Controle da Temperatura Corporal

Prévia do material em texto

<p>RESUMO TUTORIAL 1 - INFECÇÃO E FEBRE</p><p>Papel do Hipotálamo no Controle da Temperatura</p><p>A temperatura do corpo é regulada quase inteiramente por mecanismos de</p><p>feedback neurais e quase todos esses mecanismos operam por meio de centros</p><p>regulatórios da temperatura, localizados no hipotálamo. Para que esses mecanismos de</p><p>feedback operem, deve haver detectores de temperatura para determinar quando a</p><p>temperatura do corpo está muito alta ou muito baixa.</p><p>A figura mostra o que acontece com a temperatura “central” em pessoa desnuda</p><p>após% algumas horas de exposição a ar seco, variando de 30 a 160°F (−1 a 71°C). As</p><p>dimensões precisas dessa curva dependem do movimento do ar causado pelo vento, da</p><p>quantidade de umidade do ar e mesmo da natureza do meio ambiente. Em geral, a</p><p>pessoa desnuda no ar seco com temperatura entre 55 e 130°F (13 e 54,5°C) é capaz de</p><p>manter a temperatura central normal entre 97 e 100°F (36,1 e 37,8°C).</p><p>A área hipotalâmica anterior pré-óptica contém grande número de neurônios</p><p>sensíveis ao calor, bem como cerca de um terço de neurônios sensíveis ao frio. Acredita-</p><p>se que esses neurônios atuem como sensores de temperatura para o controle da</p><p>temperatura corporal. Os neurônios sensíveis ao calor aumentam sua atividade por</p><p>duas e 10 vezes, em resposta a aumento de 10°C da temperatura corporal. Os</p><p>neurônios sensíveis ao frio, por sua vez, aumentam sua atividade quando a temperatura</p><p>corporal cai.</p><p>Quando a área pré-óptica é aquecida, a pele de todo o corpo imediatamente</p><p>produz sudorese profusa, enquanto os vasos sanguíneos da pele de todo o corpo ficam</p><p>muito dilatados. Essa resposta é uma reação imediata que causa perda de calor,</p><p>ajudando a temperatura corporal a retornar aos níveis normais. Além disso, qualquer</p><p>excesso de produção de calor pelo corpo é inibido. Portanto, está claro que a área</p><p>hipotalâmica anterior pré-óptica tem a capacidade de funcionar como centro de controle</p><p>termostático da temperatura corporal.</p><p>DETECÇÃO DA TEMPERATURA POR RECEPTORES</p><p>Apesar de os sinais gerados pelos receptores de temperatura do hipotálamo serem</p><p>extremamente potentes no controle da temperatura corporal, os receptores em outras</p><p>partes do corpo desempenham papéis adicionais na regulação da temperatura. Isso é</p><p>especialmente verdadeiro quando se trata dos receptores de temperatura na pele e em</p><p>alguns tecidos profundos específicos do corpo.</p><p>A pele é dotada de receptores para o frio e para o calor. A pele apresenta muito</p><p>mais receptores para o frio do que para o calor — de fato, 10 vezes mais, em várias</p><p>partes da pele. Portanto, a detecção periférica da temperatura diz respeito</p><p>principalmente à detecção de temperaturas mais frias, ao invés das temperaturas</p><p>quentes.</p><p>Embora os mecanismos moleculares para detectar mudanças na temperatura não</p><p>sejam bem compreendidos, os estudos experimentais sugerem que a família de</p><p>receptores de potencial transitório de canais catiônicos, presentes nos neurônios</p><p>somatossensoriais e nas células epidérmicas, pode mediar na sensação térmica em um</p><p>amplo intervalo de temperaturas cutâneas.</p><p>Quando a pele é resfriada em todo o corpo, efeitos reflexos imediatos são evocados</p><p>e começam a aumentar a temperatura corporal de várias formas: (1) gerando forte</p><p>estímulo para causar calafrios com aumento resultante da produção de calor corporal;</p><p>(2) pela inibição do processo da sudorese, se este estiver ocorrendo; (3) promovendo a</p><p>vasoconstrição da pele para diminuir a perda de calor corporal pela pele.</p><p>Os receptores corporais profundos são encontrados principalmente na medula</p><p>espinal, nas vísceras abdominais e dentro ou ao redor das grandes veias na região</p><p>superior do abdome e do tórax. Esses receptores profundos atuam diferentemente dos</p><p>receptores da pele, pois eles são expostos à temperatura central do corpo, em vez da</p><p>temperatura da superfície corporal. Além disso, como os receptores de temperatura da</p><p>pele, eles detectam, em sua maior parte, o frio ao invés do calor. É provável que tanto os</p><p>receptores da pele como os receptores profundos do corpo se destinem à prevenção da</p><p>hipotermia, ou seja, impedir a baixa temperatura corporal.</p><p>HIPOTÁLAMO POSTERIOR INTEGRA SINAIS SENSORIAIS DA TEMPERATURA</p><p>CENTRAL E PERIFÉRICA</p><p>Mesmo que muitos dos sinais sensoriais para a temperatura surjam nos</p><p>receptores periféricos, esses sinais contribuem para o controle da temperatura corporal,</p><p>principalmente por meio do hipotálamo. A área do hipotálamo que eles estimulam está</p><p>localizada bilateralmente no hipotálamo posterior, aproximadamente no nível dos</p><p>corpos mamilares. Os sinais sensoriais de temperatura da área hipotalâmica anterior</p><p>pré-óptica também são transmitidos para essa área no hipotálamo posterior. Aí, os</p><p>sinais da área pré-óptica e os sinais de outros locais do corpo são combinados e</p><p>integrados para controlar as reações de produção e de conservação de calor do corpo.</p><p>MECANISMOS EFETORES NEURONAIS QUE DIMINUEM OU AUMENTAM A</p><p>TEMPERATURA CORPORAL</p><p>Quando os centros hipotalâmicos de temperatura detectam que a temperatura do</p><p>organismo está muito alta ou muito baixa, eles instituem os procedimentos apropriados</p><p>para a diminuição ou para a elevação da temperatura. O leitor provavelmente está</p><p>familiarizado com a maioria desses procedimentos devido à sua experiência pessoal.</p><p>- Diminuição da Temperatura Quando o Corpo Está Muito Quente -</p><p>O sistema de controle da temperatura utiliza três mecanismos importantes para</p><p>reduzir o calor do corpo, quando a temperatura corporal é muito elevada:</p><p>1. Vasodilatação dos vasos sanguíneos cutâneos. Em quase todas as áreas do</p><p>corpo, os vasos sanguíneos da pele se dilatam intensamente. Essa dilatação é causada</p><p>pela inibição dos centros simpáticos no hipotálamo posterior que causam</p><p>vasoconstrição. A dilatação total pode aumentar a transferência de calor para a pele por</p><p>até oito vezes.</p><p>2. Sudorese. O efeito do aumento da temperatura corporal sobre a sudorese é</p><p>demonstrado pela curva azul na figura, que mostra elevação súbita da perda de calor</p><p>evaporativo, resultante da sudorese, quando a temperatura central do corpo se eleva</p><p>acima do nível crítico de 37°C (98,6ºF). Aumento adicional de 1°C na temperatura</p><p>corporal causa sudorese suficiente para remover por 10 vezes a intensidade basal da</p><p>produção de calor pelo corpo.</p><p>3. Diminuição da produção de calor. Os mecanismos que causam o excesso de</p><p>produção de calor, como calafrios e a termogênese química, são intensamente inibidos.</p><p>- Mecanismos de Elevação da Temperatura Quando o Corpo Está Muito Frio -</p><p>Quando o corpo está muito frio, o sistema de controle de temperatura institui</p><p>procedimentos exatamente opostos. São eles:</p><p>1. Vasoconstrição da pele por todo o corpo. Essa vasoconstrição é causada pela</p><p>estimulação dos centros simpáticos hipotalâmicos posteriores.</p><p>2. Piloereção. Piloereção significa “pelos eriçados”. O estímulo simpático faz com</p><p>que os músculos eretores dos pelos presos aos folículos pilosos se contraiam, colocando</p><p>os pelos na posição vertical. Esse mecanismo não é importante em seres humanos, mas</p><p>em muitos animais a projeção vertical dos pelos permite que eles retenham uma</p><p>espessa camada de “ar isolante” próximo à pele, de modo que a transferência de calor</p><p>para o meio ambiente diminua significativamente.</p><p>3. Aumento na termogênese (produção de calor). A produção de calor pelos</p><p>sistemas metabólicos é aumentada pela promoção de calafrios, excitação simpática da</p><p>produção de calor e secreção de tiroxina. Esses métodos de elevação da temperatura</p><p>necessitam de mais explicações, que são abordados nas seguintes seções.</p><p>- Estimulação Hipotalâmica dos Calafrios -</p><p>Localizada na porção dorsomedial do hipotálamo posterior, próximo à parede do</p><p>terceiro ventrículo, encontra-se a área chamada centro motor primário para os calafrios.</p><p>Essa área normalmente é inibida pelos sinais oriundos do centro de calor na área</p><p>hipotalâmica anterior pré-óptica, mas é excitada por sinais de frios, oriundos da pele e</p><p>da medula espinal.</p><p>Portanto, como mostrado pela elevação súbita da “produção de calor”, esse centro</p><p>fica ativado quando a temperatura</p><p>aos</p><p>linfonodos. Antígenos que alcançam a circulação podem ser capturados pelas DCs no</p><p>baço. As DCs com antígenos capturados migram para as zonas de células T dos</p><p>linfonodos drenantes. Tanto as células T naive quanto as DCs maduras são atraídas</p><p>para as zonas de célula T nos órgãos linfoides secundários pelas quimiocinas aí</p><p>produzidas, as quais se ligam ao receptor de quimiocina CCR7 nas células.</p><p>No momento em que as DCs maduras alcançam as áreas de células T, exibem</p><p>peptídeos antigênicos em moléculas do MHC e também expressam coestimuladores. As</p><p>DCs apresentam às células T CD4+ peptídeos derivados de antígenos proteicos</p><p>endocitados, principamente em associação com moléculas do MHC classe II, e às</p><p>células T CD8+ peptídeos derivados de proteínas citosólicas e nucleares exibidos por</p><p>moléculas do MHC classe I.</p><p>As células T efetoras diferenciadas podem responder a antígenos apresentados por</p><p>outras células que não as DCs. Nas respostas imunes humorais, as células B</p><p>apresentam antígenos para as células T auxiliares e são as receptoras de sinais de</p><p>ativação por parte das células auxiliares; nas respostas imunes mediadas por células,</p><p>os macrófagos apresentam antígenos e respondem às células T CD4+; e praticamente</p><p>qualquer célula nucleada pode apresentar antígenos e ser destruída pelos CTLs CD8+.</p><p>- Papel da Coestimulação na Ativação das Células T -</p><p>A proliferação e diferenciação das células T naive requerem sinais fornecidos por</p><p>moléculas das APCs, denominadas coestimuladores, além dos sinais induzidos pelos</p><p>antígenos. A necessidade de sinais coestimuladores foi primeiramente sugerida pela</p><p>descoberta experimental de que a sinalização apenas pelo receptor antigênico da célula</p><p>T (p. ex.: induzida por anticorpos anti-CD3 que causam ligação cruzada dos complexos</p><p>TCR-CD3, mimetizando o antígeno), resultaram respostas de menor intensidade do que</p><p>aquelas observadas com antígenos apresentados por APCs ativadas. Esse resultado</p><p>indicou que as APCs expressam moléculas que atuam conjuntamente com o antígeno</p><p>para induzir a ativação da célula T. Essas moléculas foram chamadas coestimuladores,</p><p>e o segundo sinal para a ativação da célula T foi denominado coestimulação, sendo o</p><p>antígeno o primeiro sinal. Na ausência da coestimulação, as células T que encontram</p><p>antígenos falham ao responder ou entram em um estado prolongado de não</p><p>responsividade.</p><p>A. As APCs em repouso (normalmente células dendríticas apresentando</p><p>autoantígenos) expressam poucos ou nenhum dos coestimuladores e não ativam células</p><p>T naive. (O reconhecimento do antígeno sem a coestimulação pode tornar as células T</p><p>não responsivas [tolerantes]). B. Microrganismos e citocinas produzidas durante as</p><p>respostas imunes inatas ativam as APCs a expressarem coestimuladores, tais como as</p><p>moléculas B7. As APCs (geralmente apresentando antígenos microbianos) tornam-se</p><p>então capazes de ativar as células T naive. As APCs ativadas também produzem</p><p>citocinas, tais como a IL-12, que estimula a diferenciação de células T naive em células</p><p>efetoras.</p><p>- A Família de Coestimuladores B7:CD28 -</p><p>A via de coestimulação mais bem caracterizada na ativação das células T envolve</p><p>o CD28, receptor de superfície da célula T, que se liga às moléculas coestimuladoras</p><p>B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas na superfície de APCs ativadas. O CD28 foi</p><p>descoberto quando anticorpos estimuladores (agonistas) contra moléculas de superfície</p><p>de células T humanas foram triados por sua capacidade de ampliar as respostas das</p><p>células T quando adicionados conjuntamente a um anticorpo ativador anti-CD3. Logo</p><p>em seguida, foram identificados os ligantes de CD28, denominados B7, e posteriormente</p><p>revelados como sendo duas proteínas homólogas, chamadas B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86),</p><p>em geral coletivamente chamados B7. O papel essencial de CD28 e B7 na ativação da</p><p>célula T foi estabelecido não apenas por experimentos com anticorpos de ligação</p><p>cruzada, mas também pela imunodeficiência de células T causada pelo knockout de</p><p>genes que codificam essas proteínas em camundongos, e pela habilidade de agentes que</p><p>se ligam e bloqueiam moléculas B7 de inibir as respostas de células T em animais</p><p>experimentais e em humanos.</p><p>As moléculas B7-1 e B7-2 são glicoproteínas integrais de membrana de cadeia</p><p>única, estruturalmente semelhantes, cada uma contendo dois domínios extracelulares</p><p>do tipo imunoglobulina (Ig). O CD28 é um homodímero ligado por ponte dissulfeto, e</p><p>cada subunidade tem um único domínio de Ig extracelular. Sua porção citoplasmática</p><p>contém vários resíduos de tirosina e prolina que estão envolvidos na ligação de</p><p>proteínas adaptadoras e de sinalização, e na liberação de sinais de ativação (discutidos</p><p>adiante). O CD28 é expresso em mais de 90% das células T CD4 + e em 50% das células</p><p>T CD8 + em humanos (e em todas as células T naive em camundongos).</p><p>A expressão de coestimuladores B7 é aumentada por produtos microbianos e</p><p>durante as respostas imunes inatas, e garante que os linfócitos T sejam ativados apenas</p><p>quando necessário. As moléculas B7 são expressas principalmente nas APCs, incluindo</p><p>DCs, macrófagos e linfócitos B. Elas são expressas em níveis baixos nas APCs em</p><p>repouso e são induzidas por vários estímulos, incluindo produtos microbianos que se</p><p>ligam a receptores do tipo Toll e citocinas como interferon-γ (IFN-γ), produzidos durante</p><p>as reações imunes inatas a microrganismos. A indução de coestimuladores por</p><p>microrganismos e pelas citocinas da imunidade inata promove respostas das células T a</p><p>antígenos microbianos. Isso ilustra o papel das respostas imunes inatas na amplificação</p><p>da imunidade adaptativa. Adicionalmente, as próprias células T CD4 + ativadas</p><p>aumentam a expressão dos coestimuladores B7 nas APCs por uma via de sinalização</p><p>dependente de CD40, descrita adiante, provendo uma alça de feedback positivo que</p><p>serve para amplificar as respostas das células T. De todas as potenciais APCs, as DCs</p><p>maduras expressam os maiores níveis de coestimuladores e, como resultado, são as</p><p>mais potentes estimuladoras de células T naive.</p><p>Papel essencial dos adjuvantes na indução das respostas primárias de células T a</p><p>antígenos proteicos, tais como as vacinas. Muitos adjuvantes são produtos de</p><p>microrganismos ou mimetizam moléculas produzidas por microrganismos e por células</p><p>necróticas, e assim elicitam respostas imunes inatas. Uma de suas funções mais</p><p>importantes na ativação da célula T é estimular a expressão de coestimuladores nas</p><p>APCs.