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ARTIGO DE REVISÃO
Função e estrutura do receptor 2 de bradicinina para descoberta de 
drogas
Jin-kang Shen1e Hai-tao Zhang1,2
O receptor de bradicinina tipo 2 (B2R) é um receptor acoplado à proteína G essencial (GPCR) que regula o sistema cardiovascular como um 
vasodepressor. A disfunção de B2R também está intimamente relacionada a cânceres e angioedema hereditário (HAE). Embora vários agonistas e 
antagonistas de B2R tenham sido desenvolvidos, o icatibant é o único antagonista de B2R clinicamente usado para tratar HAE. As estruturas 
recentemente determinadas do B2R forneceram informações moleculares sobre as funções e regulação do B2R, que lançam luz sobre o design de 
drogas baseadas em estrutura para o tratamento de doenças relacionadas ao B2R. Nesta revisão, resumimos a estrutura e a função do B2R em 
relação à descoberta de drogas e discutimos direções de pesquisas futuras para elucidar as funções desconhecidas remanescentes da dimerização 
do B2R.
Palavras-chave:receptor de bradicinina tipo 2; receptor acoplado à proteína G; funções; estruturas; descoberta de drogas
Acta Pharmacologica Sinica (2022) 0:1–10; https://doi.org/10.1038/s41401-022-00982-8
INTRODUÇÃO
O sistema calicreína-cinina (KKS) desempenha papéis essenciais na 
manutenção da homeostase do sistema cardiovascular.1]. O KKS consiste 
em calicreínas, cininogênios, cininas, cininases e receptores de cininas.2]. 
Existem 15 genes de calicreína tecidual,KLK1–KLK15,e um gene de 
calicreína plasmática no genoma humano [3]. As calicreínas pertencem à 
família das serina proteases e estão amplamente distribuídas nos rins, 
pâncreas, glândulas salivares e plasma.4]. Duas variantes de cininogênio 
são expressas no fígado: cininogênio de alto peso molecular (HK, MW: 72 
kDa) e cininogênio de baixo peso molecular (LK, MW: 48 kDa) [5]. As cininas 
são peptídeos de vida curta originários dos cininogênios, sendo que o 
nonapeptídeo bradicinina (RPPGFSPFR) é liberado da HK com a ajuda da 
calicreína plasmática, enquanto o decapeptídeo calidina (KRPPGFSPFR) é 
liberado da LK pela calicreína tecidual.6] (Figo.1). As argininas C-terminais 
de bradicinina e calidina podem ser clivadas pelas carboxipeptidases N e M 
em des-Arg9- bradicinina e des-Arg10-calidina [6]. As cininas funcionam 
como vasodilatadores, interagindo com os receptores de cininas na 
membrana celular.7]. Os receptores de cinina pertencem à superfamília dos 
receptores acoplados à proteína G (GPCR), com dois subtipos, receptores de 
bradicinina tipo 1 e tipo 2 (B1R e B2R).8]. Embora B1R e B2R mostrem 32% 
de identidade de sequência, eles exibem expressão e seletividade de 
ligante muito diferentes.9]. O B2R é ubiquamente expresso em condições 
fisiológicas e patológicas, enquanto o B1R raramente é expresso em tecidos 
normais.10]. Em particular, o B1R deve funcionar como um mediador 
essencial no estresse oxidativo e na inflamação.11]. A bradicinina mostra 
maior afinidade por B2R do que por B1R [12]. Em contraste, cininas sem 
argininas C-terminais, como des-Arg9-bradicinina e des-Arg10- calidina, 
preferencialmente liga B1R sobre B2R [12]. Os mecanismos de seletividade 
da cinina nos receptores residem nas interações entre os terminais C das 
cininas e os receptores.9]. Depois de ativar os receptores, as cininas são 
degradadas por cininases, como conversores de angiotensina
enzimas (ACEs) e endopeptidase neutra (NEP), para terminar suas 
funções [13].
No genoma humano, o gene que codifica B2R (BDKRB2)está 
localizado no cromossomo 14q32, e a proteína B2R contém 391 
resíduos [14]. O N-terminal de B2R contém Met1 a Asn57, 
enquanto o C-terminal varia de Gln352 a Gln391 [15]. Existem três 
sítios de glicosilação putativos em Asn30, Asn39 e Asn207 e um 
sítio de palmitoilação em Cys351 [16]. Além disso, prevê-se que 
várias serinas e treoninas sejam fosforiladas por receptores 
quinases acoplados à proteína G (GRKs) [17].
