos</p><p>artigos incluídos, ou seja,V. condensado,P.</p><p>barbatus eP. boldus.</p><p>Vale ressaltar que alguns estudos</p><p>utilizaram sinônimos botânicos para se referir a</p><p>essas espécies, comoV. amigdalinaDel., sinônimo</p><p>botânico deV. condensado, eColeus forskohliiBriq.</p><p>ouC. barbatus (Andrés) Benth. ex G.Don que são</p><p>sinônimos deP. barbatus. Tal informação foi</p><p>considerada, porém, ao nos referirmos a um</p><p>determinado artigo, optamos por manter o nome</p><p>da espécie adotado pelo autor.</p><p>Em relação aos animais utilizados nos estudos,</p><p>as espécies mais recorrentes foram camundongos ICR (n=5) e</p><p>ratos Wistar (n=5), seguidos por camundongos albinos Swiss</p><p>(n=2), ratos Sprague-Dawley (n=2), ratos Holztman (n=1) e</p><p>Camundongos c57bl/6 (n=1). A maioria dos modelos</p><p>experimentais utilizou apenas animais machos (n=8), enquanto</p><p>cinco estudos foram realizados utilizando animais de ambos os</p><p>sexos e três utilizaram apenas fêmeas.</p><p>Conforme apresentado na Tabela 1, foram</p><p>avaliados a idade e o peso inicial dos animais; sete</p><p>artigos não indicaram a idade dos animais e seis</p><p>não indicaram o peso inicial. Outro ponto avaliado</p><p>foi o tipo de extrato administrado no grupo</p><p>tratamento (GT). A maioria (43,75%) dos artigos</p><p>selecionados utilizou o extrato aquoso das folhas</p><p>(AEL), ratificando assim a relevância do in-</p><p>RESULTADOS</p><p>Resultados da pesquisa</p><p>Conforme ilustrado na Figura 1,</p><p>identificamos 7.432 artigos por busca eletrônica e</p><p>manual. Após a remoção das duplicatas (n=1.273),</p><p>6.158 artigos foram submetidos à triagem de títulos</p><p>e resumos. Vinte e três (23) artigos foram lidos na</p><p>íntegra e submetidos à avaliação segundo os</p><p>critérios de inclusão e exclusão, e dezesseis (16)</p><p>artigos foram selecionados para síntese qualitativa.</p><p>Sete artigos foram excluídos pelos seguintes</p><p>motivos: um deles incluía animais com comorbidade</p><p>(Fischman et al. 1991); três trabalharam com células</p><p>ou órgãos isolados (Owu et al. 2008; Falé et al. 2012;</p><p>Hebbani Nagarajappa et al. 2016); e três artigos não</p><p>configuraram modelo de intoxicação (Awe et al. 1999;</p><p>Falé et al. 2011; Matthew e Osime 2019). Ao longo da</p><p>avaliação de elegibilidade, o grau de concordância</p><p>entre os dois pesquisadores foi avaliado por meio do</p><p>coeficiente Kappa, que foi de 0,8944, considerado</p><p>praticamente perfeito (Landis e Koch 1977).</p><p>Descrição dos estudos incluídos As</p><p>características gerais dos estudos incluídos</p><p>nesta revisão estão resumidas nas Tabelas 1, 2 e 3.</p><p>Encontramos relatos de diferentes países, sendo o</p><p>Japão o país com maior número de</p><p>Figura 1.Diagrama de fluxo PRISMA para estudos incluídos e excluídos selecionados.</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>33</p><p>fusão na etnofarmacologia do Boldo; 31,25%</p><p>utilizaram extrato de raiz em pó (PRE), 6,25% extrato</p><p>bruto seco (DCE) e folhas em pó (PL), 6,25% extrato</p><p>etanólico de folhas (EEL, que corresponde à tintura</p><p>ou preparações “engarrafadas”), 6,25% extrato de</p><p>folhas de metanol (MLE) e 6,25%</p><p>, extrato hidroalcoólico das folhas</p><p>secas (HAEDL). Todos os</p><p>estudos utilizaram um grupo de comparação, ou seja,</p><p>um grupo controle (GC), configurando assim ensaios</p><p>pré-clínicos controlados; e os GCs foram solução</p><p>salina, dieta padrão ou água destilada. Quanto à via</p><p>de administração, alguns estudos utilizaram mais de</p><p>um tipo, podendo ser oral, intragástrica ou</p><p>intraperitoneal. A via oral (O) teve maior prevalência</p><p>(93,7%; n=15), seguida da via intraperitoneal (IP; n=3)</p><p>e intragástrica (GI; n=2).</p><p>A administração diária e doses repetidas</p><p>apresentaram maior recorrência, correspondendo a</p><p>87,5% (n=14) dos artigos selecionados, enquanto a</p><p>administração única de diferentes doses do extrato</p><p>esteve presente em 12,5% (n=2) dos estudos. O tempo</p><p>de tratamento variou de 30 minutos a 1 hora para os</p><p>grupos de administração única (modelo de intoxicação</p><p>aguda) e de 3 a 90 dias para os grupos de administração</p><p>diária. Aqui consideramos o intervalo de tempo de</p><p>tratamento variando de 1 a 28 dias como modelos de</p><p>toxicidade subaguda, e superior a 28 dias como</p><p>modelos de toxicidade subcrônica. Portanto, a maioria</p><p>dos estudos ajustados a modelos de toxicidade</p><p>subaguda, apresentando apenas quatro casos de</p><p>toxicidade subcrônica (De Almeida et al. 2000; Saalu et</p><p>al. 2013; Akowuah et al. 2015; Oyinleye et al. 2021)</p><p>mostraram ação abortiva e teratogênica e alterações</p><p>nos níveis sanguíneos de bilirrubina, colesterol, glicose,</p><p>alanina aminotransferase (ALT.</p><p>Estes possibilitaram avaliações</p><p>fundamentais do grau de toxicidade e possíveis</p><p>alterações fisiológicas. O regime posológico de TG</p><p>variou de 0,6 mg/kg a 5.000 mg/kg, sendo 600 mg/kg</p><p>a dose mais frequente, seguida de 1.000 mg/kg.</p><p>Tabela 1.Características gerais dos estudos incluídos na revisão sistemática da toxicidade do Boldo após</p><p>administração sistêmica em animais</p><p>Idade</p><p>(semanas)/</p><p>Peso</p><p>(g)</p><p>Animal</p><p>por</p><p>grupo</p><p>Rota de anúncio-</p><p>ministério/</p><p>Frequências</p><p>Duração de</p><p>tratamento</p><p>(dias)</p><p>Espécies/</p><p>Variedade</p><p>Nº de</p><p>gruposEstudo/País Espécie de planta Sexo Tratamento Doses (mg/kg)</p><p>Akowuah et al.</p><p>(2015)</p><p>Malásia</p><p>V.</p><p>amigdalina</p><p>Rato / Spra-</p><p>gue– Dawley</p><p>NÃO/</p><p>170-190</p><p>300, 600 e</p><p>1200F 4 6 MLE O/Uma vez por dia 28</p><p>Almeida e Le-</p><p>Mônica (2000)</p><p>Brasil</p><p>C.</p><p>barbato</p><p>Rato / Wistar</p><p>albino</p><p>NÃO/</p><p>200-220</p><p>220, 440 e</p><p>880F 4 12 AEL O/Uma vez por dia 15</p><p>Brandolt et al.