</p><p>Inativadas ou em repouso, as APCs nos tecidos normais são capazes de</p><p>apresentar autoantígenos para as células T, mas como essas APCs teciduais expressam</p><p>apenas níveis baixos de coestimuladores, as células T potencialmente autorreativas que</p><p>“percebem” os antígenos próprios não são ativadas e podem se tornar permanentemente</p><p>irresponsivas. Células T reguladoras, as quais são importantes para a tolerância a</p><p>autoantígenos, são também dependentes da coestimulação mediada por B7:CD28 para</p><p>sua geração e manutenção. É possível que os baixos níveis dos coestimuladores B7</p><p>expressos constitutivamente pelas APCs em repouso atuem em conjunto com os</p><p>autoantígenos exibidos por essas APCs, para a manutenção das células T reguladoras.</p><p>Os sinais de CD28 atuam em cooperação com o reconhecimento do antígeno para</p><p>promover a sobrevivência, proliferação e diferenciação das células T antígeno-específicas.</p><p>A sinalização coestimuladora via CD28 amplifica as vias de sinalização que também são</p><p>induzidas downstream ao TCR e devem desencadear sinais adicionais que cooperam</p><p>com sinais induzidos pelo TCR. A quinase PI3 é recrutada para a cauda citoplasmática</p><p>de CD28, e isso, por sua vez, ativa a quinase prósobrevivência Akt downstream, bem</p><p>como Itk e PLCγ, que podem desencadear a sinalização de cálcio. O CD28 também pode</p><p>contribuir para a ativação da MAP quinase JNK pela via Rac de pequena proteína G e</p><p>amplificar a ativação da via do NF-κB. Os resultados líquidos dessas vias de sinalização</p><p>em células T são a expressão aumentada de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2 e</p><p>Bcl-XL , as quais promovem sobrevivência celular; aumento</p><p>da atividade metabólica;</p><p>amplificação da proliferação; produção de citocinas como IL-2; e diferenciação de</p><p>células T naive em células efetoras e de memória. As células T efetoras e de memória</p><p>previamente ativadas são menos dependentes de coestimulação pela via do B7:CD28 do</p><p>que as células naive. Essa propriedade de células efetoras e de memória permite que</p><p>respondam a antígenos apresentados por várias APCs que podem residir em tecidos não</p><p>linfoides e expressar níveis baixos ou ausentes de B7. Por exemplo, a diferenciação das</p><p>células T CD8 + em CTLs efetores requer coestimulação, mas CTLs efetores podem</p><p>destruir outras células que não expressam coestimuladores.</p><p>O acoplamento de CD28 induz vias de sinalização que aumentam os sinais do</p><p>TCR ou desencadeiam sinais adicionais que estimulam a expressão de proteínas de</p><p>sobrevivência, de citocinas e de receptores de citocinas; promovem a proliferação celular;</p><p>e induzem a diferenciação em células efetoras e de memória pela ativação de vários</p><p>fatores de transcrição.</p><p>Outros receptores homólogos a CD28 e seus ligantes homólogos a B7 foram</p><p>identificados, e essas proteínas regulam as respostas das células T, tanto positiva</p><p>quanto negativamente. Após a demonstração da importância de B7 e CD28, várias</p><p>outras proteínas estruturalmente relacionadas à B7-1 e B7-2 ou à CD28 foram</p><p>identificadas. Alguns membros das famílias B7:CD28 estão envolvidos na ativação de</p><p>células T (sendo, portanto, coestimuladores), e outros são inibidores essenciais de</p><p>células T (sendo chamados de coinibidores). Além de CD28, outro receptor</p><p>coestimulador cuja função está mais bem compreendida é ICOS (do inglês, inducible</p><p>costimulator, CD278). Seu ligante, denominado ICOS-L (CD275), é expresso em DCs,</p><p>células B e outras populações celulares. ICOS desempenha um papel essencial nas</p><p>respostas de anticorpos dependentes de células T, em particular na reação do centro</p><p>germinativo. ICOS é necessário para o desenvolvimento e ativação de células T</p><p>auxiliares foliculares, que são essenciais para a formação de centros germinativos e</p><p>para a geração de células B de alta afinidade.</p><p>Os ligantes conhecidos da família B7 são expressos em APCs (células dendríticas,</p><p>macrófagos e células B) e os receptores da família de CD28 são expressos</p><p>principalmente em células T. Diferentes membros da família de CD28 estimulam ou</p><p>inibem diferentes estágios e tipos de respostas das células T. Outras moléculas</p><p>amplamente distribuídas com homologia limitada ao B7, tais como B7-H3 e B7-H4,</p><p>foram identificadas, mas seus papéis fisiológicos ainda não estão estabelecidos. Outros</p><p>receptores inibidores também foram definidos, como BTLA, TIM-3 e TIGIT, mas estes</p><p>não são homólogos ao CD28 e não são mostrados.</p><p>O resultado da ativação das células T é influenciado por um equilíbrio entre o</p><p>acoplamento de receptores de ativação e inibição da família CD28. Os receptores</p><p>inibidores da família CD28 são CTLA-4 (antígeno 4 do linfócito T citotóxico) e PD-1</p><p>(morte programada 1). Os nomes dessas duas proteínas não refletem com precisão sua</p><p>distribuição ou função. Ambos os receptores são expressos após a ativação da célula T e</p><p>atuam para limitar as respostas imunes. Um equilíbrio entre receptores de ativação e de</p><p>inibição controla a magnitude das respostas do sistema imune, no contexto de células</p><p>natural killer (NK). Uma ideia semelhante é aplicável às respostas dos linfócitos T e B,</p><p>embora os receptores envolvidos sejam um tanto diferentes. Uma vez que os receptores</p><p>inibidores CTLA-4 e PD-1 estão envolvidos no fenômeno de tolerância e que</p><p>anormalidades em sua expressão ou função causam doenças autoimunes, onde a</p><p>tolerância imunológica e a autoimunidade serão abordadas. CTLA-4 atua como um</p><p>inibidor competitivo de CD28, pois se liga mais fortemente a moléculas B7, e que PD-1</p><p>libera sinais de inibição que bloqueiam a sinalização pelo antígeno e por CD28.</p><p>É provável que vários dos receptores coestimuladores e inibidores da família B7-</p><p>CD28 tenham papéis distintos em diferentes respostas imunes ou em diferentes</p><p>estágios de uma resposta. Acredita-se que a interação CD28:B7 é mais importante para</p><p>a iniciação de respostas das células T pela ativação de células T naive; interações ICOS:</p><p>ligante de ICOS são essenciais para as respostas de anticorpos dependentes das células</p><p>T auxiliares; interações CTLA-4: B7 inibem a ativação inicial dos linfócitos T em órgãos</p><p>linfoides secundários; e interações PD1: ligante de PD1 inibem a ativação de células</p><p>efetoras, especialmente em tecidos periféricos. Entretanto, essas distinções não são</p><p>absolutas e deve haver uma sobreposição nas funções dessas vias.</p><p>- Outras Vias Coestimuladoras -</p><p>Muitas outras moléculas de superfície das células T têm sido demonstradas por</p><p>fornecerem sinais coestimuladores in vitro, porém seu papel fisiológico na promoção da</p><p>ativação das células T está menos esclarecido do que aquele da família CD28. Essas</p><p>moléculas incluem proteínas da família CD2 e das integrinas. Vários outros receptores</p><p>coestimuladores pertencem à grande superfamília de receptores do fator de necrose</p><p>tumoral (TNFR, do inglês, tumor necrosis factor receptor), enquanto seus ligantes são</p><p>membros da família do TNF. Muitos receptores estão expressos nas células T ativadas e</p><p>células T reguladoras, e foram demostrados como ativadores ou inibidores das</p><p>respostas imunes sob várias condições experimentais. Ox40 (CD134) é um membro da</p><p>família do TNFR expresso em células T CD4+ e CD8+ ativadas, cuja função é manter a</p><p>sobrevivência celular e prolongar as respostas. Seu ligante, Ox40L, é expresso em APCs</p><p>ativadas. Outros dois homólogos do TNFR, 4-1BB (CD137) e CD27, são expressos em</p><p>células T de memória, bem como em células T reguladoras; seus papéis na regulação</p><p>das respostas imunes não estão bem definidos. As células T também expressam</p><p>numerosos receptores inibidores, além de CTLA-4 e PD-1, mas suas funções fisiológicas</p><p>não estão bem estabeleciddas.</p><p>A interação de CD40L nas células T com o CD40 nas APCs amplifica as respostas</p><p>das células T pela ativação das APCs. O ligante de CD40 (CD40L) é uma proteína de</p><p>membrana da superfamília do TNF expressa primariamente em células T ativadas; o</p><p>CD40 é um membro da superfamília do TNFR expresso em células B, macrófagos e DCs.</p><p>As células T auxiliares ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 nas APCs e as</p><p>ativa para torná-las mais potentes pela amplificação da sua expressão de moléculas B7</p><p>e da secreção de citocinas, tais como IL-12, que promovem a diferenciação das células T.</p><p>Esse fenômeno é ocasionalmente chamado licenciamento, porque as células T ativadas</p><p>“licenciam” APCs para se tornarem estimuladoras mais potentes das respostas imunes.</p><p>Assim, a via de CD40 amplifica indiretamente as respostas da célula T por induzir</p><p>coestimuladores nas APCs, mas o CD40L sozinho não funciona como um coestimulador</p><p>para as células T.</p><p>O reconhecimento do antígeno pelas células T em conjunto com a coestimulação</p><p>(não mostrado) induz a expressão do ligante de CD40 (CD40L) em células T ativadas. O</p><p>CD40L liga-se ao CD40 nas APCs e pode estimular a expressão de mais moléculas B7 e</p><p>a secreção de citocinas que ativam as células T. Assim, o CD40L nas células T torna as</p><p>APCs melhores em promover e amplificar a ativação das células T.</p><p>- Bloqueio Terapêutico do Coestimulador -</p><p>Com base no entendimento das vias de coestimulação, agentes terapêuticos estão</p><p>sendo desenvolvidos para o controle de respostas imunes prejudiciais. O CTLA-4-Ig,</p><p>uma proteína de fusão que consiste em um domínio extracelular de CTLA-4 e na porção</p><p>Fc da IgG humana, liga-se a B7-1 e B7-2 e bloqueia a interação B7:CD28. A razão para</p><p>o uso do domínio extracelular de CTLA-4 (em vez de CD28) para bloquear as moléculas</p><p>B7 é que CTLA-4 tem maior afinidade por B7 do que CD28. A ligação da porção Fc da</p><p>IgG aumenta a meia-vida da proteína in vivo. O CTLA-4-Ig é uma terapia aprovada para</p><p>a artrite reumatoide e rejeição a transplantes. Inibidores da via CD40L:CD40 estão</p><p>sendo avaliados em ensaios clínicos para rejeição a transplantes e doenças autoimunes.</p><p>A. Resposta normal de células T induzida pelo reconhecimento do antígeno</p><p>mediada por B7-CD28. B. Uma proteína de fusão que consiste na porção extracelular de</p><p>CTLA-4 e na cauda Fc de uma molécula de IgG é utilizada para se ligar e bloquear as</p><p>moléculas B7, prevenindo, assim, sua interação com o receptor de ativação CD28 e</p><p>inibindo a ativação das células T.</p><p>Anticorpos que bloqueiam os receptores inibidores CTLA-4 e PD-1 foram</p><p>aprovados para a imunoterapia de tumores. Esses anticorpos funcionam por meio da</p><p>prevenção da ligação de CTLA-4 e PD-1 aos seus ligantes, reduzindo desse modo a</p><p>inibição e aumentando a ativação das células T, e possibilitando que o portador do</p><p>tumor monte uma resposta imune antitumoral mais efetiva. Como previsto, a partir do</p><p>papel desses receptores inibidores na manutenção de autotolerância, seu bloqueio para</p><p>a imunoterapia do câncer induz reações autoimunes em muitos pacientes.</p><p>RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T</p><p>As respostas iniciais das células T estimuladas por antígenos consistem em</p><p>alterações na expressão de várias moléculas de superfície, incluindo receptores de</p><p>citocinas, bem como na secreção de citocinas. Essas mudanças são seguidas pela</p><p>proliferação de células antígeno-específicas, dirigida em parte pelas citocinas secretadas,</p><p>e então pela diferenciação de células ativadas em células efetoras e de memória.</p><p>- Alterações nas Moléculas de Superfície durante a Ativação das Células T -</p><p>Após a ativação pelo reconhecimento do antígeno e coestimulação, ocorrem</p><p>alterações características na expressão de várias moléculas de superfície nas células T.</p><p>Muitas dessas moléculas expressas em células T ativadas estão também envolvidas nas</p><p>respostas funcionais das células. As moléculas funcionalmente importantes induzidas</p><p>após o reconhecimento do antígeno e coestimuladores estão mais bem definidas nas</p><p>células T CD4 + e incluem:</p><p>• CD69. Dentro de algumas horas, as células T aumentam sua expressão de</p><p>CD69. Essa proteína se liga e reduz a expressão de superfície do receptor da esfingosina</p><p>1-fosfato (S1PR1), descrito como um receptor que medeia a saída das células T dos</p><p>órgãos linfoides. A consequência da expressão reduzida de S1PR1 é que as células T</p><p>ativadas são retidas nos órgãos linfoides por tempo suficiente para receberem os sinais</p><p>que iniciam sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória. Nesse</p><p>momento, a expressão de CD69 diminui, as células T ativadas reexpressam altos níveis</p><p>de S1PR1 e, células efetoras e de memória podem sair dos órgãos linfoides.</p><p>• CD25 (IL-2Rα). A expressão desse receptor para o fator de crescimento IL-2</p><p>permite que células T ativadas respondam a esta citocina.</p><p>• Ligante de CD40 (CD40L, CD154). Dentro de 24 a 48 horas após o</p><p>reconhecimento do antígeno, as células T expressam altos níveis do ligante para CD40.</p><p>A expressão do CD40L possibilita a essas células T ativadas mediarem as suas funções</p><p>efetoras-chave, que são auxiliar os macrófagos e as células B. Adicionalmente, como já</p><p>discutido, o CD40L nas células T ativa as DCs a se tornarem melhores APCs,</p><p>proporcionando, assim, um mecanismo de feedback positivo para amplificar as</p><p>respostas das células T.</p><p>• CTLA-4 (CD152). O CTLA-4 é expresso em células T dentro de 24 a 48 horas</p><p>após o reconhecimento do antígeno.</p><p>• Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas. Durante a ativação, as</p><p>células T reduzem a expressão de moléculas que as direcionam para os órgãos linfoides</p><p>(tais como a L-selectina [CD62L] e o receptor de quimiocina CCR7) e aumentam a</p><p>expressão de moléculas envolvidas na sua migração para os sítios periféricos de</p><p>infecção e de lesão tecidual (como as integrinas LFA1 e VLA-4, os ligantes para E- e P-</p><p>selectinas, e vários receptores de quimiocinas). A ativação também aumenta a expressão</p><p>de CD44, receptor para o ácido hialurônico, uma molécula da matriz extracelular. A</p><p>ligação de CD44 ao seu ligante ajuda a reter as células T efetoras nos tecidos, em locais</p><p>de infecção e dano tecidual.</p><p>A. As cinéticas aproximadas da expressão de moléculas selecionadas durante a</p><p>ativação das células T por antígenos e coestimuladores são mostradas. Os exemplos</p><p>ilustrativos incluem um fator de transcrição (c-Fos), uma citocina (IL-2) e proteínas de</p><p>superfície. Essas proteínas são normalmente expressas em baixos níveis nas células T</p><p>naive e são induzidas por sinais de ativação. O CTLA-4 é induzido 1 a 2 dias depois da</p><p>ativação inicial. As cinéticas são estimadas e variam conforme a natureza do antígeno,</p><p>sua dose e persistência, e o tipo de adjuvante. B. As principais funções de moléculas de</p><p>superfície selecionadas são mostradas e descritas no texto. CD40L, ligante de CD40; IL-</p><p>2R, receptor de IL-2.