Farmacodinâmica Livro Karen

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<p>Interações fármaco-receptor 2 e farmacodinâmica Joanna Peris I. RESUMO Os receptores não ocupados não 1 influenciam os processos A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in- intracelulares fluências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na superfície ou no interior da célula. complexo fármaco-receptor inicia alte- Receptor rações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo denominado transdução de sinal (Fig. 2.1). Os receptores ligados com II. TRANSDUÇÃO DE SINAL 2 agonista são ativados. Eles tem propriedades físicas e químicas alteradas, as quais levam as Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores interações com moléculas celulares de sinais. Os receptores transduzem o reconhecimento de um agonista liga- a produzir a resposta biológica do iniciando uma série de reações que resultam em uma resposta intracelu- lar específica. (Nota: o termo "agonista" se refere a uma molécula pequena Fármaco de ocorrência natural ou a um fármaco que se fixa a um local em uma pro- teína receptora, ativando-a). Segundos mensageiros ou moléculas efetoras são parte da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em uma Receptor resposta celular A. complexo fármaco-receptor As células têm muitos tipos de receptores diferentes, cada qual específico para um agonista particular e produzindo uma resposta única. As membra- nas das células cardíacas, por exemplo, contêm receptores que ligam e Resposta respondem à epinefrina ou norepinefrina, bem como receptores muscaríni- Receptor biológica ativado COS específicos para acetilcolina. Essas distintas populações de receptores interagem de modo dinâmico para controlar funções vitais do coração. Transdução de sinal A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptor: esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de complexos entre enzimas e substratos ou antígenos e an- Figura 2.1 ticorpos. Essas interações têm vários aspectos comuns; provavelmente reconhecimento de um fármaco pelo a mais notável seja a especificidade do receptor por um determinado receptor inicia a resposta biológica. agonista. A maioria dos receptores é denominada pelo tipo de agonis- ta que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da histamina booksmedicos.org</p><p>26 Whalen, Finkel & Panavelil é denominado receptor histamínico. Embora este capítulo esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é importante saber que nem todos os fármacos exercem seus efeitos interagindo com receptores. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam quimicamente o ex- cesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia. B. Estados receptores Os receptores existem em pelo menos dois estados: inativo (R) e ativo (R*), que estão em equilíbrio reversível entre si, em geral favorecendo o estado inativo. A ligação dos agonistas desloca o equilíbrio de R para R*, produzindo um efeito biológico. Os antagonistas ocupam o receptor, mas não aumentam a fração R* e podem estabilizar o receptor no estado inativo. Alguns fármacos (agonistas parciais) causam desvios similares no equilíbrio de R para R*, mas a fração de R* é menor do que a causada por um agonista (mas ainda é maior do que a causada por um antago- nista). A intensidade do efeito biológico é diretamente relacionada com a fração Agonistas, antagonistas e agonistas parciais são exemplos de ligantes ou moléculas que se ligam ao centro de ativação no receptor. C. Principais famílias de receptores A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente relevante de receptores farmacológicos são proteínas que transduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1) canais dis- parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) recepto- res ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Fig. 2.2). tipo de Canais A Receptores acoplados Receptores ligados D Receptores disparados por ligantes à proteína G a enzimas intracelulares Exemplo: Exemplo: Exemplo: Exemplo: Receptores colinérgicos Adrenoceptores a e Receptores de insulina Receptores esteroides nicotínicos R R-PO4 Alterações no potencial de Fosforilação de proteínas Fosforilação de proteínas Fosforilação de membrana ou na concentração e do receptor proteínas e alteração ionica no interior da célula da expressão gênica EFEITOS INTRACELULARES Figura 2.2 Mecanismos de sinalização transmembrana. A. ligante