</p><p>(2007)</p><p>Brasil</p><p>Rato / Wistar</p><p>albino</p><p>NÃO/</p><p>200-300P. barbatus Ambos 3 12 AEL 22 e 66 O/Uma vez por dia 21</p><p>De Almeida e cols.</p><p>(2000)</p><p>Brasil</p><p>50, 200, 500,</p><p>e 800P.</p><p>negrito</p><p>Rato/Wistar</p><p>albino</p><p>NÃO/</p><p>160-220</p><p>20</p><p>Ambos</p><p>Ambos</p><p>14 HAEDL O/Uma vez por dia 12-90</p><p>Igile et al. (1995)</p><p>Nigéria</p><p>V.</p><p>amigdalina</p><p>Ratos/ICR 2/</p><p>15–18,5</p><p>DCE e</p><p>PT</p><p>O/ Uma vez</p><p>Diário</p><p>10 5-6 8% e 25% 14</p><p>Mejía-Dolores e outros</p><p>al. (2014)</p><p>Peru</p><p>Rato/Hortes</p><p>homens</p><p>P.</p><p>negrito</p><p>13/</p><p>250-265M 4 5 AEL 200 O/Uma vez por dia 21</p><p>0, 300, 450,</p><p>500, 670, 1000,</p><p>1500, 2000,</p><p>2250, 3400,</p><p>e 5.000</p><p>Monteiro e cols.</p><p>(2001)</p><p>Brasil</p><p>O e IP/</p><p>Uma vez e</p><p>diário</p><p>V.</p><p>condensado</p><p>Ratos/Suíço</p><p>albino</p><p>NÃO/</p><p>26-31</p><p>IN 3-14</p><p>Ambos IN AEL</p><p>10, 100, 200,</p><p>400, 500, 600,</p><p>800, 1.000,</p><p>1.500, 2.000,</p><p>3.000, 4.000,</p><p>e 5.000</p><p>Rato/Wistar</p><p>albino e</p><p>Ratos/Suíço</p><p>albino</p><p>Ó, IP e</p><p>IG/Uma vez</p><p>e diariamente</p><p>NI/130-</p><p>150 e</p><p>18-26</p><p>Njan et al. (2008)</p><p>Uganda</p><p>V.</p><p>amigdalina Ambos 11 4 AEL 1-14</p><p>Ojiako e</p><p>Nwanjo (2006)</p><p>Nigéria</p><p>V.</p><p>amigdalina</p><p>Rato/Wistar</p><p>albino</p><p>6 AEL IP / Uma vez ou</p><p>duas vezes por dia</p><p>1-4M NI / NI 8 50 ou 100</p><p>Oyinleye et al.</p><p>(2020)</p><p>Nigéria</p><p>V.</p><p>amigdalina</p><p>Ratos/Suíço</p><p>albino</p><p>11-15 /</p><p>28-30</p><p>62,5, 125, 250,</p><p>500 e 1000M 7 5 AEL O / Diariamente 35</p><p>Saalu et al.</p><p>(2013)</p><p>Nigéria</p><p>V.</p><p>amigdalina</p><p>Rato/Spra-</p><p>gue– Dawley</p><p>10-11/</p><p>175-180</p><p>100, 300 e</p><p>600M 4 10 ENGUIA O/ Diariamente 56</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>34</p><p>Idade</p><p>(semanas)/</p><p>Peso</p><p>(g)</p><p>Animal</p><p>por</p><p>grupo</p><p>Rota de anúncio-</p><p>ministério/</p><p>Frequências</p><p>Duração de</p><p>tratamento</p><p>(dias)</p><p>Espécies/</p><p>Variedade</p><p>Nº de</p><p>gruposEstudo/País Espécie de planta Sexo Tratamento Doses (mg/kg)</p><p>Umegaki et al.</p><p>(2019)</p><p>Japão</p><p>C.</p><p>forskohlii</p><p>Ratos/</p><p>C57BL/6 M 5 / NI 7 4 – 5 PRÉ 0,5% (p/p) O / Diariamente 7</p><p>Virgem et al.</p><p>(2012)</p><p>Japão</p><p>C.</p><p>forskohlii</p><p>Ratos/ICR 8 0; 6, 60, 600,</p><p>740 e 6000M 5 /NI 5-6 SPD + PRÉ O/ Diariamente 14-21</p><p>Virgem et al.</p><p>(2013)</p><p>Japão</p><p>C.</p><p>forskohlii</p><p>8 6 0; 6, 60, 600,</p><p>e 6.000</p><p>21Ratos/ICR M 5 / NI SPD + PRÉ O/ Diariamente</p><p>Yokotani et al.</p><p>(2013)</p><p>Japão</p><p>C.</p><p>forskohlii</p><p>Ratos/ICR O e IG/</p><p>Diário</p><p>14-18M 4 / NI 16 5 – 6 PRÉ 36, 60 e 750</p><p>Yokotani et al.</p><p>(2020)</p><p>Japão</p><p>7,2, 69,7, 82,</p><p>83, 697, 792</p><p>794 e 799</p><p>C.</p><p>forskohlii</p><p>Ratos/ICR 5 O/Diário 14</p><p>Ambos 4 / NI 12 SPD + PRÉ</p><p>Abreviaturas: AEL, extrato aquoso de folhas; DCE, extrato bruto seco; EEAP, extrato etanólico de partes aéreas; F, feminino; HAEDL, extrato</p><p>hidroalcoólico das folhas secas; GI, intragástrico; IP, intraperitoneal; M, masculino; MLE, extrato de folhas de metanol; NA, não aplicável; NI, não</p><p>informado; Ó, administração oral; PL, folhas em pó; PRE, extrato de raiz em pó; SPD, dieta semipurificada AIN93G.</p><p>Mesa 2.Métodos de preparo, rendimento e composição química dos extratos descritos na revisão sistemática</p><p>da toxicidade do Boldo após administração sistêmica em animais</p><p>Extrair</p><p>Colheita</p><p>(% p/p)</p><p>Extração</p><p>método</p><p>Planta: solvente</p><p>proporção (p/v)</p><p>Extração</p><p>tempo</p><p>Compostos identificados /</p><p>Método Analítico</p><p>ID do estudo Solvente Em processamento</p><p>Filtragem, ro-</p><p>taevaporação</p><p>(40ºC) e</p><p>liofilização</p><p>Mace dinâmico</p><p>raçãoAkowuah et al.</p><p>(2015)</p><p>ácidos fenólicos e</p><p>flavonóides / FTIR</p><p>Metanol IN 72 horas IN</p><p>Almeida e</p><p>Limonica</p><p>(2000)</p><p>Maceração estática</p><p>ção</p><p>70% de eta-</p><p>não</p><p>Rotaevapora-</p><p>ção (< 40 ºC)IN 48 horas 31,0±3,9 IN</p><p>0,98:50</p><p>e</p><p>2,88:50</p><p>Brandolt et al.</p><p>(2007)</p><p>Destilado</p><p>HOInfusão IN IN IN IN</p><p>2</p><p>esteróides, triterpenóides,</p><p>mono e sesquiter-</p><p>penes, flavonóides, alcalinos</p><p>loides, e</p><p>açúcares redutores / estan-</p><p>testes de triagem padrão</p><p>De Almeida e outros</p><p>al. (2000)</p><p>Maceração estática</p><p>ção</p><p>92,8ºGL</p><p>etanol IN IN IN IN</p><p>Vácuo</p><p>secagem, lio-</p><p>filiação e</p><p>semi-purificação</p><p>ção</p><p>Igile et al.</p><p>(1995)</p><p>28,2 DCE;</p><p>2,8 bruto</p><p>saponina</p><p>Extração Soxhlet</p><p>ção</p><p>0,23% de vemoniosídeo d</p><p>/RMNMetanol 600g 60 horas</p><p>alcalóides (Dragendorf</p><p>e reagentes de Mayer),</p><p>e flavonóides</p><p>(reagente Shinoda)</p><p>Filtração e</p><p>evaporação</p><p>(37ºC)</p><p>Mejía-dolos</p><p>e outros. (2014)</p><p>Maceração estática</p><p>ção</p><p>Destilado</p><p>HO IN 6h IN</p><p>2</p><p>Monteiro e cols.</p><p>(2001)</p><p>Destilado</p><p>HO</p><p>30 minutos (60</p><p>ºC)</p><p>Filtração e</p><p>liofilizaçãoDecocção 1:10 3 IN</p><p>2</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>35</p><p>Extrair</p><p>Colheita</p><p>(% p/p)</p><p>Extração</p><p>método</p><p>Planta: solvente</p><p>proporção (p/v)</p><p>Extração</p><p>tempo</p><p>Compostos identificados /</p><p>Método Analítico</p><p>ID do estudo Solvente Em processamento</p><p>taninos, saponinas,</p><p>fenóis, flavonóides,</p><p>esteróides,</p><p>e alcalóides/padrão</p><p>teste de tela</p><p>Mac dinâmico</p><p>acompanhamento de</p><p>baixada de sox-</p><p>extração de hlet</p><p>Filtração e</p><p>evaporação</p><p>(banho d'água)</p><p>Njan et al.