Processos Farmacodinâmicos

Prévia do material em texto

<p>DEFINIÇÃO</p><p>Apresentação dos processos farmacodinâmicos, caracterização dos receptores farmacológicos</p><p>e suas vias de sinalização e dos parâmetros importantes para a avaliação da segurança dos</p><p>fármacos.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender o conceito e as características farmacodinâmicas para definir a ação dos</p><p>fármacos em seus receptores, prevendo as ações terapêuticas e as adversas. Compreender a</p><p>forma como essas substâncias se comportam no organismo e como alteram as funções</p><p>bioquímicas celulares ou extracelulares, com vistas à análise do risco-benefício da terapia.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Definir os princípios farmacodinâmicos com base no conceito de receptores farmacológicos</p><p>MÓDULO 2</p><p>Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores e os critérios de</p><p>segurança de um fármaco e suas variações individuais</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A Farmacodinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos fármacos e</p><p>seus mecanismos de ação. Esses efeitos resultam da interação dos fármacos com seus</p><p>componentes macromoleculares (receptores), a fim de que uma resposta terapêutica seja</p><p>produzida. A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor para desencadear seu efeito,</p><p>e essa ligação instaura a primeira parte de uma série de eventos que ocorrerão em cascata.</p><p>A maioria dos receptores dos fármacos está localizada nas membranas das células, mas</p><p>também pode estar em compartimentos intracelulares específicos, como o núcleo, e</p><p>compartimentos extracelulares, como os fármacos que interagem com os fatores da</p><p>coagulação e mediadores inflamatórios.</p><p>Alguns fármacos mais recentes têm propriedades bem diferentes das dos fármacos</p><p>tradicionais. A engenharia genética permitiu a utilização de enzimas geneticamente modificadas</p><p>e de anticorpos monoclonais, configurando um grupo novo de fármacos – os biológicos</p><p>terapêuticos. O vírus vivo do herpes (geneticamente modificado) foi recentemente aprovado</p><p>para o tratamento do melanoma, sendo injetado em tumores que não podem ser</p><p>completamente removidos por cirurgia.</p><p>De modo geral, pode-se dizer que, no ramo da Farmacodinâmica, é de extremo interesse a</p><p>avaliação da ação das drogas, biológicas ou químicas, sintéticas ou naturais, nos seus devidos</p><p>receptores, além da identificação e da descrição das cascatas intracelular ou extracelular</p><p>originadas dessa interação. Isso porque, a descrição desse fenômeno permite prever o</p><p>comportamento ativador ou inibidor de uma droga, a intensidade do efeito e a aplicabilidade em</p><p>condições profiláticas e patológicas.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Definir os princípios farmacodinâmicos com base</p><p>no conceitode receptores farmacológicos</p><p>RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM</p><p>OS DIFERENTES RECEPTORES</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores têm</p><p>uma função fisiológica específica, atendendo às necessidades já existentes nas células e nos</p><p>tecidos. Em grande parte, eles são proteínas que atuam como receptores para ligantes</p><p>endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar receptores de outras naturezas,</p><p>como fármacos antimicrobianos e antitumorais que interagem diretamente com o DNA, e os</p><p>biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos.</p><p>A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes tipos de interações:</p><p>Iônicas</p><p>Pontes de hidrogênio</p><p>Van der Waals</p><p>Covalentes</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Ligações covalentes</p><p>As ligações covalentes garantem uma duração mais prolongada.</p><p></p><p>Ligações não-covalentes</p><p>As não covalentes, se forem de alta afinidade, também poderão exercer ação irreversível.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos receptores é a</p><p>localização destes.</p><p>Se um fármaco age em um receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos, seus efeitos</p><p>serão disseminados.</p><p></p><p>Se for uma função vital, modular, tais receptores em tantos tecidos diferentes pode ser</p><p>arriscado e gerar toxicidade disseminada.</p><p></p><p>Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas algumas células, seus efeitos serão</p><p>mais específicos, e os efeitos colaterais serão minimizados.</p><p>Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da</p><p>mensagem. Para tanto, dois domínios funcionais são necessários,</p><p>DOMÍNIO DE LIGAÇÃO AO LIGANTE</p><p>DOMÍNIO EFETOR</p><p>As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus</p><p>alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes intermediários</p><p>denominados transdutores.</p><p>Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína</p><p>transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de segundos</p><p>mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e, dessa</p><p>forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor.</p><p>Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos</p><p>nos mesmos receptores como: agonistas ou antagonistas.</p><p>FÁRMACOS AGONISTAS</p><p>Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Ligando-se na mesma</p><p>região que os ligantes endógenos são descritos como agonistas primários; caso a ligação</p><p>seja em outra região do receptor, diferente da região de ligação do ligante endógeno, são</p><p>definidos como agonistas alostéricos.</p><p>Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos receptores e são definidos como</p><p>agonistas parciais; outros são plenos em relação à sua atividade agonista, sendo os</p><p>agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência doa</p><p>ligantes reguladores. Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e são</p><p>denominados agonistas inversos.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>FÁRMACOS ANTAGONISTAS</p><p>Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.</p><p>Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista e o</p><p>agonista endógeno pelo mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras vezes, por</p><p>ligação em um sítio diferente, em que a ligação do antagonista gera uma modificação no</p><p>receptor que diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-se, portanto, resumir</p><p>o conceito de agonista e antagonista como:</p><p>• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo o efeito,</p><p>que pode ser total (agonista pleno) ou parcial (agonista parcial).</p><p>• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a ligação de outras moléculas, em</p><p>geral, do agonista endógeno.</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 1 – Regulação da atividade do receptor por fármacos.</p><p>Na regulação da atividade do receptor por fármacos, podemos observar a forma ativa do</p><p>receptor (Ra), a forma inativa (Ri) e o ligante (L), que pode ser um agonista total (full agonist);</p><p>um agonista parcial (partial agonist); um antagonista (antagonist) ou um agonista inverso</p><p>(inverse agonist).