une-se a domínios extracelulares do canal estimulado por ligante. B. ligante une-se a um domínio do receptor transmembrana que está acoplado à proteína G. C. ligante une-se ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima cinase. D. ligante lipossolúvel difunde-se através da membrana para interagir com seu receptor intracelular. R, proteína inativa booksmedicos.org</p><p>Farmacologia Ilustrada 27 receptor com o qual o ligante interage depende da natureza química do ligante. Ligantes hidrofílicos interagem com receptores situados na super- 1 o receptor não ocupado não interage com a proteína Gs fície da célula (Figs. 2.2A, B, C). Em contraste, os ligantes hidrofóbicos Espaço Hormônio ou entram nas células através da bicamada lipídica da membrana celular extra- neurotransmissor para interagir com receptores situados dentro das células (Fig. 2.2D). celular Membrana celular 1. Canais transmembrana disparados por ligantes: A por- ção extracelular dos canais disparados por ligantes em ge- Receptor ral contém o local de ligação. Esses locais regulam o formato do a poro através do qual os íons fluem através da membrana celular GDP (Fig. 2.2A). Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja Proteína Gs Adenilil- ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos unida ao ciclase Citosol GDP milissegundos. Dependendo do íon conduzido através desses ca- inativa nais, os receptores mediam diversas funções, incluindo neuro- transmissão e contração cardíaca ou muscular. Por exemplo, a es- 2 o receptor ocupado altera a forma e interage com a proteína timulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo A proteína Gs libera GDP e liga GTP de sódio e efluxo de potássio, gerando um potencial de ação no neurônio ou contração no músculo esquelético. Por outro lado, a estimulação do receptor ácido y-aminobutírico (GABA) pelo agonis- ta aumenta o influxo de cloretos e hiperpolariza os neurônios. Os canais disparados por voltagem também podem ter locais a de fixação de ligantes que podem regular a função do canal. Por exemplo, os anestésicos locais se ligam ao canal de sódio dispara- Adenilil- ciclase do por voltagem, inibindo o influxo de sódio e diminuindo a condu- GTP GDP inativa ção neuronal. 2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G: domínio 3 A subunidade da proteína GS dissocia e ativa a extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, e o domínio intracelular interage (quando ativado) com a proteína G ou com a molécula efetora. Há vários tipos de proteínas G (p. ex., G e mas todas são compostas de três subunidades de proteí- nas. A subunidade a liga trifosfato de guanosina (GTP, do inglês B Y ATP guanosine triphosphate), e as subunidades e ancoram a pro- a teína G na membrana celular (Fig. 2.3). A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade a, causando GTP Adenilil- a dissociação do complexo a-GTP do complexo By. Então esses ciclase dois complexos podem interagir com outros efetores celulares, em ativa AMPc + PP geral enzima, proteína ou canal responsáveis por ações adi- cionais dentro da célula. Essas respostas geralmente duram de 4 Quando o hormônio não está mais vários segundos a minutos. Algumas vezes, os efetores ativados presente, o receptor reverte a seu estado de repouso. o GTP na produzem segundos mensageiros que ativam outros efetores adi- subunidade é hidrolisado a GDP, cionais na célula, causando um efeito cascata. e a é desativada Um efetor comum, ativado por e inibido por é a se, que produz o segundo mensageiro monofosfato de adenosina B cíclico (AMPc). A ativa a fosfolipase C, gerando dois outros se- a gundos mensageiros: o trifosfato 1,4,5-inositol e o diacilglice- GDP rol (DAG). O DAG e o AMPc ativam diferentes proteinocinases no Adenilil- interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos. ciclase Pi IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem como inativa algumas proteinocinases. Figura 2.3 3. Receptores ligados a enzimas: Esta família de receptores con- reconhecimento do sinal químico siste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de pela proteína G acoplada ao receptor subunidades múltiplos. Quando ativados, esses receptores so- de membrana afeta a atividade da frem alterações conformacionais, resultando em aumento da ativi- dade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e função pirofosfato inorgânico. booksmedicos.org</p><p>28 Whalen, Finkel & Panavelil (Fig. 2.4). Essa resposta dura de minutos a horas. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, a a fator de crescimento derivado de plaquetas, natriurético S-S atrial, insulina e outros) possuem atividade tirosinocinase como Receptor da Insulina parte da sua estrutura. O receptor ativado fosforila resíduos de ti- (Inativo) rosina nele próprio e em outras proteínas específicas (Fig. 2.4). A fosforilação pode modificar de modo substancial a estrutura da Tirosina proteína-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo, quando o hormônio peptídico insulina se liga a duas de Tirosina suas subunidades receptoras, a sua atividade tirosinocinase in- Insulina trínseca causa autofosforilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila outros peptídeos ou proteínas, que A ligação da insulina estimula a ati- ativam na sequência outros sinais celulares importantes. Essa 1 vidade tirosinocinase do receptor cascata de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito no domínio intracelular da subuni- semelhante aos receptores acoplados à proteína G. dade a do receptor de insulina 4. Receptores intracelulares: A quarta família de receptores difere consideravelmente das outras três, pois o receptor é inteiramente S Receptor intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da da insulina célula para interagir com ele (Fig. 2.5). Para mover-se através da (Ativo) membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipos- solúvel. alvo primário desses complexos ligante-receptor são fa- tores de transcrição no núcleo da célula. A fixação do ligante com seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissocia- P Tirosina ção de uma variedade de proteínas. Então, o complexo ligante-re- P Tirosina SRI-tir ceptor ativado se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em geral, SRI-tir-P P antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a expres- são gênica. A ativação ou inativação desses fatores causa a trans- crição do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de 2 Resíduos de tirosina proteínas. O curso temporal da ativação e da resposta desses re- da subunidade são ceptores é da ordem de horas ou dias. Por exemplo, os hormônios autofosforilados esteroides exercem suas ações em células-alvo por meio de recep- tores intracelulares. Outros alvos dos ligantes intracelulares são 3 A tirosinocinase do proteínas estruturais, enzimas, RNA e ribossomos. Por exemplo, a receptor fosforila outras tubulina é o alvo de antineoplásicos como o paclitaxel (ver Cap. proteínas, por exemplo, substratos do receptor 46), a enzima di-hidrofolato redutase é o alvo de antimicrobianos de insulina (SRI) como a trimetoprima (ver Cap. 40), e a subunidade 50S do ribosso- mo bacteriano é o alvo de antimicrobianos macrolídeos, como a eritromicina (ver Cap. 39). Ativação de múltiplas vias sinalizadoras D. Algumas características da transdução de sinais A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1) amplificar si- 4 Os SRI fosforilados promovem nais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação excessiva. a ativação de outras proteino- cinases e fosfatases, levando às ações biológicas da 1. Amplificação de sinais: A característica dos receptores ligados à insulina proteína G e a enzimas é sua propriedade de amplificar a intensi- dade e a duração do sinal. Por exemplo, um único complexo ago- nista-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplican- Efeitos biológicos do, assim, várias vezes o sinal original. Além disso, a proteína G da insulina ativada persiste por mais tempo do que o complexo ligante-recep- tor original. Por exemplo, a ligação do salbutamol só existe por poucos milissegundos, mas a proteína G ativada subsequente Figura 2.4 pode persistir por centenas de milissegundos. sinal inicial é pro- Receptor da insulina. longado e amplificado adicionalmente pela interação entre a pro- teína G e seus respectivos alvos intracelulares. Devido a essa am- plificação, apenas uma fração do total de receptores para um booksmedicos.org</p><p>Farmacologia Ilustrada 29 ligante específico precisa ser ocupada para evocar a resposta máxima. Diz-se que os sistemas que exibem essa característica Um fármaco lipossolúvel difunde-se possuem receptores de reserva. Estes são exibidos pelos recepto- através da membrana celular e vai até o núcleo da célula res de insulina, onde se estima que 99% dos receptores são "re- serva". Isso constitui uma imensa reserva funcional que garante a entrada de quantidades adequadas de glicose na célula. Por outro lado, no coração humano, apenas cerca de 5 a 10% do total de adrenoceptores são de reserva. Uma implicação importante des- Fármaco sa observação é que há pouca reserva funcional no coração insu- CÉLULA- ficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada para obter -ALVO Fármaco a contratilidade máxima. 