</p><p>- Citocinas nas Respostas Imunes Adaptativas -</p><p>Numerosas citocinas desempenham papéis cruciais nas respostas imunes</p><p>adaptativas. As células T auxiliares CD4 + produzem a maior quantidade e variedade</p><p>dessas citocinas, mas algumas também são produzidas por células T CD8 + e APCs. As</p><p>citocinas secretadas pelas DCs e outras APCs são especialmente importantes para a</p><p>diferenciação de células T naive em células efetoras. Diferentes citocinas estão</p><p>envolvidas na proliferação e diferenciação de células T e B estimuladas por antígeno,</p><p>bem como nas funções efetoras das células T. A maioria dessas citocinas atua sobre as</p><p>células que as produzem (ação autócrina) ou em células vizinhas (ação parácrina).</p><p>- Secreção de IL-2 e Expressão do Receptor de IL-2 -</p><p>A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação</p><p>para os linfócitos T, que desempenha um papel essencial na proliferação de células T</p><p>estimuladas pelo antígeno e na manutenção de células T reguladoras funcionais. Em</p><p>virtude da sua capacidade de sustentar a proliferação das células T, a IL-2 foi</p><p>originalmente chamada de fator de crescimento das células T (TCGF). A IL-2 atua sobre</p><p>as mesmas células que a produzem ou em células adjacentes (i.e., funciona como uma</p><p>citocina autócrina ou parácrina).</p><p>A IL-2 é produzida principalmente pelos linfócitos T CD4 + logo após o</p><p>reconhecimento do antígeno e dos coestimuladores. A ativação das células T estimula a</p><p>transcrição do gene Il2 e a síntese e secreção da proteína. A produção de IL-2 é rápida e</p><p>transitória, iniciando-se a partir de 1 a 2 horas após o reconhecimento do antígeno,</p><p>atingindo um pico em cerca de 8 a 12 horas e reduzindo-se em 24 horas. As células T</p><p>CD4 + secretam IL-2 na sinapse imunológica formada entre a célula T e a APC. Os</p><p>receptores de IL-2 (IL-2R) em células T também tendem a se localizar na sinapse, de</p><p>modo que a citocina e seu receptor alcancem concentrações locais suficientemente altas</p><p>para iniciar as respostas celulares.</p><p>A IL-2 secretada é uma glicoproteína globular de 14 a 17 kDa contendo quatro α-</p><p>hélices. Ela é o protótipo das citocinas com quatro αhélices que interagem com os</p><p>receptores de citocinas do tipo I.</p><p>Os IL-2Rs de alta afinidade são expressos transitoriamente na ativação de células</p><p>T naive e efetoras; as células T reguladoras sempre expressam esses receptores. O IL-2R</p><p>é constituído por três proteínas associadas não covalentemente: IL-2Rα (CD25), IL-</p><p>2/15Rβ (CD122) e γc (CD132). Dentre as três cadeias, apenas IL-2Rα é exclusiva do IL-</p><p>2R. A cadeia β também faz parte do receptor de IL-15. A cadeia γ é compartilhada com</p><p>vários receptores de citocinas, incluindo aqueles para a IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL21,</p><p>sendo, portanto, chamada de cadeia γ comum (γc ). Tanto a cadeia β quanto a γc</p><p>disparam vias de sinalização JAK-STAT. Os complexos IL-2R βγc estão expressos em</p><p>baixos níveis nas células T em repouso (e nas células NK) e ligam-se à IL-2 com uma Kd</p><p>de aproximadamente 10^-9 M. A expressão de IL-2Rα e, em menor grau, de IL-2Rβ, é</p><p>aumentada na ativação de células T CD4+ e CD8+ naive. A cadeia α se associa ao</p><p>complexo βγc para formar o IL-2R completo, o complexo IL-2Rαβγc , o qual pode se ligar</p><p>à IL-2 mais firmemente, com uma Kd de aproximadamente, 10^-11 M. Dessa maneira, a</p><p>estimulação do crescimento das células T ativadas ocorre em baixas concentrações</p><p>de</p><p>IL-2. Como tanto a secreção de IL-2 quanto a produção de IL-2Rα ocorrem em resposta</p><p>à estimulação antigênica, as células T ativadas pelo antígeno são aquelas que proliferam</p><p>preferencialmente em resposta à citocina, em comparação com as células presentes não</p><p>ativadas. A própria IL-2, produzida em resposta à estimulação antigênica, é um</p><p>estímulo para a indução de IL-2Rα, fornecendo um mecanismo de feedback pelo qual as</p><p>respostas das células T se autoamplificam. As células T CD4+ reguladoras expressam o</p><p>complexo IL-2R completo. A estimulação crônica das células T leva à liberação de IL-</p><p>2Rα e níveis aumentados de IL2Rα secretados no soro é um marcador de forte</p><p>estimulação antigênica (p. ex.: rejeição aguda a um órgão transplantado).</p><p>Os linfócitos T em repouso (naive) expressam o complexo IL-2Rβγc , o qual tem</p><p>afinidade moderada para IL-2. A ativação das células T pelo antígeno, coestimuladores e</p><p>pela própria IL-2 leva à expressão da cadeia IL-2Rα (também chamada CD25) e níveis</p><p>aumentados do complexo de alta afinidade IL-2Rαβγc .</p><p>- Funções da IL-2 -</p><p>A biologia da IL-2 é fascinante porque essa citocina possui papéis essenciais tanto</p><p>na promoção quanto no controle das respostas e funções das células T.</p><p>• A IL-2 estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células T</p><p>ativadas pelo antígeno. A IL-2 promove a sobrevivência das células pela indução da</p><p>proteína antiapoptótica Bcl-2. A IL-2 também estimula a progressão do ciclo celular por</p><p>meio da ativação da via de sinalização envolvendo mTOR, a qual induz a síntese de</p><p>ciclinas e atenua um bloqueio na progressão do ciclo celular através da degradação do</p><p>inibidor de ciclo celular p27. Além disso, a IL-2 aumenta a produção de citocinas</p><p>efetoras, tais como IFN-γ e IL-4, pelas células T.</p><p>• A IL-2 é necessária para a sobrevivência e o funcionamento das células T</p><p>reguladoras, as quais suprimem as respostas imunes contra os autoantígenos e outros</p><p>antígenos. Essas células expressam constitutivamente o receptor de IL-2 completo,</p><p>incluindo a cadeia α do CD25, estando assim preparadas para responder à IL-2.</p><p>Camundongos knockout sem IL-2 ou sem as cadeias α e β do receptor de IL-2</p><p>desenvolvem proliferação descontrolada de células T e B e doença autoimune em</p><p>decorrência de defeitos nas células T reguladoras. Esse achado sugere que outros</p><p>fatores de crescimento podem substituir a IL-2 para a expansão de células T efetoras,</p><p>mas nenhuma outra citocina pode substituir a IL-2 para a manutenção de células T</p><p>reguladoras funcionais. Uma característica interessante dessa função da IL-2 é que as</p><p>células T reguladoras não produzem quantidades significativas da citocina, o que</p><p>implica que elas dependem da IL-2 produzida por outras células T respondendoras aos</p><p>antígenos para sua sobrevivência.</p><p>• Também foi mostrado que a IL-2 estimula a proliferação e diferenciação das</p><p>células NK e das células B in vitro. A importância fisiológica dessas atividades não está</p><p>estabelecida.</p><p>A. A IL-2 estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação de linfócitos T,</p><p>atuando como um fator de crescimento autócrino, levando à geração de células efetoras</p><p>e de memória. B. A IL-2 também promove a sobrevivência das células T reguladoras e</p><p>mantém sua capacidade funcional, e assim controla as respostas imunes (p. ex.: contra</p><p>autoantígenos).</p><p>- Expansão Clonal das Células T -</p><p>A proliferação das células T em resposta ao reconhecimento do antígeno é</p><p>mediada por uma combinação de sinais desencadeados a partir do receptor antigênico,</p><p>coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, principalmente a IL-2. A expansão</p><p>de clones antígeno-específicos que resulta dessa proliferação converte um pequeno pool</p><p>de linfócitos naive específicos para o antígeno em um grande número de células</p><p>necessárias para eliminar o antígeno. Antes da exposição ao antígeno, a frequência de</p><p>células T naive específicas para qualquer antígeno é de 1 em 10^5 a 1 em 10^6</p><p>linfócitos, ou menos. Após a exposição ao antígeno microbiano, a frequência de células</p><p>T CD8+ específicas para aquele microrganismo pode aumentar para até 1 em 3</p><p>linfócitos T CD8+, representando uma expansão de mais de 50.000 vezes das células T</p><p>CD8+ específicas para o antígeno. O número de células CD4+ específicas aumenta para</p><p>até 1 em 100 linfócitos CD4+ , ou uma expansão de 1.000 vezes. Estudos em</p><p>camundongos primeiro mostraram essa enorme expansão da população antígeno-</p><p>específica em algumas infecções virais agudas e, notavelmente, isso ocorreu dentro de</p><p>apenas 1 semana após a infecção. Igualmente notável foi a constatação de que, durante</p><p>essa massiva expansão clonal antígeno-específica, as células T presentes, mas não</p><p>específicas para o vírus, não proliferaram. A expansão de células T específicas para o</p><p>vírus Epstein-Barr e para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é também dessa</p><p>magnitude em pacientes com infecção aguda.</p><p>Os números de células T CD4 + e CD8 + específicas para antígenos microbianos e</p><p>a expansão e declínio das células durante as respostas imunes são ilustrados.</p><p>- Diferenciação das Células T Ativadas em Células Efetoras -</p><p>Boa parte da progênie das células T estimuladas pelo antígeno se diferencia em</p><p>células efetoras. Como explicado na visão geral deste capítulo, as células efetoras da</p><p>linhagem CD4 + expressam moléculas de superfície e secretam citocinas que ativam</p><p>outras células (linfócitos B, macrófagos e DCs). Enquanto as células T naive CD4 +</p><p>produzem principalmente IL-2 na sua ativação, as células T efetoras CD4 + são capazes</p><p>de produzir um grande número e variedade de citocinas com diversas atividades</p><p>biológicas. Células efetoras CD8 + são citotóxicas e destroem as células infectadas.</p><p>Existem diferenças importantes entre as células efetoras das linhagens CD4 + e CD8+.</p><p>- Desenvolvimento e Propriedades das Células T de Memória -</p><p>Respostas imunes a um antígeno mediadas por células T normalmente resultam</p><p>na geração de células T de memória específicas para aquele antígeno, as quais podem</p><p>persistir por anos, ou mesmo por toda a vida. As células de memória conferem uma</p><p>defesa efetiva contra patógenos prevalentes no ambiente e que podem ser encontrados</p><p>repetidamente. O sucesso da vacinação é atribuído em grande parte à capacidade de</p><p>gerar células de memória em uma exposição inicial ao antígeno. O experimento clássico</p><p>de Edward Jenner sobre a vacinação bem-sucedida de uma criança contra a varíola é</p><p>uma demonstração de resposta de memória. Apesar da importância da memória</p><p>imunológica, muitas questões fundamentais sobre a geração de células de memória</p><p>ainda não foram respondidas.</p><p>As células de memória podem se desenvolver a partir de células efetoras ao longo</p><p>de uma via linear, ou populações efetoras e de memória seguem uma diferenciação</p><p>divergente e representam dois destinos alternativos dos linfócitos ativados pelo antígeno</p><p>e outros estímulos. Os mecanismos que determinam se uma célula T individual</p><p>estimulada pelo antígeno se tornará uma célula efetora de vida curta ou entrará no pool</p><p>de células de memória de longa vida não estão estabelecidos. Os sinais que dirigem o</p><p>desenvolvimento de células de memória também não estão totalmente compreendidos.</p><p>Uma possibilidade é que os tipos de fatores de transcrição induzidos durante a ativação</p><p>das células T influenciem a escolha entre o desenvolvimento de células efetoras ou de</p><p>memória. Por exemplo, a expressão do fator de transcrição T-bet conduz a diferenciação</p><p>de células efetoras CD4 + e CD8 + em direção às células efetoras, enquanto a expressão</p><p>de um fator de transcrição diferente, Blimp-1, promove a geração de células de memória.</p><p>Não é claro ainda se a indução desses fatores de transcrição é um processo aleatório</p><p>(estocástico) ou se é influenciada por sinais externos específicos.</p><p>Em resposta ao antígeno e à coestimulação, as células T naive diferenciam-se em</p><p>células efetoras e de memória. A. De acordo com o modelo linear de diferenciação de</p><p>células T de memória, a maioria das células efetoras morre e algumas sobreviventes se</p><p>desenvolvem em uma população de memória. B. De</p><p>acordo com o modelo de</p><p>diferenciação ramificada, células efetoras e de memória são destinos alternativos das</p><p>células T ativadas.</p><p>- Propriedades das Células T de Memória -</p><p>As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade de</p><p>sobreviver em estado quiescente após a eliminação do antígeno e iniciar respostas</p><p>maiores e mais rápidas aos antígenos do que as geradas pelas células naive. Algumas</p><p>características de células de memória explicam essas propriedades:</p><p>• As células de memória expressam níveis aumentados de proteínas</p><p>antiapoptóticas, as quais podem ser responsáveis por sua sobrevivência</p><p>prolongada. Enquanto as células T naive vivem por semanas ou meses e são</p><p>substituídas por células maduras que se desenvolvem no timo, as células T de memória</p><p>podem sobreviver por anos. Assim, como os seres humanos envelhecem em um</p><p>ambiente onde estão constantemente expostos e respondendo a agentes infecciosos, a</p><p>proporção de células de memória induzidas por esses microrganismos aumenta</p><p>progressivamente em comparação às células naive. Em indivíduos com 50 anos de idade</p><p>ou mais, metade ou mais das células T circulantes podem ser células de memória. As</p><p>proteínas antiapoptóticas que promovem a sobrevivência das células de memória</p><p>incluem Bcl-2 e Bcl-XL , as quais bloqueiam a apoptose induzida por uma deficiência</p><p>dos sinais de sobrevivência. A presença dessas proteínas permite que as células de</p><p>memória sobrevivam mesmo depois que o antígeno é eliminado e que as respostas</p><p>imunes inatas tenham diminuído, quando os sinais normais para a sobrevivência e</p><p>proliferação das células T não estão mais presentes.</p><p>• As células de memória respondem mais rapidamente à estimulação</p><p>antigênica do que as células naive específicas para o mesmo antígeno. Por exemplo,</p><p>estudos com camundongos mostraram que as células T naive se diferenciam em células</p><p>efetoras em resposta ao antígeno dentro de 5 a 7 dias, mas que células de memória</p><p>levam 1 a 3 dias para adquirirem funções efetoras. Uma possível explicação para essa</p><p>diferenciação acelerada é que os loci gênicos para citocinas e outras moléculas efetoras</p><p>são mantidos em um estado acessível na cromatina das células de memória, em parte</p><p>por causa de mudanças na metilação e acetilação das histonas. Esses genes</p><p>modificados epigeneticamente estão preparados para responder rapidamente ao desafio</p><p>antigênico.</p><p>• O número de células T de memória específicas para qualquer antígeno é</p><p>maior do que o número de células naive específicas para o mesmo antígeno. A</p><p>proliferação leva a uma grande expansão clonal em todas as respostas imunes e a</p><p>diferenciação dos linfócitos naive em células efetoras, a maioria das quais morre após</p><p>da eliminação do antígeno. As células de memória do clone expandido que permanecem</p><p>são tipicamente 10 a 100 vezes mais numerosas do que o pool de células naive antes do</p><p>encontro com o antígeno. O aumento do tamanho da população de clones é um dos</p><p>motivos pelo qual o desafio antigênico em um indivíduo previamente imunizado induz</p><p>uma resposta mais robusta do que a primeira imunização em um indivíduo naive. Como</p><p>esperado, o tamanho do pool de memória é proporcional ao tamanho da população</p><p>naive antígeno-específica.