Medicina Periodontal: Saúde e Sistêmica

Prévia do material em texto

<p>See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/376608771</p><p>MEDICINA PERIODONTAL EBOOK 1ª EDIÇÃO</p><p>SAÚDE PERIODONTAL E SISTÊMICA</p><p>Preprint · December 2023</p><p>DOI: 10.13140/RG.2.2.34241.33123/1</p><p>CITATIONS</p><p>0</p><p>READS</p><p>741</p><p>6 authors, including:</p><p>Giovanna Denuncio</p><p>Universidade Guarulhos</p><p>1 PUBLICATION   0 CITATIONS</p><p>SEE PROFILE</p><p>Sandy Lima Araújo</p><p>Universidade Guarulhos</p><p>1 PUBLICATION   0 CITATIONS</p><p>SEE PROFILE</p><p>Nidia Castro dos Santos</p><p>Hospital Israelita Albert Einstein</p><p>41 PUBLICATIONS   326 CITATIONS</p><p>SEE PROFILE</p><p>All content following this page was uploaded by Nidia Castro dos Santos on 18 December 2023.</p><p>The user has requested enhancement of the downloaded file.</p><p>https://www.researchgate.net/publication/376608771_MEDICINA_PERIODONTAL_EBOOK_1_EDICAO_SAUDE_PERIODONTAL_E_SISTEMICA?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_2&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/publication/376608771_MEDICINA_PERIODONTAL_EBOOK_1_EDICAO_SAUDE_PERIODONTAL_E_SISTEMICA?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_3&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_1&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Giovanna-Denuncio?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Giovanna-Denuncio?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Universidade-Guarulhos?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Giovanna-Denuncio?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Sandy-Araujo-2?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Sandy-Araujo-2?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Universidade-Guarulhos?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Sandy-Araujo-2?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nidia-Castro-Dos-Santos?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nidia-Castro-Dos-Santos?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/institution/Hospital-Israelita-Albert-Einstein?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nidia-Castro-Dos-Santos?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf</p><p>https://www.researchgate.net/profile/Nidia-Castro-Dos-Santos?enrichId=rgreq-3e4187775905a3133aade0be28046f48-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzM3NjYwODc3MTtBUzoxMTQzMTI4MTIxMjg2MDMyNkAxNzAyOTAzNTUwMzc0&el=1_x_10&_esc=publicationCoverPdf</p><p>MEDICINA</p><p>PERIODONTAL</p><p>EBOOK</p><p>1ª EDIÇÃO</p><p>FELIPE MAZZINI</p><p>FERNANDA COLOMBO</p><p>GIOVANNA DENUNCIO</p><p>JOÃO PAULO ROCHA</p><p>SANDY ARAÚJO</p><p>NÍDIA CASTRO</p><p>SAÚDE PERIODONTAL E SISTÊMICA</p><p>SU</p><p>M</p><p>Á</p><p>R</p><p>IO</p><p>Introdução____________________________________________________ 3</p><p>Diabetes mellitus e doença periodontal__________________ 5</p><p>Doenças cardiovasculares e doença periodontal________ 8</p><p>Gestação e doença periodontal___________________________ 10</p><p>Doenças neurodegenerativas e doença periodontal___ 13</p><p>Câncer e doença periodontal______________________________ 16</p><p>Conclusão____________________________________________________ 19</p><p>Referências __________________________________________________ 20</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>PR</p><p>EF</p><p>Á</p><p>CI</p><p>O</p><p>Somos alunos de Mestrado do Programa de Pós-</p><p>graduação em Odontologia - Área de Periodontia - da</p><p>Universidade Guarulhos (UNG). Nosso objetivo com</p><p>esse e-book é apresentar conceitos de Medicina</p><p>Periodontal a profissionais da saúde. Ao longo do</p><p>texto, nós relatamos como as doenças periodontais</p><p>podem se relacionar a condições sistêmicas,</p><p>fornecendo evidências sobre mecanismos biológicos</p><p>e aspectos clínicos das doenças. Assim, oferecemos</p><p>insights sobre um campo que desempenha um papel</p><p>fundamental na saúde bucal e geral.</p><p>Felipe Mazzini Silva Vilela</p><p>Graduado em Odontologia - UNG</p><p>Mestrando em Periodontia - UNG</p><p>Fernanda Santos Colombo</p><p>Graduada em Odontologia - UNG</p><p>Especialista em Endodontia - UNG</p><p>Especialista em Periodontia - APCD</p><p>Mestranda em Periodontia - UNG</p><p>Giovanna Denuncio</p><p>Graduada em Odontologia - UNINOVE</p><p>Especialista em Implantodontia - APCD</p><p>Especialista em Periodontia - ABO</p><p>Mestranda em Periodontia - UNG</p><p>João Paulo Antunes Rocha</p><p>Graduado em Odontologia - UFMG</p><p>Especialista em Periodontia - NUCLEO/BH</p><p>Mestrando em Periodontia - UNG</p><p>Sandy Lima Araújo</p><p>Graduada em Odontologia - UNG</p><p>Mestranda em Periodontia - UNG</p><p>Profa. Dra. Nidia Castro dos Santos</p><p>Graduada em Odontologia - UNESP</p><p>Especialista em Periodontia - APCD</p><p>Mestre em Microbiologia e Imunologia - UNESP</p><p>Doutora em Periodontia - UNESP e Forsyth Institute</p><p>Pós- doutorado em Periodontia - UNG</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>A periodontia é uma especialidade odontológica destinada ao estudo</p><p>dos padrões de normalidade dos tecidos ao redor dos dentes, bem</p><p>como as alterações patológicas que lhes afetam, e os devidos</p><p>tratamentos. O periodonto, de forma didática, pode ser divido em</p><p>periodonto de proteção e periodonto de sustentação. O periodonto de</p><p>proteção é compreendido pela gengiva, possui a função de isolar o</p><p>periodonto de sustentação do meio externo, além de resistir às forças</p><p>que incidem nesse tecido durante o processo fisiológico da mastigação.