2. Dessensibilização dos receptores: A administração repetida ou contínua de um agonista (ou um antagonista) pode causar altera- ções na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões às células (p. ex., altas concentrações de cálcio iniciando morte celular), vários mecanismos se desenvolveram, buscando prote- ger a célula da estimulação excessiva. Quando um receptor é ex- posto a administrações repetidas de um agonista, o receptor se Fármaco torna dessensibilizado (Fig. 2.6), resultando em diminuição do Receptor efeito. Esse fenômeno, denominado taquifilaxia, é devido à fosfo- inativo rilação ou a evento químico similar que torna o receptor da super- fície celular não responsivo ao ligante. Além disso, os receptores podem ser dessensibilizados (down-regulated) por internalização ou sequestro no interior da célula, ficando indisponíveis para no- Complexo vas interações com os agonistas. Esses receptores podem ser re- o fármaco se liga receptor ciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; a um receptor ativado ou, de modo alternativo, podem ser processados e degradados, CITOSOL diminuindo o número total de receptores disponíveis. Alguns re- ceptores, particularmente os canais exigem um tempo fi- NÚCLEO nito após a estimulação antes de poderem ser ativados novamen- te. Durante essa fase de recuperação, diz-se que são "refratários". De modo similar, a exposição repetida do receptor a antagonistas pode resultar em sensibilização (up-regulation), na qual recepto- Gene res de reserva são inseridos na membrana, aumentando o número total de receptores disponíveis. A sensibilização de receptores tor- na a célula mais sensível aos agonistas e mais resistente ao efeito dos antagonistas. o complexo fármaco- RNAm -receptor se liga à III. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA cromatina, ativando a transcrição de RNAm genes específicos Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante endógeno original no seu receptor (p. ex., o isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos recepto- Proteínas específicas res cardíacos). A intensidade do efeito do fármaco depende da sua con- centração no local receptor, o que, por sua vez, é determinado pela dose administrada e pelo perfil farmacocinético do fármaco, como velocidades de Efeitos biológicos absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. A. Relações dose-resposta graduais Figura 2.5 Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológi- Mecanismo de receptores CO também aumenta gradualmente até que todos os receptores estejam intracelulares. RNAm, RNA mensageiro. ocupados (efeito máximo). Lançando a intensidade da resposta contra as doses crescentes de um fármaco, produz-se uma curva dose-respos- ta gradual que tem o formato geral apresentado na Figura 2.7A. A cur- va pode ser descrita como uma hipérbole retangular, que é uma curva booksmedicos.org</p><p>30 Whalen, Finkel & Panavelil familiar em biologia, pois pode ser aplicada a diversos eventos biológicos, A administração repetida de como a atividade enzimática e as respostas aos farmacos. Duas proprie- um agonista (como a epinefrina) dades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser determi- em curto período de tempo resulta na diminuição da nadas nas curvas dose-resposta graduais. resposta da célula 1. Potência: Potência é uma medida da quantidade de fármaco ne- cessária para produzir um efeito de determinada intensidade. A concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (CE50) em geral é usada para determinar a potência. Na Figura 2.7, a CE50 dos fármacos A e B indica que o fármaco A é mais potente do que o B porque menor quantidade de fármaco A é necessária para obter 50% do quando comparado com o fármaco B. As preparações terapêuticas dos fármacos refletem sua potência. Por exemplo, candesartana e irbesartana são bloqueadores do recep- tor de angiotensina usados no tratamento da hipertensão. A faixa Tempo de doses terapêuticas da candesartana é 4-32 mg; a da irbesarta- na é de 75-300 mg. Por isso a candesartana é mais