</p><p>(2008)</p><p>Destilado</p><p>HO 1.5:20 24 horas 21.53</p><p>2</p><p>Filtração e</p><p>rotaevapora-</p><p>ção</p><p>Ojiako e</p><p>Nwanjo (2006)</p><p>Mace dinâmico</p><p>ração</p><p>Destilado</p><p>HO 1:10 24 horas 9.6 IN</p><p>2</p><p>Oyinleye et al.</p><p>(2020)</p><p>Destilado</p><p>HOInfusão 1:1 IN Filtração IN IN</p><p>2</p><p>Filtração e</p><p>concentração</p><p>(vácuo)</p><p>Saalu et al.</p><p>(2013)</p><p>Maceração estática</p><p>ção</p><p>95% eta-</p><p>não 1:3 72 horas 3,77 IN</p><p>1,9-didesoxiforsko-</p><p>lin (1,99%), forscolina</p><p>(9,98%), 7-deace-</p><p>til-1,9-didesoxiforscolina,</p><p>14-desoxicoleon U e</p><p>dialdeído de crocetina /</p><p>HPTLC - RMN</p><p>Meta-</p><p>não e</p><p>hexano</p><p>(subfrac-</p><p>ções)</p><p>Purificação por</p><p>coluna cro-</p><p>matografia</p><p>e rotaevapo-</p><p>ração</p><p>Em pó</p><p>padronizado</p><p>extrato (pur-</p><p>perseguido)</p><p>Umegaki et al.</p><p>(2019) IN IN IN</p><p>Virgem et al.</p><p>(2012)</p><p>Supercrítico</p><p>extração de fluido</p><p>CO IN IN IN IN forscolina (10%) / NI2</p><p>forscolina (10%) / HPLC</p><p>- ELSD</p><p>Virgem et al.</p><p>(2013)</p><p>Supercrítico</p><p>extração de fluido</p><p>CO IN IN IN IN2</p><p>Yokotani et al.</p><p>(2013)</p><p>Supercrítico</p><p>extração de fluido</p><p>CO IN IN IN IN forskolina (10%)2</p><p>Em pó</p><p>padronizado</p><p>extrato (pur-</p><p>perseguido)</p><p>forskolina (10,37%)</p><p>e 1,9-di-desoxifor-</p><p>escolina (1,71%) /</p><p>HPLC-UV</p><p>Yokotani et al.</p><p>(2020) IN IN IN IN IN</p><p>DAD, detector de arranjo de diodos; DCE, extrato bruto seco; ELSD, detector evaporativo de espalhamento de luz; NI, não informado; FTIR,</p><p>espectroscopia no</p><p>infravermelho com transformada de Fourier; HPLC, Cromatografia Líquida de Alta Eficiência; MS, espectrômetro de massa; RMN, ressonância magnética</p><p>nuclear; TLC, cromatografia em camada fina; DCE, extrato bruto seco; PL, folhas em pó; UV, detector ultravioleta.</p><p>Tabela 3.Resumo dos principais resultados da revisão sistemática da toxicidade do Boldo após administração</p><p>sistêmica em animais avaliando</p><p>ID do estudo Dose letal/</p><p>relatórios de morte</p><p>Para-</p><p>metros</p><p>Histopatologia/Anatomia</p><p>Análise mopatológicaMudanças fisiológicas Testes comportamentais</p><p>↔ AST; ↔ALT;</p><p>↔ ALP; ↔bilirrubina</p><p>total;</p><p>↔ uréia; ↔creatinina</p><p>↔ colesterol; ↔tri-</p><p>acilglicerol</p><p>Não foram observadas alterações</p><p>significativas no peso corporal ou no</p><p>peso relativo dos órgãos (coração,</p><p>pulmão, fígado, rim e baço).</p><p>Akowuah</p><p>e outros.</p><p>(2015)</p><p>LD: >1200</p><p>mg/kg</p><p>50 DE DE</p><p>TG 880 mg/kg: ↓n° de locais de</p><p>implantação; ↓ número de fetos</p><p>vivos por ninhada; ↑ da taxa de</p><p>perda pré-implantacional; ↑ peso</p><p>placentário; ↓ peso materno; ↓ peso</p><p>fetal. TG 440 mg/kg: ↑ peso fetal; ↑</p><p>das variações esqueléticas e ↓ do</p><p>número de centros de ossificação</p><p>fetal.</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>TG 880 mg/</p><p>kg: diminuição em</p><p>comida e água</p><p>ingestão.</p><p>Almeida</p><p>e Lemo-</p><p>nica (2000)</p><p>DE DE</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>36</p><p>ID do estudo Dose letal/</p><p>relatórios de morte</p><p>Para-</p><p>metros</p><p>Histopatologia/Anatomia</p><p>Análise mopatológicaMudanças fisiológicas Testes comportamentais</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Não houve interferência no</p><p>desenvolvimento</p><p>embrionário de nenhum</p><p>grupo.</p><p>Não reduzido</p><p>água e comida</p><p>consumo.</p><p>Brandolt e outros</p><p>al. (2007)</p><p>Não foram observadas anomalias</p><p>congênitas.</p><p>DE</p><p>↑colesterol* (60</p><p>dias); ↑AST* (60</p><p>dias); ↑ALT* (60</p><p>dias); ↓colesterol*</p><p>(90 dias); ↓AST*</p><p>(90 dias); ↓total</p><p>bilirrubina*; ↔direto</p><p>bilirrubina; ↔indireto</p><p>bilirrubina; ↓glicose*;</p><p>↔ creatinina; ↓uréia</p><p>O TG (800 mg/kg) apresentou</p><p>discreta alteração histológica</p><p>no fígado e uma dessas</p><p>alterações, a esteatose,</p><p>observada em apenas dois</p><p>animais. Nenhuma alteração</p><p>histológica foi detectada</p><p>nos tecidos do coração ou dos</p><p>rins.</p><p>Alterações anatômicas foram</p><p>observadas no feto de TG (800 mg/</p><p>kg). Além disso, foram relatados</p><p>redução no peso corporal do feto</p><p>malformado, bem como incidentes</p><p>de ação blastocistotóxica-</p><p>antizigótica e alguns casos de</p><p>atividade abortiva.</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>De Almei-</p><p>da et al.</p><p>(2000)</p><p>DE</p><p>ND / Grupos</p><p>1 e 5 cada</p><p>perdi um rato</p><p>no dia 11</p><p>dia, enquanto dois</p><p>ratos morreram em</p><p>o 14ºdia no</p><p>grupo 8.</p><p>↓colesterol hepático*;</p><p>↓coleplasma-</p><p>terol*</p><p>Os animais tratados com PL e DCE</p><p>diminuíram significativamente o ganho</p><p>de peso corporal e apresentaram</p><p>diminuição drástica no peso do fígado.</p><p>Sem dieta</p><p>mudanças foram</p><p>relatado.</p><p>Igile et al.</p><p>(1995)</p><p>º</p><p>DE</p><p>O teste rotarod</p><p>apresentou uma redução</p><p>latência</p><p>tempo, indicando</p><p>motor prejudicado</p><p>coordenação</p><p>depois da administração</p><p>tração do</p><p>extrair em TG.</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Mejía-</p><p>-Dolores e outros</p><p>al. (2014)</p><p>Perda significativa de</p><p>neurônios dopaminérgicos</p><p>na substância negra.</p><p>↔ ácido úrico DE</p><p>ALD (IP):</p><p>3400mg/kg</p><p>para ♂ e como</p><p>alto como 5000</p><p>mg/kg para♀</p><p>Uma ligeira redução no peso</p><p>corporal fetal foi observada com</p><p>2.000 mg/kg de TG, além de um</p><p>retardo do crescimento pré-natal</p><p>Montei-</p><p>ro et al.