</p><p>Por outro lado, o periodonto de sustentação é constituído pelo</p><p>ligamento periodontal, osso alveolar e cemento; em seu conjunto, esses</p><p>elementos auxiliam na fixação do elemento dentário ao processo</p><p>alveolar permitindo que os dentes cumpram sua função durante o</p><p>processo digestório (1).</p><p>As doenças periodontais são alterações patológicas que afetam esses</p><p>tecidos, tornando-os incapazes de exercerem suas funções</p><p>corretamente. Dentre elas, destacam-se a gengivite e a periodontite. A</p><p>gengivite é caracterizada pela inflamação do periodonto de proteção, ou</p><p>seja, do tecido gengival. Em contrapartida, a periodontite é caracterizada</p><p>como a inflamação e destruição dos tecidos que formam o periodonto</p><p>de inserção - ligamento periodontal, osso alveolar e cemento (2).</p><p>A inflamação na doença</p><p>periodontal é uma resposta imunológica</p><p>complexa desencadeada pela interação entre biofilme dental e o</p><p>hospedeiro. A patogênese começa com a colonização bacteriana na</p><p>superfície dental, formando a placa bacteriana. A presença de bactérias</p><p>periodontopatogênicas desencadeia uma cascata de eventos</p><p>imunoinflamatórios, mediados por citocinas, quimiocinas e células do</p><p>sistema imunológico. A ativação de células residentes e infiltrantes</p><p>culmina na liberação de enzimas destrutivas e mediadores pró-</p><p>inflamatórios, comprometendo a integridade do tecido gengival,</p><p>ligamento periodontal e osso alveolar.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A inflamação crônica sustentada resulta em remodelação tecidual</p><p>patológica, incluindo perda de inserção, formação de bolsas periodontais</p><p>e eventualmente reabsorção óssea, manifestando-se clinicamente como</p><p>sangramento e secreção purulenta, recessão gengival e mobilidade</p><p>dentária.</p><p>O entendimento aprofundado da patogênese é crucial para</p><p>desenvolver estratégias de intervenção precisas e terapias que visem</p><p>mitigar o curso dessa doença (2,3).</p><p>A relação entre condições sistêmicas e periodontia tem sido cada vez</p><p>mais reconhecida devido às interações complexas entre saúde bucal e</p><p>bem-estar geral. Uma série de alterações sistêmicas, como diabetes,</p><p>doenças cardiovasculares e distúrbios imunológicos, demonstrou</p><p>influenciar a saúde periodontal e vice versa. A inflamação crônica</p><p>característica da doença periodontal pode desencadear respostas</p><p>inflamatórias sistémicas, potencialmente exacerbando as alterações</p><p>supracitadas. Por outro lado, as alterações sistêmicas comprometem a</p><p>resposta imunológica do hospedeiro, influenciando a suscetibilidade à</p><p>doença periodontal e sua progressão. A compreensão dessas</p><p>interconexões é essencial para uma abordagem holística da saúde,</p><p>destacando a importância da colaboração interdisciplinar entre</p><p>profissionais de saúde bucal e médicos, visando não apenas a saúde</p><p>oral, mas também contribuindo para a promoção do bem-estar geral do</p><p>paciente.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>FIGURA 1: PATOBIONTES</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>DIABETES MELLITUS E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>No contexto brasileiro, o diabetes apresenta uma incidência e</p><p>prevalência significativas, representando um desafio substancial para a</p><p>saúde pública do país. De acordo com dados do Ministério da Saúde,</p><p>estima-se que mais de 13 milhões de brasileiros vivam com diabetes,</p><p>sendo que a prevalência varia conforme faixa etária e região geográfica.</p><p>O diabetes tipo 2 predomina, correspondendo a cerca de 90% dos casos</p><p>diagnosticados, e está frequentemente associado a fatores de risco</p><p>como obesidade, sedentarismo e histórico familiar da doença. A</p><p>crescente urbanização, mudanças nos padrões alimentares e estilo de</p><p>vida têm contribuído para o aumento constante desses números,</p><p>ressaltando a necessidade de estratégias abrangentes de prevenção,</p><p>rastreamento e controle para mitigar os impactos do diabetes na</p><p>população brasileira (Ministério da Saúde).