Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos

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<p>Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos</p><p>Fármacos Estruturalmente Inespecíficos</p><p>Exemplo: Antiácidos como Hidróxido de Magnésia</p><p>(depende da basicidade)</p><p>Anestésicos gerais (GASES): depressão inespecíficas de membranas</p><p>(depende da lipossolubilidade)</p><p>Fármacos Estruturalmente Específicos</p><p>Atuam em receptores: enzimas, ácidos nucleicos, membranas</p><p>entre outros. Os receptores são geralmente macromoléculas,</p><p>grande parte de natureza proteica, nos quais os fármacos</p><p>estruturalmente específicos se complexam de maneira complementar.</p><p>Dependem da estrutura química para exercerem atividade biológica,</p><p>ou seja, modificações moleculares nestes fármacos podem alterar ou</p><p>anular a atividade biológica, assim como a toxicidade e farmacocinética.</p><p>INTERAÇÃO FÁRMACO E RECEPTOR</p><p>Conceito chave e fechadura</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>Lipossolubilidade - (coeficiente de partição óleo e água)</p><p>Fatores estereoquímicos e conformacionais (tamanho e forma molecular)</p><p>PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS INFLUENCIAM AS AÇÕES DOS FÁRMACOS</p><p>LIPOSSOLUBILIDADE – COEFICIENTE DE PARTIÇÃO</p><p>Uma forma de se mensurar essa relação entre a lipossolubilidade e hidrossolubilidade é através do coeficiente de partição octanol/água (P). Este coeficiente indica a tendência preferencial do fármaco se dissolver em uma fase oleosa ou aquosa. O logaritmo desse coeficiente é chamado de logP.  Se o logP = 0, pode-se deduzir que P = 1, mostrando que o composto possui afinidade igual as duas fases (oleosa e aquosa); se logP < 0, significa que P < 1, assim a solubilidade é maior na fase aquosa; se o logP > 0, o P > 1, mostrando que o composto tem afinidade maior pela fase oleosa. Quanto maior o valor de logP mais hidrofóbico e lipossolúvel será o fármaco. Esse valor de logP pode variar de -3 a 7, no entanto, o valor ideal para fármacos fica entre 2 a 5, isso porque valores abaixo desse limite dificultam a permeação pela membrana plasmática, enquanto que fármaco com logP maior que 5 podem ficar retidos na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade.</p><p>O n-octanol é utilizado pois apresenta solubilidade semelhante as membranas.</p><p>O grau de afinidade e a especificidade da ligação entre o fármaco e o receptor são determinados por interações intermoleculares, as quais compreendem forças eletrostáticas, tais como:</p><p>Iônicas</p><p>Íon-dipolo</p><p>Dipolo-dipolo</p><p>Ligações de hidrogênio</p><p>Ligações covalentes</p><p>Interações hidrofóbicas</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>No pH fisiológico, alguns aminoácidos presentes nos receptores se encontram ionizados, formando cargas positivas ou negativas, como exemplo os aminoácidos com caráter básico: arginina, lisina, histidina e aminoácidos com caráter ácido: ácido glutâmico, ácido aspártico, podendo interagir com fármacos que apresentem grupos carregados negativa ou positivamente. Portanto as interações eletrostáticas entre fármacos e receptores acontecem pela atração de dipolos ou cargas opostas, como veremos em alguns exemplos adiante.</p><p>As forças de atração eletrostáticas ocorrem através da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas que são formados nos fármacos e estão presentes nos receptores.</p><p>As ligações iônicas são caracterizadas pela interação entre íons, ou seja, uma molécula com carga positiva (cátion) interage com outra molécula com carga negativa (ânion).</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>LIGAÇÃO IÔNICA</p><p>Exemplo da interação iônica entre o flurbiprofeno e o sítio de ação.</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>INTERAÇÃO ÍON-DIPOLO</p><p>Força resultante da interação de um íon (carga positiva ou negativa) e uma molécula neutra polarizável, com carga oposta àquela do íon.</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>INTERAÇÃO DIPOLO-DIPOLO</p><p>É uma interação entre dois grupamentos com polarizações de cargas opostas. Essa polarização, decorrente da diferença de eletronegatividade entre os átomos. Átomos com maior eletronegatividade como exemplo oxigênio, nitrogênio e halogênio são capazes de atrair os elétrons do qual estão ligados aumentando a densidade eletrônica formando polos negativos, consequentemente ocorre a redução da densidade eletrônica sobre o átomo a qual estão ligados formando um polo positivo.</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO</p><p>As ligações de hidrogênio são as mais importantes e abundantes interações existentes nos sistemas biológicos e nas interações fármaco e receptor. Essas interações são formadas entre átomos eletronegativos, como oxigênio, nitrogênio, e flúor com o átomo de hidrogênio (O-H, N-H e F-H),</p><p>Ilustração das interações de hidrogênio entre o antiviral saquinavir e a enzima protease (receptor)</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>LIGAÇÕES COVALENTES</p><p>Neste tipo de ligação envolve a formação de uma ligação sigma entre dois átomos que compartilham elétrons. As interações intermoleculares envolvendo a formação de ligações covalentes apresentam alta energia. No sistema biológico este tipo de ligação entre fármaco e receptor muitas vezes são irreversíveis, pois são dificilmente rompidas em processos não enzimáticos, resulta em inibição do sítio receptor.