</p><p>No gráfico apresentado, é preconizado que o receptor exista nas formas ativa e inativa. O</p><p>ligante, que pode ser endógeno, ou o fármaco propriamente dito, quando é um agonista total,</p><p>liga-se à forma ativa do receptor, gerando um máximo de efeito neste. O agonista parcial se</p><p>liga a ambas as formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o efeito gerado no</p><p>receptor não é máximo, mas parcial. O antagonista se liga a ambas as formas com igual</p><p>afinidade, não gerando efeito no receptor. O agonista inverso se liga à forma inativa,</p><p>estabilizando-o nessa conformação, gerando inativação do receptor.</p><p>De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a manter suas conformações ativas e</p><p>inativas em equilíbrio.</p><p> ATENÇÃO</p><p>A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à forma ativa do receptor é definida pela</p><p>afinidade relativa do fármaco, pelas duas conformações.</p><p>Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa irá direcionar o equilíbrio para</p><p>o estado ativo e ativar o receptor. Será dessa</p><p>forma um agonista. Sendo um agonista total, ele</p><p>terá seletividade suficiente para direcionar, de modo integral, o receptor para o estado ativo.</p><p>Embora o modelo descrito mostre que os receptores são ativados apenas quando a molécula</p><p>de um agonista se liga a eles, há situações em que pode ocorrer um nível apreciável de</p><p>ativação, mesmo na ausência de ligantes. Para esses casos, há uma ativação constitutiva, ou</p><p>seja, uma atividade em repouso, mesmo sem ativação do receptor por um ligante.</p><p>A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor forma de compreender a ação dos</p><p>agonistas inversos. Essa atividade pode ser baixa demais para gerar qualquer efeito sob</p><p>condições normais, mas pode tornar-se evidente quando há receptores expressos em excesso.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> EXEMPLO</p><p>Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estão ativos na ausência de qualquer</p><p>agonista. Em uma situação normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão</p><p>ativos. Em uma situação patológica em que haja um aumento de dez vezes no nível de</p><p>expressão, 1.000 receptores estarão ativos, produzindo, dessa forma, um efeito significativo.</p><p>Nessas condições, é possível reduzir o nível de ativação constitutiva lançando mão de</p><p>fármacos agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser considerados fármacos com</p><p>eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e dos antagonistas</p><p>(de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso, por silenciar receptores constitutivamente</p><p>ativos, é mais eficaz que um antagonista em doenças associadas a mutações no receptor que</p><p>resultem em aumento da atividade constitutiva. São exemplos de situações patológicas como</p><p>essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade precoce.</p><p>A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é</p><p>definida como afinidade entre o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da</p><p>estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura química também definirá a</p><p>especificidade.</p><p>Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma</p><p>quantidade limitada de células exibirá alta especificidade.</p><p></p><p>Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos tecidos exibirão efeitos</p><p>generalizados.</p><p>A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico ao aumentar o espectro de ação do</p><p>fármaco e pode ser um fator deletério ao passo que aumenta demasiadamente o risco de</p><p>efeitos adversos.</p><p> RESUMINDO</p><p>De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os receptores: Ligam-se a eles e alteram</p><p>seu comportamento na célula.</p><p>A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química que</p><p>promove a união de ambos.</p><p></p><p>A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada na</p><p>estrutura química do fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do receptor.</p><p>O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns casos,</p><p>a ação dura até o fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há dissociação, há também o</p><p>término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando, por</p><p>exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando efeito mesmo</p><p>que o fármaco não esteja mais ligado ao receptor.</p><p>A DISSOCIAÇÃO ENTRE O FÁRMACO E O RECEPTOR</p><p>CONFERE UMA LIGAÇÃO REVERSÍVEL ENTRE OS</p><p>DOIS.</p><p>Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo</p><p>interrompido apenas quando o complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é</p><p>sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação</p><p>excessiva destes, quando a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A</p><p>dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como taquifilaxia.</p><p>Esse evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de</p><p>doses repetidas e, em geral, requer ajuste da dose administrada para a manutenção do efeito.</p><p>A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização. Esse</p><p>efeito é também chamado de estado refratário ou modulação negativa. A inibição da</p><p>sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor, conhecido como</p><p>dessensibilização homóloga.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Quando estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum é</p><p>chamada de dessensibilização heteróloga.</p><p>A PRIMEIRA É DIRIGIDA PARA A PRÓPRIA MOLÉCULA</p><p>DO RECEPTOR, ALGUNS MECANISMOS COMO</p><p>FOSFORILAÇÃO OU DIMINUIÇÃO DA SÍNTESE DO</p><p>RECEPTOR PODEM SER REALIZADOS PELA CÉLULA</p><p>PARA REDUZIR SUA ATIVIDADE.</p><p>A SEGUNDA ENVOLVE PERDA DE UMA OU MAIS</p><p>PROTEÍNAS QUE PARTICIPAM DA VIA DE</p><p>SINALIZAÇÃO, OU SEJA, NÃO SÃO MODIFICAÇÕES</p><p>SOFRIDAS PELO RECEPTOR, MAS POR</p><p>COMPONENTES QUE ATUAM NA SUA VIA.</p><p>A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns mecanismos</p><p>farmacocinéticos podem estar envolvidos com o metabolismo mais acelerado, caso dos</p><p>barbitúricos cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da</p><p>concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua degradação metabólica.</p><p>O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado mais comumente para descrever a</p><p>perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos mecanismos</p><p>diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como:</p><p>Alteração em receptores</p><p>Depleção de mediadores</p><p>Aumento da degradação metabólica do fármaco</p><p>Adaptação fisiológica</p><p>Extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na quimioterapia</p><p>antineoplásica)</p><p>Mecanismo de resistência celular (aumento de expressão de proteínas de efluxo em</p><p>bactérias)</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>A perda de um receptor ou de sua responsividade em um sistema de sinalização também pode</p><p>gerar efeitos bastante drásticos. Algumas doenças atualmente conhecidas estão relacionadas a</p><p>deficiências em receptores ou em seus sistemas de sinalização.</p><p> EXEMPLO</p><p>A miastenia gravis é um exemplo de doença que resulta da depleção autoimune dos receptores</p><p>colinérgicos nicotínicos, e algumas formas de diabetes mellitus, que resultam da depleção de</p><p>receptores insulínicos.