</p><p>A interação complexa entre a periodontite e o diabetes tem sido alvo de</p><p>crescente atenção na comunidade médica e odontológica. Ambas as</p><p>condições são influenciadas por fatores imunológicos e inflamatórios, e</p><p>suas conexões vão além do mero acaso (3). A periodontite, uma doença</p><p>inflamatória crônica das estruturas de suporte dos dentes, e o diabetes,</p><p>uma disfunção metabólica caracterizada por níveis elevados de glicose</p><p>no sangue, compartilham vias fisiopatológicas que podem exacerbar</p><p>mutuamente seus efeitos (2).</p><p>A inflamação desempenha um papel central na interação entre</p><p>periodontite e diabetes. Indivíduos com diabetes mal controlado</p><p>frequentemente exibem uma resposta imunológica deficiente, tornando-</p><p>os mais suscetíveis a infecções, incluindo as periodontais. Por outro lado,</p><p>a periodontite pode levar a um aumento da inflamação sistêmica,</p><p>afetando os níveis de glicose no sangue e a resistência à insulina em</p><p>pacientes diabéticos. Esta bidirecionalidade da influência inflamatória</p><p>cria um ciclo de feedback que agrava as duas condições. Logo, um</p><p>controle efetivo do quadro periodontal poderia auxiliar no controle</p><p>glicêmico dos pacientes (4).</p><p>Além disso, a periodontite pode agravar a progressão do diabetes</p><p>através de mecanismos adicionais. A inflamação oral crônica induzida</p><p>pela periodontite pode levar à disfunção endotelial, contribuindo para</p><p>complicações vasculares observadas no diabetes, como a aterosclerose.</p><p>Adicionalmente, a presença de bactérias patogênicas na cavidade oral,</p><p>característica da periodontite, pode contribuir para o aumento da</p><p>resistência à insulina, prejudicando o controle glicêmico (5).</p><p>A abordagem multidisciplinar para o tratamento dessas condições</p><p>interconectadas é crucial. Profissionais de saúde devem trabalhar em</p><p>conjunto para otimizar o controle glicêmico em pacientes diabéticos, ao</p><p>mesmo tempo em que monitoram a saúde periodontal. A educação dos</p><p>pacientes sobre a relação entre periodontite e diabetes é fundamental,</p><p>incentivando a adesão a uma higiene oral rigorosa e exames</p><p>odontológicos regulares. Além disso, a pesquisa continua a investigar</p><p>terapias que visam interromper o ciclo inflamatório compartilhado entre</p><p>essas condições, com o potencial de melhorar os resultados clínicos em</p><p>pacientes afetados.</p><p>Em resumo, a interação entre periodontite e diabetes é um campo de</p><p>estudo em constante evolução, revelando conexões profundas entre</p><p>inflamação, imunidade e metabolismo. O reconhecimento da influência</p><p>mútua entre essas condições reforça a importância da colaboração entre</p><p>profissionais de saúde e destaca a necessidade de intervenções precoces</p><p>e preventivas para preservar tanto a saúde oral quanto sistêmica.</p><p>DIABETES MELLITUS E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>DIABETES MELLITUS E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>FIGURA 2 E 3: INTERRELAÇÃO ENTRE PERIODONTITE E DIABETES</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>DOENÇAS CARDIOVASCULARES E</p><p>DOENÇA PERIODONTAL</p><p>As doenças cardiovasculares (DCV) são responsáveis por muitas mortes</p><p>em todo o mundo. Além disso, a periodontite é a sexta doença mais</p><p>prevalente entre os humanos e parece que existem fatores de risco</p><p>comuns entre estas doenças criando uma comunicação entre</p><p>prevalência e tratamento.</p><p>Existem evidências através de vestígios de DNA, RNA ou antígenos</p><p>derivados de espécies bacterianas orais, principalmente patógenos</p><p>periodontais, que foram identificados em tecidos aterotrombóticos.</p><p>Estudos têm tentado correlacionar a presença destas bactérias nesses</p><p>tecidos, com outras fontes de amostras (biofilme subgengival, soro, etc.),</p><p>nos mesmos pacientes, e estes sugerem que em pacientes com</p><p>periodontite há uma maior probabilidade de uma correlação positiva (6).</p><p>Pelo menos dois estudos demonstraram Porphyromonas gingivalis e</p><p>Aggregatibacter actinomycetemcomitans viáveis no tecido aterotrombótico</p><p>ao cultivar as amostras de ateroma (7).</p><p>Não se pode negar que há um impacto da Periodontite nas DCV, que é</p><p>biologicamente plausível. A literatura científica atual tem demonstrado</p><p>uma correlação entre a microbiota subgengival da periodontite e os</p><p>patógenos encontrados nas lesões ateromatosas.</p><p>Evidências observacionais consistentes sugerem que várias</p><p>intervenções de saúde oral, incluindo hábitos de higiene oral realizados</p><p>pelo próprio paciente, tais como escovação dos dentes (8), profilaxia</p><p>dentária (9), aumento de consultas odontológicas auto relatadas (10) e</p><p>tratamento periodontal (11) produziram uma redução na incidência de</p><p>eventos de ACVD.