</p><p>(2001)</p><p>DE DE DE</p><p>↑Hb; ↔PCV;</p><p>↔ MCHC; ↓RBCs*;</p><p>↓plaquetas*;</p><p>↓WBCs*; ↑ neutro-</p><p>Fils*;</p><p>↑linfócitos*;</p><p>↔ proteína total;</p><p>↔ albumina; ↑direto</p><p>bilirrubina *; ↑total</p><p>bilirrubina *; ↔ALT;</p><p>↔ AST; ↔ALP</p><p>↔ colesterol;</p><p>↔HDL; ↔LDL;</p><p>Todos os animais apresentaram aumento</p><p>progressivo do peso corporal durante a</p><p>exposição.</p><p>Os resultados hematológicos mostraram</p><p>uma diminuição significativa (P+-0,05) na</p><p>contagem de glóbulos vermelhos na</p><p>dose de 2.000 mg/kg em comparação</p><p>com o controle.</p><p>No agudo</p><p>avaliação de toxicidade</p><p>ção, anormalidade da marcha</p><p>malidades eram</p><p>observado no</p><p>doses mais altas.</p><p>LD:</p><p>560±1,21mg/</p><p>kg (IP)</p><p>3320±150</p><p>mg/kg (O)</p><p>50</p><p>Njan et al.</p><p>(2008) DE</p><p>↔VLDL; ↔K+↑Na</p><p>↑Cl</p><p>↑ácido úrico*; ↓uréia*;</p><p>↔ creatinina.</p><p>+*</p><p>-*; ↔HCO- ;2</p><p>↔ bilirrubina total;</p><p>↔ bilirrubina conjugada</p><p>caixa; ↔não conjugado</p><p>bilirrubina; ↔ALT;</p><p>↑AST*; ↔ALP</p><p>Ojiako e</p><p>Nwanjo</p><p>(2006)</p><p>DL: 500 mg/</p><p>kg (IP)</p><p>50 DE DE DE</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>37</p><p>ID do estudo Dose letal/</p><p>relatórios de morte</p><p>Para-</p><p>metros</p><p>Histopatologia/Anatomia</p><p>Análise mopatológicaMudanças fisiológicas Testes comportamentais</p><p>Não foram observadas lesões</p><p>histológicas no GT; reduziu</p><p>significativamente a</p><p>frequência da</p><p>espermatogênese aberrante</p><p>e esperma melhorado</p><p>gênese.</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Sem alterações em</p><p>a ingestão da dieta foi</p><p>relatado</p><p>Oyinleye e outros</p><p>al. (2020)</p><p>Nenhum dos extratos induziu</p><p>efeitos adversos no peso corporal</p><p>DE</p><p>A espermatogênese</p><p>processo pode ter sido</p><p>afetado nos TGs em dose</p><p>média e alta (300 e 600</p><p>mg/kg, respectivamente).</p><p>Além disso, houve</p><p>redução no diâmetro</p><p>tubular, na área de secção</p><p>transversal dos túbulos,</p><p>no número de perfis</p><p>tubulares por unidade de</p><p>área e na densidade</p><p>numérica média dos</p><p>túbulos seminíferos dos</p><p>TGs (300 e 600 mg/kg).</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Sem alterações em</p><p>a ingestão da dieta foi</p><p>relatado</p><p>Saalu et al.</p><p>(2013)</p><p>Nenhuma mudança no peso</p><p>corporal foi relatada</p><p>DE</p><p>↑CYP; ↑CYP1A1;</p><p>↑CYP1A2; ↑CYP2C;</p><p>↑CYP2C; ↑CYP3A*;</p><p>↑fígado; ↔fosfato de fígado</p><p>folípido; ↔fígado</p><p>colesterol</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Os TGs aumentaram</p><p>significativamente o peso absoluto e</p><p>relativo do fígado, mas não o peso</p><p>corporal final</p><p>A ingestão de alimentos fez</p><p>não diferir entre</p><p>os TGs</p><p>Umegaki e outros</p><p>al. (2019)</p><p>DE</p><p>Os TGs aumentaram significativamente o</p><p>peso relativo do fígado, mas não o peso</p><p>corporal final; Os TGs induziram</p><p>marcadamente enzimas hepáticas que</p><p>metabolizam drogas de maneira</p><p>dependente da dose e do tempo;</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>↑CYP*; ↑CYP1A1;</p><p>↑CYP1A2; ↑CYP2;</p><p>↑CYP2C; ↑CY3A*;</p><p>↑ GST</p><p>A ingestão de alimentos fez</p><p>não diferir entre</p><p>os TGs</p><p>Virgem e outros</p><p>al. (2012)</p><p>DE</p><p>Aumento significativo dependente da dose</p><p>no peso relativo do fígado; Redução da</p><p>gordura corporal e do peso da gordura</p><p>visceral; Não houve diferenças</p><p>significativas no peso relativo dos rins e</p><p>nos eletrólitos séricos.</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Hipertrofia de hepatócitos,</p><p>hepatócito unicelular</p><p>necrose, deposição de</p><p>gordura e infiltração celular</p><p>Ingestão de alimentos</p><p>significativamente</p><p>diminuiu no</p><p>dose maior</p><p>Virgem e outros</p><p>al. (2013)</p><p>↑AST*; ↑ALT*;</p><p>↑ALP*</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>↑Conteúdo CYP*;</p><p>↑Atividade GST*; ↑CY-</p><p>Atividade P2B*; ↑CY-</p><p>Atividade P2C*; ↑CY-</p><p>Atividade P3A*</p><p>Os TGs aumentaram significativamente o</p><p>peso corporal final, o peso absoluto do</p><p>fígado e o peso relativo do fígado.</p><p>A ingestão de alimentos fez</p><p>não diferir entre</p><p>os TGs</p><p>Yokotani e outros</p><p>al. (2013)</p><p>DE</p><p>↑CYP1A1*; ↑CY-</p><p>P1A2*; ↑CYP2C*;</p><p>↑CYP3A*; ↔CY-</p><p>P1B1; ↑CYP2B10*;</p><p>↔ CYP2E1; ↑CY-</p><p>P1C29*; ↑CYP3A1*,</p><p>ND, não determinado; GT, grupo tratamento; GC, grupo controle; IP, intraperitoneal; ALD, Dose Letal Aproximada; LD, média</p><p>ND / Não</p><p>as mortes foram</p><p>observado</p><p>ao longo de</p><p>seguir</p><p>Os TGs não afetaram o peso corporal</p><p>nem o tecido adiposo; O peso relativo</p><p>do fígado aumentou significativamente</p><p>com a dose maior tanto em homens</p><p>como em mulheres;</p><p>A ingestão de alimentos fez</p><p>não diferir entre</p><p>o TG</p><p>Yokotani e outros</p><p>al. (2020)</p><p>DE</p><p>50</p><p>Dose letal; * Diferenças estatisticamente significativas em p < 0,05 em relação ao controle; ↑,aumentar; ↔, sem alteração; ↓, redução.</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>38</p><p>Avaliação taxonômica de incluídos amigdalina, os valores de LD estavam entre 500 mg/</p><p>kg (Ojiako e Nwanjo 2006) e 560 mg/kg (Njan et al.</p><p>2008). Além disso, além dos estudos que relataram</p><p>LD ou ALD, uma investigação relatou 4 mortes no GT</p><p>nos dias 11 e 14 de acompanhamento (Igile et al.</p><p>1995).</p><p>50</p><p>estudos</p><p>Todos os artigos incluídos utilizaram o nome</p><p>científico, e todos os nomes científicos apresentados</p><p>concordaram com as referências fornecidas na base de</p><p>dados botânica Tropicos.org. Nove (56,3%) dos dezesseis</p><p>estudos apresentaram informações taxonômicas completas</p><p>sobre o nome da planta, identificação dos espécimes e</p><p>espécimes voucher depositados. Porém, os outros sete</p><p>(43,7%) artigos apresentaram apenas informações sobre o</p><p>nome da planta, estando ausentes informações quanto à</p><p>identificação taxonômica.