</p><p>Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes quando</p><p>sua expressão ou a de seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais significativos está o</p><p>aparecimento de receptores aberrantes como produtos de oncogenes, transformando células</p><p>normais em células malignas. Os produtos dos oncogenes ros e erbB, formas ativadas e</p><p>descontroladas de receptores de insulina e fator de crescimento epidérmico aumentando a</p><p>proliferação celular são exemplos.</p><p>Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento farmacológico,</p><p>como exemplo vemos a mutação de receptores beta-adrenérgicos (que modulam o</p><p>relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias) acelerando a dessensibilização. Assim,</p><p>reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados no tratamento da asma.</p><p>QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta clínica é um processo complexo, pois</p><p>muitos fatores interferem no nível de resposta, fatores individuais inclusive. Entretanto,</p><p>relacionar a concentração de um fármaco e seu efeito em um sistema experimental (in vitro)</p><p>bem controlado é possível. Nesses sistemas, a relação entre a concentração e o efeito de um</p><p>fármaco agonista é descrita por uma curva hiperbólica (figura 2A).</p><p>Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos receptores e na lei de ação das massas</p><p>(figura 2B), que diz que a resposta de um fármaco é proporcional à ocupação dos receptores</p><p>por ele.</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Em certa concentração</p><p>do fármaco, atinge-se o nível máximo de resposta, de forma que</p><p>incrementos maiores de concentração não elevam esse nível.</p><p>Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o que significa que, mesmo com</p><p>ocupação menor que a máxima dos receptores, a resposta pode ser máxima. Um conceito útil</p><p>para justificar isso é o de receptor de reserva.</p><p>RECEPTOR DE RESERVA</p><p>Diz-se que um receptor é “reserva” para uma determinada resposta farmacológica se for</p><p>possível provocar uma resposta biológica máxima em uma concentração de agonista que</p><p>não resulte na ocupação completa de receptores disponíveis.</p><p>RELAÇÃO ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO DO</p><p>FÁRMACO (A) E A CONCENTRAÇÃO E A OCUPAÇÃO</p><p>javascript:void(0)</p><p>DO RECEPTOR (B)</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p> Figura 2 – Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e a</p><p>ocupação do receptor (B).</p><p>Observe a concentração em que são alcançadas a metade do efeito máximo e a metade da</p><p>ocupação dos receptores, definidas como EC50 e K0, respectivamente. Emáx é o efeito máximo</p><p>e Bmáx, a ocupação máxima.</p><p>Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados por receptores podem ser</p><p>definidos como a afinidade (mediada pela constante de dissociação – K0), a fração de</p><p>receptores ocupados pelo fármaco (determinada pela concentração do fármaco e pela K0) e a</p><p>eficácia que define o poder de indução de resposta do fármaco.</p><p>A relação mostrada anteriormente, apesar de alcançada em estudos in vitro, configura a base</p><p>de relações mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando administramos fármacos</p><p>a pacientes. A representação gráfica dos dados de dose x efeito é aprimorada ao plotarmos a</p><p>dose ou a concentração em escala logarítmica (abscissa). Isso transforma a hipérbole em uma</p><p>sigmoide e a visualização da EC50 é facilitada (veja a seguir).</p><p>RELAÇÃO CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 3 – Relação concentração x resposta.</p><p>Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está relacionado à concentração do fármaco A</p><p>(eixo x), formando uma curva em hipérbole. Em B, o nível de resposta (eixo y) está relacionado</p><p>ao logaritmo da concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva sigmoide.</p><p>No sistema biológico, os fármacos possuem duas propriedades importantes e observáveis:</p><p>Potência e amplitude de efeito. A potência é regida por quatro fatores. Dois deles são fatores</p><p>biológicos, a quantidade de receptores no tecido e a eficiência do mecanismo de estímulo</p><p>(informação mais claramente discutida na figura 5). E dois são fatores relacionados à interação</p><p>do fármaco com o receptor, a afinidade e a eficácia.</p><p>Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em um mesmo tecido é possível</p><p>comparar suas curvas. A análise das curvas dose x resposta de fármacos distintos é importante</p><p>critério para a definição da potência. O fármaco que possuir a curva deslocada para a esquerda</p><p>é considerado com maior potência, pois é evidenciada uma menor concentração necessária</p><p>para produzir 50% da resposta máxima (menor EC50) (figura 4A).</p><p>HÁ AINDA A POSSIBILIDADE DE DOIS AGONISTAS</p><p>PRODUZIREM NÍVEIS DE RESPOSTA DISTINTOS NO MESMO</p><p>TECIDO. NESSA SITUAÇÃO, OBSERVAMOS UMA DIFERENÇA</p><p>DE EFICÁCIA (FIGURA 4B). É PRECISO ATENTAR QUE, POR</p><p>VEZES, O NÍVEL DE RESPOSTA DO AGONISTA PODE MUDAR,</p><p>DEPENDENDO DO TECIDO NO QUAL A RESPOSTA FOI</p><p>QUANTIFICADA.</p><p>A ação dos fármacos depende do receptor e de suas proteínas de sinalização associadas, e</p><p>essa logística muda da célula de um tecido para outro. Dessa forma, um agonista com menor</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>eficácia em um sistema celular pode ter maior eficácia em outro (figura 5). Isso ocorre porque</p><p>a ativação de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um sinal inicial que é</p><p>amplificado a seguir. A capacidade de amplificação das células é diferente e isso impacta o</p><p>resultado observado a partir da interação fármaco-receptor.</p><p>QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p> Figura 4 – Quantificação do agonismo.</p><p>Veja que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível de reposta no mesmo tecido, mas</p><p>demandam concentrações diferentes para atingi-la. O mais potente será o de menor EC50. Em</p><p>B, no mesmo tecido, dois agonistas apresentam diferentes níveis de resposta e eficácias</p><p>distintas.</p><p>DIFERENTES EFICIÊNCIAS NO PROCESSAMENTO DO</p><p>ESTÍMULO DO RECEPTOR PRODUZEM NÍVEIS DE</p><p>RESPOSTA DIFERENTES PARA FÁRMACOS (A, B E C)</p><p>javascript:void(0)</p><p>COM EFICÁCIAS DISTINTAS</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p> Figura 5 – Diferentes eficiências no processamento do estímulo do receptor produzem</p><p>níveis de resposta diferentes para fármacos (A, B e C) com eficácias distintas.</p><p>Ao analisar o que é mostrado anteriormente, podemos concluir que, na célula I, que amplifica o</p><p>estímulo de modo mais fraco, o fármaco A produz resposta máxima se comportando, portanto,</p><p>como agonista total. O fármaco B produz resposta tecidual parcial ou submáxima,</p><p>comportando-se como agonista parcial. O fármaco C não produz resposta, entretanto, é capaz</p><p>de ocupar o receptor comportando-se como antagonista dos efeitos de A e B.</p><p>Os mesmos fármacos, quando testados na célula II, que possuiu mecanismo de estímulo</p><p>derivado do acoplamento mais eficiente, se comportam de forma diferente. O fármaco B é</p><p>capaz de exibir uma resposta mais pronunciada, comportando-se como agonista total. O</p><p>fármaco A permanece como agonista total e o fármaco C, que apresentava eficácia insuficiente</p><p>para causar resposta na célula I, exibe uma resposta parcial, comportando-se como agonista</p><p>parcial.