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>DOENÇAS CARDIOVASCULARES E</p><p>DOENÇA PERIODONTAL</p><p>Consequentemente o tratamento periodontal parece reduzir a</p><p>inflamação sistêmica através da redução dos níveis de marcadores</p><p>inflamatórios, como a PCR (Proteína C Reativa) e da função endotelial,</p><p>com melhora significativa da condição clínica.</p><p>O deslocamento da microbiota oral pela circulação sanguínea, parece</p><p>induzir direta ou indiretamente uma inflamação sistêmica que</p><p>influenciará na patogênese da doença cardiovascular (DCV),</p><p>tromboaterogênese.</p><p>Diante das atuais evidências, indivíduos portadores de Periodontite e</p><p>com presença de fatores ou indicadores de risco, necessitam ser</p><p>acompanhados por uma equipe Multiprofissional com médicos e</p><p>periodontista, para uma abordagem completa e eficaz.</p><p>A eleição da melhor terapia periodontal, associada a mudanças de</p><p>estilo de vida, dieta, prática de esportes e hábitos saudáveis e consultas</p><p>periódicas de manutenção, deverão fazer parte da manutenção de saúde</p><p>sistêmica do indivíduo com risco a DCV.</p><p>OBESIDADE</p><p>ESTRESSE</p><p>OSTEOPOROSE</p><p>HÁ EVIDÊNCIAS ROBUSTAS DE</p><p>QUE PESSOAS COM</p><p>PERIODONTITE TEM MAIOR</p><p>PREVALÊNCIA DE DCV</p><p>FATOR ETIOLÓGICO</p><p>SINAIS CLÍNICOS:</p><p>SANGRAMENTO, EDEMA E</p><p>MOBILIDADE DENTAL.</p><p>PERIODONTITE</p><p>INDICADORES DE RISCO BIOFILME</p><p>DCV PROCESSO INFLAMATÓRIO</p><p>FIGURA 4 : RELAÇÃO DAS DCV E DOENÇA PERIODONTAL</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>GESTAÇÃO E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Ao longo da vida, a mulher passa por diversas fases de flutuações</p><p>hormonais, além de interferir no seu sistema reprodutivo, exercem</p><p>influência em outros órgãos e sistemas. Como também o periodonto, na</p><p>presença de inflamação gengival preexistente, induzida por um biofilme.</p><p>Durante a gravidez, a mulher é exposta a alterações hormonais</p><p>significativas, uma vez que a placenta produz altas quantidades de</p><p>estrogênio e progesterona, afetando os tecidos bucais (12). Além das</p><p>alterações hormonais, a gestante também possui alterações na sua</p><p>defesa imune inata que gera um impacto no desenvolvimento e no curso</p><p>da doença periodontal.</p><p>Uma das condições que ocorrem pelas alterações hormonais na</p><p>gestação são o surgimento ou o aumento da severidade de gengivite.</p><p>Mulheres sem gengivite prévia podem apresentar vermelhidão e</p><p>sangramento gengival durante a gravidez, ainda que mantenham os</p><p>mesmos padrões de higiene bucal. Por outro lado, mulheres que já</p><p>apresentavam gengivite antes da gravidez, perceberam um aumento da</p><p>severidade da inflamação (13). Vale ressaltar, que os hormônios por si só</p><p>não são capazes de produzir mudanças nos tecidos gengivais, no</p><p>entanto eles podem alterar as reações dos tecidos na presença de um</p><p>biofilme.</p><p>Outra condição que ocorre em decorrência de alterações fisiológicas na</p><p>gestante, é a presença da doença periodontal que pode levar a respostas</p><p>adversas na gravidez, como o parto prematuro, pré-eclâmpsia e baixo</p><p>peso da criança ao nascer (14). Quando responsável por desfechos</p><p>adversos da gravidez, a periodontite é considerada um reservatório para</p><p>disseminação através circulação sanguínea de bactérias orais e</p><p>mediadores inflamatórios para a unidade materno-fetal.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>Em relação aos mecanismos biológicos responsáveis pelos resultados</p><p>adversos da gravidez, dois caminhos principais foram identificados:</p><p>Mecanismos diretos: microrganismos orais e seus componentes</p><p>invadem a unidade fetal-placentária por meio de disseminação</p><p>hematogênica, ou em rota ascendente através do trato geniturinário.</p><p>Quando os patógenos da doença periodontal em alto nível cruzam a</p><p>placenta e atingem o feto em desenvolvimento, são capazes de</p><p>estimular a produção de anticorpos contra essas bactérias. A infeção</p><p>do líquido amniótico por microrganismos orais tem se mostrado uma</p><p>grande complicação na gravidez, bem como a causa provável de</p><p>alguns casos de parto prematuro.</p><p>Mecanismos indiretos: causados por mediadores inflamatórios</p><p>localmente produzido nos tecidos periodontais, resultando em um</p><p>aumento da inflamação sistêmica, com a presença de proteína C-</p><p>reativa, que mais tarde teria impacto na unidade feto-placentária. A</p><p>endotoxina de bactérias Gram negativas quando entram na</p><p>circulação em níveis altos são capazes de estimular a produção de</p><p>mediadores inflamatórios, considerados potentes indutores do</p><p>trabalho de parto (15).