potente do que a irbesartana (ela tem um CE50 menor, similar ao do fármaco A na Fig. 2.7). Como a faixa de concentração dos fármacos (1-99% da resposta máxima) em geral é muito ampla, são usados lança- mentos gráficos semilogarítmicos para poder representar a faixa Injeção repetida do fármaco de doses completa. Como apresentado na Figura 2.7B, as curvas assumem a forma sigmoide, o que simplifica a interpretação da Após um período de repouso, curva dose-resposta. a administração do fármaco resulta em uma resposta 2. Eficácia: Eficácia é o tamanho da resposta que o fármaco causa de intensidade original quando interage com um receptor. A eficácia depende do número de complexos farmacorreceptores formados e da atividade intrín- seca do fármaco (sua capacidade de ativar o receptor e causar a Figura 2.6 resposta celular). A eficácia máxima de um fármaco (Emax) conside- Dessensibilização de receptores. ra que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco, e não se obterá aumento na resposta com maior concentração do Por isso, a resposta máxima difere entre agonistas totais e par- ciais, mesmo que 100% dos receptores sejam ocupados pelos fár- macos. De modo similar, mesmo que um antagonista ocupe 100% 100 Fármaco A 100 A Fármaco A do Fármaco B do Fármaco B 50 50 CE50 CE50 0 0 [Fármaco] log [Fármaco] A CE50 é a concentração do fármaco A potência do fármaco pode ser comparada que produz uma resposta igual a 50% usando a CE50: quanto menor a mais da resposta máxima potente é o fármaco Figura 2.7 efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico dos mesmos dados. dose de fármaco que causa 50% da resposta máxima. booksmedicos.org</p><p>Farmacologia Ilustrada 31 dos receptores, não ocorre ativação, e o Emax é zero. A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que a potência, pois o fármaco A é mais o fármaco apre- um fármaco com maior eficácia é mais benéfico terapeuticamente potente do que o senta menor po- fármaco B, mas tem tência e menor do que um que seja mais potente. A Figura mostra a resposta a a mesma eficácia eficácia do que os fármacos de diferentes potências e eficácias. fármacos A e B. Efeito da concentração do fármaco 100 nas ligações com receptor A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação Fármaco Fármaco dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do 50 A B fármaco com as receptoras: Fármaco Fármaco + Receptor Complexo farmacorreceptor Efeito biológico Log da concentração de fármaco 0 Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo- CE50 CE50 CE50 do do do léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se fármaco A fármaco fármaco expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração) de receptores ocupados e a concentração do Figura 2.8 DR Curvas dose-resposta típicas para = (1) + [D] fármacos que mostram diferenças em potência e eficácia. CE dose do fármaco que provoca em que [D] é a concentração do fármaco livre; [DR] é a concentração do 50% da resposta máxima. fármaco ligado; é a concentração total de receptores, que é igual à soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados (livres); e é a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do receptor. valor pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação) entre o ligante e seu receptor. Quanto maior o valor de mais fraca é a in- teração e menor a e vice-versa. A equação (1) define a curva A que tem a forma de uma hipérbole retangular (Fig. 2.9A). À medida que a 1 concentração do fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado e dos receptores totais se aproxima da unidade. A ligação do fármaco com seu receptor inicia eventos que levam à resposta 0,5 biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas na Figura 2.9 e as que representam a relação entre dose e efeito (Fig. 2.7) sejam similares. 