</p><p>OS FÁRMACOS INDIVIDUALMENTE NÃO SOFRERAM</p><p>NENHUMA ALTERAÇÃO EM SUAS PROPRIEDADES, A</p><p>EFICIÊNCIA DO SISTEMA DE SINALIZAÇÃO É QUE MUDOU DE</p><p>UMA CÉLULA PARA OUTRA E ISSO MODIFICOU</p><p>COMPLETAMENTE A RESPOSTA ESPERADA.</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p>Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.</p><p>QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da mesma forma que o agonismo. Os</p><p>antagonistas dos receptores ligam-se a eles, mas não o ativam.</p><p>ANTAGONISTAS COMPETITIVOS SIMPLES</p><p>Os antagonistas competitivos simples têm afinidade com o receptor, mas não possuem</p><p>eficácia intrínseca; dessa forma, a redução da atividade no receptor é dada simplesmente pela</p><p>ocupação deste pelo antagonista impedindo a ligação do agonista endógeno, havendo</p><p>competição pelo mesmo sítio.</p><p>Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista consegue superar o antagonista e</p><p>se ligar ao sítio receptor, ativando-o novamente. A curva dose x resposta do agonista na</p><p>presença desse tipo de antagonista é deslocada para a direita (como na figura 6A). Nota-se</p><p>que a resposta máxima é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige concentrações</p><p>maiores. A afinidade de um antagonista competitivo pelo receptor pode ser determinada pela</p><p>sua capacidade de desviar para a direita a curva dose x resposta do agonista.</p><p>ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS</p><p>Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o sítio receptor podem, ainda que, na</p><p>presença de concentrações significativas do agonista, permanecer ligados, impossibilitando o</p><p>agonista de retornar o estímulo no receptor. Esses são os antagonistas irreversíveis. Nessa</p><p>situação, a resposta máxima não será alcançada pelo agonista, mesmo em concentrações</p><p>elevadas. O padrão de curva dose x resposta se assemelha ao dos antagonistas não</p><p>competitivos, como observado a seguir.</p><p>ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO</p><p>O antagonista não competitivo (alostérico) gera sua inibição ao se ligar em um sítio diferente</p><p>daquele do agonista no receptor. A ligação do antagonista alostérico modifica a afinidade do</p><p>receptor pelo agonista, dificultando a ativação do receptor. De modo geral, a afinidade do</p><p>receptor pelo agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio alostérico (veja a seguir</p><p>em C).</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 6 – Caracterização dos</p><p>diferentes antagonistas a partir da interferência na curva</p><p>dose x resposta do agonista.</p><p>Como mostrado, as curvas verdes representam o comportamento do agonista (A). As curvas</p><p>vermelhas, o comportamento do agonista na presença do antagonista (I). Em A, o antagonismo</p><p>competitivo ocorre quando o antagonista (I) impede a ligação do agonista no sítio receptor</p><p>competindo por este. Há deslocamento da curva para a direita, com manutenção da resposta</p><p>máxima. Em B, há ligação do antagonista no mesmo sítio do agonista, mas de forma</p><p>irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta). A curva desloca-se para a direita, com</p><p>redução da resposta máxima. Em C, o antagonismo alostérico ocorre quando o antagonista (I)</p><p>se liga em um sítio diferente do sítio do agonista (A). A curva é deslocada para a direita com</p><p>redução da resposta máxima.</p><p>ANTAGONISMO QUÍMICO</p><p>Outras formas de antagonismo também podem ocorrer. O antagonismo químico, por</p><p>exemplo, acontece quando duas substâncias se combinam em uma solução e, dessa forma, o</p><p>efeito do fármaco ativo é perdido. Um exemplo é a protamina, uma proteína que tem carga</p><p>positiva em pH fisiológico e pode ser usada clinicamente para antagonizar os efeitos da</p><p>heparina, um anticoagulante que tem carga negativa.</p><p>ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO</p><p>O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que um agente reduz de fato a</p><p>concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação. Um exemplo é a redução do efeito</p><p>anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo</p><p>hepático, como a fenitoína.</p><p>Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o antagonismo ocorre não no</p><p>receptor, mas em algum ponto adiante do local de ligação no receptor como na cadeia de</p><p>eventos intracelulares que leva à produção de uma resposta pelo agonista. O verapamil e o</p><p>nifedipino, por impedirem o influxo de Ca2+ através da membrana celular, antagonizam de</p><p>forma não seletiva a ação de contração do músculo liso produzida por outros fármacos,</p><p>atuando em qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio.</p><p>ANTAGONISMO FISIOLÓGICO</p><p>O antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para descrever a interação</p><p>entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Isso</p><p>pode ocorrer entre vias reguladoras endógenas mediadas por receptores diferentes. São</p><p>exemplos os hormônios glicocorticoides, elevando potencialmente a glicemia, e a ação</p><p>antagônica da insulina, que atua como um opositor fisiológico. Embora glicocorticoides e</p><p>insulina atuem em sistemas receptor-efetor diferentes, é possível administrar esta última para</p><p>se opor aos efeitos hiperglicemiantes do glicocorticoide.</p><p>Assista ao vídeo para melhor compreensão sobre a discussão de potência e eficácia.</p><p>POTÊNCIA X EFICÁCIA</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. ANALISE OS GRÁFICOS A SEGUIR E ASSINALE A ALTERNATIVA</p><p>CORRETA.</p><p>A) A droga X é mais potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.</p><p>B) A droga X é tão potente quanto a droga Y, entretanto, menos eficaz.</p><p>C) A droga X é menos potente que a droga Y, porém, mais eficaz.</p><p>D) A droga X é menos potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.</p><p>2. O PROPRANOLOL É UM FÁRMACO DA CLASSE DOS</p><p>BETABLOQUEADORES UTILIZADO COMO ANTI-HIPERTENSIVO QUE TEM</p><p>COMO MECANISMO DE AÇÃO A INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DOS</p><p>RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS CARDÍACOS, EVITANDO QUE OS</p><p>AGONISTAS ENDÓGENOS SE LIGUEM NO MESMO SÍTIO. DE ACORDO</p><p>COM ESSA DESCRIÇÃO, PODE-SE DIZER QUE O PROPRANOLOL:</p><p>A) É um antagonista alostérico, pois, ao se ligar no seu sítio, ele compete com o ligante</p><p>endógeno, evitando que este o faça.</p><p>B) É um agonista total, pois, ao se ligar no receptor, ativa-o e evita que o agonista o faça.</p><p>C) É um antagonista competitivo, pois, ao se ligar no sítio receptor, evita a ligação do agonista</p><p>por competição.</p><p>D) É um agonista inverso, pois se liga no receptor e o bloqueia, assim, o agonista não</p><p>consegue se ligar.</p><p>GABARITO</p><p>1. Analise os gráficos a seguir e assinale a alternativa correta.</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>O EC50 da droga A é menor, configurando maior potência. A resposta máxima, no entanto, é a</p><p>mesma para as duas drogas. Logo, ambas têm a mesma eficácia.