FUNÇÕES B2R
O B2R é ativado pela ligação de agonistas endógenos no lado 
extracelular e, em combinação com as transições conformacionais, as 
proteínas G podem ocupar a fenda intracelular cercada por TMs2-7 [18
,19]. B2R medeia principalmente o Gqvia de sinalização, mas em alguns 
casos, também acopla a Geu,Gs, e G13/12
[20–22]. Nas células endoteliais, Gqas proteínas se acoplam ao B2R 
após a ativação do receptor e então se desassociam no Gαq
subunidade e heterodímeros Gβγ [3] (Figo.1). Gαqinduz a ativação 
da fosfolipase C (PLC), a clivagem do fosfatidilinositol (4,5) 
bisfosfato (PIP2) e a liberação de Ca2+do retículo endoplasmático 
(ER) [23,24]. Aumentando o nível de Ca intracelular2+
promove a ativação da calcineurina e óxido nítrico sintase 
endotelial (eNOS) e por fim aumenta a concentração de óxido 
nítrico (NO) nos vasos [25]. Ca2+também aumenta a fosforilação 
da fosfolipase A2 (PLA2) e desencadeia a liberação de 
prostaglandinas [3] (Figo.1).
Tanto o NO quanto as prostaglandinas são vasodilatadores e 
eficazes na redução da pressão arterial.3,26]. Além de regular a 
circulação, o B2R ativado também induz um aumento transitório na
1Instituto de Medicina Inovadora de Hangzhou, Instituto de Farmacologia e Toxicologia, Laboratório Chave da Província de Zhejiang para Pesquisa de Medicamentos Anti-Câncer, Faculdade de 
Ciências Farmacêuticas, Universidade de Zhejiang, Hangzhou 310058, China e2Segundo Hospital Afiliado, Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang, Hangzhou 310009, China Correspondência: 
Hai-tao Zhang ( haitaozhang@zju.edu.cn )
Recebido: 16 de junho de 2022 Aceito: 11 de agosto de 2022
©O(s) autor(es), sob licença exclusiva do Instituto de Matéria Médica de Xangai, Academia Chinesa de Ciências e Sociedade Farmacológica Chinesa 2022
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Função e estrutura do receptor 2 de bradicinina para descoberta de drogas
JK Shen e HT Zhang
2
Figura 1O sistema renina-angiotensina e o sistema calicreína-cinina.Nas células endoteliais, após a ligação da bradicinina, o PIB do Gαqsubunidade 
é substituída por GTP, acompanhando com a dissociação de Gαqe subunidades Gβγ. Gαqativa PLC e mobilização de cálcio, e o aumento do nível de 
Ca2+melhora as atividades de eNOS e PLA2, que promovem a liberação de NO e prostaglandinas, respectivamente, e levam à vasodilatação. A 
angiotensina II pode ligar-se ao AT1R para elevar a pressão arterial, induzir atividades pró-inflamatórias e pró-fibrose ou ligar AT2R para reduzir a 
pressão arterial, realizar atividades anti-inflamatórias e anti-fibrose (PCP prolil carboxipeptidase, APA aminopeptidases A, PK calicreína plasmática, 
TK calicreína tecidual, DAG diacil glicerol, PKC proteína quinase C, MAPK proteína quinase ativada por mitógeno).
permeabilidade endotelial e a exsudação de fluido rico em 
proteínas para o interstício [27], o que leva à inflamação. Além 
disso, o B2R localiza-se nos gânglios sensoriais, corno dorsal e 
nociceptores periféricos, e a bradicinina ativa o B2R no
sistema nervoso e evoca dor [28]. A disfunção do B2R leva a 
doenças cardiovasculares, como hipertensão, hipertrofia 
ventricular e miocardite.29,30]. Estudos em camundongos com 
calicreineficiência mostram que a parede posterior e o septo do
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drogas JK Shen e HT Zhang
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Figura 2Heterodímeros de B2R com AT1R, APJ e κ-OR.NO1O heterodímero R-B2R aumenta o Ca2+-hipertensão induzida na pré-eclâmpsia e bloqueia a 
internalização deB2R mediada por β-arrestina. Os heterodímeros APJ-B2R e κ-OR-B2R promovem a proliferação celular pelas vias de sinalização PLC-ERK1/2-
eNOS e cAMP-PKA, respectivamente.