</p><p>50</p><p>Resultados secundários</p><p>Quanto às outras indicações de toxicidade,</p><p>mudanças comportamentais foram observadas em</p><p>três estudos (Almeida e Lemonica 2000; Virgona et al.</p><p>2013; Mejía-dolores et al. 2014). Ao utilizar o teste</p><p>Rotarod um estudo revelou possível alteração na</p><p>coordenação motora e resposta a estímulos após</p><p>administração do AEAP deP. boldus. Tais alterações</p><p>foram confirmadas com administração oral e diária</p><p>de 200 mg/kg do extrato (Mejía-dolores et al. 2014).</p><p>Entre as muitas outras mudanças relatadas,</p><p>o peso do fígado apresentou variações significativas em</p><p>diversos estudos chamando a atenção para possíveis sinais</p><p>de hepatotoxicidade (Igile et al. 1995; De Almeida et al.</p><p>2000; Virgona et al. 2012; Virgona et al. 2013; Yakotani et al.</p><p>2013; Umegaki et al. 2013; Yakotani et al. 2013; Umegaki et</p><p>al. . 2019; Yokotani et al. 2020); além disso, a redução do</p><p>peso animal (Igile et al. 1995; Almeida e Lemonica, 2000;</p><p>Njan et al. 2008; Virgona et al. 2013), do peso fetal (Almeida</p><p>e Lemonica 2000; De Almeida et al. 2000; Monteiro et al.</p><p>2001) alterações testiculares (Saalu et al. 2013) também</p><p>foram fundamentais para relatórios de toxicidade. Vale</p><p>ressaltar que apenas quatro estudos abordaram alterações</p><p>na ingestão alimentar, mostrando reduções significativas</p><p>apenas no grupo que recebeu 1000 mg/kgV. amigdalina</p><p>extrato e 6.000 mg/kgC. forskohliiextrato (Njan et al. 2008;</p><p>Virgona et al. 2013; Yakotani et al. 2013; Umegaki et al.</p><p>2019; Yokotani et al. 2020).</p><p>Em relação aos estudos que avaliaram fe-</p><p>peso total, foi notável uma redução significativa neste</p><p>parâmetro; mesmo nos artigos que utilizaram diferentes</p><p>espécies de Boldo, o declínio do peso fetal foi registrado</p><p>por todos, sendo que um deles descreveu redução de</p><p>14% no peso fetal ao administrar dose de 880 mg/kg de</p><p>C. barbatusextrato, sinonímia botânica deP. barbatus(</p><p>Virgem et al. 2013). Os outros dois estudos também</p><p>confirmaram essa redução de peso utilizando a espécie</p><p>P. bolduseV. condensado(Monteiro e cols. 2001).</p><p>Dos artigos selecionados, 37,5% (n=6) per-</p><p>formaram uma análise histopatológica de uma</p><p>variedade de órgãos, tecidos ou células animais (De</p><p>Almeida et al. 2000; Njan et al. 2008; Saaluet al. 2013;</p><p>Virgona et al. 2013; Mejía-dolores et al. 2014; Oyinleye et</p><p>al. .2021). Um deles indicou pequenas alterações na</p><p>histologia hepática após administração oral diária de</p><p>extrato bruto seco deP. boldus, com esteatose presente</p><p>em apenas dois animais, mesmo assim não foram</p><p>observadas alterações histológicas nos tecidos cardíacos</p><p>ou renais (De Almeida et al. 2000).</p><p>Padronização fitoquímica do</p><p>extratos</p><p>As informações sobre os métodos de preparação,</p><p>rendimento e composição química dos extratos de Boldo</p><p>incluídos nesta revisão sistemática são apresentadas na</p><p>Tabela 2. Os solventes e técnicas utilizadas nos métodos de</p><p>preparação variaram amplamente. Além disso, apenas 6</p><p>estudos forneceram dados quantitativos dos fitoquímicos</p><p>(marcadores químicos) contidos nos extratos (Igile et al.</p><p>1995; Virgona et al. 2012, 2013; Yakotani et al. 2013;</p><p>Umegaki et al. 2019; Yokotani et al. 2013; Umegaki et al.</p><p>2019; Yokotani et al. 2020). A saponina vemoniosídeo d foi o</p><p>marcador químico avaliado paraV. amigdalinaextratos (Igile</p><p>et al. 1995) e seus derivados foram os principais</p><p>fitoquímicos relatados paraC. forskohlii(Virgem et al. 2012,</p><p>2013; Yakotani et al. 2013; Umegaki et al. 2019; Yokotani et</p><p>al. 2020).</p><p>Resultados primários</p><p>A Tabela 3 resume os principais requisitos de segurança</p><p>preocupações relatadas nos artigos incluídos. Três</p><p>abordaram a Dose Letal Média, na qual os valores de</p><p>LD estavam entre 500 mg/kg e 3320 mg/kg (Ojiako e</p><p>Nwanjo 2006; Njan et al. 2008; Akowuah et al. 2015).</p><p>Um dos estudos também avaliou a letalidade através</p><p>da Dose Letal Aproximada (ALD), definindo os valores</p><p>de 3.400 mg/kg para homens e 5.000 mg/kg para</p><p>mulheres, após a administração intraperitoneal do</p><p>extrato aquoso (Monteiro et al. 2001). . Vale ressaltar</p><p>que esses estudos foram realizados com a mesma</p><p>espécie, ou seja,V. condensado; no entanto, alguns</p><p>autores referiram-se a ele pelo seu sinônimo</p><p>botânicoV. amigdalina.</p><p>Um dos artigos também definiu a Não Observância</p><p>nível de efeito adverso servido (NOAEL), que é a dose</p><p>administrada na qual nenhum efeito adverso é</p><p>observado. Aqui, foi de 1200 mg/kg para o modelo</p><p>animal utilizado (Akowuah et al. 2015). O LD para</p><p>administração oral do produto bruto secoV. amigdalina</p><p>extrato foi superior a 1200 mg/kg (Akowuah et al. 2015),</p><p>enquanto para o extrato aquoso das partes aéreas foi</p><p>estabelecido um LD de 3320 ± 0,15 mg/kg (Njan et al.</p><p>2008). Para administração intraperitoneal do extrato</p><p>aquoso das partes aéreas deV.</p><p>50</p><p>50</p><p>50</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>39</p><p>Este estudo também relatou análises importantes</p><p>alterações tômicas em fetos de ratas prenhes</p><p>tratadas com 800 mg/kg do extrato bruto, indicando</p><p>atividade blastocistotóxica-antizigótica e abortiva.</p><p>Além disso, foram demonstradas hipertrofia, necrose</p><p>e deposição significativa de gordura nos hepatócitos</p><p>após administração de doses acima de 600 mg/kg de</p><p>C. forskohliiextrair. Neste mesmo artigo os níveis séricos</p><p>de alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase</p><p>(AST) e fosfatase alcalina (ALP) apresentaram aumentos</p><p>significativos quando comparados ao GC (Virgona et al.