</p><p>2. O propranolol é um fármaco da classe dos betabloqueadores utilizado como anti-</p><p>hipertensivo que tem como mecanismo de ação a inibição da ativação dos receptores</p><p>beta-adrenérgicos cardíacos, evitando que os agonistas endógenos se liguem no mesmo</p><p>sítio. De acordo com essa descrição, pode-se dizer que o propranolol:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>O propanol, como descrito, se liga no mesmo sítio receptor do agonista endógeno, inibindo a</p><p>ativação deste.</p><p>MÓDULO 2</p><p> Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores</p><p>e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações individuais</p><p>MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DAS</p><p>DIFERENTES FAMÍLIAS DE RECEPTORES</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Até agora consideramos a forma como os fármacos interagem com os seus receptores com</p><p>base na quantificação de suas ações pela análise da curva dose x resposta. Tão importante</p><p>quanto isso é entender como eles alteram molecularmente as células ou os tecidos com os</p><p>quais interagem.</p><p>A maior parte da sinalização transmembrana é realizada por apenas alguns mecanismos</p><p>moleculares e cada um se adaptou à transdução de muitos e diferentes sinais ao longo da</p><p>evolução.</p><p>AS FAMÍLIAS DE RECEPTORES SÃO</p><p>CARACTERIZADAS POR COMPONENTES PRESENTES</p><p>NA SUPERFÍCIE CELULAR, NO INTERIOR DA CÉLULA,</p><p>ENZIMAS, MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS E</p><p>OUTROS COMPONENTES QUE GERAM, AMPLIFICAM</p><p>OU INTERROMPEM A SINALIZAÇÃO PÓS-RECEPTOR.</p><p>De modo geral, o termo receptor, para os fármacos, define qualquer componente que seja alvo</p><p>deles. No contexto fisiológico, percebe-se que os receptores têm duas funções:</p><p>LIGAR O LIGANTE</p><p>PROPAGAR SUA RESPOSTA</p><p>Atualmente, os agentes farmacológicos são descritos por atuar por meio de cinco mecanismos</p><p>de sinalização transmembrana diferentes (figura 7), são eles:</p><p>Agentes lipossolúveis atuando em receptores intracelulares.</p><p>Agentes atuando em receptores transmembrana com atividade enzimática intracelular.</p><p>Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína tirosina-</p><p>cinase.</p><p>Agentes atuando em canais iônicos transmembrana induzindo a abertura ou o</p><p>fechamento do canal.</p><p>Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína G,</p><p>modulando a produção de um segundo mensageiro.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.</p><p> Figura 7 – Os cinco mecanismos de sinalização intracelular desencadeados por fármacos</p><p>ao se ligarem aos receptores.</p><p>1</p><p>2</p><p>3</p><p>1</p><p>O fármaco lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular.</p><p>2</p><p>Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana acionando uma atividade</p><p>enzimática.</p><p>3</p><p>Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosina-</p><p>cinase.</p><p>4</p><p>5</p><p>4</p><p>Ele se liga a um canal iônico, regulando-o.</p><p>5</p><p>Ele se liga ao receptor transmembrana acoplado a uma proteína G. (A, C, substratos; B, D,</p><p>produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.).</p><p>RECEPTORES INTRACELULARES</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Alguns fármacos, por possuírem razoável lipossolubilidade, conseguem transpor a membrana</p><p>plasmática fosfolipídica e atuar em receptores intracelulares. Agentes endógenos com o</p><p>mesmo perfil atuam nesses receptores fisiologicamente, é o caso de corticosteroides,</p><p>mineralocorticoides, esteroides sexuais e hormônio tireoidiano.</p><p>Os receptores intracelulares, ao serem ativados por seus ligantes (fármacos ou agentes</p><p>endógenos), estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA</p><p>(chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão é regulada.</p><p> EXEMPLO</p><p>Agentes atuantes nesse tipo de receptor são os glicocorticoides.</p><p>A ligação do glicocorticoide ao domínio de ligação desencadeia</p><p>a liberação de hsp90, que</p><p>possibilita os domínios de ligação de DNA ficarem disponíveis, ativando a transcrição de genes-</p><p>alvo (mostrado a seguir). A consequência terapêutica negativa desse mecanismo de ação é</p><p>que os efeitos iniciam em horas, que é o tempo necessário para a síntese das novas proteínas.</p><p>Assim, fármacos que atuem por esse mecanismo não são preconizados para efeitos imediatos.</p><p>Os efeitos desses agentes também podem persistir por horas ou dias após a retirada do</p><p>fármaco. As proteínas expressas permanecerão atuantes na célula, ainda que não haja</p><p>estímulo para expressão e síntese de novas proteínas.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.</p><p> Figura 8 – Atuação do glicocorticoide em seu receptor intracelular.</p><p>Observe que, na ausência do hormônio, o receptor liga-se à hsp90. A ligação do glicocorticoide</p><p>libera a hsp90, possibilitando a ativação do receptor que inicia a transcrição de genes-alvo.</p><p>RECEPTORES TRANSMEMBRANARES QUE</p><p>REGULAM ENZIMAS (INCLUSIVE</p><p>TIROSINAS-CINASE)</p><p>Os receptores que atuam por esse mecanismo possuem um domínio extracelular de ligação</p><p>dos agentes e um domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma proteína tirosina-</p><p>cinase, uma serina-cinase ou uma guanililciclase.</p><p>No caso dos receptores tirosina-cinase, após a ligação do agente endógeno (fator de</p><p>crescimento, por exemplo) ou do fármaco (insulina biossintética) ao domínio extracelular, há</p><p>junção de domínios da tirosina-cinase que se tornam ativos e fosforilam um ao outro e ainda</p><p>fosforilam outras proteínas intracelulares. O receptor ativado catalisa a fosforilação de resíduos</p><p>de tirosina em proteínas-alvo de sinalização, permitindo que um só tipo de receptor ativado</p><p>module vários processos bioquímicos (figura 9A).</p><p>HÁ AINDA FÁRMACOS QUE INIBEM ESSES</p><p>RECEPTORES OU DIMINUEM A SINALIZAÇÃO</p><p>INTRACELULAR. OS INIBIDORES DE RECEPTORES</p><p>TIROSINAS-CINASE PODEM SER UTILIZADOS EM</p><p>DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS, NOS QUAIS A</p><p>SINALIZAÇÃO EXCESSIVA DE FATOR DO</p><p>CRESCIMENTO COM FREQUÊNCIA ESTÁ ENVOLVIDA</p><p>(POR EXEMPLO, TRASTUZUMABE E CETUXIMABE).</p><p>Os receptores, quando ativados, têm ação curta, pois sofrem downregulation com facilidade. A</p><p>ativação costuma induzir a endocitose dos receptores seguida pela degradação deles. Se isso</p><p>ocorrer mais rápido do que a síntese de novos receptores, o número total deles é reduzido e a</p><p>resposta da célula ao agente é diminuída de modo correspondente.</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.</p><p> Figura 9 – Receptores de tirosina-cinase (A) e de citocinas após ativação (B).</p><p>EM A, O RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO</p><p>ENDOTELIAL (EGF), UM RECEPTOR DE TIROSINA-CINASE.</p><p>ELE E SEUS DOMÍNIOS EXTRACELULARES E</p><p>CITOPLASMÁTICOS. O EGF, AO SE LIGAR, CONVERTE O</p><p>RECEPTOR AO ESTADO ATIVO (DIREITA). OS DOMÍNIOS</p><p>INTRACELULARES SE TORNAM FOSFORILADOS (P) SOBRE</p><p>RESÍDUOS ESPECÍFICOS DE TIROSINA (Y) E SUAS AÇÕES</p><p>ENZIMÁTICAS SÃO ATIVADAS, CATALISANDO A</p><p>FOSFORILAÇÃO DO SUBSTRATO (S).</p><p></p><p>EM B, O RECEPTOR DE CITOCINAS, APÓS ATIVAÇÃO. AS</p><p>PROTEÍNAS JAK SÃO ACIONADAS, FOSFORILANDO</p><p>TRANSDUTORES DE SINAIS QUE ATIVAM STAT. OS DÍMEROS</p><p>DE STAT VIAJAM PARA O NÚCLEO, NO QUAL REGULAM A</p><p>TRANSCRIÇÃO.