coração torna-se mais fino e que o coração tende a dilatar, 
resultando em redução da massa ventricular esquerda [31]. Além 
disso, o B2R está intimamente relacionado ao desenvolvimento de 
doenças renais.32], doenças respiratórias [33], doenças 
neurológicas [34], cancros [35,36], e angioedema hereditário 
(AEH) [37]. Experimentos in vitro e in vivo mostraram que os 
antagonistas peptídicos e não peptídicos de B2R estimulam a 
apoptose em cânceres através da ativação da via MAP quinase e 
do bloqueio da atividade de mobilização de cálcio intracelular, que 
ativa a via caspase e leva à apoptose.38]. HAE é uma doença 
hereditária autossômica dominante caracterizada por ativação 
aumentada do KKS.39]. AEH leva a edema nos membros, fauces, 
trato gastrointestinal e vias respiratórias e resulta em asfixia.40].
o Gqa sinalização de B2R é terminada quando os GRKs se ligam ao 
receptor e fosforilam serinas e treoninas específicas no terminal C, como 
Ser366, Thr369, Ser373 e Ser375 [17,41]. Em seguida, as β-arrestinas (β-
arrestina1 e β-arrestina2) reconhecem os sítios de fosforilação e promovem 
a internalização do B2R com a ajuda da clatrina e da proteína adaptadora 2 
(AP2) [42]. Nas vesículas endocíticas, os agonistas e a β-arrestina se 
dissociam do B2R e, em seguida, os receptores são reciclados para a 
membrana plasmática ou degradados nos lisossomos.43]. Com base nos 
resultados de um experimento de reciclagem de B2R, B2R internaliza em 
endossomos com β- arrestina2 e é rapidamente reciclado para a membrana 
plasmática [43]. Em relação às interações entre B2R e β-arrestinas, o nível 
de endocitose de B2R está principalmente correlacionado com o nível de β-
arrestina2, enquanto β-arrestina1 mostra um comportamento 
compensatório [44]. Resultados anteriores sugerem que β-arrestina2 se 
liga a B2R com um C-terminal deficiente e induz a internalização do 
receptor, embora mais fracamente do que para o tipo selvagem B2R, e a 
mutação K342P na hélice 8 de B2R diminui a sinalização através de β-
arrestina2, indicando que a hélice 8 é importante para o acoplamento B2R-
β-arrestina2 [44]. No entanto, os resultados da β-arrestina1 mostram que 
ela requer tanto a hélice 8 quanto a
C-terminal [44]. Assim, β-arrestina1 medeia a internalização 
dependente de fosforilação de B2R, enquanto β-arrestina2 medeia 
ambas as vias [44].
As funções biológicas do B2R são determinadas não apenas pelas 
ações das cininas, mas também por interações com outros GPCRs, 
como o receptor tipo 1 da angiotensina II (AT1R), receptor de apelina 
(APJ) e receptor κ-opioide (κ-OR) (Fig.2). A dimerização influencia a 
afinidade do agonista, a farmacologia, as vias de sinalização a jusante 
e o tráfego de GPCRs.45]. NO1R, funcionando como um vasopressor, é 
um componente chave no sistema renina-angiotensina, enquanto o 
B2R atua como um vasodepressor.46] (Figo.1). NO1Heterodímeros R-
B2R reforçam Ca2+sinalização de AT1R na pré-eclâmpsia e bloqueiam a 
internalização dependente de β-arrestina de B2R [47]. A APJ é 
amplamente expressa no sistema cardiovascular. Os heterodímeros 
APJ-B2R expressos em células endoteliais da veia umbilical humana 
(HUVECs) aumentam a fosforilação de eNOS e quinases reguladas por 
sinal extracelular1/2 (ERK1/2), facilitando assim a proliferação celular [
48]. O κ-OR é distribuído no sistema nervoso, que é ativado pela 
dinorfina (Dyn) e participa da analgesia, homeostase de fluidos e 
atividade antipruriginosa. Os heterodímeros κ-OR-B2R aumentam a 
proliferação celular através de Gs/cAMP/PKA quando Dyn A (1–13) se 
liga a κ-OR nos heterodímeros [49].
ESTRUTURAS B2R
Várias estruturas de B2R-Gqcomplexos foram recentemente resolvidos 
usando microscopia crioeletrônica de partícula única (crio-EM) [18,19] (Figo.