</p><p>2013). Outro fator importante observado foi uma</p><p>diminuição significativa na contagem de glóbulos</p><p>vermelhos após a administração de uma dose de 2.000</p><p>mg/kg do extrato aquoso deV. amigdalina(Njan et al.</p><p>2008).</p><p>Alterações testiculares foram observadas nos</p><p>estudos selecionados que utilizaram homens em seus modelos</p><p>experimentais, onde mediante administração oral de</p><p>V. amigdalinaextrato nas doses de 300 e 600 mg/ kg, os</p><p>diâmetros tubulares seminíferos médios apresentaram declínio</p><p>significativo, bem como disparidade na área transversal dos</p><p>túbulos, o que pode indicar possível toxicidade testicular (Saalu</p><p>et al. 2013) os efeitos de variação foram investigadas doses de</p><p>extrato etanólico de folhas de Vernonia amygdalina na</p><p>histomorfometria de testículos de ratos. Quarenta ratos wistar</p><p>machos foram divididos em grupos de quatro. O Grupo A, como</p><p>controle, recebeu 10 ml/kg/dia/água destilada oral, enquanto</p><p>os Grupos B, C e D foram posteriormente tratados com 100, 300</p><p>e 600 mg/kg/dia/via oral de extrato de folhas de Vernonia</p><p>amygdalina, respectivamente, por 56 dias. Os resultados</p><p>mostraram que os ratos do Grupo B tinham testículos normais</p><p>histologia comparável ao grupo controle. No entanto, os</p><p>ratos do Grupo C e D exibiram perfis histomorfométricos</p><p>testiculares pobres, dependentes da dose, com o grupo de</p><p>dosagem mais elevada (D.</p><p>Risco de viés e qualidade metodológica A</p><p>Figura 2 apresenta os resultados do risco de</p><p>avaliação de viés para cada estudo de acordo com a</p><p>ferramenta SYRCLE (Hooijmans et al. 2014). Todos os</p><p>estudos apresentaram baixo risco de viés em quatro</p><p>domínios. No entanto, todos os estudos mostraram alto</p><p>risco de viés nos mesmos cinco domínios relacionados a</p><p>questões de seleção, desempenho e detecção. Isso levanta</p><p>questões sobre a forma como os estudos foram realizados,</p><p>interfere diretamente na validade interna e pode prejudicar</p><p>a integridade dos resultados e conclusões apresentadas,</p><p>sendo esta a grande limitação desta revisão sistemática.</p><p>A Figura 3 relata a qualidade metodológica</p><p>avaliada pela lista de verificação</p><p>CAMARADES (Macleod</p><p>et al. 2004; Auboire et al. 2018) para os ensaios pré-</p><p>clínicos incluídos. Todos os estudos foram publicados</p><p>em periódicos revisados por pares; evitou o uso de</p><p>anestésicos que pudessem interferir nos resultados</p><p>avaliados; não utilizou animais com distúrbios</p><p>metabólicos; e não relatou conflitos de interesse.</p><p>Da mesma forma, a maioria dos estudos que afirmaram</p><p>para controlar as condições ambientais durante o período</p><p>experimental, alegou seguir os requisitos regulatórios</p><p>quanto ao uso de animais em experimentos, e o estudo</p><p>relatou randomização tanto para WT quanto para GC. No</p><p>entanto, nenhum dos estudos incluídos forneceu</p><p>informações completas sobre cálculo do tamanho da</p><p>amostra, sigilo de alocação e</p><p>Figura 2.Relato de risco de viés para os estudos que avaliam o potencial tóxico dos extratos de Boldo após</p><p>administração sistêmica em animais.</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>40</p><p>Figura 3.Relatório de indicadores de qualidade para os estudos que avaliam o potencial tóxico dos extratos de Boldo após</p><p>administração sistêmica em animais.</p><p>cegamento durante a avaliação dos resultados. Os</p><p>escores de qualidade metodológica dos estudos</p><p>variaram de quatro a sete com média de 5,8, indicando</p><p>baixa qualidade metodológica (Peter et al. 2021).</p><p>toxicidade na medula óssea e até morte quando</p><p>administrado em animais (Silva et al. 2015)</p><p>Outro grupo importante são os terpenos,</p><p>principalmente a forscolina, um diterpeno, que</p><p>possui atividade anti-hipertensiva, além de ativar a</p><p>enzima adenilato ciclase (Passos et al. 2009).</p><p>A Boldina é um alcalóide encontrado nas folhas</p><p>e na casca do boldo, e possui atividades importantes</p><p>como atrair receptores dopaminérgicos, inibir</p><p>competitivamente os receptores 5-HT3 humanos, além</p><p>de atuar como bloqueador α-adrenérgico cardiovascular</p><p>(Ivorra et al. 1993; Schwanz et al. 2008; Walstab et al.</p><p>2014).Os achados histopatológicos de hipertrofia de</p><p>hepatócitos, necrose e deposição significativa de</p><p>gordura no fígado direcionam nossa atenção para uma</p><p>notável atividade hepatotóxica (De Almeida et al. 2000;</p><p>Virgona et al. 2013) . Esses resultados apontam para</p><p>uma hepatotoxicidade dose-dependente com fígado</p><p>gorduroso, pois foram observadas alterações nas</p><p>administrações a partir de 0,5% de extrato em pó deC.</p><p>forskohliiraiz na dieta, correspondendo a</p><p>aproximadamente 600 mg/kg (Virgona et al. 2013).</p><p>Um caso de hepatotoxicidade induzida porP.</p><p>negritofoi relatado por Ribeiro et al. (2016). Paciente</p><p>de 72 anos com histórico de colecistectomia (há 10</p><p>anos) utilizou regularmente infusão de folhas</p><p>durante 2 semanas. Após esse período, desenvolveu</p><p>icterícia, aumento de eosinófilos, aspartato</p><p>aminotransferase (AST), alanina aminotransferase</p><p>(ALT), gama-glutamil transpeptidase, fosfatase</p><p>alcalina e bilirrubina total. Todos os parâmetros</p><p>retornaram aos níveis anteriores ao uso após a</p><p>interrupção da infusão. Em outros artigos revisados</p><p>no presente estudo, alguns dos parâmetros avaliados</p><p>no relato de caso também apresentaram alterações</p><p>(De Almeida et al. 2000; Ojiako e Nwanjo 2006; Njan</p><p>et al. 2008; Virgona et al. 2013).</p><p>Porém, apenas o estudo de De Almeida et al.</p><p>(2000) avaliaram a mesma espécie em questão (P.