</p><p>• As células de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e</p><p>responder a antígenos nesses locais. As células T naive migram preferencialmente</p><p>para os órgãos linfoides secundários, mas as células de memória podem migrar para</p><p>praticamente qualquer tecido. Essas diferenças estão relacionadas com variações na</p><p>expressão de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas. Além disso, as células T</p><p>de memória são menos dependentes de coestimulação do que as células naive,</p><p>permitindo que as células de memória respondam a antígenos apresentados por uma</p><p>vasta gama de APCs em tecidos periféricos; em contraste, as células T naive são</p><p>dependentes da apresentação de antígenos pelas DCs maduras em órgãos linfoides.</p><p>• As células de memória passam por uma proliferação lenta, e essa</p><p>capacidade de autorrenovação pode contribuir para o longo tempo de vida do pool</p><p>de memória. A ciclagem dessas células pode ser dirigida por citocinas. Em função da</p><p>sua capacidade de autorrenovação, células de memória têm sido comparadas às</p><p>células-tronco.</p><p>• A manutenção das células de memória é dependente de citocinas, mas não</p><p>requer o reconhecimento do antígeno. A citocina mais importante para a manutenção</p><p>das células T CD4 + e CD8 + de memória é a IL-7, a qual também desempenha um</p><p>papel-chave no desenvolvimento inicial dos linfócitos e na sobrevivência de células T</p><p>naive. De forma previsível, a alta expressão do receptor de IL-7 (CD127) é característica</p><p>de células T de memória. As células T de memória CD8 + também dependem da citocina</p><p>relacionada IL-15 para sua sobrevivência. IL-7 e IL-15 induzem a expressão de</p><p>proteínas antiapoptóticas e estimulam o baixo nível de proliferação, e ambas mantêm as</p><p>populações de células T de memória por longos períodos. A capacidade das células de</p><p>memória sobreviverem sem o reconhecimento do antígeno foi mais bem demonstrada</p><p>por experimentos em camundongos cujos receptores antigênicos foram geneticamente</p><p>deletados após o desenvolvimento de linfócitos maduros. Nesses animais, o número de</p><p>linfócitos naive é rapidamente reduzido, mas as células de memória são mantidas.</p><p>Os marcadores fenotípicos mais confiáveis para as células T de memória parecem</p><p>ser a expressão de superfície do receptor de IL-7 e uma proteína de função</p><p>desconhecida chamada CD27, e a ausência de marcadores de células T naive e recém-</p><p>ativadas. Nos seres humanos, a maioria das células T naive expressa a isoforma de 200</p><p>kDa da molécula de superfície CD45, denominada CD45RA (para “A-restrito”) e a maior</p><p>parte das células T de memória expressa a isoforma 180 kDa de CD45, chamada</p><p>CD45RO.</p><p>Tanto as células T de memória CD4 + quanto CD8 + são heterogêneas e podem</p><p>ser subdivididas em subpopulações com base em suas propriedades de homing e em</p><p>suas funções. As células T de memória central expressam o receptor de quimiocina</p><p>CCR7 e a molécula de adesão L-selectina, e se dirigem principalmente para os</p><p>linfonodos. Essas células têm capacidade limitada de executar as funções efetoras</p><p>quando encontram o antígeno, mas passam por respostas proliferativas intensas e</p><p>geram muitas células efetoras quando desafiadas pelo antígeno. As células T de</p><p>memória efetora, por outro lado, não expressam CCR7 ou L-selectina e se dirigem para</p><p>sítios periféricos, especialmente tecidos de mucosa. Com a estimulação antigênica, as</p><p>células T de memória efetora produzem citocinas efetoras, tais como IFN-γ, ou</p><p>rapidamente tornam-se citotóxicas, mas não proliferam muito. Essa subpopulação</p><p>efetora, portanto, está preparada para uma resposta rápida a repetidas exposições a um</p><p>microrganismo, embora a erradicação completa da infecção também possa exigir um</p><p>grande número de efetores gerados a partir do pool de células T de memória central.</p><p>Algumas células T de memória migram para tecidos não linfoides e sobrevivem</p><p>nesses tecidos por longos períodos. Essas células de memória tecido-residentes</p><p>fornecem respostas rápidas à entrada recorrente de microrganismos nos tecidos. As</p><p>células expressam altos níveis de CD69, a molécula que reduz a expressão do receptor</p><p>de esfingosina 1-fosfato, S1PR1. Como resultado, essas células não respondem a altas</p><p>concentrações de S1P na linfa e no sangue, facilitando sua retenção nos tecidos.</p><p>As células T de memória também são heterogêneas em termos de perfis de</p><p>citocinas. Por exemplo, algumas células T de memória CD4 + podem ser derivadas de</p><p>precursores antes do comprometimento com os fenótipos Th1, Th2 ou Th17 e quando</p><p>ativadas pela reexposição ao antígeno e citocinas, podem se diferenciar em qualquer</p><p>uma dessas subpopulações. Outras células T de memória podem ser derivadas de</p><p>efetores Th1, Th2 ou Th17 diferenciados e reter seus respectivos perfis de citocinas</p><p>quando reativadas. Também podem existir células T de memória CD8+ com algumas</p><p>das características fenotípicas de CTLs diferenciados.</p><p>DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T</p><p>A eliminação do antígeno leva à contração da resposta das células T, e esse</p><p>declínio é responsável pela manutenção da homeostasia no sistema imune. Existem</p><p>vários motivos para o declínio da resposta. À medida que o antígeno é eliminado e a</p><p>resposta imune inata associada à exposição ao antígeno diminui, os sinais que</p><p>normalmente mantêm os linfócitos ativados vivos e proliferando não estão mais</p><p>presentes. Como mencionado anteriormente, a coestimulação e os fatores de</p><p>crescimento como a IL-2 estimulam a expressão das proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e</p><p>Bcl-XL em linfócitos ativados e essas proteínas mantêm as células viáveis. Conforme o</p><p>nível de coestimulação e a quantidade de IL-2 disponível diminuem, os níveis das</p><p>proteínas antiapoptóticas nas células caem. Ao mesmo tempo, a privação do fator de</p><p>crescimento ativa sensores de estresse celular (tais como a proteína “BH3-only” Bim),</p><p>que desencadeiam a via mitocondrial de apoptose e não são mais contrabalanceados</p><p>pelas proteínas antiapoptóticas. O resultado líquido dessas alterações é que a maioria</p><p>das células produzidas pela ativação morre e a geração de células recém-ativadas</p><p>declina, de modo que o pool de linfócitos ativados pelo antígeno se contrai.</p><p>Tem havido muito interesse na possibilidade de que vários mecanismos</p><p>reguladores contribuem para a contração normal das respostas imunes contra</p><p>patógenos e outros antígenos estranhos. Tais mecanismos devem incluir os receptores</p><p>inibidores CTLA-4 e PD-1, a apoptose induzida pelos receptores de morte da</p><p>superfamília do TNF (tais como TNFRI e Fas) e as células T reguladoras. Entretanto, as</p><p>principais funções desses mecanismos de inibição devem ser a prevenção de respostas</p><p>imunes aos autoantígenos.</p><p>RESUMO:</p><p>✹ As respostas das células T são iniciadas por sinais gerados pelo</p><p>reconhecimento de complexos MHC-peptídeos na superfície de uma APC pelo TCR e</p><p>através dos sinais fornecidos ao mesmo tempo por coestimuladores expressos nas APCs.</p><p>✹ Os coestimuladores mais bem definidos são membros da família B7, os quais</p><p>são reconhecidos por receptores da família CD28 expressos nas células T. A expressão</p><p>dos coestimuladores B7 nas APCs é aumentada pelo encontro com microrganismos,</p><p>fornecendo um mecanismo para a geração de respostas ideais contra patógenos</p><p>infecciosos. Alguns membros da família CD28 inibem as respostas das células T e o</p><p>resultado do reconhecimento antigênico pela célula T é determinado pelo equilíbrio</p><p>entre o acoplamento de receptores de ativação e de inibição dessa família.</p><p>✹ As respostas das células T ao antígeno e coestimuladores incluem alterações na</p><p>expressão de moléculas de superfície, síntese de citocinas e receptores de citocinas,</p><p>proliferação celular e diferenciação em células efetoras e de memória.</p><p>✹ As moléculas de superfície, cuja expressão é induzida pela ativação das células</p><p>T, incluem proteínas envolvidas na retenção de células T em órgãos linfoides, fatores de</p><p>crescimento para as citocinas, moléculas efetoras e reguladoras, e moléculas que</p><p>influenciam a migração das células T.</p><p>✹ Logo após a ativação, as células T produzem a citocina IL-2 e expressam altos</p><p>níveis do IL-2R funcional. A IL-2 dirige a proliferação das células, o que pode resultar na</p><p>expansão marcante de clones antígeno-específicos.</p><p>✹ Algumas células T ativadas podem se diferenciar em células de memória, que</p><p>sobrevivem por longos períodos e respondem rapidamente ao desafio antigênico. A</p><p>manutenção das células de memória é dependente de citocinas como a IL-7, que pode</p><p>promover a expressão de proteínas antiapoptóticas e estimular o baixo nível de ciclagem.</p><p>As células T de memória são heterogêneas e consistem em populações que diferem nas</p><p>propriedades de migração e respostas funcionais.</p><p>✹ As respostas das células T declinam após a eliminação do antígeno, retornando,</p><p>assim, o sistema para a situação de repouso. O declínio acontece em grande parte</p><p>porque os sinais para a manutenção da ativação dos linfócitos são também eliminados.</p><p>corporal cai mesmo por fração de grau, abaixo do</p><p>nível crítico. A seguir, ele transmite sinais que causam os calafrios por tratos bilaterais</p><p>pelo tronco encefálico, na direção das colunas laterais da medula espinal e, finalmente,</p><p>para os neurônios motores.</p><p>Esses sinais não são rítmicos e não causam real contração muscular. Em vez</p><p>disso, eles aumentam o tônus dos músculos esqueléticos por todo o corpo, pela</p><p>facilitação da atividade dos neurônios motores. Quando o tônus se eleva acima de certo</p><p>nível crítico, os calafrios começam. Essa reação provavelmente resulta da oscilação por</p><p>feedback do mecanismo reflexo de estiramento dos fusos musculares. Durante o calafrio</p><p>máximo, a produção de calor pelo corpo pode se elevar por quatro a cinco vezes o</p><p>normal.</p><p>- Excitação “Química” Simpática de Produção de Calor -</p><p>Um aumento na estimulação simpática ou na circulação de norepinefrina e</p><p>epinefrina no sangue pode causar elevação imediata do metabolismo celular. Esse efeito</p><p>é chamado termogênese química ou termogênese sem calafrios. Ele resulta, pelo menos</p><p>em parte, da capacidade da norepinefrina e da epinefrina de desacoplar a fosforilação</p><p>oxidativa, que significa a oxidação do excesso de alimentos liberando energia em forma</p><p>de calor, mas não causa a formação de trifosfato de adenosina.</p><p>O grau da termogênese química que ocorre no animal é quase diretamente</p><p>proporcional à quantidade de gordura marrom existente nos tecidos animais. Esse tipo</p><p>de tecido adiposo contém grande número de mitocôndrias especiais, onde ocorre o</p><p>desacoplamento dos processos oxidativos. A gordura marrom é ricamente inervada por</p><p>fibras simpáticas que liberam norepinefrina, a qual estimula a expressão tecidual da</p><p>proteína desacopladora das mitocôndrias (também chamada thermogenin) e aumenta a</p><p>termogênese.</p><p>A aclimatação afeta bastante a intensidade da termogênese química; alguns</p><p>animais, como os ratos, expostos ao ambiente frio durante várias semanas,</p><p>apresentaram aumento de 100% a 500% da produção de calor quando expostos</p><p>agudamente ao frio, em contraste com o animal não aclimatado, que responde com</p><p>elevação de um terço, no máximo. Essa termogênese elevada também leva ao aumento</p><p>correspondente da ingestão de alimentos.</p><p>No ser humano adulto, que quase não tem qualquer gordura marrom, é raro que</p><p>a termogênese química aumente a produção de calor por mais de 10% a 15%.</p><p>Entretanto, em lactentes que têm pequena quantidade de gordura marrom no espaço</p><p>interescapular, a termogênese química pode aumentar a produção de calor por 100%, o</p><p>que provavelmente é fator importante na manutenção da temperatura normal nos</p><p>neonatos.</p><p>- Aumento da Secreção de Tiroxina -</p><p>O resfriamento da área hipotalâmica anterior pré-óptica também aumenta a</p><p>produção do hormônio liberador de tireotropina pelo hipotálamo. Esse hormônio é</p><p>levado pelas veias portas hipotalâmicas para a hipófise anterior, onde estimula a</p><p>secreção do hormônio estimulador da tireoide.</p><p>O hormônio estimulador da tireoide, por sua vez, estimula o aumento da secreção</p><p>de tiroxina pela glândula tireoide. A elevação dos níveis de tiroxina ativa a proteína</p><p>desacopladora e aumenta o metabolismo celular em todo o corpo, que é outro</p><p>mecanismo da termogênese química. Essa elevação do metabolismo não ocorre</p><p>imediatamente, mas requer exposição de várias semanas ao frio para causar hipertrofia</p><p>da glândula tireoide e para que ela atinja seu novo nível de secreção de tiroxina.</p><p>A exposição de animais ao frio extremo, durante várias semanas, pode causar</p><p>aumento de suas glândulas tireoides por até 20% a 40%. Entretanto, seres humanos</p><p>raramente se permitem exposição ao mesmo grau de frio a que muitos animais são</p><p>submetidos. Portanto, ainda não sabemos quantitativamente a importância do</p><p>mecanismo da tireoide de adaptação ao frio nos seres humanos.</p><p>Medidas isoladas demonstraram que a intensidade metabólica aumenta nos</p><p>militares que residem durante vários meses no ártico; alguns dos Inuit, povos indígenas</p><p>que vivem nas regiões árticas do Alasca, Canadá e Groenlândia, também apresentam</p><p>índices metabólicos basais anormalmente altos. Além disso, o efeito estimulatório</p><p>contínuo do frio sobre a tireoide, pode explicar a incidência mais elevada de bócio</p><p>tireotóxico em pessoas que vivem em climas frios do que em pessoas que vivem em</p><p>locais mais quentes.</p><p>“PONTO DE AJUSTE” PARA O CONTROLE DA TEMPERATURA</p><p>No exemplo da figura, fica claro que na temperatura corporal central crítica de,</p><p>aproximadamente, 37,1°C (98,8ºF), ocorrem alterações drásticas, tanto nos índices de</p><p>perda de calor como nos de produção de calor. Em temperaturas acima desse nível, o</p><p>índice de perda de calor é mais elevado que o da produção de calor, de modo que a</p><p>temperatura do corpo cai e se aproxima do nível de 37,1°C.</p><p>Em temperaturas abaixo desse nível, a produção de calor é maior que a de perda</p><p>de calor, de modo que a temperatura se eleva novamente e se aproxima dos 37,1°C.</p><p>Esse nível crítico de temperatura é chamado “ponto de ajuste” (ou ponto fixo) do</p><p>mecanismo de controle da temperatura, isto é, todos os mecanismos de controle da</p><p>temperatura tentam trazer a temperatura corporal ao nível desse ponto crítico de ajuste.</p><p>- Ganho do Feedback para o Controle da Temperatura Corporal -</p><p>O ganho do feedback é a medida da eficácia do sistema de controle. No caso do</p><p>controle da temperatura corporal, é importante para a temperatura central interna que</p><p>ela se altere o mínimo possível, mesmo que a temperatura do ambiente se altere a cada</p><p>dia, ou mesmo a cada hora.</p><p>O ganho do feedback do sistema de controle da temperatura é igual à proporção</p><p>da alteração na temperatura ambiental em relação à alteração da temperatura central</p><p>menos 1,0. Experimentos demonstraram que a temperatura corporal em humanos varia</p><p>por 1°C para cada alteração de 25 a 30°C na temperatura ambiental.