3a). O B2R compartilha características estruturais comuns com outros 
GPCRs classe A, como hélices canônicas de sete transmembranas (7TMs), 
uma ligação dissulfeto entre TM3 e o loop extracelular 2 (ECL2) e a hélice 8 
paralela à membrana plasmática (Fig.3b, c). ECL2 de B2R adota uma 
conformação de folha β semelhante à de AT1R, receptor de angiotensina II 
tipo 2 (AT2R) e receptor de neurotensina 1
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Fig. 3B2R-Gq-bradicinina e B2R-Gq-estruturas de calidina. aEstruturas gerais de B2R-G ligado à bradicininaqcomplexo (PDB ID: 7F6H, B2R, verde; 
bradicinina, violeta; Gα, salmão; Gβ, ciano; Gγ, amarelo) e B2R-G ligado à calidinaqcomplexo (PDB ID: 7F6I, B2R, violeta; calidina, verde). bECL2 de 
B2R exibe uma folha β, com duas pontes dissulfeto formadas entre C130-C211 e C47-C304.cNo lado intracelular, o ICL2 adota uma conformação 
α-helicoidal curta e três colesterols (CHOL 1–3) encontram-se em fendas entre TM2–TM4, TM3–TM4 e TM6–TM7. dPontes de hidrogênio (linhas 
tracejadas) formadas entre ECL1 e ECL2.eA armadilha aniônica formada por ácidos aspárticos e glutamatos localiza-se na entrada da bolsa de 
ligação do ligante.
(NTSR1) [50–52] (Figo.3b). Os terminais N/C de B2R formam α-
hélices curtas em P4-I7 e S366-S389, conforme previsto por Jpred [
53], SOPMA [54], e Alphafold [55], o que pode facilitar a ligação de 
agonistas peptídicos e o acoplamento de proteínas de sinalização 
intracelular. Além disso, a outra ligação dissulfeto entre C47N-termoe 
C3047.25(Numeração de Ballesteros-Weinstein [56]) bloqueia a 
bolsa de ligação ortostérica, e três colesterol estruturados são 
observados nas fendas intracelulares entre TM2–TM4, TM3–TM4 e 
TM6–TM7 e provavelmente regulam a conformação B2R no modo 
alostérico [18] (Figo.3b, c).
A bolsa de ligação ortostérica em forma de funil de B2R é coberta por 
ECL2, que forma pontes de hidrogênio com D122, W123 e E127 em ECL1, 
funcionando como uma tampa para desacelerar a dissociação de agonistas 
peptídicos [18] (Figo.3d). Resíduos carregados negativamente, como D203, 
E204, E221, D293, E307 e D311, estão localizados na entrada da bolsa, 
formando uma armadilha de ânions para prender os agonistas peptídicos 
carregados positivamente na bolsa (Fig.3e). A bradicinina e a calidina na 
bolsa adotam conformações em forma de S, com os terminais N 
estendendo-se para o lado extracelular, enquanto os terminais C se 
inserem no fundo da bolsa. Pro3 de bradicinina (P3B) ou Pro4 de calidina (P
4K) forma pontes de hidrogênio com I213 de B2R, enquanto G4Bou G5Kforma 
uma ligação de hidrogênio adicional com R1964.64(Figo.4a). Essas duas 
interações ancoram agonistas peptídicos no bolso, enquanto pontes de 
hidrogênio intramoleculares entre G4B/G5K, S6B/S7K, e R9B/R10Kestabilizar as 
conformações dos agonistas peptídicos [18]. Extensas interações polares, 
iônicas e hidrofóbicas também contribuem para a ligação do agonista ao 
B2R.
A superposição estrutural de des-Arg10O B1R ligado à calidina e o B2R 
ligado à bradicinina mostram conformações semelhantes (Fig.5um tempo
as interações com Phe9de des-Arg10-calidina (F9DK) e F8B/R9B
determinar a seletividade do agonista peptídico entre B1R e B2R. F9DK
é carregado negativamente e forma interações eletrostáticas com 
K1183.33e R2025.38de B1R (fig.5b). No entanto, F8Bé eletroneutro e 
incapaz de contatar o S138 equivalente3.33e T2245.38de B2R (fig.5c). 
Além disso, é difícil acomodar R9Bna estreita lacuna cercada por R202
5.38, Y2666.51, e E2736.58de B1R, e o impedimento estérico ocorre entre R
9Be R2025.38de B1R [18,19] (Figo.5d). Em contraste, nenhum 
impedimento estérico é observado entre R9Be T2245.38, F2866.51, ou 
D2936.58de B2R (fig.5e). Assim, des-Arg10-kallidin prefere B1R e 
bradicinina prefere B2R.