</p><p>boldus). Em outros relatos de casos envolvendo</p><p>DISCUSSÃO</p><p>O uso de diversas espécies de Boldo é</p><p>comum em diversas regiões do mundo,</p><p>demonstrando a importância de avaliar as evidências</p><p>que comprovem a segurança do uso de preparações</p><p>contendo tais espécies. Tal importância é justificada,</p><p>por exemplo, pela Instrução Normativa nº 86, de 12</p><p>de março de 2021, que define a lista de</p><p>medicamentos isentos de prescrição, estando</p><p>contida nesta, quatro fitoterápicos que possuemP.</p><p>boldusem sua composição (Brasil, 2022).</p><p>Assumindo a importância do Boldo para a</p><p>fitoterapia brasileira, esta revisão sistemática avaliou as</p><p>características de toxicidade que foram relatadas após a</p><p>administração sistêmica de diferentes espécies de Boldo</p><p>em modelos animais. Durante este estudo foram</p><p>observados importantes sinais de toxicidade relatados</p><p>nos artigos selecionados, como a redução ou aumento</p><p>do peso do fígado dos animais tratados quando</p><p>comparados ao grupo controle, sendo</p><p>C. forskohliieV. amigdalinaas espécies utilizadas</p><p>nesses estudos (Igile et al. 1995; Virgona et al. 2012;</p><p>Virgona et al. 2013; Yakotani et al. 2013; Umegaki et</p><p>al. 2019; Yokotani et al. 2020).</p><p>Como mostrado na Tabela 2, alguns dos fito-</p><p>produtos químicos encontrados nas espécies de Boldo</p><p>investigadas foram relatados. Os flavonóides têm sido</p><p>frequentemente mencionados, ratificando assim a</p><p>relevância destes metabólitos secundários para a análise da</p><p>toxicidade das diferentes espécies de Boldo, uma vez que a</p><p>administração exacerbada e crônica deste fitoquímico pode</p><p>estar relacionada a reações alérgicas em humanos, bem</p><p>como alterações na membrana dos hepatócitos, necrose,</p><p>mutagenicidade e clastoge-</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>41</p><p>consumo deP. boldus, seja em infusão ou em forma</p><p>de cápsula, também foram relatadas alterações nas</p><p>enzimas hepáticas (Piscaglia et al. 2005; Nortadas e</p><p>Barata 2011; Sá et al. 2020).</p><p>Plectranthus barbatusé usado para tratar</p><p>vários problemas digestivos, incluindo náuseas. Isso</p><p>pode levar várias gestantes a utilizá-lo por engano.</p><p>Seu uso deve ser abordado com extrema cautela,</p><p>considerando os resultados que mostram alterações</p><p>no peso fetal (Almeida e Lemonica 2000; Lukhoba et</p><p>al. 2006).Vernônia amigdalinatambém é citado na</p><p>literatura em diversos estudos, sendo utilizado</p><p>durante a gravidez para questões como náuseas e</p><p>vômitos (Ahmed et al. 2018). Contudo, seu uso</p><p>também está associado à redução do peso fetal e ao</p><p>retardo do crescimento pré-natal (Monteiro et al.</p><p>2001). Em relação ao uso deP. boldus, deve-se ter</p><p>extrema cautela, devido aos resultados que mostram</p><p>alterações fetais e alguns casos de atividade abortiva</p><p>(De Almeida et al. 2000).</p><p>AmbosP. barbatuseV. condensado, sinônimo</p><p>deV. amigdalina, estão listadas na Relação Nacional de</p><p>Plantas Medicinais de Interesse ao SUS (RE-NISUS)</p><p>(Brasil. 2009).P. boldus, por outro lado, está incluído na</p><p>Relação de Medicamentos Isentos de Prescrição,</p><p>conforme Instrução Normativa nº 120, de 9 de março de</p><p>2022. Com isso, são utilizados como referência para</p><p>diversos tratamentos e indicações sem necessidade de</p><p>acompanhamento profissional, devido à sua segurança</p><p>e eficácia. Porém, observou-se que em termos de</p><p>segurança há necessidade de monitoramento da</p><p>hepatotoxicidade e da nefrotoxicidade por meio da</p><p>supervisão de profissionais qualificados e de exames</p><p>laboratoriais (Brasil 2022).</p><p>No Formulário de Fitomedicamentos da</p><p>Farmacopeia Brasileira, ambosP. barbatuseP.</p><p>boldussão recomendados para uso através da</p><p>infusão das folhas em água, álcool ou extrato seco</p><p>de folhas. Porém, existem contraindicações para</p><p>gestantes, lactantes, crianças, portadores de</p><p>doenças hepáticas e outros grupos específicos. A</p><p>respeito deV. amigdalina, foi retirado da segunda</p><p>edição do Formulário, indicando que seu uso não</p><p>é recomendado ou apoiado para fins medicinais</p><p>neste contexto (Brasil 2021).</p><p>A dose letal média foi abordada em um</p><p>poucos estudos selecionados e é de grande</p><p>importância para o conhecimento do potencial tóxico</p><p>das espécies administradas. Mais estudos são</p><p>necessários para determinar o LD de diferentes</p><p>espécies e métodos de extração e preparo, a fim de</p><p>obter mais informações sobre a segurança do Boldo.</p><p>De acordo com a Organização Mundial da Saúde</p><p>diretrizes de orientação, o uso contínuo em humanos por 7</p><p>dias é equivalente ao uso em roedores por 4 semanas (OMS</p><p>2000; Akowuah et al. 2015). Esta informação é</p><p>extremamente necessária ao avaliar potencial subaguda</p><p>toxicidade na população.</p><p>O sistema de extração utilizado para obtenção</p><p>dos compostos do Boldo pode impactar diretamente na</p><p>sua atividade farmacológica e toxicidade aguda. Em</p><p>relação à diferença potencial de toxicidade entre</p><p>espécies e métodos de extração</p><p>e processamento, é</p><p>difícil afirmar categoricamente qual forma de consumo</p><p>da planta é mais prejudicial, devido à variedade de</p><p>métodos de extração, solventes e processos</p><p>empregados (Risso et al. 2010).</p><p>Os relatos de toxicidade deC. forskohlieu ou</p><p>C. barbatus, sinônimo deP. barbatus, foram mais</p><p>significativos em animais que receberam tratamento</p><p>com extrato de raiz em pó em comparação com aqueles</p><p>que receberam extrato aquoso de folhas (Almeida e</p><p>Lemonica 2000; De Almeida et al. 2000; Brandolt et al.</p><p>2007; Njan et al. 2008; Saalu et al. 2008; Saalu et al. 2008;</p><p>al. 2013; Umegaki et al. 2019; Oyinleye et al. 2021). O</p><p>principal composto ativo com propriedades medicinais</p><p>encontrado nas raízes daP. barbatus, forscolina, não</p><p>demonstrou toxicidade quando isolada. Contudo, o uso</p><p>do extrato de raiz na população deve ser monitorado de</p><p>perto (Costa 2006; Virgona et al. 2013).