0 Dose C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico o modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a liga- ção ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à 1 resposta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1) o tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores li- gados ou ocupados; 2) o Emax ocorre quando todos os receptores estão 0,5 ocupados; e 3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperativi- dade. Nesse caso, 0 [E] Log dose (2) Emax + Figura 2.9 em que [E] é o efeito do fármaco na concentração [D], e [Emax] é o efeito Efeito da dose na intensidade da máximo do fármaco. ligação do fármaco. booksmedicos.org</p><p>32 Whalen, Finkel & Panavelil Portanto, se uma população de receptores específicos é vital na media- ção de um efeito fisiológico, a afinidade de um agonista para ligar-se nes- ses receptores deve estar relacionada com a potência desse fármaco em causar o efeito biológico. Deve ser lembrado que vários fármacos e a maioria dos neurotransmissores podem ligar-se a mais de um tipo de re- ceptor, causando, dessa forma, tanto os efeitos desejados como os efei- tos indesejados. Com objetivo de estabelecer a relação entre a ocupação de um subtipo particular de receptores pelo fármaco e a resposta bioló- gica correspondente, com frequência se constroem curvas de correlação entre a afinidade do receptor e a potência do fármaco (Fig. 2.10). IV. ATIVIDADE INTRÍNSECA Como já mencionado, um agonista liga-se a um receptor e produz uma res- posta biológica baseada na concentração do agonista e na fração de 100.000 10.000 10.000 P 1.000 1.000 100 100 10 10 1 1 0,1 Rxy=0 0,1 Rxy=1 0,01 0,01 100 1.000 100 1.000 Kd Ligação Kd Ligação 100.000 10.000 1.000 1.000 1.000 100 100 10 10 1 1 0,1 Rxy=1 0,1 Rxy=0 0,01 0,01 100 1.000 100 1.000 Kd Ligação Kd Ligação Figura 2.10 Correlação da afinidade do fármaco pela ligação com o receptor e a potência em produzir um efeito fisiológico. Deve haver correlação positiva entre a afinidade (valor de do fármaco para ligar-se a um subtipo de receptor específico e a potência (valor de CE50) deste fármaco para produzir uma resposta fisiológica mediada por essa população de receptores. Por exemplo, vários fármacos têm afinidade por ambos os receptores e adrenérgicos As letras dentro de círculos na figura representam agonistas com afinidades variáveis pelos a e receptores Contudo, dos dados apresentados, fica claro que os receptores só mediam alterações na pressão arterial, ao passo que os receptores só mediam alterações na broncodilatação. booksmedicos.org</p><p>Farmacologia Ilustrada 33 receptores ativados. A atividade intrínseca de um fármaco determina sua capacidade de ativar total ou parcialmente os receptores. Os fármacos po- o agonista total provoca dem ser classificados de acordo com suas atividades intrínsecas e os valo- a ativação total do receptor nas concentrações res de Emax resultantes. elevadas do fármaco A. Agonistas totais A ligação do agonista parcial resulta na ativa- ção de menos de 100%, Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica mesmo em concentra- máxima que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é um ago- ções muito elevadas nista total (Fig. 2.11). Agonistas totais se ligam ao receptor e o estabi- Agonista total lizam no seu estado ativo, e diz-se que tem atividade intrínseca 100 ria. Todos os agonistas totais de uma população de receptores devem produzir o mesmo Por exemplo, a fenilefrina é um agonista total nos adrenoceptores a porque ela produz o mesmo produzido pelo 75 ligante endógeno, norepinefrina. Após ligar-se ao adrenoceptor a no músculo liso vascular, a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado do Agonista parcial ativo. Isso mobiliza o Ca2+ intracelular, causando interações dos fila- 50 mentos de actina e miosina e encurtando as células musculares. diâ- metro das arteríolas diminui, causando aumento da resistência ao fluxo de sangue nos vasos e aumento da pressão arterial. Como essa breve 25 descrição ilustra, um agonista pode ter vários efeitos mensuráveis, in- cluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e Agonista inverso no organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação do 0 fármaco com o receptor. Para agonistas totais, a curva dose-resposta Log da concentração do fármaco para a ligação com o receptor e cada um dos efeitos biológicos deve o agonista inverso provoca ser comparável. uma resposta aquém da linha de base mensurada na ausência de fármaco B. Agonistas parciais Os agonistas parciais têm atividade intrínseca maior do que zero, mas Neste exemplo, cerca de 12% dos menor do que um (Fig. 2.11). Os agonistas parciais não conseguem receptores têm atividade constitutiva na ausência do agonista produzir o mesmo que o agonista total, mesmo ocupando todos os receptores. Entretanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior ou menor que a do agonista total, ou equivalente a ela. Quando o receptor é exposto ao agonista parcial e ao total simultaneamente, o Figura 2.11 agonista parcial pode atuar como