No B2R-Gqinterface, a α5-hélice de Gαqcontribui com a maioria dos 
contatos com B2R. Y356G.H5.23(numeração CGN [57]) de Gαqforma 
pontes de hidrogênio com V1513.46, D1543.49, e R1553,50de B2R (fig.4b). 
Além disso, váriospares de interações polares, ou seja,
R167ICL2-R37G.hns1.02, N2545.68-Q350G.H5.17, e R2676.32-L358G.H5.25/
V359G.H5.26, aumentam o acoplamento entre B2R e Gαq. A alça 
intracelular 2 (ICL2) de B2R forma uma hélice curta, posicionando 
M163ICL2na superfície hidrofóbica cercada por F341, K345, I348 e 
S198 de Gαq(Figo.4c).
Nas estruturas de estado inativo do M muscarínico1receptor de 
acetilcolina (M1R) [58] e histamina H1receptor (H1R) [59], o motivo DRY 
conservado na ponta intracelular de TM3 forma pontes de hidrogênio 
com os resíduos em TM6 e ICL2, estabilizando a conformação fechada 
da cavidade intracelular. Além disso, N7.49do motivo NPxxY conservado 
forma pontes de hidrogênio com ácidos aspárticos em TM2. Na 
estrutura B2R do estado ativo, F8B/F9Kinterage com o interruptor de 
alternância conservado W2836.48, induzindo o movimento para fora de 
F2796.44no motivo PIF e ponta intracelular de TM6, que
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Fig. 4Os principais resíduos participaram da ligação do ligante B2R e Gqacoplamento. aPoses de ligação de bradicinina (violeta) e calidina (verde) no bolso, as principais 
ligações de hidrogênio são formadas entre P3B/P4K-I213ECL2e G4B/G5K-R1964.64. As pontes de hidrogênio são marcadas como linhas tracejadas azuis (bradicinina) e 
vermelhas (calidina) (B2R ligado à bradicinina, ID PDB: 7F6H, verde; B2R ligado à calidina, ID PDB: 7F6I, violeta).b, cPrincipais ligações de hidrogênio (b)e interações 
hidrofóbicas (c)envolvido em Gqacoplamento (Gαq, salmão).dConformações da chave seletora e do motivo PIF na estrutura B2R ligada à calidina.
quebra as ligações de hidrogênio entre o motivo DRY e TM6, bem 
como o motivo NPxxY e TM2 (Fig.4d). Então, a α5-hélice de Gαq
insere-se na fenda intracelular e acopla-se ao B2R formando pontes de 
hidrogênio entre o motivo DRY-Y356G.H5.23e motivo NPxxY-N357G.H5.24
para a ativação de B2R (Fig.4b).
os aminoácidos não naturais imitam a volta β para fortalecer a ligação dos 
antagonistas e melhorar a seletividade do subtipo entre B1R e B2R. A 
segunda geração de antagonistas inclui icatibant e NPC17731. Icatibanto (
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg) é um antagonista B2R 
altamente potente para o tratamento de HAE [67] que foi aprovado em 
2011. No entanto, os pacientes apresentam baixa adesão, pois o icatibant é 
administrado por injeção hipodérmica. Assim, a exploração da terceira 
geração de antagonistas B2R é imperativa. Antagonistas não peptídicos 
seletivos de B2R apareceram na década de 1990, incluindo Win64338 [68], 
FR173657 [69], bradizida [70], anatibant [71], fascibant [72], e JSM10292 [73] 
(Figo.6). Além da conveniência proporcionada pela administração oral, 
esses antagonistas não peptídicos são mais resistentes ao metabolismo e 
apresentam menos efeitos fora do alvo.74,75]. B-9430 (D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg) é um derivado da bradicinina e se liga tanto ao 
B1R quanto ao B2R humano com pIC50valores de 7,9 e 9,6, respectivamente 
[76]. Em contraste, o anatibant liga-se preferencialmente ao B2R sobre o 
B1R [71]. Antagonistas de B2R são terapias promissoras para aliviar os 
sintomas de inflamação, dor e diabetes. Além do icatibant, muitos outros 
antagonistas estão em ensaios clínicos. Deltibant é um antagonista 
peptídico para o tratamento da dor, acidente vascular cerebral e lesão 
cerebral grave.77]. O anatibant é útil no tratamento de lesões cerebrais 
traumáticas, enquanto o fasitibant é usado para osteoartrite. Mais 
informações sobre esses antagonistas estão resumidas abaixo.