</p><p>Portanto, o ganho do feedback do mecanismo total para o controle da temperatura</p><p>corporal é, em média, 27 (28/1,0 − 1,0 = 27), que é o ganho extremamente elevado para</p><p>um sistema de controle biológico (o sistema barorreceptor para o controle da pressão</p><p>arterial, por exemplo, tem um ganho do feedback inferior a 2).</p><p>- A Temperatura Cutânea Pode Alterar Ligeiramente o Ponto de Ajuste para o</p><p>Controle da Temperatura Central -</p><p>O ponto de ajuste da temperatura no hipotálamo, acima do qual a sudorese se</p><p>inicia e abaixo do qual são desencadeados os calafrios, é determinado principalmente</p><p>pelo grau de atividade dos receptores de calor na área hipotalâmica anterior pré-óptica.</p><p>Entretanto, os sinais de temperatura das áreas periféricas do corpo, especialmente da</p><p>pele e de certos tecidos corporais profundos (medula espinal e vísceras abdominais),</p><p>também contribuem de modo discreto para a regulação da temperatura corporal. Eles</p><p>contribuem ao alterar o ponto de ajuste do centro de controle da temperatura.</p><p>A figura demonstra o efeito de diferentes temperaturas da pele sobre o ponto de</p><p>ajuste para a sudorese, demonstrando que esse ponto crítico aumenta conforme a</p><p>temperatura diminui. Assim, para a pessoa representada nessa figura, o ponto de ajuste</p><p>hipotalâmico se elevou de 36,7°C, quando a temperatura da pele era superior a 33°C,</p><p>para o ponto de ajuste de 37,4°C, quando a temperatura da pele caiu para 29°C.</p><p>Portanto, assim que a temperatura da pele estava alta, a sudorese começou em</p><p>temperatura hipotalâmica mais baixa do que no momento em que a temperatura da</p><p>pele estava baixa. Pode-se compreender prontamente o valor desse sistema, pois é</p><p>importante que a sudorese seja inibida quando a temperatura da pele é baixa; caso</p><p>contrário, o efeito combinado da baixa temperatura da pele e da sudorese pode causar</p><p>perda ainda maior de calor.</p><p>Efeito similar ocorre com os calafrios. Ou seja, quando a pele fica fria, ela</p><p>estimula os centros hipotalâmicos para o limiar dos calafrios, mesmo que a temperatura</p><p>hipotalâmica permaneça no lado quente da normalidade. Aqui novamente se pode</p><p>compreender o valor do sistema de controle, pois a temperatura fria da pele logo levaria</p><p>à depressão profunda da temperatura, a menos que a</p><p>produção de calor se elevasse.</p><p>Assim, a temperatura fria da pele na verdade “antecipa” a queda na temperatura</p><p>interna e impede a queda real da temperatura.</p><p>CONTROLE COMPORTAMENTAL DA TEMPERATURA CORPORAL</p><p>Além dos mecanismos subconscientes para o controle da temperatura corporal, o</p><p>corpo tem outro mecanismo de controle da temperatura ainda mais potente: o controle</p><p>comportamental da temperatura. Quando a temperatura corporal interna se eleva em</p><p>excesso, sinais oriundos das áreas de controle da temperatura no cérebro dão à pessoa</p><p>sensação física de hiperaquecimento. Inversamente, sempre que o corpo se esfria, sinais</p><p>da pele e, provavelmente, também de receptores corporais profundos desencadeiam a</p><p>sensação de desconforto pelo frio.</p><p>Portanto, a pessoa faz os ajustes ambientais apropriados para restabelecer o</p><p>conforto, como sair de ambiente quente ou o uso de roupas bem isoladas em tempos</p><p>frios. O controle comportamental da temperatura é um sistema muito mais poderoso</p><p>para o controle da temperatura corporal do que qualquer outro sistema conhecido pelos</p><p>fisiologistas no passado. Na verdade, esse é o único mecanismo realmente eficaz para</p><p>manter o calor corporal em ambientes extremamente frios.</p><p>- Reflexos Cutâneos Locais Causados pela Temperatura -</p><p>Quando a pessoa coloca seu pé sob uma lâmpada quente, deixando-o lá por</p><p>algum tempo, ocorrem vasodilatação local e sudorese local leve. Inversamente, a</p><p>colocação do pé na água fria causa vasoconstrição local e cessação local da sudorese.</p><p>Essas reações são causadas pelos efeitos locais da temperatura diretamente sobre os</p><p>vasos sanguíneos, assim como por reflexos medulares conduzidos pelos receptores</p><p>cutâneos para a medula espinal e de volta para a mesma área da pele e suas glândulas</p><p>sudoríparas.</p><p>A intensidade desses efeitos locais é, além disso, controlada pelos centros</p><p>hipotalâmicos controladores da temperatura, de modo que o efeito total seja</p><p>proporcional ao sinal hipotalâmico de controle de calor, multiplicado pelo sinal local.</p><p>Tais reflexos podem ajudar na prevenção de troca excessiva de calor quando locais</p><p>específicos do corpo são resfriados ou aquecidos.</p><p>- A Regulação da Temperatura Interna é Prejudicada pela Secção da Medula-</p><p>Após a lesão da medula espinal nas regiões cervicais, ou seja, acima da</p><p>emergência dos neurônios pré-ganglionares simpáticos na medula espinal, a regulação</p><p>da temperatura corporal fica extremamente deficiente, porque o hipotálamo não mais</p><p>consegue controlar o fluxo sanguíneo para a pele ou o grau de sudorese, em qualquer</p><p>local do corpo. Esse fato é verdadeiro mesmo com a permanência dos reflexos locais da</p><p>temperatura na pele, medula espinal e nos receptores intra-abdominais.</p><p>Esses reflexos são extremamente fracos, em comparação ao controle hipotalâmico</p><p>da temperatura corporal. Nas pessoas com essa condição, a temperatura corporal deve</p><p>ser regulada, principalmente pela resposta psíquica do paciente às sensações de frio e</p><p>calor na região da cabeça — ou seja, pelo controle comportamental sinalizado pelo tipo</p><p>de roupas e pela procura por ambiente apropriadamente quente ou frio.</p><p>REGULAÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL</p><p>O diabetes tipo 2 é um excelente exemplo de associação entre o peso do corpo e o</p><p>metabolismo. O desenvolvimento da obesidade pode estar associado à eficiência com a</p><p>qual o corpo converte a energia dos alimentos em componentes celulares e teciduais.</p><p>De acordo com uma teoria, as pessoas que são mais eficientes na transferência de</p><p>energia dos alimentos para a gordura são as que ganham peso. Em contrapartida, as</p><p>pessoas que são metabolicamente menos eficientes podem comer o mesmo número de</p><p>calorias e não ganhar peso, uma vez que mais energia dos alimentos é liberada como</p><p>calor. Muito do que sabemos sobre a regulação do equilíbrio energético vem de estudos</p><p>sobre a regulação da temperatura corporal.</p><p>- Temperatura Corporal é Equilíbrio entre Produção,Ganho e Perda de Calor -</p><p>A regulação da temperatura no corpo humano está relacionada à produção</p><p>metabólica de calor (termogênese). Os seres humanos são animais homeotérmicos, ou</p><p>seja, o nosso corpo regula a temperatura interna dentro de uma faixa relativamente</p><p>estreita. Temperatura média é de 37°C, com faixa de variação normal entre 35,5 e 37,7°.</p><p>Esses valores estão sujeitos a uma variação considerável, tanto entre pessoas</p><p>como em uma única pessoa ao longo do dia. O lugar no qual a temperatura é</p><p>mensurada também faz diferença, visto que a temperatura do centro do corpo pode ser</p><p>maior do que a temperatura da superfície da pele. A temperatura oral é cerca de 0,5°C</p><p>mais baixa do que a temperatura retal.</p><p>Vários fatores afetam a temperatura corporal em um determinado sujeito. A</p><p>temperatura corporal aumenta com a realização de exercícios físicos ou mesmo após</p><p>uma refeição (efeito térmogênico dos alimentos). A temperatura também se modifica</p><p>conforme a hora do dia: sendo a mais baixa (basal) no início da manhã e a mais alta no</p><p>início da noite. Mulheres em idade reprodutiva também apresentam ciclos de mudança</p><p>de temperatura mensal: a temperatura basal fica em torno de 0,5°C maior na segunda</p><p>metade do ciclo menstrual (após a ovulação) do que antes da ovulação.</p><p>O ganho e a perda de calor são balanceados. O balanço de temperatura no</p><p>organismo, assim como a regulação energética depende do equilíbrio dinâmico entre a</p><p>entrada e a saída de calor. A entrada de calor tem dois componentes: a produção</p><p>interna de calor, a qual inclui o calor normal do metabolismo e a liberação de calor</p><p>durante a contração muscular, e a entrada de calor externo a partir do ambiente</p><p>através de radiação ou de condução.</p><p>Todos os objetos com uma temperatura acima de zero absoluto emitem energia</p><p>radiante (irradiação) com comprimentos de onda visível ou infravermelho. Essa energia</p><p>pode ser absorvida por outros objetos e constitui ganho de calor por irradiação para</p><p>esses objetos. Você absorve energia radiante cada vez que senta ao sol ou em frente ao</p><p>fogo. O ganho de calor por condução é a transferência de calor entre objetos que estão</p><p>em contato um com o outro, como pele e almofada térmica ou a pele e a água quente.</p><p>Nós perdemos calor do corpo por quatro vias: condução, radiação, convecção e</p><p>evaporação. A perda de calor por condução é a perda do calor do corpo para um objeto</p><p>mais frio que está tocando o corpo, como um saco de gelo ou um banco de pedra frio.</p><p>Estima-se que a perda de calor radiante do corpo humano é aproximadamente a metade</p><p>do calor perdido por uma pessoa em repouso em uma sala normal. A termografia é</p><p>uma técnica de diagnóstico por imagem que mede a perda de calor radiante. Alguns</p><p>tumores cancerígenos podem ser visualmente identificados, uma vez que eles têm</p><p>atividade metabólica mais alta e emitem mais calor do que os tecidos vizinhos.</p><p>A perda de calor condutivo e radiante é aumentada pela perda de calor por</p><p>convecção, processo pelo qual o calor é carregado pelo ar aquecido que sobe a partir da</p><p>superfície do corpo. Correntes de ar convectivas são criadas onde quer que haja</p><p>diferença de temperatura no ar: o ar quente sobe e é substituído pelo ar mais frio. A</p><p>convecção ajuda a afastar o ar aquecido da superfície da pele. As roupas, as quais</p><p>retêm o ar e evitam correntes de ar convectivas, ajudam a reter o calor próximo ao corpo.</p><p>O quarto tipo de perda de calor do corpo é a perda de calor por evaporação, que</p><p>ocorre quando a água evapora na superfície da pele e no trato respiratório. A conversão</p><p>da água do estado líquido para o gasoso requer a entrada de uma quantidade</p><p>substancial de energia térmica. Quando água do corpo evapora, remove calor do corpo.</p><p>Você pode demonstrar o efeito do</p><p>resfriamento por evaporação molhando</p><p>um braço e deixando a água evaporar.</p><p>Quando o braço molhado seca, ele é</p><p>percebido como muito mais frio do que o</p><p>resto do corpo, porque o calor está sendo</p><p>deslocado do braço para vaporizar a água.</p><p>Da mesma maneira, o meio litro de vapor</p><p>de água que deixa o corpo pelos pulmões</p><p>e pela pele a cada dia leva junto uma</p><p>significativa quantidade de calor do corpo.</p><p>A perda de calor evaporativo</p><p>é afetada</p><p>pela umidade do ar circundante: menos</p><p>evaporação ocorre em umidades maiores.</p><p>A perda de calor do corpo por</p><p>condução, convecção e evaporação é</p><p>aumentada pelo fluxo de massa do ar ao</p><p>longo do corpo, como o ar movido sobre a</p><p>pele por um ventilador ou brisa. O efeito</p><p>do vento na regulação da temperatura do</p><p>corpo no inverno é descrito pela sensação</p><p>térmica, uma combinação da</p><p>temperatura ambiental absoluta e o efeito</p><p>da perda de calor por convecção.</p><p>- A Temperatura Corporal é</p><p>Regulada Homeostaticamente -</p><p>O corpo humano é normalmente mais aquecido do que o seu ambiente e, portanto,</p><p>perde calor. Contudo, normalmente o metabolismo produz calor o suficiente para</p><p>manter a temperatura corporal quando a temperatura média do ambiente varia entre</p><p>27,8 e 30°C. Essa variação é chamada de zona termoneutra.</p><p>Em temperaturas acima da zona termoneutra, o corpo tem um ganho líquido de</p><p>calor, uma vez que a produção de calor excede a perda de calor. Abaixo da zona</p><p>termoneutra, a perda de calor excede a produção. Em ambos os casos, o corpo deve</p><p>utilizar a compensação homeostática para manter a temperatura interna constante.</p><p>Um ser humano sem roupa tem a capacidade de se termorregular em ambientes</p><p>que variam de temperatura entre 10 e 55°C. Como raramente somos expostos a</p><p>temperaturas mais altas do que essa faixa de temperatura, o nosso principal desafio</p><p>fisiológico está na regulação térmica em ambientes frios.</p><p>Os seres humanos têm sido descritos por alguns fisiologistas como animais</p><p>tropicais, visto que somos geneticamente adaptados para viver em climas quentes.</p><p>Todavia, mantivemos uma certa flexibilidade genética, e os mecanismos fisiológicos</p><p>pelos quais a nossa termorregulação é feita têm alguma capacidade de se adaptar a</p><p>mudanças de condições ambientais.</p><p>O controle autonômico da regulação de temperatura corporal é geralmente</p><p>considerado uma função de termorregulação central no hipotálamo. Os neurônios</p><p>sensoriais, conhecidos como termorreceptores, estão alocados em partes periféricas,</p><p>como na pele, e em partes centrais, como no hipotálamo. Esses sensores monitoram a</p><p>temperatura da pele e a temperatura do centro do corpo, respectivamente, e mandam</p><p>esta informação para o centro termorregulador. O chamado “termostato” hipotalâmico</p><p>compara a quantidade de sinais emitidos e a temperatura desejável de ajuste. Isso</p><p>permite que o centro da temperatura coordene a apropriada resposta fisiológica de</p><p>aumento ou baixa de temperatura central. A perda de calor do corpo é promovida pela</p><p>dilatação dos vasos sanguíneos na pele e pela sudorese. O ganho de calor é gerado pela</p><p>termogênese com tremor e, possivelmente, pela termogênese sem tremor.</p><p>Alterações no sistema circulatório cutâneo conservam ou liberam calor. A</p><p>perda de calor atráves da superfície da pele é regulada pelo controle do fluxo sanguíneo</p><p>cutâneo, o qual está muito próximo à superífice da pele. Esses vasos sanguíneos podem</p><p>captar calor do ambiente por convecção e o transferir para o centro do corpo, ou podem</p><p>perder calor para o ar circundante. O fluxo sanguíneo pelos vasos sanguíneos cutâneos</p><p>varia desde próximo de zero, quando o calor precisa ser conservado, até quase um terço</p><p>do débito cardíaco, quando o calor precisa ser liberado para o ambiente. O controle local</p><p>influencia o fluxo sanguíneo cutâneo até certo ponto, possivelmente por meio de</p><p>vasodilatadores produzidos pelo endotélio vascular. Contudo, a regulação neural é o</p><p>fator determinante primário.</p><p>No organismo, a maioria das arteríolas está sob o controle adrenérgico simpático</p><p>tônico. Se a temperatura central do corpo cai, o hipotálamo seletivamente ativa</p><p>neurônios simpáticos que inervam as arteríolas cutâneas. As arteríolas contraem-se,</p><p>aumentando a sua resistência ao fluxo sanguíneo e desviando o sangue para vasos</p><p>sanguíneos de menor resistência no interior do corpo. Essa resposta mantém o sangue</p><p>central mais quente afastado da superfície da pele mais fria, reduzindo, assim, a perda</p><p>de calor.</p><p>Em temperaturas elevadas acontece o oposto: as arteríolas cutâneas dilatam-se, a</p><p>fim de aumentar o seu aporte sanguíneo próximo à superfície da pele, o que estimula a</p><p>perda de calor. Contudo, somente uma pequena fração da vasodilatação é resultado da</p><p>atividade do sistema simpático tônico. A atividade de vasodilatação cutânea é mediada</p><p>através dos neurônios colinérgicos simpáticos, neurônios especializados em cossecretar</p><p>acetilcolina e outras moléculas de atividade vasodilatadora.