</p><p>Inibição irreversível da enzima PGHS pelo ácido acetilsalicílico</p><p>Estas forças caracterizam-se pela aproximação entre moléculas apolares, ou seja, não apresentam dipolos permanentes. Esta aproximação ocorre através de dipolos induzidos que são resultado de uma flutuação local transiente de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes. Ocorrem entre carbono-hidrogênio ou carbono-carbono. São também conhecidas como interações de Van der Walls.</p><p>Carga elétrica - ionização e interação com o sítio de ação</p><p>INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS</p><p>Esquema da representação da interação do fármaco losartana e o receptor AT1 com interações hidrofóbicas</p><p>Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos na interação</p><p>fármaco e receptor</p><p>Configuração absoluta e atividade biológica</p><p>Em estereoquímica, a configuração absoluta é o arranjo espacial dos átomos de uma molécula quiral bem como a sua descrição estereoquímica (por exemplo, R e S) para diferenciar a conformação da molécula. Uma molécula quiral apresenta diferentes conformações os quais podem não apresentar atividade biológica e/ou serem tóxicos.</p><p>Enantiômeros R e S da talidomida</p><p>Esquematização da interação dos enantiômeros R e S do propranolol no sítio do receptor β.</p><p>O fármaco propranolol um β-bloqueador, é um exemplo de reconhecimento estereoespecífico com o sítio de ação. O enantiômero S (A) é reconhecido por esses receptores por meio de três principais pontos de interação: interação hidrofóbica; ligação de hidrogênio e por meio de interações do tipo íon-dipolo. Nesse caso particular, o enantiômero R (B) não apresenta atividade farmacológica β-bloqueadora, devido a menor afinidade pelo sítio de ação, decorrente da mudança de posição do substituinte. O enantiômero R além da perda de atividade biológica apresenta efeitos colaterais indesejáveis relacionadas a inibição da conversão do hormônio da tireoide tiroxina a tri-iodotironina.</p><p>(S)</p><p>(R)</p><p>Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos na interação</p><p>fármaco e receptor</p><p>Configuração relativa e atividade biológica</p><p>Configuração relativa significa que a molécula possui a mesma posição relativa de seus substituintes. Alterações da configuração relativa dos grupamentos farmacofóricos de um fármaco (cis-trans, E-Z) formando isômeros, também podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pelo receptor, uma vez que as diferenças de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações com o sítio receptor implicam em perda de complementaridade e consequente perda ou redução da ação terapêutica</p><p>Estrutura química do hormônio endógeno estradiol e os</p><p>isômeros cis-trans do antineoplásico dietilestilbestrol</p><p>Distância interatômica: pode estar relacionada com a configuração</p><p>eletrônica ou com a posição dos grupos ou átomos.</p><p>Histamina com receptor H1</p><p>Estrutura geral dos antihistamínicos H1:</p><p>2 carbonos</p><p>Antimalárico: 4-aminoquinolina</p><p>Essencial 4 carbonos</p><p>Relação Estrutura Atividade (REA)</p><p>É o estudo da relação da estrutura química do fármaco com a atividade farmacológica, farmacocinética e toxicidade.</p><p>Algumas classes de fármacos apresentam parte da estrutura química essencial para atividade farmacológica denominada ESTRUTURA GERAL, esta parte da estrutura química não deve ser modificada, pois causa perda da ação biológica.</p><p>Distâncias, volume e configuração eletrônica devem ser mantidas, sendo estas as características e grupos farmacofóricos.</p><p>Grupo FARMACOFÓRICO é o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado, ou seja, o grupo farmacofórico pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial à atividade desejada, que se modificado pode reduzir ou inibir a atividade farmacológica do fármaco</p><p>Penicilinas</p><p>Salicilatos</p><p>image3.jpeg</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p><p>image7.jpeg</p><p>image8.png</p><p>image9.emf</p><p>image10.png</p><p>image11.gif</p><p>image12.jpeg</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.png</p><p>image19.png</p><p>image20.png</p><p>image21.png</p><p>image22.png</p><p>image23.png</p><p>image24.png</p><p>image25.png</p><p>image26.png</p><p>image27.png</p><p>image28.png</p><p>image29.png</p><p>image30.png</p><p>image31.png</p><p>image32.png</p><p>image33.png</p><p>image34.png</p><p>image35.png</p><p>image36.png</p><p>image37.png</p><p>image38.png</p><p>image39.png</p><p>image40.png</p><p>image41.png</p><p>image42.png</p><p>image43.png</p><p>image44.png</p><p>image45.wmf</p><p>N</p><p>Cl</p><p>N</p><p>(</p><p>C</p><p>H</p><p>2</p><p>)</p><p>n</p><p>N</p><p>1</p><p>2</p><p>3</p><p>4</p><p>5</p><p>6</p><p>7</p><p>8</p><p>image46.png</p><p>image47.wmf</p><p>N</p><p>S</p><p>N</p><p>H</p><p>H</p><p>H</p><p>O</p><p>C</p><p>O</p><p>O</p><p>H</p><p>R</p><p>O</p><p>1</p><p>2</p><p>3</p><p>4</p><p>5</p><p>6</p><p>7</p><p>image48.wmf</p><p>N</p><p>H</p><p>2</p><p>N</p><p>S</p><p>N</p><p>H</p><p>H</p><p>H</p><p>O</p><p>C</p><p>O</p><p>O</p><p>H</p><p>O</p><p>ampicilina</p><p>image49.wmf</p><p>N</p><p>H</p><p>2</p><p>O</p><p>H</p><p>N</p><p>S</p><p>N</p><p>H</p><p>H</p><p>H</p><p>O</p><p>C</p><p>O</p><p>O</p><p>H</p><p>O</p><p>amoxicilina</p><p>image51.png</p><p>image52.png</p><p>image53.png</p><p>image54.png</p><p>image50.png</p><p>image55.png</p><p>image56.png</p><p>image57.png</p><p>image58.png</p><p>image1.jpeg</p>