AGONISTAS E ANTAGONISTAS DE B2R
B2R é um alvo de droga essencial na manutenção da homeostase do 
sistema cardiovascular e no alívio de sintomas de edema e dor.60]. 
Devido à atividade pró-inflamatória e ampla distribuição de B2R no 
sistema nervoso central (SNC), o potente agonista seletivo de B2R 
labradimil (Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Pro-Tyr(Me)-psi( CH2NH)-Arg) é 
capaz de aumentar temporariamente a permeabilidade da barreira 
hematoencefálica (BHE) no modelo de glioma de rato RG2, facilitando 
a entrada de quimioterápicos no SNC para matar tumores no cérebro [
61]. Os mecanismos subjacentes a esse fenômeno incluem a 
modificação das características da vasculatura ao redor dos tumores, o 
que impede a entrega de drogas ao interstício do tumor, bem como a 
liberação de óxido nítrico e prostaglandina E2 para alterar a fisiologia 
e a morfologia vascular.62,63].
O desenvolvimento de antagonistas B2R começou na década de 1960. A 
primeira geração de antagonistas B2R são análogos de bradicinina que 
substituem vários resíduos porD-Phe, Hyp ou Thi, como NPC-567 (D-Arg-
Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Phe-Phe-Arg) e NPC-349 (D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg) [64] (Mesa1). No entanto, esses agentes 
apresentam baixa afinidade por B2R e são sensíveis a peptidases, o que 
dificulta seu uso clínico. De acordo com os resultados da espectroscopia de 
RMN de estado sólido e modelagem molecular [65,66], o C-terminal da 
bradicinina pode formar uma volta β quando se liga a B2R. Diversos
icatibanto
O icatibant, também conhecido como HOE-140, é um análogo da bradicinina com 
alta afinidade (keuvalor de 0,064 nM) para B2R humano [78]. Em um estudo clínico 
de fase 2, 27 pacientes tomaram prednisolona intravenosa mais clemastina como 
protocolo de terapia padrão ou subcutâneo
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Função e estrutura do receptor 2 de bradicinina para descoberta de drogas
JK Shen e HT Zhang
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Fig. 5Comparação estrutural entre os bolsos de ligação de B1R e B2R. aComparação estrutural entre o complexo B2R-bradicinina (PDB ID: 7F6H) e 
B1R-des-Arg10-complexo de calidina (PDB ID: 7EIB).serInterações iônicas entre B1R e F9DKbem como impedimento estérico entre o bolso do ligante 
de B1R e R9Bdeterminar a preferência de des-Arg10-calidina para B1R e bradicinina para B2R. (B1R, amarelo-laranja; B2R, verde; des-Arg10-calidina, 
ciano; bradicinina, violeta).
icatibant para analisar a eficiência do icatibant no angioedema 
induzido por inibidores da ECA, observando o tempo médio de 
resolução do edema [79]. Os resultados indicam que a 
administração de icatibant encurtou o tempo médio em até 19 h 
em comparação com a terapia padrão. O B2R também é um 
mediador essencial da asma brônquica crônica, e testes objetivos 
de função pulmonar (PFTs) foram realizados em pacientes com 
asma crônica para avaliar os efeitos do icatibant [33]. Após 4 
semanas de tratamento com icatibant, foi alcançada uma 
melhoria de 10% nos PFTs em comparação com o grupo placebo.
concentrações terapêuticas no plasma em 2 h. BK1-5 é um 
metabólito da bradicinina, cujos níveis no plasma e líquido 
cefalorraquidiano aumentam excessivamente após o trauma, o 
que sugere que o estado ativo B2R pode participar da progressão 
do TCE. No entanto, a ligação competitiva do anatibant no B2R 
pode impedir a ativação do B2R e funcionar como uma escolha 
terapêutica para pacientes com TCE.
fascibant
Fasitibant, um antagonista não peptídico B2R, compartilha andaimes químicos 
semelhantes com anatibant. A afinidade do fasitibant para o B2R humano foi 
medida através de [3Ensaios de competição de H]bradicinina com apkeu
valor de 10,3 [83]. Além disso, o fasitibant é mais eficaz do que o anatibant 
no bloqueio dos sinais da proteína G. Estudos in vivo foram realizados em 
ratos pré-tratados com iodoacetato monossódico (MIA) como modelo de 
osteoartrite da articulação do joelho e usados para avaliar os efeitos do 
icatibant e do fasitibant no alívio da sensação de dor [84]. O tratamento 
com MIA induz a regulação positiva das atividades de bradicinina e a 
produção de prostaglandina E2. Comparado ao efeito analgésico do 
icatibant, o fasitibant é mais potente e duradouro na eliminação dos efeitos 
fisiológicos do B2R ativado.