</p><p>Alguns mediadores propostos da atividade de vasodilatação também incluem</p><p>óxido nítrico, substância P, histamina e prostaglandinas. Ainda não foi elucidado quais</p><p>substâncias vasodilatadoras possuem maior importância na resposta de</p><p>termorregulação.</p><p>A sudorese contribui para a perda de calor. A perda de calor da superfície é</p><p>aumentada pela evaporação do suor. Segundo algumas estimativas, o tegumento</p><p>humano possui entre 2 e 3 milhões de glândulas sudoríparas. As concentrações mais</p><p>altas são encontradas na testa, no couro cabeludo, nas axilas, nas palmas das mãos e</p><p>nas solas dos pés.</p><p>As glândulas sudoríparas são constituídas de epitélio transportador. As células</p><p>profundas da glândula secretam uma solução isotônica similar ao líquido intersticial. À</p><p>medida que esse líquido percorre o ducto em direção à pele, o NaCl é reabsorvido,</p><p>resultando em suor hipotônico. Um valor típico para a produção de suor é 1,5 L/h. Com</p><p>a aclimatação ao clima quente, algumas pessoas suam a taxas de 4 a 6 L/h. Contudo,</p><p>elas podem manter essa alta taxa apenas por curtos períodos, a não ser que estejam</p><p>ingerindo líquidos para repor o volume de líquido perdido. A produção de suor é</p><p>regulada pelos neurônios simpáticos colinérgicos.</p><p>O resfriamento pela perda de calor evaporativo depende da evaporação da água do</p><p>suor na superfície da pele. Como a água evapora rapidamente em ambientes secos, mas</p><p>lentamente ou não evapora em ambientes úmidos, a capacidade do corpo de suportar as</p><p>altas temperaturas está diretamente relacionada à umidade relativa do ar. Os</p><p>meteorologistas informam que a combinação de calor e umidade é chamada de índice de</p><p>calor ou umidex. O ar movendo-se por uma superfície da pele suada aumenta a</p><p>evaporação mesmo com umidade alta, e é uma das razões pelas quais os ventiladores</p><p>são úteis em climas quentes.</p><p>- O Movimento e o Metabolismo Produzem Calor -</p><p>A produção de calor pelo corpo é classificada em duas categorias: (1) produção de</p><p>calor não regulada devido à contração dos músculos voluntários e das vias metabólicas</p><p>normais e (2) produção de calor regulada para a manutenção da homeostasia da</p><p>temperatura corporal quando em temperaturas ambientais baixas. A produção de calor</p><p>regulada é subdividida em termogênese com tremor e termogênese química (sem tremor).</p><p>Na termogênese com tremor, o corpo usa o calafrio (tremor rítmico causado pela</p><p>contração do músculo esquelético) para gerar calor. Sinais do centro termorregulador</p><p>hipotalâmico iniciam esses tremores do músculo esquelético. O tremor do músculo gera</p><p>cinco ou seis vezes mais calor do que o músculo em repouso. O tremor pode ser</p><p>parcialmente suprimido por controle voluntário.</p><p>A termogênese sem tremor é a produção de calor metabólico por outros meios</p><p>que não o tremor. Em animais de laboratório, como ratos, a exposição ao frio promove</p><p>aumentos significativos na produção de calor a partir do tecido adiposo marrom (BAT),</p><p>também chamado de tecido marrom. O mecanismo de produção de calor no tecido</p><p>marrom se deve ao desacoplamento mitocondrial, induzido pela proteína desacopladora</p><p>1 (UCP1) no tecido adiposo marrom.</p><p>No desacoplamento mitocondrial, a energia flui pela cadeia de transporte de</p><p>elétrons, liberando calor, em vez de contribuir para a síntese de ATP. A resposta</p><p>desacopladora mitocondrial à exposição ao frio é promovida pelos hormônios da tireoide</p><p>e pelo aumento da atividade de resposta simpática sobre os receptores 3-adrenérgicos</p><p>no tecido marrom.</p><p>A importância da termogênese sem arrepios em seres humanos adultos, tem se</p><p>tornado um tópico de bastante interesse. Os seres humanos nascem com</p><p>uma</p><p>quantidade significativa de tecido adiposo marrom, encontrado primariamente na área</p><p>interescapular (entre as escápulas). Em recém-nascidos, o tecido adiposo marrom</p><p>promove termogênese sem tremor e contribui significativamente para elevar e manter a</p><p>temperatura do corpo. Até pouco tempo atrás, acreditava-se que, durante a infância, o</p><p>tecido adiposo branco substituía o tecido marrom. Recentemente, contudo, estudos de</p><p>imagem utilizados para diagnósticos de câncer revelaram que os seres humanos adultos</p><p>possuem tecido adiposo marrom. Os cientistas atualmente estão investigando se o</p><p>aumento na atividade do tecido marrom pode ser uma maneira de ajudar pessoas a</p><p>queimar calorias na forma de calor, em vez de armazená-las.</p><p>Em ambientes frios, o corpo tenta reduzir a perda de calor enquanto aumenta a</p><p>produção de calor interno. Em temperaturas quentes, ocorre o oposto. Observe, na</p><p>figura, que as respostas comportamentais voluntárias desempenham um papel</p><p>significativo na regulação da temperatura. Reduzimos nossa atividade no clima quente,</p><p>diminuindo a produção de calor pelos músculos. Em clima frio, usamos roupas extras,</p><p>colocamos as mãos nas axilas, ou nos enroscamos como uma bola para diminuir a</p><p>perda de calor.</p><p>- O Termostato do Corpo pode ser Ajustado -</p><p>As variações na regulação da temperatura do corpo podem ser fisiológicas ou</p><p>patológicas. Exemplos de variações fisiológicas incluem o ritmo circadiano da</p><p>temperatura do corpo, variações durante o ciclo menstrual, fogachos na pós-menopausa</p><p>e febre. Esses processos compartilham um mecanismo comum: o reajuste do termostato</p><p>hipotalâmico.</p><p>Os fogachos parecem ser uma diminuição transitória do ponto de ajuste do</p><p>termostato, causada pela ausência de estrogênio. Quando o ponto de ajuste é mais</p><p>baixo, uma temperatura ambiente que antes era confortável subitamente é percebida</p><p>como muito quente. Esse desconforto dispara a resposta termorreguladora normal para</p><p>o calor, incluindo sudorese e vasodilatação cutânea, o que leva à ruborização da pele.</p><p>Por muitos anos, a febre foi considerada uma resposta patológica à infecção, mas</p><p>agora é considerada parte da resposta imune normal do corpo. As toxinas de bactérias,</p><p>entre outros patógenos, estimulam a liberação de fatores químicos pirogênicos a partir</p><p>de células do sistema imune. Os pirogênios são citocinas indutoras de febre que</p><p>também têm muitos outros efeitos.</p><p>Experimentalmente, algumas interleucinas (IL-1, IL-6), alguns interferons e o</p><p>fator de necrose tumoral são indutores de febre. Eles induzem a febre por reajustar o</p><p>termostato hipotalâmico em um ponto superior. A temperatura ambiente normal é</p><p>percebida como muito fria, e o paciente começa a tremer, gerando calor adicional. Os</p><p>pirogênios podem também aumentar a termogênese sem tremor, provocando aumento</p><p>da temperatura corporal.</p><p>O significado adaptativo da febre ainda não está claro, mas ela parece aumentar a</p><p>atividade dos leucócitos envolvidos na resposta imune. Por essa razão, algumas pessoas</p><p>questionam se pacientes com febre devem tomar ácido acetilsalicílico e outros</p><p>antitérmicos simplesmente por uma questão de conforto. Entretanto, a febre alta pode</p><p>ser perigosa, uma vez que uma febre de 41°C por mais do que um breve período causa</p><p>danos ao encéfalo.</p><p>Condições patológicas nas quais o corpo não consegue manter a temperatura</p><p>dentro do normal são normalmente chamadas de hipertermia e hipotermia. A exaustão</p><p>por calor e o choque por calor são as formas mais comuns de hipertermia, uma</p><p>condição na qual a temperatura do corpo aumenta para valores anormalmente altos. O</p><p>excesso de calor, como, por exemplo, em temperaturas centrais de 37,5 a 39°C, tem</p><p>como característica a desidratação grave. Nesta situação, pacientes costumam sentir</p><p>náuseas, cefaleia e cãibras musculares. Eles geralmente estão pálidos e suando</p><p>profusamente. A exaustão por calor muitas vezes ocorre em pessoas que estão</p><p>fisicamente ativas em climas úmidos e quentes, para os quais elas não estão</p><p>aclimatadas. Ela também ocorre em idosos, nos quais a capacidade de termorregulação</p><p>está diminuída.</p><p>A intermação é a forma mais grave de hipertermia, com temperatura central do</p><p>corpo mais alta. A pele geralmente se torna ruborizada e seca. O rápido e imediato</p><p>resfriamento do paciente pode ser importante, uma vez que diversas funções</p><p>enzimáticas e proteínas começam a se desnaturar em temperaturas acima de 41°C.</p><p>Nessa temperatura, o risco de morte e choque térmico pode chegar próximo a 50%.</p><p>A hipertermia maligna, na qual a temperatura do corpo se torna elevada de</p><p>forma anormal, é uma condição determinada geneticamente. Um defeito nos canais de</p><p>Ca2 de músculos esqueléticos libera demasiada quantidade de Ca2 para o citoplasma</p><p>da célula. Enquanto os transportadores celulares trabalham para mover o Ca2 de volta</p><p>para as mitocôndrias e o retículo sarcoplasmático, o calor liberado da hidrólise do ATP</p><p>aumenta substancialmente a temperatura do corpo. Alguns investigadores têm sugerido</p><p>que uma versão leve desse processo desempenha um papel na termogênese sem tremor</p><p>em mamíferos.</p><p>A hipotermia, uma condição na qual a temperatura do corpo cai anormalmente,</p><p>também é uma condição perigosa. Quando a temperatura central do corpo cai, as</p><p>reações enzimáticas ficam mais lentas, e a pessoa perde a consciência. Quando o</p><p>metabolismo diminui, o consumo de oxigênio também diminui.</p><p>Vítimas de afogamento em águas frias, podem algumas vezes, ser recuperadas</p><p>sem danos ao encéfalo se elas entraram em um estado de hipotermia. Essa observação</p><p>levou ao desenvolvimento de hipotermia induzida em certos procedimentos cirúrgicos,</p><p>como as cirurgias do coração. O paciente é mantido em temperatura de resfriamento,</p><p>em média de 21 a 24°C, de modo que a demanda de oxigênio tecidual pode ser atendida</p><p>pela oxigenação artificial do sangue, feita através de uma bomba sanguínea. Após a</p><p>cirurgia ter sido finalizada, o paciente é gradualmente reaquecido.</p><p>Fisiopatologia da Febre</p><p>Febre, que significa temperatura corporal acima da faixa normal de variação, pode</p><p>ser provocada por anormalidades no cérebro ou por substâncias tóxicas que afetam os</p><p>centros reguladores da temperatura. Algumas causas de febre (e também das</p><p>temperaturas subnormais) são apresentadas na figura. Elas incluem doenças</p><p>bacterianas ou víricas, tumores cerebrais e condições ambientais que podem resultar</p><p>em uma intermação.</p><p>REAJUSTE DA REGULAÇÃO HIPOTALÂMICA - EFEITO DOS PIROGÊNIOS</p><p>Muitas proteínas, produtos da degradação das proteínas e algumas outras</p><p>substâncias, especialmente toxinas de lipossacarídeos oriundas das membranas</p><p>celulares de bactérias, podem fazer com que o ponto de ajuste do termostato</p><p>hipotalâmico se eleve. As substâncias que causam esse efeito são chamadas pirogênios.</p><p>Os pirogênios liberados por bactérias tóxicas ou os liberados por tecidos corporais</p><p>em degeneração, causam febre durante condições patológicas. Quando o ponto de</p><p>ajuste do centro de regulação hipotalâmico da temperatura se eleva acima do normal,</p><p>todos os mecanismos para a elevação da temperatura corporal começam a atuar,</p><p>incluindo a conservação de calor e o aumento da produção de calor. Em algumas horas,</p><p>após a elevação do ponto de ajuste, a temperatura corporal se aproxima desse nível.</p><p>AÇÃO DOS PIROGÊNIOS NA CAUSA DA FEBRE — O PAPEL DAS CITOCINAS</p><p>Experimentos em animais demonstraram que alguns pirogênios, quando injetados</p><p>no hipotálamo, podem atuar direta e imediatamente sobre o centro de regulação da</p><p>temperatura no hipotálamo e aumentar seu ponto de ajuste. Outros pirogênios atuam</p><p>indiretamente e podem necessitar de várias horas de latência antes de causar seus</p><p>efeitos. Esse fato é válido para vários pirogênios bacterianos, especialmente as</p><p>endotoxinas das bactérias gram-negativas.</p><p>Quando as bactérias ou os produtos da degradação das bactérias estão nos</p><p>tecidos ou no sangue, eles são fagocitados pelos leucócitos do sangue, pelos macrófagos</p><p>teciduais e pelos grandes linfócitos “killers” granulares. Todas essas células digerem os</p><p>produtos bacterianos e, em seguida, liberam citocinas, grupo diferenciado</p><p>de moléculas</p><p>peptídicas de sinalização, participantes das respostas imunes e adaptativas. Uma das</p><p>mais importantes dessas citocinas para causar febre é a interleucina 1 (IL-1), também</p><p>chamada pirogênio leucocitário ou pirogênio endógeno.</p><p>A IL-1 é liberada pelos macrófagos para os líquidos corporais e, ao chegar ao</p><p>hipotálamo, quase imediatamente ativa os processos produtores de febre aumentando,</p><p>por vezes, a temperatura corporal, por valor significativo em apenas 8 a 10 minutos.</p><p>Aproximadamente um décimo de milionésimo de grama do lipossacarídeo endotoxina de</p><p>bactéria, atuando em conjunto com os leucócitos do sangue, macrófagos dos tecidos e</p><p>linfócitos exterminadores, pode causar febre. A quantidade de IL-1 que é formada em</p><p>resposta ao lipossacarídeo suficiente para causar febre é de apenas alguns nanogramas.</p><p>Vários experimentos sugeriram que a IL-1 inicialmente cause febre pela indução</p><p>da formação de prostaglandinas, principalmente a prostaglandina E2 ou substância</p><p>similar, que atua no hipotálamo para desencadear a reação da febre. Quando a</p><p>formação de prostaglandinas é bloqueada por fármacos, a febre pode ser abortada ou</p><p>diminuída. De fato, esta pode ser a explicação para o mecanismo de atuação da aspirina</p><p>na redução da febre, pois a aspirina impede a formação de prostaglandinas, a partir do</p><p>ácido araquidônico. Fármacos como a aspirina, que reduzem a febre, são chamados</p><p>antipiréticos.</p><p>FEBRE CAUSADA POR LESÕES CEREBRAIS</p><p>Quando o neurocirurgião opera na região do hipotálamo, quase sempre é</p><p>desencadeada febre grave; raramente, o efeito oposto, hipotermia, ocorre, demonstrando</p><p>tanto a potência dos mecanismos hipotalâmicos para o controle da temperatura</p><p>corporal quanto a facilidade com as quais as anormalidades do hipotálamo podem</p><p>alterar o ponto de ajuste do controle da temperatura. Outra condição que</p><p>frequentemente causa temperatura alta prolongada é a compressão do hipotálamo por</p><p>tumor cerebral.</p><p>CARACTERÍSTICAS DAS CONDIÇÕES FEBRIS</p><p>- Calafrios -</p><p>Quando o ponto de ajuste do centro de controle de temperatura no hipotálamo é</p><p>subitamente alterado do nível normal para um nível mais alto do que o normal (como</p><p>resultado da destruição tecidual, substâncias pirogênicas ou desidratação), a</p><p>temperatura corporal geralmente leva várias horas para atingir o novo ponto de ajuste.</p><p>A figura demonstra o efeito da elevação súbita do ponto de ajuste da temperatura</p><p>para o nível de 39,4°C. Como a temperatura do sangue agora é menor do que o ponto de</p><p>ajuste do controlador hipotalâmico da temperatura, ocorrem as respostas usuais que</p><p>causam a elevação da temperatura. Durante esse período, a pessoa experimenta</p><p>calafrios e sente frio intenso, mesmo que sua temperatura já esteja acima do normal.