</p><p>HÁ AINDA RECEPTORES NESSA FAMÍLIA QUE ATIVAM</p><p>OUTRAS ENZIMAS QUE NÃO AS TIROSINAS-CINASE</p><p>INTRÍNSECAS, É O CASO DOS RECEPTORES DE</p><p>CITOCINAS, POR EXEMPLO.</p><p>ESSES RECEPTORES, QUANDO LIGADOS ÀS CITOCINAS,</p><p>FORMAM DÍMEROS PERMITINDO QUE AS JANUS-CINASE</p><p>(JAK) SE TORNEM ATIVAS E FOSFORILEM RESÍDUOS DE</p><p>TIROSINA NO RECEPTOR.</p><p></p><p>ESSES RESÍDUOS FOSFORILADOS INICIAM UMA CASCATA DE</p><p>SINALIZAÇÃO POR LIGAÇÃO A OUTRO GRUPO DE</p><p>PROTEÍNAS, AS STAT (TRANSDUTORAS DE SINAL E</p><p>ATIVADORAS DE TRANSCRIÇÃO).</p><p></p><p>AS STAT LIGADAS SÃO FOSFORILADAS PELAS JAK. ELAS</p><p>DIMERIZAM (DUAS STAT JUNTAS) E SE DISSOCIAM DO</p><p>RECEPTOR INDO AO NÚCLEO, REGULANDO A TRANSCRIÇÃO</p><p>DE GENES ESPECÍFICOS (COMO MOSTRADO EM B,</p><p>ANTERIORMENTE).</p><p>RECEPTORES QUE MODULAM CANAIS</p><p>IÔNICOS</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Os canais iônicos atuam nas células como portões que, de modo seletivo, permitem a</p><p>passagem de determinados íons. Existem os canais controlados por ligantes, que se abrem</p><p>quando agonistas se ligam e, por isso, são propriamente classificados como receptores; e os</p><p>canais controlados por voltagem, que são regulados, não por ligação de um agonista, mas por</p><p>alterações no potencial transmembrana.</p><p>Alguns fármacos podem agir modulando as ações dos canais iônicos responsáveis por regular</p><p>o fluxo de íons para dentro ou fora da célula. Na realidade, esses fármacos ativam ou</p><p>bloqueiam esses canais, que fisiologicamente são modulados por transmissores sinápticos,</p><p>como os ligantes endógenos acetilcolina (figura 10A), serotonina, GABA (figura 10B) e</p><p>glutamato.</p><p>Os receptores em questão enviam seu sinal através da membrana plasmática, cada receptor,</p><p>quando ativado, aumenta a condutância de um íon específico pelo canal iônico, alterando</p><p>assim o potencial elétrico por meio da membrana.</p><p> EXEMPLO</p><p>Fármacos que atuam por esse mecanismo são os benzodiazepínicos sedativos que se ligam a</p><p>uma região do complexo receptor-cloreto GABA A (um canal ativado por ligante) que é diferente</p><p>do local de ligação de GABA, facilitando a abertura do canal por meio do neurotransmissor</p><p>inibitório GABA (veja a seguir em B).</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> Figura 10 – Os receptores nicótico de acetilcolina – Ach (A) e GABA (B).</p><p>EM A, O RECEPTOR ACH, QUE POSSUIU CINCO</p><p>SUBUNIDADES (DUAS Α, UMA Β, UMA Γ E UMA Δ) E UM</p><p>CANAL IÔNICO CENTRAL PERMEÁVEL AO NA+. O ACH, AO SE</p><p>LIGAR NO DOMÍNIO EXTRACELULAR, ATIVA A ABERTURA DO</p><p>CANAL.</p><p>EM B, O RECEPTOR PARA GABA, QUE É ALVO DOS</p><p>FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS. ESSES FÁRMACOS SE</p><p>LIGAM EM UM SÍTIO ALOSTÉRICO (DIFERENTE DO GABA) E</p><p>FACILITAM A ABERTURA DO CANAL DE CLORETO (CL-). A</p><p>AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS DEPENDE DA PRESENÇA</p><p>DO LIGANTE ENDÓGENO (GABA). DE FORMA GERAL, O</p><p>FÁRMACO ATUA NO RECEPTOR POTENCIALIZANDO A AÇÃO</p><p>DO LIGANTE ENDÓGENO.</p><p>RECEPTORES QUE ESTIMULAM A</p><p>PROTEÍNA G</p><p>Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G são chamados de receptores acoplados</p><p>à proteína G (GPCR), receptores “sete-transmembrana” ou receptores “tipo serpentina”, pois a</p><p>cadeia de polipeptídeos cruza a membrana plasmática sete vezes.</p><p>Esses receptores atuam alterando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros</p><p>como 3ʹ,5ʹmonofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íon cálcio, e fosfoinositídeos (como o</p><p>inositol trifosfato).</p><p></p><p>No estado de “repouso” a proteína G permanece como um trímero αβγ que pode, ou não, estar</p><p>acoplado ao receptor, com o GDP ocupando o local na subunidade α.</p><p></p><p></p><p>Quando o GPCR é ativado por um agonista, o domínio citoplasmático do receptor é modificado</p><p>gerando interação entre αβγ e o receptor. Essa interação dissocia o GDP ligado, que é</p><p>substituído por GTP.</p><p></p><p>Isso leva à separação das subunidades α-GTP e βγ, as formas “ativas” da proteína G que se</p><p>associam a enzimas e canais iônicos.</p><p>O sistema de sinalização transmembrana inicia-se, portanto, com a ligação do agente na</p><p>porção extracelular do receptor, o qual desencadeia a ativação da proteína G. Ativada, esta</p><p>atua sobre seu elemento efetor (uma enzima ou canal iônico). Esse elemento modifica a</p><p>concentração do segundo mensageiro intracelular (veja a seguir).</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> Figura 11 – A proteína G ativada e o segundo mensageiro com a concentração intracelular</p><p>aumentada.</p><p>A proteína G possuiu três subunidades (α, β, γ) ancoradas à membrana. Quando o</p><p>agonista se liga no receptor, há acoplamento da subunidade α e, assim, há troca do GDP</p><p>ligado pelo GTP intracelular; os complexos α-GTP e βγ se dissociam do receptor,</p><p>interagindo com a proteína-alvo.</p><p>A resposta, portanto, estará relacionada à proteína G ativada e ao segundo mensageiro</p><p>cuja concentração intracelular foi aumentada. A proteína Gs, por exemplo, estimula a</p><p>adenililciclase.</p><p>Essa enzima efetora converte trifosfato de adenosina (ATP) em AMPc, que é o segundo</p><p>mensageiro. Dependendo da célula na qual o receptor está, esse aumento de AMPc</p><p>reflete em diferentes respostas.</p><p>O estímulo de receptores β-adrenérgicos por aminas catecolaminérgicas,</p><p>por exemplo,</p><p>leva ao aumento de AMPc. Este medeia a mobilização de energia armazenada, a quebra</p><p>de carboidratos no fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos.</p><p>A vasopressina, ao ativar receptores acoplados à Gs, promove a conservação de água</p><p>pelo rim. O AMPc também regula a produção de esteroides suprarrenais e sexuais (em</p><p>resposta à corticotrofina), o relaxamento de músculos lisos e o aumento da força de</p><p>contração no músculo cardíaco.</p><p>O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínas-cinase</p><p>dependentes de AMPc. Essas cinases são compostas de uma porção reguladora (R) que</p><p>liga AMPc e duas cadeias catalíticas (C).</p><p>Quando o AMPc se liga a R, as cadeias catalíticas são liberadas para se difundir no</p><p>citoplasma e no núcleo, onde transferem fosfato do ATP para substrato específicos,</p><p>frequentemente enzimas.</p><p>Quando o estímulo no receptor cessa, as ações intracelulares do AMPc são finalizadas</p><p>por fosfatases que o degradam (figura 12A).</p><p>A proteína Gi, ao contrário da Gs, gera inibição da adenililciclase; espera-se, portanto,</p><p>que toda a cascata de sinalização gerada por essa enzima esteja inibida por ativação de</p><p>receptores acoplados a Gi (figura 13).</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Uma outra proteína G passível de estar acoplada a receptores é a proteína Gq. Alguns</p><p>neurotransmissores e fármacos desencadeiam essa via. Seguida à estimulação do receptor,</p><p>ocorre a estimulação da enzima fosfolipase C (PLC). Ela cliva um fosfolipídico da membrana</p><p>plasmática, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos mensageiros,</p><p>diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5 (IP3).</p><p>O diacilglicerol ativa uma proteína-cinase sensível a fosfolipídeos e cálcio, a proteína-cinase C.