A busca por novos andaimes direcionados ao B2R pode ser acelerada 
pelo design de medicamentos baseados em estruturae pela triagem 
virtual. De acordo com os casos de sucesso de μ-OR [85] e M1R [86], 
compostos semelhantes a chumbo disponíveis comercialmente podem ser 
encaixados na estrutura B2R. Compostos com potencial para interagir com 
os principais resíduos de B2R podem ser ainda mais otimizados com 
diversas porções químicas. Após a avaliação da afinidade, seletividade do 
subtipo e efeitos farmacológicos dos compostos, o desempenho in vivo dos 
candidatos promissores pode ser analisado em ensaios clínicos ou animais.
Além disso, espera-se que os moduladores alostéricos aumentem a 
seletividade no alvo e diminuam os efeitos colaterais causados por efeitos fora 
do alvo em outros receptores.87]. Com base nas estruturas B2R, existem
deltibanto
Como um antagonista B2R, deltibant foi confirmado para aliviar a resposta 
depressora da bradicinina em ratos e coelhos. Além disso, uma única dose 
de deltibant pode reverter a resposta hipotensora profunda e a baixa taxa 
de sobrevivência causada por LPS em modelos de leitões de choque 
endotóxico [80]. Para investigar os efeitos clínicos do deltibant na lesão 
cerebral traumática (TCE), 11 dos 20 pacientes candidatos tomaram 
deltibant, enquanto os outros receberam placebo [81]. Após o tratamento 
com deltibant, os pacientes enfrentaram menos risco de inchaço cerebral e 
edema cerebral.
anatibanto
O anatibant, anteriormente conhecido como LF 16-0687, exibe uma 
afinidade subnanomolar ao B2R humano com umakeuvalor de 0,67 nM 
[71]. O anatibant é um antagonista B2R seletivo que impede o Gq
sinalização e a produção de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Experimentos 
in vivo realizados em ratos anestesiados mostraram que o anatibant 
antagoniza o edema induzido pela bradicinina [71]. Em ensaios 
clínicos, 25 pacientes com traumatismo cranioencefálico grave foram 
selecionados para investigar a farmacocinética, segurança, 
tolerabilidade e efeitos farmacológicos do anatibanto.82]. Pacientes 
com TCE e voluntários saudáveis toleraram a injeção subcutânea de 
22,5 mg de anatibant, que atingiu
Acta Pharmacologica Sinica (2022) 0:1 – 10
Função e estrutura do receptor 2 de bradicinina para descoberta de 
drogas JK Shen e HT Zhang
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Tabela 1. Informações farmacológicas e clínicas de agonistas e antagonistas de B2R.
Nome
labradimil [78]
Seqüência
Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Pro-Tyr(Me)-psi(CH2NH)-Arg
Propriedade farmacológica
Agonista
Atividade Estágio Clínico
Fase III
doenças relacionadas
Tumor cerebral19 nM
(Keu)
Deltibant [76] DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Cys-
DPhe-Leu-Arg
Antagonista – Fase II Traumatismo crâniano
BSH
DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Cys-
DPhe-Leu-Arg
NPC-567 [109]
NPC-349 [110]
NPC17731 [110]
Icatibant [78]
Antibant [71]
Fasitibant [83]
Win64338 [68]
FR173657 [111]
Bradizida [70]
JSM10292 [112]
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Phe-Phe-Arg
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-[DHype(transpropil)]-Oic-Arg
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg
–
–
–
–
–
–
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
120 nM
(CI50)
–
–
–
Aprovado para venda
Fase II
Fase II
–
–
–
–
–
–
–
AEH e asma
Traumatismo crâniano
osteoartrite
Broncoconstrição
doenças alérgicas
Hiperalgesia
–
20,5 nM
(Keu)
0,180 nM
(Kd)
0,064 nM
(Keu)
0,67 nM
(Keu)
0,05 nM
(Keu)
64 nM
(Keu)
8,9 nM
(CI50)
772 nM
(Keu)
1,1 nM
(CI50)
BSHhexametilenobissuccinimida,Hip trans-4-hidroxiprolina,Hype trans-4-propoxiprolina,tiqueácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico,OICácido octahidroindol-2-
carboxílico,Thi β-(2-tienil)-alanina.