</p><p>Além disso, a pele fica fria devido à vasoconstrição e a pessoa treme. Os calafrios</p><p>continuam até que a temperatura corporal chegue ao ponto de ajuste hipotalâmico de</p><p>39,4°C. A partir desse ponto, a pessoa não apresenta mais calafrios e não sente frio ou</p><p>calor. Enquanto o fator que causa elevação do ponto de ajuste do controlador da</p><p>temperatura hipotalâmico estiver presente, a temperatura do corpo é regulada quase da</p><p>mesma forma, mas em nível de ponto de ajuste mais alto.</p><p>- Crise ou “Rubor” -</p><p>Se o fator que está causando a alta da temperatura for removido, o ponto de</p><p>ajuste do controlador da temperatura hipotalâmico será reduzido para valor mais baixo</p><p>— talvez volte mesmo ao normal, como mostrado na figura. Nesse caso, a temperatura</p><p>do corpo se mantém em 39,4°C, mas o hipotálamo tenta regular a temperatura para</p><p>37°C. Essa situação é análoga ao aquecimento excessivo da área hipotalâmica anterior</p><p>pré-óptica, que causa sudorese intensa e o desenvolvimento súbito de aquecimento da</p><p>pele por causa da vasodilatação generalizada. Essa mudança súbita de eventos no</p><p>estado febril é conhecida como “crise” ou, mais apropriadamente, “rubor”. Antes do</p><p>advento dos antibióticos, a crise era ansiosamente esperada, pois quando ela ocorria o</p><p>médico considerava que a temperatura do paciente logo estaria diminuindo.</p><p>- Choque Térmico -</p><p>O limite superior da temperatura do ar que a pessoa pode suportar depende em</p><p>grande parte de se o ar é seco ou úmido. Se o ar está seco e correntes de ar de</p><p>convecção suficientes estão fluindo para promover a rápida evaporação do corpo, a</p><p>pessoa pode resistir durante várias horas na temperatura do ar de 54,4°C.</p><p>Inversamente, se o ar está com 100% de umidade ou se o corpo está imerso na água, a</p><p>temperatura corporal começa a se elevar sempre que a temperatura ambiental estiver</p><p>acima de 34,4°C. Se a pessoa está realizando trabalho braçal, a temperatura ambiental</p><p>crítica acima da qual provavelmente ocorrerá intermação pode ser de 29,4 a 32,2°C.</p><p>Quando a temperatura corporal se eleva além de temperatura crítica, na variação</p><p>entre 40,5 e 42,2°C, a pessoa provavelmente desenvolverá uma intermação. Os</p><p>sintomas incluem desorientação, desconforto abdominal, algumas vezes acompanhado</p><p>por vômitos, às vezes, delírios, com eventual perda da consciência se a temperatura</p><p>corporal não for rapidamente diminuída. Esses sintomas em geral são exacerbados por</p><p>grau de choque circulatório ou pela excessiva perda de líquidos e eletrólitos pelo suor.</p><p>A hiperpirexia também é extremamente prejudicial para os tecidos corporais,</p><p>especialmente para o cérebro, sendo responsável por muitos desses efeitos. De fato,</p><p>mesmo poucos minutos em temperatura corporal muito alta algumas vezes podem ser</p><p>fatais. Por esse motivo, muitas autoridades recomendam o tratamento imediato da</p><p>intermação pelo resfriamento do indivíduo com banho gelado. Como esse procedimento</p><p>causa calafrios incontroláveis, com aumento considerável da produção de calor, autores</p><p>sugeriram que o uso de esponja ou o resfriamento da pele com borrifos de água gelada</p><p>seriam mais eficientes pra diminuição rápida da temperatura central do corpo.</p><p>- Efeitos Prejudiciais das Altas Temperaturas -</p><p>Os achados patológicos em uma pessoa que morra por hiperpirexia são</p><p>hemorragias locais e degeneração parenquimatosa das células de todo o corpo, mas</p><p>especialmente no cérebro. Após a destruição das células neuronais, elas não podem ser</p><p>substituídas. Além disso, as lesões no fígado, rins e outros órgãos, em geral, podem ser</p><p>graves o suficiente para levar à falência de um ou mais desses órgãos, eventualmente</p><p>levando ao óbito, que algumas vezes pode ocorrer vários dias após a intermação.</p><p>- Aclimatação ao Calor -</p><p>Pode ser extremamente importante a aclimatação ao calor extremo. Exemplos de</p><p>pessoas que necessitam de aclimatação são soldados a serviço nos trópicos ou</p><p>mineradores que trabalham a 3 quilômetros de profundidade nas minas de ouro da</p><p>África do Sul, onde a temperatura ambiente é próxima da temperatura corporal e a</p><p>umidade do ar se aproxima de 100%. Pessoa exposta ao calor por várias horas durante</p><p>o dia, realizando trabalho relativamente pesado, desenvolverá maior tolerância às</p><p>condições quentes e úmidas em período de 1 a 3 semanas.</p><p>Entre as alterações fisiológicas mais importantes que ocorrem durante esse</p><p>processo de aclimatação, encontra-se a elevação de aproximadamente duas vezes nos</p><p>índices máximos da sudorese, aumento do volume plasmático e diminuição da perda de</p><p>sais no suor e na urina; esses dois últimos efeitos resultam do aumento da secreção de</p><p>aldosterona pelas glândulas adrenais.</p><p>Fisiopatologia da Febre - Harrison</p><p>A temperatura corporal é controlada pelo hipotálamo. Os neurônios existentes no</p><p>hipotálamo anterior pré-óptico e no hipotálamo posterior recebem dois tipos de sinais: o</p><p>primeiro dos nervos periféricos que transmitem informações obtidas dos receptores de</p><p>frio/calor na pele e o segundo proveniente da temperatura do sangue que irriga a região.</p><p>Esses dois tipos de sinais são integrados pelo centro termorregulador do hipotálamo,</p><p>visando à manutenção da temperatura corporal. Em um ambiente neutro quanto à</p><p>temperatura, a taxa metabólica dos seres humanos mais calor do que seria necessário</p><p>para manter a temperatura corporal central na faixa entre 36,5 e 37,5°C.</p><p>Em geral, a temperatura</p><p>corporal normal é mantida apesar das variações</p><p>ambientais, tendo em vista que o centro termorregulador do hipotálamo equilibra a</p><p>produção excessiva de calor derivada da atividade metabólica dos músculos e do fígado</p><p>por dissipação do calor através da pele e dos pulmões. De acordo com os estudos</p><p>realizados em indivíduos sadios entre 18 e 40 anos de idade, a temperatura oral média é</p><p>de 36,8 ± 0,4°C, com níveis mais baixos às 6 horas e mais altos entre 16 e 18 horas. A</p><p>temperatura oral normal máxima é de 37,2°C às 6 horas e 37,7°C às 16 horas; tais</p><p>valores definem o percentil 99 para os indivíduos sadios. De acordo com esses estudos,</p><p>temperaturas > 37,2°C pela manhã ou > 37,7°C à tarde definiriam o estado de febre. A</p><p>variação diária normal da temperatura, também chamada ritmo circadiano, é</p><p>normalmente de 0,5°C. Contudo, em alguns pacientes que estão se recuperando de uma</p><p>doença febril, a variação diária pode chegar a 1°C. Durante uma doença febril, as</p><p>variações diurnas geralmente são mantidas, porém em níveis mais altos, febris. A</p><p>variação da temperatura ao longo do dia parece ser estável na primeira infância; por</p><p>outro lado, é possível que indivíduos mais idosos tenham menor capacidade de</p><p>desenvolver febre, apresentando níveis modestos de temperatura mesmo quando com</p><p>infecções graves.</p><p>Em geral, as temperaturas retais são 0,4°C mais altas que as orais. As leituras</p><p>orais mais baixas provavelmente são atribuíveis à respiração oral, um fator a ser</p><p>considerado nos pacientes com infecções respiratórias e aumento da frequência</p><p>respiratória. As temperaturas do esôfago distal refletem com maior precisão a</p><p>temperatura central.</p><p>Os termômetros para membrana timpânica medem o calor radiante emitido pelo</p><p>tímpano e canal auditivo adjacente, apresentando esse valor de forma absoluta (modo</p><p>sem ajuste) ou calculado automaticamente a partir da aferição absoluta, com base em</p><p>nomogramas que relacionam a temperatura radiante medida com as temperaturas</p><p>centrais obtidas em estudos clínicos (modo ajustado). Embora sejam convenientes, tais</p><p>aferições podem ser muito mais variáveis que os valores retais, orais ou axilares</p><p>determinados diretamente. Estudos realizados em adultos mostraram que os valores</p><p>aferidos são menores com os termômetros para membrana timpânica em modo sem</p><p>ajuste do que com os aparelhos em modo ajustado, e que os valores aferidos por</p><p>termômetros em modo sem ajuste são 0,8°C menores do que as temperaturas retais.</p><p>Nas mulheres que menstruam, a temperatura na parte da manhã geralmente é</p><p>menor nas 2 semanas que antecedem a ovulação; em seguida, a temperatura aumenta</p><p>cerca de 0,6°C com a ovulação e permanece nesse patamar até que se inicie a</p><p>menstruação. Durante a fase lútea, a amplitude do ritmo circadiano permanece a</p><p>mesma.</p><p>PIROGÊNIOS</p><p>O termo pirogênio (do grego pyro, “fogo”) é usado para descrever qualquer</p><p>substância que cause febre. Os pirogênios exógenos originam-se fora do paciente; a</p><p>maioria é composta de produtos microbianos, toxinas microbianas ou microrganismos</p><p>íntegros (incluindo vírus). O exemplo clássico de pirogênio exógeno é o</p><p>lipopolissacarídeo (endotoxina) produzido por todas as bactérias Gram-negativas. Os</p><p>produtos pirogênicos das bactérias Gram-positivas incluem as enterotoxinas do</p><p>Staphylococcus aureus e as toxinas dos estreptococos dos grupos A e B, também</p><p>conhecidas como superantígenos. Uma toxina estafilocócica com importância clínica é</p><p>aquela associada a cepas de S. aureus isoladas de pacientes com síndrome do choque</p><p>séptico. Esses produtos dos estafilococos e estreptococos causam febre em animais de</p><p>laboratório quando injetados por via intravenosa em concentrações de 1 a 10 μg/kg. Em</p><p>humanos, a endotoxina é altamente pirogênica: quando injetada por via intravenosa em</p><p>voluntários, uma dose de 2 a 3 ng/kg produz febre, leucocitose, proteínas de fase aguda</p><p>e sintomas de mal-estar generalizado.</p><p>CITOCINAS PIROGÊNICAS</p><p>Citocinas são proteínas pequenas (peso molecular de 10.000-20.000 Da) que</p><p>regulam processos imunes, inflamatórios e hematopoiéticos. Por exemplo, a leucocitose</p><p>intensa com neutrofilia absoluta observada em diversas infecções é atribuível à ação das</p><p>citocinas interleucina (IL) 1 e IL-6. Algumas citocinas também causam febre; no</p><p>passado, eram conhecidas como pirogênios endógenos, sendo atualmente chamadas</p><p>citocinas pirogênicas. Entre as citocinas pirogênicas estão IL-1, IL-6, fator de necrose</p><p>tumoral (TNF) e fator neurotrópico ciliar, membro da família da IL-6. A febre é um efeito</p><p>adverso proeminente da terapia com α-interferona. Cada citocina pirogênica é codificada</p><p>por um gene diferente, e todas se mostraram causadoras de febre em animais de</p><p>laboratório e em humanos. Quando injetadas em humanos em doses baixas (10-100</p><p>ng/kg), a IL-1 e o TNF produzem febre; já para a IL-6, é necessária uma dose de 1 a 10</p><p>μg/kg para que se produza febre.</p><p>Um amplo espectro de produtos bacterianos e fúngicos induz a síntese e a</p><p>liberação das citocinas pirogênicas. Entretanto, a febre pode ser uma manifestação de</p><p>doença mesmo na ausência de infecção microbiana. Por exemplo, processos</p><p>inflamatórios, como pericardite, traumatismo, acidente vascular cerebral (AVC) e</p><p>imunizações de rotina, induzem a produção de IL-1, TNF e/ou IL-6; isoladamente ou em</p><p>conjunto, essas citocinas induzem o hipotálamo a elevar o ponto de ajuste até níveis</p><p>febris.</p><p>ELEVAÇÃO DO PONTO DE AJUSTE HIPOTALÂMICO PELAS CITOCINAS</p><p>Durante a febre, os níveis de prostaglandina E2 (PGE2 ) aumentam nos tecidos</p><p>hipotalâmicos e no terceiro ventrículo cerebral. As concentrações de PGE2 são mais</p><p>altas nas proximidades dos órgãos vasculares periventriculares (órgão vascularizado da</p><p>lâmina terminal) – redes de capilares dilatados que circundam os centros reguladores</p><p>do hipotálamo. A destruição dessas estruturas diminui a capacidade de os pirogênios</p><p>causarem febre. Contudo, a maioria dos estudos realizados com animais não mostrou</p><p>que as citocinas pirogênicas passem da circulação para o próprio cérebro. Assim, parece</p><p>que ambos, pirogênios exógenos e citocinas pirogênicas, interagem com o endotélio</p><p>desses capilares e que essa interação é a primeira etapa para a produção da febre – ou</p><p>seja, para elevar o ponto de ajuste a patamares febris.</p><p>As células mieloides e endoteliais são os tipos celulares que primariamente</p><p>produzem citocinas pirogênicas. As citocinas pirogênicas, como a IL-1, a IL-6 e o TNF,</p><p>são liberadas por essas células e entram na circulação sistêmica. Não obstante essas</p><p>citocinas circulantes produzirem febre induzindo a síntese da PGE2 , elas também</p><p>induzem a PGE2 em tecidos periféricos. O aumento da PGE2 na periferia explica as</p><p>mialgias e artralgias inespecíficas que costumam acompanhar a febre. Acredita-se que</p><p>parte da PGE2 sistêmica escape da destruição no pulmão e atinja o hipotálamo via</p><p>carótida interna. Contudo, é a elevação da PGE2 no cérebro que desencadeia o processo</p><p>de elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para a temperatura central.</p><p>Há quatro receptores para a PGE2 , e cada qual transmite sinais às células por</p><p>mecanismos diferentes. Entre esses quatro receptores, o terceiro (EP-3) é fundamental</p><p>para a produção da febre: quando o gene de tal receptor é deletado em camundongos,</p><p>esses animais não apresentam febre após a injeção de IL-1 ou endotoxina. A deleção dos</p><p>genes dos outros receptores da PGE2 não interfere no mecanismo da febre. Embora seja</p><p>essencial à febre, a PGE2 não funciona como neurotransmissor. Em vez disso, sua</p><p>liberação pelo lado cerebral do endotélio hipotalâmico estimula seus receptores nas</p><p>células gliais, e tal estimulação determina elevação rápida no 5′-monofosfato de</p><p>adenosina cíclico (AMPc), um neurotransmissor. A liberação de AMPc pelas células</p><p>gliais ativa as terminações neuronais do centro termorregulador, que se estendem até</p><p>essa área. A elevação do AMPc parece explicar as alterações do ponto de ajuste</p><p>hipotalâmico de forma direta ou indireta (induzindo a liberação de neurotransmissores).</p><p>Há receptores distintos para produtos microbianos localizados no endotélio</p><p>hipotalâmico. Esses receptores</p><p>são chamados receptores semelhantes ao Toll e se</p><p>assemelham, em muitos aspectos, aos receptores de IL1. Os receptores de IL-1 e os</p><p>receptores semelhantes ao Toll compartilham o mesmo mecanismo transdutor de sinal.</p><p>Assim, a ativação direta de receptores semelhantes ao Toll ou de receptores de IL-1</p><p>resulta na produção de PGE2 e em febre.</p><p>PRODUÇÃO DAS CITOCINAS NO SNC</p><p>As citocinas produzidas no cérebro talvez sejam responsáveis pela hiperpirexia</p><p>observada nos casos com hemorragia, traumatismo ou infecção do SNC. As infecções</p><p>virais do SNC induzem a produção de IL-1, TNF e IL-6 pela micróglia e, possivelmente,</p><p>por neurônios. Em animais de laboratório, a concentração de citocinas necessária para</p><p>causar febre é muito menor quando é feita administração direta na substância cerebral</p><p>ou nos ventrículos cerebrais do que quando é utilizada injeção sistêmica. Portanto, as</p><p>citocinas produzidas no SNC podem elevar o ponto de ajuste hipotalâmico, sem acionar</p><p>os órgãos circunventriculares. As citocinas produzidas no SNC provavelmente são</p><p>responsáveis pela hiperpirexia associada à hemorragia, ao traumatismo ou à infecção</p><p>do SNC.