</p><p>O aumento da inflamação gengival associado à gravidez é um</p><p>fenômeno bem documentado e universalmente aceito pela comunidade</p><p>científica. Da mesma forma que existe muitos estudos epidemiológicos</p><p>sugerindo que a inflamação periodontal seja um fator de risco para</p><p>vários desfechos adversos da gravidez. Vale ressaltar que existem vários</p><p>benefícios centrados no paciente em controlar ou tratar infecções</p><p>periodontais por si só (16). O controle das doenças periodontais está</p><p>relacionada a grande parte do fornecimento de uma boca saudável,</p><p>confortável, funcional, e principalmente com consequências positivas na</p><p>saúde gestacional.</p><p>GESTAÇÃO E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>FIGURA 5 : MECANISMOS BIOLÓGICOS RELACIONADOS ÀS REAÇÕES ADVERSAS NA</p><p>GESTAÇÃO</p><p>GESTAÇÃO E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Sabe-se há muitos anos que a terapia periodontal é eficaz e segura</p><p>na redução da inflamação periodontal durante a gravidez, e se as</p><p>infecções periodontais são realmente importantes na patogênese</p><p>dos resultados adversos da gravidez, o tratamento dessas</p><p>infecções deve reduzir a incidência desses resultados.</p><p>DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS</p><p>(ALZHEIMER E PARKINSON) E DOENÇAS</p><p>PERIODONTAIS</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>As doenças neurodegenerativas são condições debilitantes que não</p><p>tem cura, e causam degeneração progressiva e até morte das células do</p><p>sistema nervoso. Pode-se resultar em problemas motores e mentais. As</p><p>demências são responsáveis pelo maior fardo das doenças</p><p>neurodegenerativas, representando a Alzheimer aproximadamente 60-</p><p>70% dos casos de demência (17).</p><p>A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva</p><p>caracterizada por uma sintomatologia típica constituída por um défice</p><p>amnésico inicial, delírios e alucinações. Esta sintomatologia está</p><p>interligada com alterações no córtex cerebral (18).</p><p>A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo</p><p>progressivo crônico e tem uma taxa de prevalência de 0,5 a 1% entre</p><p>pessoas com mais de 65 anos, que o torna o segundo distúrbio,</p><p>neurodegenerativo progressivo mais comum após a doença de</p><p>Alzheimer (19). A doença resulta na perda seletiva de neurônios no</p><p>mesencéfalo, responsável pela produção de dopamina, importante na</p><p>regulação do sistema sensório-motor e estados de humor. Com a</p><p>progressão da doença, ocorre sintomas motores, cognitivos e</p><p>psiquiátricos.</p><p>Vários estudos relataram uma maior prevalência de Periodontite em</p><p>indivíduos com doença de Parkinson e doença Alzheimer, devido ao</p><p>comprometimento motor os pacientes apresentam dificuldade com o</p><p>autocuidado e devido ao uso de diversos medicamentos que alteram o</p><p>fluxo e qualidade salivar (20-22).</p><p>A cavidade oral em condições normais possui diversas barreiras que</p><p>impedem a entrada de microrganismos na circulação sistêmica, já no</p><p>periodonto comprometido e alto nível de colonização bacteriana, a</p><p>Doença periodontal pode causar inflamação sistêmica, o que pode ser</p><p>demonstrado pelo aumento nos níveis de Proteína C- Reativa e bactérias</p><p>encontradas em circulação ou em outros órgãos (23,24).</p><p>Há fortes associações sobre a relação entre a doença periodontal e as</p><p>doenças neurodegenerativas, sendo cíclica ou bidirecional. A inflamação</p><p>sistêmica e a influência das bactérias e seus subprodutos contribuem</p><p>para a progressão da doença neurodegenerativa, o que leva a piora do</p><p>quadro cognitivo e dificulta o autocuidado com a cavidade oral,</p><p>contribuindo para a progressão da doença periodontal (25,26).</p><p>Atualmente, existem evidências de que tratamento periodontal local</p><p>diminui os níveis inflamatórios e melhora o controle metabólico, perfil</p><p>lipídico e outros marcadores substitutos de doença sistêmica, e</p><p>evidências claras de que o sucesso do tratamento da doença periodontal</p><p>pode reduzir o risco ou a incidência de condições inflamatórias (27).</p><p>E existem estudos em desenvolvimento que visam associar adjuvantes</p><p>de modulação do hospedeiro que poderiam ser utilizados em terapia</p><p>periodontal e sua contribuição para reduzir a inflamação sistêmica e</p><p>promover a saúde sistêmica, sendo promissor para o controle de</p><p>progressão das doenças neurodegenerativas (28).</p><p>Pode-se concluir que a prevenção e o tratamento da doença periodontal</p><p>inicial pode ter resultados</p><p>benéficos na inflamação sistêmica, podendo</p><p>auxiliar no controle ou na progressão de doenças inflamatórias, dentre</p><p>elas, as neurodegenerativas.