antagonista do agonista total. Consi- Efeitos dos agonistas total, parcial dere o que ocorreria com o de receptor saturado com um agonista e inverso na atividade do receptor. na presença de concentrações crescentes de agonista parcial À medida que o número de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, o diminui até alcançar o do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas parciais de atuar como agonista e antagonista pode ser usado terapeuticamente. Por exemplo, o aripiprazol, um antipsi- cótico atípico, é um agonista parcial em seletos receptores de dopamina. As vias dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo aripiprazol, enquanto as vias que estiverem subativas são estimu- ladas. Isso explica a habilidade do aripiprazol de reduzir os sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adversos extrapira- midais (ver Cap. 11). C. Agonistas inversos Comumente, os receptores livres são inativos e precisam da interação com um agonista para assumir uma conformação ativa. Contudo, alguns receptores apresentam conversão espotânea de R para R* na ausência de agonista. Agonistas inversos, ao contrário de agonistas totais, esta- bilizam a forma R (inativa) e convertem R* em R. Isso diminui o número de receptores ativados para menos do que observado na ausência do fármaco 2.11). Assim, os agonistas inversos têm atividade intrínseca booksmedicos.org</p><p>34 Whalen, Finkel & Panavelil menor que zero, revertem a atividade de receptores e exercem efeito far- Legenda: Agonista total macológico oposto ao dos agonistas. Agonista parcial D. Antagonistas Receptor comple- tamente ativo Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm ati- Receptor parcial- vidade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito na ausência de mente ativo agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver pre- sente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade de ativar o receptor. 1. Antagonistas competitivos: Se ambos, antagonista e agonista, Níveis elevados de agonista podem se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são ativar todos os receptores e provocar estimulação excessiva indesejada denominados "competitivos". antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor no estado inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosina compe- te com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a A presença de agonista parcial pressão arterial. Contudo, essa inibição pode ser superada aumen- desloca algumas moléculas de tando-se a concentração do agonista em relação ao antagonista. agonista, resultando numa redução na resposta do receptor Assim, de modo característico, os antagonistas competitivos deslo- cam as curvas dose-resposta para a direita (aumenta o CE50) sem afetar o (Fig. 2.13). 2. Antagonistas irreversíveis: Antagonistas irreversíveis se fixam de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o número de receptores disponíveis para o agonista. antagonista 1,0 irreversível causa redução do Emax sem alterar o valor de CE50 (sal- na existência de receptores de reserva). Em contraste com os Resposta total antagonistas competitivos, o efeito dos antagonistas irreversíveis não consegue ser superado pela adição de mais agonista (Fig. Resposta 2.13). Assim, antagonistas irreversíveis e antagonistas alostéricos 0,5 produzida (ver adiante) são considerados antagonistas não competitivos. pelo agonista total Uma diferença fundamental entre antagonistas competitivos e não competitivos é que os competitivos diminuem a potência do ago- nista (aumentam a CE50), e os não competitivos diminuem a eficá- 0 cia do agonista (diminuem o Emax). -10 -6 -8 3. Log (agonista parcial) Antagonistas alostéricos: antagonista alostérico também dimi- nui o sem alterar o valor de CE50 do agonista. Esse tipo de Resposta produzida antagonista se fixa em um local (local alostérico) diferente do local pelo agonista parcial de ligação do agonista e evita que o receptor seja ativado pelo ago- nista. A picrotoxina é um exemplo de agonista alostérico, pois se fixa no interior do canal de cloreto controlado pelo GABA. Quando a picrotoxina está fixada dentro do canal, o cloreto não pode passar pelo canal mesmo quando o receptor está totalmente ativado pelo Em concentração elevada de GABA. agonista parcial, o agonista está completamente deslocado e a 4. Antagonismo funcional: Um antagonista pode atuar em um re- atividade do receptor é ceptor completamente separado, iniciando eventos que são fun- determinada pela atividade intrínseca do agonista parcial cionalmente opostos aos do agonista. exemplo clássico é o an- tagonismo funcional pela epinefrina da broncoconstrição induzida por histamina. A histamina se liga aos receptores H1 histamínicos Figura 2.12 na musculatura lisa bronquial, causando broncoconstrição da ár- vore brônquica. A epinefrina é um agonista nos adrenoceptores Efeitos dos agonistas parciais. na musculatura lisa bronquial, que causa o relaxamento do mús- culo. antagonismo funcional também é conhecido como "anta- gonismo fisiológico". booksmedicos.org</p><p>Farmacologia Ilustrada 35 V. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS Fármaco com antagonista Fármaco com Outra relação dose-resposta importante é entre a dose de fármaco e a pro- não competitivo antagonista competitivo porção da população que responde a ela. Essas respostas são conhecidas Fármaco como respostas quantais, pois, para cada indivíduo, o efeito acontece ou isolado não. Respostas graduais podem ser transformadas em quantais definindo- -se um determinado nível de resposta gradual, como o ponto no qual a res- posta ocorreu ou não. Por exemplo, pode ser determinada uma relação do- se-resposta quantal na população para o anti-hipertensivo atenolol. A resposta positiva é definida como uma redução de no mínimo 5 mmHg na pressão arterial diastólica. Curvas dose-resposta quantais são úteis na de- Concentração do fármaco terminação das doses às quais a maioria da população responde. Elas têm formato similar às curvas dose-resposta, e a DE50 é a dose de fármaco que 1 causa a resposta terapêutica em metade da população. CE50 CE50 para o fármaco para o fármaco isolado ou na na presença de A. Índice terapêutico presença de um um antagonista antagonista competitivo não competitivo O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação entre a dose que produz toxicidade em metade da população (DT50) e a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da população Figura 2.13 Efeitos de fármacos antagonistas. dose do fármaco que provoca 50% da resposta máxima. IT é uma medida da segurança do fármaco, pois um valor elevado indi- ca uma ampla margem entre a dose que é efetiva e a que é A Varfarina: índice terapêutico pequeno B. Utilidade clínica do índice terapêutico Janela IT é determinado usando-se a triagem do fármaco e a experiência clí- terapêutica 100 nica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de doses eficazes e uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição) de doses Embora sejam desejados valores altos de IT para a maioria dos fárma- 50 Efeito Efeito alguns com IT baixo são usados rotineiramente no tratamento de terapêutico adverso desejado doenças graves. Nesses casos, o risco de obter efeitos indesejados não é (indesejado) tão elevado quanto o risco de deixar o paciente sem tratamento. A Figura 0 Log concentração do 2.14 mostra as respostas à varfarina, um anticoagulante oral com IT bai- fármaco no plasma XO, e à penicilina, um antimicrobiano com IT alto. (unidades arbitrárias) 1. Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico baixo): À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração dos Penicilina: índice terapêutico amplo pacientes responde (para esse fármaco, a resposta desejada é o aumento de duas a três vezes na relação normalizada internacional Janela terapêutica [INR, do inglês international normalized ratio]), até que finalmente 100 todos os pacientes respondam (Fig. 2.14A). Contudo, nas doses elevadas de varfarina, ocorre hemorragia devido à anticoagulação em uma pequena porcentagem de pacientes. Fármacos com IT 50 Efeito baixos ou seja, fármacos para os quais a dose é crucialmente terapêutico Efeito desejado adverso importante são aqueles cuja biodisponibilidade altera de modo (indesejado) crítico o efeito terapêutico (ver Cap. 8). Log concentração do fármaco no plasma 2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico alto): (unidades arbitrárias) Para fármacos como a penicilina (Fig. 2.14B), é seguro e comum administrar dose excessiva em relação àquela que é necessária Figura 2.14 minimamente para obter a resposta desejada, sem o risco de efei- Porcentagem cumulativa de pacientes tos adversos. Nesse caso, a biodisponibilidade não altera critica- que respondem aos níveis plasmáticos mente os efeitos terapêuticos ou clínicos. de varfarina e benzilpenicilina. booksmedicos.org</p>