</p><p>IP3 vai ao citoplasma e estimula a liberação de Ca2+ pelos canais de cálcio presentes nas</p><p>estruturas de armazenamento (retículo sarcoendoplasmático, por exemplo). O aumento de</p><p>Ca2+ favorece a ligação dele à proteína calmodulina, que regula a atividade de outras enzimas,</p><p>inclusive proteínas-cinase dependentes de cálcio (veja a seguir em B).</p><p>Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.</p><p> Figura 12 – Via do segundo mensageiro AMPc (A); via de sinalização do segundo</p><p>mensageiro Ca2+-fosfoinositídeo (B).</p><p>Observe, em A, o receptor acoplado a Gs (Rec), ao ser ativado, ativa a adenililciclase</p><p>(AC), que produz AMPc. Este ativa cinases dependentes de AMPc, que possuem</p><p>subunidades reguladoras (R) e catalíticas (C). C promove fosforilação do substrato de</p><p>proteína (S) das cinases e das fosfatases (P’ase), que geram a resposta na célula. As</p><p>fosfodiesterases (PDE) hidrolisam AMPc, reduzindo sua concentração e interrompendo o</p><p>efeito.</p><p>Já em B, o receptor é acoplado a Gq (R), que, uma vez ativado, ativa a fosfolipase C</p><p>(PLC), que cliva o fosfolipídio de membrana (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato de</p><p>inositol (IP3). O DAG ativa a proteína cinase C (PKC), que fosforila seu substrato (S). O</p><p>IP3 promove a liberação de Ca2+, que, com a calmodulina (CaM), ativam a enzima</p><p>calmodulina cinase (CaM –E), gerando a resposta na célula.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Fonte: Adaptado de Rang et al., 2016.</p><p> Figura 13 – Modulação da enzima-alvo por Gs e Gi.</p><p>Observe que, na modulação da enzima-alvo (a adenililciclase, por exemplo) por Gs e Gi,</p><p>a heterogeneidade das proteínas G permite que os diferentes receptores exerçam efeitos</p><p>opostos em uma mesma enzima-alvo.</p><p>Outro segundo mensageiro importante que pode estar envolvido na ativação de</p><p>receptores acoplados à proteína Gt é o GMPc (monofosfato de guanosina cíclico).</p><p>Os receptores acoplados à proteína Gt, quando ativados, estimulam a guanililciclase</p><p>ligada à membrana a produzir GMPc. Este atua estimulando proteínas-cinase</p><p>dependentes de GMPc.</p><p>Uma ação muito evidente da concentração aumentada do GMPc é a desempenhada no</p><p>relaxamento do músculo liso vascular, por meio de um mecanismo mediado por cinases,</p><p>resultando em desfosforilação das cadeias leves de miosina.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Todos os mecanismos discutidos, associados à ação das diferentes famílias de receptores,</p><p>estão sinteticamente ilustrados a seguir. Nota-se que os receptores que modulam canais</p><p>iônicos também podem ser denominados ionotrópicos, e os GPCRs, metabotrópicos. Ainda</p><p>nesse contexto, pelas diferenças nas etapas da sinalização intracelular, o tempo de resposta</p><p>esperado modifica imensamente, desde milissegundos a horas após a ativação do receptor,</p><p>como mostrado a seguir.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p> Figura 14 – Resumo das principais famílias de receptores, alvos de ação de fármacos.</p><p>OBSERVE QUE OS RECEPTORES IONOTRÓPICOS</p><p>EXIBEM UM MENOR TEMPO DE RESPOSTA APÓS O</p><p>ESTÍMULO DO RECEPTOR, POIS DE SUA AÇÃO</p><p>DERIVAM PRINCIPALMENTE A ABERTURA DE CANAIS</p><p>IÔNICOS. OS RECEPTORES QUE MODULAM A</p><p>EXPRESSÃO GÊNICA EXIBEM O MAIOR TEMPO DE</p><p>RESPOSTA EM FUNÇÃO DA NECESSIDADE DA</p><p>EXPRESSÃO DE GENES E DA PRODUÇÃO DE</p><p>PROTEÍNAS PARA QUE A AÇÃO SE TORNE EVIDENTE</p><p>NA CÉLULA.</p><p>CRITÉRIOS QUE DEFINEM A SEGURANÇA</p><p>DE UM FÁRMACO E VARIAÇÕES</p><p>INDIVIDUAIS</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>As curvas dose x resposta descritas anteriormente implicam limitações quanto à tomada de</p><p>decisão clínica. Como observado, essas curvas são construídas para prever uma resposta</p><p>farmacológica específica em relação ao aumento de dose (ou concentração) do fármaco.</p><p>Dessa forma, se a resposta farmacológica for um evento de dois tipos, fica impossível</p><p>contemplar na mesma curva.</p><p>ALÉM DISSO, A RELAÇÃO DOSE X RESPOSTA</p><p>QUANTITATIVA EM UM SÓ PACIENTE, MESMO</p><p>PRECISAMENTE DEFINIDA, PODE SER LIMITADA EM</p><p>APLICAÇÃO A OUTROS PACIENTES, DEVIDO À</p><p>VARIABILIDADE ENTRE INDIVÍDUOS QUANTO À</p><p>GRAVIDADE DE DOENÇAS E RESPOSTA A</p><p>FÁRMACOS.</p><p>Em geral, a dose a ser utilizada de um fármaco é definida pela magnitude de efeito em um</p><p>número grande de pacientes individuais, ou em animais experimentais pela construção de um</p><p>gráfico de percentual de resposta (quantos por cento respondem) versus o log da dose. A</p><p>resposta (ou efeito) utilizada para construir o gráfico é escolhida pela relevância clínica (por</p><p>exemplo, alívio da dor, redução da pressão arterial), ou pode ser um evento específico (morte</p><p>do animal experimental).</p><p>Na curva de dose x efeito baseada no percentual dos que exibem a resposta é possível</p><p>observarmos a dose efetiva mediana (ED50), que é a dose na qual 50% dos indivíduos exibem</p><p>o efeito. Em estudos experimentais em animais, é possível prever a dose necessária para que</p><p>50% da amostra apresentem um efeito tóxico em particular (TD50) ou até mesmo a dose</p><p>necessária para gerar letalidade em 50% da amostra (LD50) (figura 15).</p><p> ATENÇÃO</p><p>É possível utilizar o conceito e a potência já trabalhados anteriormente também para a análise</p><p>dessas curvas. Assim, entre dois fármacos A e B, que apresentem ED50 de 5 mg e 500 mg, por</p><p>exemplo, o mais potente será o A, que com uma dose 100 vezes menor (5mg) gera efeito em</p><p>50% dos indivíduos, algo que o B só consegue em uma dose 100 vezes maior (500mg).</p><p>As medidas descritas são importantes para o cálculo dos parâmetros de segurança dos</p><p>fármacos. O índice terapêutico é um desses parâmetros, pois correlaciona a dose de um</p><p>fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito</p><p>indesejado. Em estudos com animais, o índice terapêutico é definido como a razão da LD50 e a</p><p>ED50 (como mostrado a seguir).</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 15 – Curvas de frequência de distribuição e curvas de concentração x efeito e dose x</p><p>efeito.</p><p>Observe em A que a curva ilustra um experimento realizado com humanos cuja</p><p>concentração plasmática efetiva foi determinada individualmente. O número de sujeitos</p><p>que respondeu em cada dose foi plotado na curva roxa, dando a frequência de</p><p>distribuição. Somados, produzem a curva vermelha. Observa-se que a concentração</p><p>plasmática necessária para gerar efeito em 50% dos indivíduos é de</p><p>10 mg/L.</p><p>Já em B, a curva dose x resposta ilustra um experimento feito em animais em que foram</p><p>injetadas variadas doses do fármaco, e o percentual de animais que obteve as respostas</p><p>(hipnose e morte) nas respectivas doses administradas foi plotado. Considerando-se a</p><p>hipnose como o efeito terapêutico, o índice terapêutico pode ser evidenciado com a</p><p>razão entre a LD50 e a ED50.