</p><p>Classificação e Tipos da Febre</p><p>FEBRE VERSUS HIPERTERMIA</p><p>A febre é uma elevação da temperatura corporal que ultrapassa a variação diária</p><p>normal e ocorre associada a aumento do ponto de ajuste hipotalâmico (p. ex., de 37</p><p>para 39°C). Essa alteração do ponto de ajuste do estado “normotérmico” para níveis</p><p>febris assemelha-se bastante ao reajuste do termostato doméstico para um nível maior,</p><p>com o objetivo de elevar a temperatura ambiente em um cômodo da casa. Quando o</p><p>ponto de ajuste do hipotálamo está elevado, os neurônios do centro vasomotor são</p><p>ativados dando início à vasoconstrição. Inicialmente, o indivíduo percebe essa</p><p>vasoconstrição nas mãos e nos pés. O desvio de sangue da periferia para os órgãos</p><p>internos reduz a perda de calor através da pele e o indivíduo sente frio. Na maioria dos</p><p>pacientes com febre, a temperatura corporal aumenta 1 a 2°C. Os tremores, que elevam</p><p>a produção muscular de calor, podem se iniciar nesse momento, mas serão</p><p>desnecessários se os mecanismos de conservação elevarem suficientemente a</p><p>temperatura sanguínea. A termogênese sem tremores que ocorre no fígado também</p><p>contribui para elevar a temperatura interna. As adaptações comportamentais (p. ex.,</p><p>vestir mais roupas ou se cobrir) ajudam a elevar a temperatura corporal ao reduzir a</p><p>perda de calor.</p><p>Os processos de conservação (vasoconstrição) e geração (tremores e aumento da</p><p>termogênese sem tremores) de calor continuam até que a temperatura do sangue que</p><p>irriga os neurônios hipotalâmicos atinja o novo ponto de ajuste do termostato. Quando</p><p>esse patamar é atingido, o hipotálamo mantém a temperatura no nível febril pelos</p><p>mesmos mecanismos de equilíbrio do calor que funcionam no indivíduo sem febre.</p><p>Quando o ponto de ajuste hipotalâmico é reajustado para baixo (em resposta à redução</p><p>da concentração dos pirogênios ou ao uso de antipiréticos), os processos de perda de</p><p>calor por vasodilatação e transpiração são ativados. A perda de calor por transpiração e</p><p>vasodilatação continua até que a temperatura sanguínea no hipotálamo atinja o limite</p><p>inferior da regulação. Alterações comportamentais (p. ex., remoção de roupas) facilitam</p><p>a perda de calor.</p><p>A febre > 41,5°C é chamada hiperpirexia. Essa febre extremamente elevada pode</p><p>ocorrer em pacientes com infecções graves, porém é mais comum em indivíduos com</p><p>hemorragias do sistema nervoso central (SNC). Antes da era dos antibióticos, a febre</p><p>causada pelas diversas doenças infecciosas raramente ultrapassava 41°C e, por essa</p><p>razão, alguns pesquisadores especularam que esse “limite térmico” natural seria</p><p>mediado por neuropeptídeos atuando como antipiréticos centrais.</p><p>Em casos raros, o ponto de ajuste do hipotálamo aumenta em consequência de</p><p>traumatismo localizado, hemorragia, tumor ou disfunção hipotalâmica intrínseca. A</p><p>expressão febre hipotalâmica algumas vezes é utilizada para descrever elevações da</p><p>temperatura causadas por disfunção do hipotálamo. Contudo, a maioria dos pacientes</p><p>com lesão hipotalâmica tem temperaturas corporais abaixo e não acima do normal.</p><p>Ainda que a maioria dos pacientes que apresentam elevação da temperatura</p><p>corporal de fato tenha febre, há situações nas quais a elevação da temperatura significa</p><p>hipertermia (intermação) e não febre. A hipertermia caracteriza-se por aumento</p><p>descontrolado da temperatura corporal, que excede a capacidade do organismo de</p><p>perder calor. Não há alteração no ajuste do centro termorregulador hipotalâmico. Ao</p><p>contrário do que ocorre com a febre nas infecções, a hipertermia não envolve a presença</p><p>de moléculas pirogênicas. A exposição ao calor exógeno e a geração de calor endógeno</p><p>são dois mecanismos pelos quais a hipertermia pode produzir temperaturas internas</p><p>perigosamente altas. A produção excessiva de calor pode facilmente causar hipertermia</p><p>apesar dos controles fisiológicos e comportamentais da temperatura corporal. Por</p><p>exemplo, o trabalho ou o exercício em ambientes aquecidos podem gerar calor mais</p><p>rapidamente do que os mecanismos periféricos conseguem dissipar.</p><p>É importante distinguir entre febre e hipertermia, tendo em vista que a última</p><p>pode evoluir rapidamente para o óbito e caracteristicamente não responde aos</p><p>antipiréticos. Entretanto, em uma situação de emergência, tal distinção pode ser difícil.</p><p>Por exemplo, na sepse sistêmica, a febre (hiperpirexia) pode começar rápido e a</p><p>temperatura pode ser > 40,5°C. A hipertermia costuma ser diagnosticada com base nos</p><p>eventos imediatamente precedentes à elevação da temperatura central – por exemplo,</p><p>exposição ao calor ou tratamento com fármacos que interferem na termorregulação. Nos</p><p>pacientes com síndromes de intermação e nos indivíduos que estejam usando fármacos</p><p>que impeçam a transpiração, a pele encontra-se quente e seca, enquanto, nos casos</p><p>febris, a pele pode estar fria em consequência da vasoconstrição. Os antipiréticos não</p><p>abaixam a temperatura na hipertermia, enquanto, nos casos de febre – e até mesmo na</p><p>hiperpirexia –, doses adequadas de ácido acetilsalicílico ou de paracetamol geralmente</p><p>produzem alguma redução da temperatura corporal.</p><p>Artigo:</p><p>As febres podem ser classificadas arbitrariamente em febres agudas, subagudas e</p><p>crônicas com base na duração.</p><p>Febres agudas ( 2 semanas de duração) são típicas de infecções</p><p>bacterianas crônicas, como tuberculose, infecções virais como HIV, câncer e doenças do</p><p>tecido conjuntivo.</p><p>No entanto, qualquer causa de febre aguda pode se tornar persistente ou crônica</p><p>se não for tratada.</p><p>Ativação dos Linfócitos T</p><p>A partir de um pequeno conjunto (pool) de linfócitos naive específicos para um</p><p>antígeno, o processo de ativação das células T gera um grande número de células</p><p>efetoras com a mesma especificidade, que atuam para eliminar aquele antígeno. Nesse</p><p>processo, também é gerada uma população de células de memória de longa vida,</p><p>capazes de reagir rapidamente contra o antígeno caso ele seja reintroduzido. Uma</p><p>característica fundamental da resposta das células T, como todas as respostas imunes</p><p>adaptativas, é sua alta especificidade pelo antígeno que elicita a resposta. Tanto a</p><p>ativação inicial de células T naive quanto as fases efetoras da resposta imune adaptativa</p><p>mediada por células T são desencadeadas pelo reconhecimento p p p do antígeno via</p><p>receptores antigênicos dos linfócitos T.</p><p>VISÃO GERAL DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T</p><p>A ativação inicial de linfócitos T naive ocorre principalmente em órgãos linfoides</p><p>periféricos (secundários), nos quais essas células normalmente circulam e onde devem</p><p>encontrar os antígenos apresentados por células dendríticas maduras. Clones de</p><p>linfócitos T, cada um com uma especificidade</p><p>diferente, são gerados no timo antes da</p><p>exposição ao antígeno. Os linfócitos T naive, os quais não responderam previamente a</p><p>antígenos, circulam por todo o corpo em estado de repouso e somente adquirem</p><p>poderosas capacidades funcionais após sua ativação. Essa ativação dos linfócitos T</p><p>naive ocorre em órgãos linfoides especializados, linfonodos, baço e tecidos linfoides de</p><p>mucosa, onde os linfócitos naive e as APCs se encontram.</p><p>Os antígenos transportados pelas células dendríticas para os linfonodos são</p><p>reconhecidos pelos linfócitos T naive que recirculam através desses linfonodos. As</p><p>células T ativadas se diferenciam em células efetoras, as quais podem permanecer nos</p><p>órgãos linfoides para auxiliar os linfócitos B ou migrar para os locais de infecção, onde</p><p>as células efetoras são novamente ativadas por antígenos e executam suas várias</p><p>funções, como a ativação de macrófagos.</p><p>Os linfócitos T naive se movem no interior dos órgãos linfoides, interagindo</p><p>transientemente com muitas células dendríticas e parando de se mover quando</p><p>encontram o antígeno para o qual expressam receptores específicos. As células</p><p>dendríticas (DCs) nos órgãos linfoides podem apresentar vários antígenos diferentes</p><p>simultaneamente. As células T estão em constante movimento, guiado principalmente</p><p>pela rede reticular de fibroblastos, um substrato-matriz produzido por células</p><p>reticulares fibroblásticas na zona de células T dos órgãos linfoides. O reconhecimento</p><p>antigênico resulta na geração de sinais bioquímicos que levam a uma rápida paralização</p><p>das células T. Esse processo estabiliza o contato entre as células T e as APCs relevantes</p><p>expressando antígeno, permitindo que o programa de ativação da célula T seja iniciado.</p><p>O reconhecimento do antígeno, juntamente com outros estímulos de ativação,</p><p>induz várias respostas biológicas nas células T: secreção de citocinas; proliferação,</p><p>levando ao aumento no número de células dos clones antígeno-específicos (conhecido</p><p>como expansão clonal); e diferenciação de células naive em linfócitos efetores e de</p><p>memória. Além disso, o processo de ativação das células T está associado a mudanças</p><p>na expressão de numerosas moléculas de superfície, muitas das quais exercem papéis</p><p>importantes na indução e regulação das respostas. As APCs não apenas expõem os</p><p>antígenos, mas também proveem o estímulo que guia a magnitude e a natureza da</p><p>resposta de células T. Esses estímulos incluem moléculas de superfície e citocinas</p><p>secretadas.</p><p>O reconhecimento do antígeno pelas células T induz a secreção de citocinas (p. ex.:</p><p>IL-2), particularmente em células T CD4 + , expansão clonal como resultado da</p><p>proliferação celular, e diferenciação de células T em células efetoras ou de memória. Na</p><p>fase efetora da resposta, as células T CD4 + efetoras respondem ao antígeno produzindo</p><p>citocinas com várias atividades, como o recrutamento e a ativação de leucócitos e</p><p>ativação de linfócitos B, enquanto os CTLs CD8 + respondem destruindo outras células</p><p>e secretando citocinas inflamatórias.</p><p>A proliferação e diferenciação das células T são reguladas por diversos</p><p>mecanismos de feedback. Por exemplo, células T ativadas liberam sinais de volta para</p><p>as APCs, aumentando ainda mais sua capacidade de ativar as células T. Ao mesmo</p><p>tempo, algumas moléculas de superfície expressas em células T ativadas, bem como as</p><p>citocinas secretadas por essas células, inibem a ativação adicional, e esses mecanismos</p><p>de feedback negativo servem para estabelecer limites seguros para a resposta.</p><p>As células T efetoras reconhecem antígenos em órgãos linfoides ou em tecidos não</p><p>linfoides periféricos e são ativadas para executar funções que são responsáveis pela</p><p>eliminação de microrganismos e, em estados de doença, pelo dano tecidual. Enquanto</p><p>as células naive são ativadas principalmente nos órgãos linfoides secundários, as</p><p>células efetoras diferenciadas podem responder aos antígenos e exercer suas funções</p><p>em qualquer tecido.</p><p>O processo de diferenciação de células naive para células efetoras confere às</p><p>células a capacidade de realizar funções especializadas e a habilidade de migrar para</p><p>qualquer sítio de infecção ou inflamação. Nesses locais, as células efetoras encontram</p><p>novamente o antígeno para o qual são específicas e respondem de maneira a eliminar a</p><p>fonte do antígeno. As células T efetoras da linhagem CD4 + secretam citocinas e</p><p>expressam moléculas de superfície que podem ativar outras células imunes. Essas</p><p>células T efetoras são classificadas em subpopulações com base em seus perfis de</p><p>citocinas e funções.</p><p>Algumas células T efetoras CD4 + ativam macrófagos para destruir</p><p>microrganismos fagocitados; outras secretam citocinas que recrutam diferentes tipos de</p><p>leucócitos, tais como eosinófilos e neutrófilos, que destroem diferentes tipos de</p><p>patógenos; e outras ainda permanecem nos órgãos linfoides e ajudam as células B a se</p><p>diferenciarem em plasmócitos secretores de anticorpos. O linfócitos T citotóxicos (CLTs),</p><p>as células efetoras da linhagem CD8 + , destroem células infectadas e células tumorais,</p><p>e também secretam citocinas que ativam macrófagos e induzem à inflamação.</p><p>As células T de memória geradas pela ativação de células T são células de vida</p><p>longa com maior capacidade de reagir contra o antígeno. Essas células estão presentes</p><p>no pool de linfócitos circulantes e são abundantes em tecidos de mucosa e na pele, bem</p><p>como em órgãos linfoides. Com o declínio da resposta de células T, há muito mais</p><p>células de memória do clone correspondente do que haviam de células T naive antes da</p><p>resposta. Essas células de memória respondem rapidamente após encontros</p><p>subsequentes com o antígeno e geram novas células efetoras que o eliminam.</p><p>As respostas das células T diminuem depois que o antígeno é eliminado. Esse</p><p>processo de contração é importante para que o sistema imune retorne a um estado de</p><p>equilíbrio ou homeostase. Isso ocorre principalmente porque a maioria das células T</p><p>efetoras ativadas por antígeno morre por apoptose. Uma razão para isso é que, conforme</p><p>o antígeno é eliminado, os linfócitos são privados dos estímulos de sobrevivência que</p><p>normalmente são fornecidos pelo antígeno e por coestimuladores e citocinas produzidos</p><p>durante as reações inflamatórias ao antígeno. Além disso, mecanismos de inibição</p><p>ativados pelo reconhecimento antigênico atuam para controlar a magnitude e duração</p><p>da resposta.</p><p>SINAIS PARA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T</p><p>A proliferação dos linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de</p><p>memória requerem reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas. Nesta seção,</p><p>faremos um resumo da natureza dos antígenos reconhecidos pelas células T e</p><p>discutiremos os coestimuladores específicos e seus receptores que contribuem para a</p><p>ativação das células T.</p><p>- Reconhecimento do Antígeno -</p><p>O antígeno é o primeiro sinal necessário para a ativação dos linfócitos, garantindo</p><p>que a resposta imune resultante seja antígeno-específica. Uma vez que reconhecem os</p><p>complexos peptídeos-MHC exibidos pelas APCs, os linfócitos T CD4 + e CD8 +</p><p>respondem apenas aos antígenos proteicos, fonte natural de peptídeos, ou às</p><p>substâncias químicas que se ligam e modificam proteínas. Além do reconhecimento pelo</p><p>receptor da célula T (TCR) de peptídeos exibidos por moléculas do MHC, várias outras</p><p>proteínas da superfície da célula T participam do processo de ativação. Estas incluem</p><p>moléculas de adesão, as quais estabilizam a interação das células T com as APCs;</p><p>correceptores, os quais liberam sinais bioquímicos que atuam em conjunto com os</p><p>sinais do complexo TCR; e coestimuladores.</p><p>A ativação das células T naive requer o reconhecimento do antígeno apresentado</p><p>pelas DCs. Esse papel crucial das DCs na iniciação das respostas de linfócitos T se dá</p><p>porque essas APCs estão na localização apropriada para interagir com as células T naive.</p><p>Além disso, a ativação das células T naive depende de sinais como os coestimuladores</p><p>que são altamente expressos pelas DCs. Antígenos proteicos que atravessam a barreira</p><p>epitelial ou originam-se nos tecidos são capturados pelas DCs e transportados</p>