</p><p>DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS</p><p>(ALZHEIMER E PARKINSON) E DOENÇAS</p><p>PERIODONTAIS</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS</p><p>(ALZHEIMER E PARKINSON) E DOENÇAS</p><p>PERIODONTAIS</p><p>FIGURA 6 : VIA BIDIRECIONAL ENTRE DOENÇA PERIODONTAL E</p><p>DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>O câncer é um processo complexo que se inicia com uma série de</p><p>mutações genéticas. Essas mutações frequentemente são desencadeadas</p><p>por fatores oncogênicos, e o desenvolvimento do câncer envolve estágios</p><p>distintos, incluindo invasão, proliferação e, por fim, metástase. A</p><p>carcinogênese, ou o processo de transformação das células saudáveis em</p><p>cancerosas, é um caminho gradual. É importante ressaltar que nem toda</p><p>proliferação descontrolada resulta em um tumor maligno. Exemplos de</p><p>fatores oncogênicos incluem exposição à radiação, certos vírus, substâncias</p><p>químicas e predisposição genética. Células saudáveis seguem um ciclo de</p><p>crescimento e divisão controlados. Contudo, quando ocorrem alterações no</p><p>seu DNA, esse equilíbrio é interrompido, levando-as a proliferar</p><p>descontroladamente e se transformarem em células cancerosas.</p><p>Por outro lado, a doença periodontal é uma doença inflamatória crônica</p><p>associada a um biofilme disbiótico e suscetibilidade do hospedeiro. Resulta</p><p>de uma interação entre a resposta dos hospedeiros e o estímulo patogênico.</p><p>A doença é classificada em estadiamento, que informa a severidade da</p><p>doença, e a gradação, que denota o risco de progressão. Atualmente, a</p><p>doença periodontal é considerada um problema de saúde pública.</p><p>A existência de uma microbiota oral disbiótica cursa com a doença e suas</p><p>relações com outras como por exemplo, a diabetes. Bactérias específicas</p><p>etiopatogênicas da doença periodontal colaboram para a toxicidade em</p><p>células circundantes podendo desencadear mutações em pro-oncogenes e</p><p>genes supressores de tumores. Isso acontece devido a células inflamatórias</p><p>e seus produtos que deslocam-se por vias sanguíneas e alteram as vias que</p><p>sinalizam a proliferação celular.</p><p>Um dos principais periodontopatógenos associados a tumores é o</p><p>Fusiobacterium nucleatum. Estudos demonstraram que ele afeta a</p><p>heterogeneidade das células dando início a um processo carcinogênico</p><p>maligno. Um estudo recente focado em carcinoma espinocelular oral (OSCC)</p><p>e câncer colorretal (CRC) realizou o sequenciamento do gene 16S rRNA em</p><p>44 amostras de tecido dos tumores do colo de 11 pacientes. A partir disso,</p><p>CÂNCER E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>avaliou-se o efeito da microbiota associada ao tumor em micro nichos</p><p>locais. O patógeno F. nucleatum foi encontrado dentro da amostra de</p><p>tumor o que demonstra um possível achado entre as duas doenças. Foi</p><p>realizado uma hibridização in situ RNAscope-cromogênica que mostra a</p><p>distribuição do F. nucleatum no tecido tumoral. Por meio disso, sabe-se</p><p>que ele induz a formação de aglomerados celulares em células imunes e</p><p>cancerosas, além de induzir neutrófilos, e faz com que ocorra a</p><p>migração de células epiteliais cancerígenas (29).</p><p>Outro marcador microbiano específico é a P. gingivalis. Um patógeno</p><p>etiológico muito relacionado a doença periodontal, como também,</p><p>sabe-se da sua estreita relação com o câncer orodigestivo e seu risco de</p><p>morte (30). O estudo realizado por Michaud et al (31) concluiu que os</p><p>indivíduos que possuíam anticorpos para a P. gingivalis ATTC 53978</p><p>tinha o dobro de chance de desenvolver o câncer de pâncreas do que os</p><p>outros indivíduos.</p><p>Desta forma, a relação entre os periodontopatógenos e a toxicidade</p><p>das células circundantes apontam para a associação das doenças</p><p>periodontais com o câncer. Não obstante, as amostras de tumor com</p><p>sua heterogeneidade demonstram a forte influência do F. nucleatum.</p><p>Achados recentes fazem um levantamento de uma possível associação</p><p>entre as duas doenças. Entretanto, são necessários estudos futuros que</p><p>comprovem melhor a relação entre a doenças periodontais e o câncer.</p><p>Essas descobertas são relevantes para a saúde pública da população</p><p>visando a boa manutenção regular e recomendações de boa higiene</p><p>levantes para a saúde pública da população visando a boa manutenção</p><p>regular e recomendações de boa higiene oral.</p><p>CÂNCER E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>CÂNCER E DOENÇA</p><p>PERIODONTAL</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>FIGURA 7: RELAÇÃO ENTRE PERIODONTOPAGÓGENOS QUE CIRCULAM VIA</p><p>CORRENTE SANGUINIA CORRELACIONANDO AO CÂNCER</p><p>CONCLUSÃO</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>A relação entre as doenças periodontais e as doenças sistêmicas é um</p><p>campo de estudo em constante evolução, e tem despertado um</p><p>interesse significativo na comunidade médica e odontológica. À medida</p><p>que nossa compreensão cresce, torna-se evidente que as doenças</p><p>periodontais, não são limitadas apenas à cavidade oral, mas têm</p><p>implicações significativas para a saúde sistêmica.