</p><p>Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>Em seres humanos, a precisão do índice terapêutico não é possível, pois seria necessária a</p><p>evolução da dose administrada até que se alcançasse a letalidade em indivíduos humanos. Em</p><p>vez disso, ensaios farmacológicos e experiência clínica revelam uma variação das doses</p><p>efetivas e das doses tóxicas. A variação entre a dose tóxica mínima e a dose terapêutica</p><p>mínima, evidenciada na verdade pela concentração plasmática alcançada uma vez</p><p>administradas as doses, é chamada de janela terapêutica e tem valor prático maior na escolha</p><p>da dose para um paciente.</p><p>A janela terapêutica informa a concentração do fármaco necessária para gerar o efeito com o</p><p>mínimo de manifestações tóxicas (como mostrado a seguir). Na prática, administra-se a dose</p><p>de um fármaco capaz de gerar concentração plasmática eficaz, mesmo que venha agregada de</p><p>efeitos adversos, desde que o risco-benefício compense.</p><p> EXEMPLO</p><p>O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da doença tratada. Doses de um fármaco</p><p>que fornecem alívio para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes precisam ser</p><p>muito mais baixas do que as doses que produzem toxicidade séria. Para tratamento de uma</p><p>doença letal como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre as doses terapêuticas e as</p><p>tóxicas pode ser menor, uma vez que o benefício nessa situação compensa o risco.</p><p>Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.</p><p> Figura 16 – A curva ilustra a janela terapêutica de um fármaco, apontando sua</p><p>concentração plasmática terapêutica</p><p>e a concentração plasmática mínima necessária para gerar efeitos adversos na população.</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Os seres humanos variam bastante sua resposta a um fármaco. Inclusive, o mesmo indivíduo</p><p>pode responder de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas durante o curso</p><p>do tratamento. As respostas incomuns ou idiossincrásicas podem ser causadas por</p><p>diferenças genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos imunológicos, inclusive,</p><p>reações alérgicas. Um paciente com essas características individuais pode ser hiporreativo ou</p><p>hiper-reativo a um fármaco que, na maioria dos indivíduos, manifesta resposta comum.</p><p></p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Outra situação observada é a capacidade de um indivíduo reduzir a intensidade da resposta a</p><p>uma dada dose do fármaco durante o curso da terapia. Essa redução de resposta ocorre por</p><p>administração continuada do fármaco, produzindo um estado de tolerância aos efeitos, que, se</p><p>manifestada muito rapidamente após a administração do fármaco, é denominada taquifilaxia.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Ao administrar a primeira dose de um fármaco, é preciso considerar fatores que aumentem a</p><p>propensão de um indivíduo apresentar tolerância ou taquifilaxia. Além disso, é preciso ponderar</p><p>fatores que influenciem na responsividade, como idade, sexo, tamanho corporal, estado</p><p>mórbido, fatores genéticos e administração simultânea de outros fármacos.</p><p>Assista ao vídeo para saber mais sobre a descrição das vias de sinalização das principais</p><p>famílias de receptores farmacológicos.</p><p>VIAS DE SINALIZAÇÃO DE RECEPTORES</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. CONSIDERANDO A IMPORTÂNCIA DA SINALIZAÇÃO ENVOLVIDA NA</p><p>ATIVAÇÃO DOS DIFERENTES RECEPTORES, ASSINALE A ALTERNATIVA</p><p>INCORRETA:</p><p>A) Um receptor acoplado à proteína Gq estimula a fosfolipase C, que promove a produção de</p><p>alguns mensageiros intracelulares, como o IP3 e o DAG.</p><p>B) A ativação dos receptores acoplados à proteína Gs aumenta a atividade adenilato ciclase e,</p><p>dessa forma, a concentração de AMPc.</p><p>C) Receptores acoplados à proteína Gi aumentam a atividade da guanilil ciclase e, dessa</p><p>forma, a concentração de GMPc.</p><p>D) Receptores em canais iônicos, quando sob efeito de seus ligantes, modulam a abertura de</p><p>canais permeáveis a íons, a exemplo do Na+.</p><p>2. DOIS FÁRMACOS, A E B, POSSUEM ED50 E LD50, RESPECTIVAMENTE.</p><p>A = 5MG E 50 MG; B = 10MG E 200MG. O FÁRMACO MAIS SEGURO E SEU</p><p>ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) ESTÃO CONTIDOS NA ALTERNATIVA:</p><p>A) A, IT = 10.</p><p>B) A, IT = 20.</p><p>C) B, IT = 20.</p><p>D) B, IT = 10.</p><p>GABARITO</p><p>1. Considerando a importância da sinalização envolvida na ativação dos diferentes</p><p>receptores, assinale a alternativa INCORRETA:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>Os receptores acoplados à proteína Gi reduzem a atividade adenilato ciclase e, dessa forma, a</p><p>concentração de AMPc.</p><p>2. Dois fármacos, A e B, possuem ED50 e LD50, respectivamente. A = 5mg e 50 mg; B =</p><p>10mg e 200mg. O fármaco mais seguro e seu índice terapêutico (IT) estão contidos na</p><p>alternativa:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>O fármaco B tem um índice terapêutico de 20, o que significa que a dose letal é 20 vezes maior</p><p>que a eficaz. Já para o fármaco A, esse valor é de 10. Portanto, B é mais seguro.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>A Farmacodinâmica é o ramo da Farmacologia que se dedica a estudar a forma como os</p><p>agentes exógenos modificam os processos celulares e teciduais a fim de alcançar a resposta.</p><p>Muitos são os fatores envolvidos, como alterações na estrutura e na atividade de proteínas</p><p>transmembranares e intracelulares, indução ou inibição de expressão gênica e modulação de</p><p>componentes biológicos.</p><p>De modo geral, é possível simplificar esses processos complexos admitindo a análise de cinco</p><p>grandes famílias de receptores farmacológicos, entendendo as vias de sinalização envolvidas e</p><p>assim estar a par do mecanismo de ação pelo qual a maior parte dos fármacos atuam.</p><p>Algumas características individuais, entretanto, induzem respostas farmacológicas diferentes</p><p>daquelas esperadas e observadas para a maioria dos indivíduos. Considerando isso, é preciso</p><p>unir o entendimento global a respeito dos aspectos farmacodinâmicos às especificidades</p><p>individuais, prevendo e trabalhando na prevenção de riscos.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The</p><p>Pharmacological Bases of Therapeutics. 13. ed. USA: Mc Graw Hill, 2018.</p><p>BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas</p><p>da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.</p><p>HARDMAN et al. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica, 10. ed.,</p><p>2005.</p><p>KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed,</p><p>2010.</p><p>KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: Mc</p><p>Graw Hill/Artmed, 2017.</p><p>RANG, H. P.; HITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio de</p><p>Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>EXPLORE+</p><p>Para aprofundar seu conhecimento na identificação de receptores e na quantificação da</p><p>potência e da eficácia de fármacos para a construção do gráfico dose x resposta e no perfil de</p><p>ligação (alostérica ou primária) no receptor, por meio da técnica de binding, leia o livro:</p><p>Ensaios de binding: fundamentos teóricos, aspectos práticos e aplicações no</p><p>desenvolvimento de fármacos, do professor François Noël, farmacologista da</p><p>Universidade Federal do Rio de Janeiro.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Luiza Villarinho Pereira Mendes</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>javascript:void(0);</p><p>javascript:void(0);</p>