</p><p>Também pode-se observar queC. barbatu</p><p>areiaV. amigdalinanão demonstraram alterações</p><p>fisiológicas, histopatológicas, anatomopatológicas e</p><p>comportamentais em animais que consumiram o</p><p>extrato aquoso das folhas extraído por infusão em</p><p>água destilada (Brandolt et al. 2007; Oyinleye et al.</p><p>2021). O extrato metanólico deV. amigdalina também</p><p>mostrou menos toxicidade do que extratos de folhas</p><p>alcoólicos, aquosos, brutos e em pó (Igile et al. 1995;</p><p>Monteiro et al. 2001; Ojiako e Nwanjo 2006; Njan et</p><p>al. 2008; Saalu et al. 2013; Akowuah et al. 2015 ;</p><p>Oyinleye e outros 2021).</p><p>Após a administração do ex-</p><p>trato deP. barbatus, nenhuma interferência ou</p><p>anormalidade foi observada nos animais tratados,</p><p>porém, concentrações baixas (22 e 66 mg/kg) foram</p><p>utilizadas no estudo quando comparadas a outros</p><p>estudos (Brandolt et al. 2007). Segundo os autores, o</p><p>objetivo era simular o preparo e a ingestão habituais</p><p>realizados pela população. Não é possível afirmar</p><p>que o AEL obtido por infusão tenha menor potencial</p><p>tóxico que outras espécies ou formas de extração e</p><p>administração.</p><p>Devido às limitações relacionadas à qualidade</p><p>metodológica dos artigos incluídos, a segurança após</p><p>administração sistêmica de fitofármacos baseados nessas</p><p>espécies de Boldo necessita de maiores esclarecimentos.</p><p>Independentemente da espécie e do tipo de preparo</p><p>fitoterápico seja aquoso ou alcoólico, o uso interno ou a</p><p>administração sistêmica dos derivados do Boldo deve ser</p><p>orientado por profissionais habilitados. Além disso, os</p><p>pacientes podem ser incentivados a avaliar periodicamente</p><p>a função hepática quando</p><p>50</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>42</p><p>optando pela ingestão regular desses derivados do</p><p>Boldo.</p><p>Região Nordeste do Brasil. Rev Bras Farmacogn 18</p><p>(3):472–508.</p><p>Ahmed SM, Nordeng H, Sundby J, Aragaw YA, de</p><p>Boer HJ (2018) O uso de plantas medicinais por</p><p>mulheres grávidas em África: Uma revisão sistemática.</p><p>J Etnofarmacol 224:297–313. https://doi.org/10.1016/J.</p><p>PEC.2018.05.032.</p><p>Akowuah GA, May LLY, Chin JH (2015) Toxicológico</p><p>Avaliação deVernônia amigdalinaextrato de folhas de</p><p>metanol em ratos. Orient Pharm Exp Med 15(4):365–</p><p>69. https://doi.org/10.1007/S13596-015-0194-6/MET-</p><p>RICS.</p><p>Alasbahi RH, Melzig MF (2010a)Plectranthus barba</p><p>tu: Uma revisão de fitoquímica, usos etnobotânicos e</p><p>farmacologia Parte 1. Planta Med 76(7):653–61.</p><p>https://doi.org/10.1055/S-0029-1240898/BIB.</p><p>Alasbahi RH, Melzig MF (2010b)Plectranthus barba</p><p>tu: Uma revisão de fitoquímica, usos etnobotânicos e</p><p>farmacologia Parte 2. 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Além disso, outros pontos</p><p>fortes deste trabalho são a replicabilidade,</p><p>transparência e precisão da metodologia utilizada, o que</p><p>pode diminuir o risco de viés no relato e discussão de</p><p>nossos resultados.</p><p>Concluindo, a hepatotoxicidade e o potencial</p><p>teratogênico dos derivados fitoterápicos obtidos de</p><p>V. condensado,P. barbatusouP. boldusé digno de nota.</p><p>Portanto, a ingestão de bebidas (por exemplo, tisanas,</p><p>infusões ou preparações engarrafadas) à base destas</p><p>espécies deve ser evitada por pacientes com insuficiência</p><p>hepática e mulheres grávidas. Até o momento ainda não é</p><p>possível afirmar quais espécies de Boldo apresentam maior</p><p>potencial tóxico em comparação às demais. Novos estudos</p><p>envolvendo diferentes espécies e extratos de Boldo,</p><p>avaliando os mesmos parâmetros, devem ser realizados</p><p>para avaliar diferenças de toxicidade quanto ao seu uso. O</p><p>processo de extração deve ser padronizado em pesquisas e</p><p>aplicações comerciais para garantir resultados consistentes</p><p>e confiáveis.</p><p>RECONHECIMENTO</p><p>Os autores agradecem pelo financiamento</p><p>apoio social comprovado pela Universidade Federal</p><p>de São João del Rei e pelo Conselho Nacional de</p><p>Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq</p><p>(bolsa PIBIC UFSJ/CNPq #21005). Este estudo</p><p>também foi financiado em parte pela Coordenação</p><p>de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior –</p><p>Brasil (CAPES) - Código Financeiro 001.</p><p>CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR</p><p>GABS e VMO: investigação, tratamento de dados</p><p>ração, análise formal e redação – rascunho original;</p><p>Validação e redação do LSS - revisão e edição;</p><p>FMDC e NRB: metodologia, software, redação</p><p>- revisão e edição. Conceituação ROC, administração de</p><p>projetos, aquisição de financiamento, supervisão e</p><p>redação - revisão e edição. Todos os autores leram e</p><p>aprovaram o manuscrito final.</p><p>CONFLITO DE INTERESSES</p><p>Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>Agra MF, Silva KN, Basílio IJLD, de Freitas PF, Barbo-</p><p>sa-Filho JM (2008) Levantamento de plantas medicinais utilizadas em</p><p>Rev Bras Plantas Med/ Braz J Med Plantas (2023) 25:29-44.</p><p>43</p><p>no brasil. Int J Pharm e Pharm Scien 8(10):32–39.</p><p>https://doi.org/10.22159/ijpps.2016v8i10.12983.</p><p>Carvalho ACB, Lana TN, Perfeito JPS,</p><p>Silveira D (2018)</p><p>O mercado brasileiro de medicamentos fitoterápicos e os</p><p>impactos da nova legislação sobre os medicamentos</p><p>tradicionais. J Etnofarmacol 212:29–35. https://doi. org/</p><p>10.1016/j.jep.2017.09.040.</p><p>Chandrasekara A, Shahidi F (2018) Bebidas à base de ervas:</p><p>compostos bioativos e seu papel na redução do risco de</p><p>doenças - Uma revisão. 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