</p><p>Diversos estudos científicos demonstraram associações entre as</p><p>doenças periodontais e diversas condições sistêmicas, como doenças</p><p>cardiovasculares, diabetes, parto prematuro, doenças</p><p>neurodegenerativas, câncer, entre outras. Embora não se possa afirmar</p><p>que as doenças periodontais sejam de causa direta dessas condições</p><p>sistêmicas, a evidência sugere que a inflamação crônica e a microbiota</p><p>presentes nas doenças periodontais podem contribuir para o</p><p>agravamento e o desenvolvimento de problemas de saúde sistêmica.</p><p>Portanto a prevenção e o tratamento das doenças periodontais</p><p>desempenham um importante papel na promoção de saúde geral.</p><p>É crucial que profissionais de saúde tenham o conhecimento dessa</p><p>relação e trabalhem em conjunto para fornecer cuidados abrangentes</p><p>aos pacientes. Isso inclui a educação sobre a importância da higiene</p><p>bucal adequada, exames regulares e a busca de tratamento precoce.</p><p>Além disso, os pacientes com condições sistêmicas devem estar cientes</p><p>do impacto de que as doenças periodontais podem ter em sua saúde e</p><p>considerar o tratamento odontológico como parte integrante de seu</p><p>plano de cuidados.</p><p>A prevenção e o tratamento adequado das doenças periodontais não</p><p>apenas melhoram a saúde bucal, mas também podem contribuir para a</p><p>prevenção e controle de doenças sistêmicas, resultando em uma melhor</p><p>qualidade de vida para os pacientes.</p><p>Para contribuir, formulamos duas questões para que profissionais da</p><p>saúde possam identificar a presença de sinais das doenças periodontais</p><p>e realizar o encaminhamento ao cirurgião-dentista:</p><p>1- Apresenta sangramento gengival?</p><p>2- Notou mobilidade ou mudança na posição dos dentes?</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>1. JAN, Lindhe; LANG, Niklaus P. Tratado de Periodontia Clínica e Implantologia Oral. 6ª</p><p>edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. 1292 p.</p><p>2. BAEZA, M.; MORALES, A.; CISTERNA, C.; CAVALLA, F.; JARA, G.; ISAMITT, Y.; PINO, P.;</p><p>GAMONAL, J.Effect of periodontal treatment in patients with periodontitis and diabetes:</p><p>systematic review and meta-analysis. J Appl Oral Sci. 2020 10 jan; 28:e20190248. DOI:</p><p>10.1590/1678-7757-2019-0248. PMID: 31939522; PMCID: PMC6919200.</p><p>3. KOCHER, T.; KÖNIG, J.; BORGNAKKE, W. S.; PINK, C.; MEISEL, P. Periodontal</p><p>complications of hyperglycemia/diabetes mellitus: Epidemiologic complexity and clinical</p><p>challenge. Periodontol 2000. 2018 Oct;78(1):59-97. doi: 10.1111/prd.12235. PMID:</p><p>30198134.</p><p>4. PRESHAW, P. M.; ALBA, A. L.; HERRERA, D.; JEPSEN, S.; KONSTANTINIDIS, A.;</p><p>MAKRILAKIS, K.; TAYLOR, R. Periodontite e diabetes: uma relação de mão dupla.</p><p>Diabetologia. Janeiro de 2012; 55(1):21-31. DOI: 10.1007/s00125-011-2342-y. EPub 2011 6</p><p>de novembro. PMID: 22057194; PMCID: PMC3228943.</p><p>5. LALLA, E.; PAPAPANOU, P. N. Diabetes mellitus and periodontitis: a tale of two</p><p>common interrelated diseases. Nat Rev Endocrinol. 2011 Jun 28;7(12):738-48. doi:</p><p>10.1038/nrendo.2011.106. PMID: 21709707.</p><p>6. ARMINGOHAR, Z.; JØRGENSEN, J. J.; KRISTOFFERSEN, A. K.; ABESHA-BELAY, E.; OLSEN, I.</p><p>Bactérias e DNA bacteriano em placas ateroscleróticas</p><p>e biópsias de parede</p><p>aneurismática de pacientes com e sem periodontite. J Microbiol Oral. 2014 15 de maio;6.</p><p>doi: 10.3402/jom.v6.23408. PMID: 25006361; PMCID: PMC4024159.</p><p>7. KOZAROV, E. V.; DORN, B. R.; SHELBURNE, C. E.; DUNN, W. A. Jr.; PROGULSKE-FOX, A. A</p><p>placa aterosclerótica humana contém Actinobacillus actinomycetemcomitans invasivo</p><p>viável e Porphyromonas gingivalis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Mar;25(3):e17-8.</p><p>doi: 10.1161/01.ATV.0000155018.67835.1a. Epub 2005 20 de janeiro. PMID: 15662025.</p><p>8. HAMER, M.; MALAN, L. Psychophysiological risk markers of cardiovascular disease.</p><p>Neurosci Biobehav Rev. 2010 Sep;35(1):76-83. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.11.004. Epub</p><p>2009 Nov 10. PMID: 19909773.</p><p>9. YEH, T. K.; CHO, Y. C.; YEH, T. C.; HU, C. Y.; LEE, LC.; CHANG, CY. An Exploratory Analysis</p><p>of the Relationship between Cardiometabolic Risk Factors and Cognitive/Academic</p><p>Performance among Adolescents. Biomed Res Int. 2015;2015:520619. doi:</p><p>10.1155/2015/520619. Epub 2015 Jun 7. PMID: 26137484; PMCID: PMC4475517.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>10. SEN, S.; GIAMBERARDINO, L. D.; MOSS, K.; MORELLI, T.; ROSAMOND, W. D.;</p><p>GOTTESMAN, R. F.; BECK, J.; OFFENBACHER, S. Periodontal Disease, Regular Dental Care</p><p>Use, and Incident Ischemic Stroke. Stroke, v. 49, n. 2, p. 355-362, 2018. DOI:</p><p>10.1161/STROKEAHA.117.018990.</p><p>11. HOLMLUND, A.; LAMPA, E.; LIND, L. Poor Response to Periodontal Treatment May</p><p>Predict Future Cardiovascular Disease. J Dent Res. 2017 Jul;96(7):768-773. doi:</p><p>10.1177/0022034517701901. Epub 2017 Mar 31. PMID: 28363032.</p><p>12. MACHTEI, E.B.; MAHLER, D.; SANDURI, H.; PELED, M. The Effect of the Menstrual</p><p>Cycle on Periodontal Health. J Periodontol, 2004.</p><p>13. FIGUERO, E.; CARRILLO-de-ALBORNOZ, A.; HERRERA, D.; BASCONES, MARTINEZ, A.</p><p>Gingival changes during pregnancy: I. Influence of hormonal variations on clinical and</p><p>immunological parameters. J Clin Periodontol, 2010; 37: 220-229.</p><p>14. GOLDENBERG, R.L.; CULHANE, J.F. Pre-pregnancy Health Status and risk of Preterm</p><p>Birth, Aron Pediati Adoleso Med 2005: 159: 88-90.</p><p>15. KLEBANOFF, M.; SEARLE, K. The Role of Inflammation in Preterm Birth - Focus on</p><p>Periodontitis. Br J Obstet Gynaecol 2008: 113 (Suol. 3): 43-45.</p><p>16. MOREIRA, C. H. C. Periodontal Diseases in Pregnancy: Clinical Course and Response</p><p>to Treatment. Doctoral Thesis, UFRGS, 2009.</p><p>17.NEURODEGENERATION RESEARCH. What is a Neurodegenerative Disease? Available</p><p>at: https://neurodegenerationresearch.eu/what/. Accessed on: October 2, 2023.</p><p>18. VAN DER KANT, R.; GOLDSTEIN, L. S. B.; OSSENKOPPELE, R. Reguladores</p><p>independentes de beta-amiloide da patologia tau na doença de Alzheimer. Nat. Rev.</p><p>Neurosci., v. 21, p. 21–35, 2020.</p><p>19. TOULOUSE, A.; SULLIVAN, A. M. Progress in Parkinson's disease - where are we? Prog</p><p>Neurobiol, v. 85, p. 376-392, 2008.</p><p>20. HANAOKA, A.; KASHIHARA, Increased frequencies of caries, periodontal disease and</p><p>tooth loss in patients with Parkinson's disease. J Clin Neurosci, vol. 16, p. 1279–1282,</p><p>2009.</p><p>21. EINARSDOTTIR, E. R. et al. Oral health of patients with Parkinson's disease in Iceland.</p><p>Spec Care Dentist, v. 29, p. 123–127, 2009.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>https://neurodegenerationresearch.eu/what/</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>22. DIRKS, S. J. et al. The patient with Parkinson's disease. Int Quintessence, v. 34, p.</p><p>379–393, 2003.</p><p>23. CRAIG, R. G. et al. Relationship of destructive periodontal disease with the acute</p><p>phase response. J Periodontol, v. 74, p. 1007–1016, 2003.</p><p>24. EBERSOLE, J. L. et al. Systemic acute phase reactants, C-reactive protein and</p><p>haptoglobin in adult periodontitis. Clin Exp Immunol, v. 107, p. 347-352, 1997.</p><p>25. KAUR, T.; UPPOOR, A.; NAIK, D. Parkinson's disease and periodontitis – the missing</p><p>link? The review. Gerodontology, vol. 33, no. 4, p. 434-438, 2015. Available at:</p><p>http://dx.doi.org/10.1111/ger.12188.</p><p>26. LICCARDO, Daniela et al. Potential Bidirectional Relationship Between Periodontitis</p><p>and Alzheimer's Disease. Frontiers in Physiology, vol. 11, p. 683, 2020. DOI:</p><p>10.3389/fphys.2020.00683. Available at:</p><p>https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.00683/full. PMID: 32719612</p><p>PMCID: PMC7348667.</p><p>27. TONETTI, M. S. et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. New</p><p>England Journal of Medicine, vol. 356, p. 911–920, 2007.</p><p>28. HAJISHENGALLIS, G.; CHAVAKIS, T.; LAMBRIS, J. D. Current understanding of the</p><p>pathogenesis of periodontal disease and targets for host modulation therapy.</p><p>Periodontology, vol. 84, p. 14–34, 2020.</p><p>29. GALEANO NIÑO, J. L. ; WU, H.; LaCOURSE, K. D.; KEMPCHINSKY, A. G.; BARYIAMES, A.;</p><p>BARBER, B.; FUTRAN, N.; HOULTON, J.; SATHER, C.; SICINSKA, E.; TAYLOR, A.; MINOT, S. S.;</p><p>JOHNSTON, C. D.; BULLMAN, S. Effect of the intratumoral microbiota on spatial and</p><p>cellular heterogeneity in cancer. Nature, v. 611, n. 7937, p. 810-817, nov. 2022. DOI:</p><p>10.1038/s41586-022-05435-0. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36385528; PMCID: PMC9684076.</p><p>30. AHN, J. S.; PARK, S. M.; EOM, C. S.; KIM, S.; MYUNG, S. K. Use of Proton Pump Inhibitor</p><p>and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis of Observational Studies. Korean J Fam</p><p>Med. 2012 Sep;33(5):272-9. doi: 10.4082/kjfm.2012.33.5.272. Epub 2012 Sep 27. PMID:</p><p>23115701; PMCID: PMC3481026.</p><p>31. MICHAUD, D. S.; IZARD, J.; WILHELM-BENARTZI, C. S.; YOU, D. H.; GROTE, V. A.;</p><p>TJØNNELAND, A. et al. Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in</p><p>a large European prospective cohort study. Gut. 2013;62(12):1764-70.</p><p>Medicina Periodontal - 1ª Ed.</p><p>View publication stats</p><p>https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.00683/full</p><p>https://www.researchgate.net/publication/376608771</p>