são sítios putativos para a ligação do modulador alostérico, embora as 
estruturas B2R ligadas aos moduladores alostéricos sejam necessárias para 
elucidar o mecanismo alostérico.
de TM2 e TM3 necessários para P2Y1ativação R. O antagonista seletivo 
do CCR9 vercirnon ocupa a cavidade intracelular que se liga às 
proteínas G, impedindo a ativação do CCR9 e o acoplamento da 
proteína G [92]. O domínio extracelular (ECD) é bastante adequado 
como um sítio regulador alostérico para GPCRs classe C.87]. Estruturas 
revelaram que moduladores alostéricos positivos e negativos podem 
ser acomodados no vestíbulo extracelular ou no fundo do sítio de 
ligação ortostérico [93–100]. No entanto, nenhum vestíbulo óbvio ou 
grande ECD existe nas estruturas B2R, nenhum ligante lipídico 
direcionado a B2R foi relatado anteriormente e o bolso de ligação 
ortostérica de B2R é relativamente raso [18]. A cavidade intracelular 
pode ser um local de ligação potencial para moduladores alostéricos 
negativos para bloquear a liberação a jusante de NO e 
prostaglandinas.
Os heterodímeros GPCR exibem papéis fisiológicos diferentes dos 
monômeros. B2R está associado a muitos GPCRs, como AT1R, κ- OR, 
APJ e dopamina D2R, que regulam a pressão sanguínea, a proliferação 
celular e a adesão de neutrófilos às células endoteliais [46,48,49,101,
102]. No entanto, nenhuma estrutura de heterodímeros B2R foi 
determinada. Várias estruturas heterodiméricas de GPCRs classe C 
foram reveladas, como receptores metabotrópicos de glutamato 
(mGluRs) [103] e GABABreceptores [104]. Em ambas as estruturas, as 
hélices transmembrana fornecem interações hidrofóbicas para 
dimerização, enquanto as proteínas G se acoplam a apenas um 
monômero. no GABABestrutura, o modulador alostérico positivo BHFF 
reside dentro da fenda entre os monômeros.
Evidências crescentes indicam que o B2R está relacionado ao 
desenvolvimento da pandemia de COVID-19 e é um alvo potencial de 
medicamentos para distúrbios relacionados. O SARS-CoV-2 usa a enzima 
conversora de angiotensina 2 (ACE2) para sua infecção, que é amplamente 
distribuída nas células alveolares do pulmão e degrada a des-Arg9
-bradicinina [105]. A perda de ACE2 durante a infecção leva ao acúmulo de
DIREÇÕES FUTURAS
O B2R é um regulador chave no KKS, e a disfunção do B2R leva a doenças 
cardiovasculares, doenças neurológicas, angioedema hereditário e 
cânceres [60]; assim, o B2R tem sido um alvo ideal para a descoberta de 
drogas por várias décadas, mas apenas o icatibant é aprovado para uso 
clínico [68,71,72,78,88]. É bastante desafiador e demorado explorar novas 
entidades químicas sem informações estruturais sobre o alvo. Os requisitos 
estereoquímicos para a ligação do antagonista B2R foram revelados por 
simulações de dinâmica molecular, modelagem molecular e espectroscopia 
de RMN de estado sólido; no entanto, as interações receptor-ligando 
detalhadas permaneceram indescritíveis [89,90]. Com as estruturas B1R e 
B2R recentemente determinadas, os mecanismos moleculares de ligação 
do ligante, seletividade de subtipo, ativação do receptor e acoplamento da 
proteína G foram elucidados e espera-se que acelerem o design baseado 
em estrutura de novos agonistas B2R. No entanto, as estruturas B2R no 
estado ativo parecem não ser ideais para o desenho de antagonistas, 
especialmente para antagonistas não peptídicos. Os antagonistas 
peptídicos podem adotar diferentes poses de ligação com diferentes 
interações para impedir as mudanças conformacionais necessárias para a 
ativação de B2R. Os principais farmacoforos para antagonistas não 
peptídicos ainda são indefinidos com base nas atuais estruturas ligadas a 
agonistas e precisam ser identificados a partir das estruturas antagonistas 
de B2R.
Os sítios de ligação para moduladores alostéricos foram revelados 
em várias estruturas GPCR. no P2Y1estrutura R, o antagonista BPTU 
liga-se à interface entre P2Y1R e a bicamada lipídica através de 
interações hidrofóbicas [91]. Ele bloqueia os movimentos
Acta Pharmacologica Sinica (2022) 0:1 – 10
Função e estrutura do receptor 2 de bradicinina para descoberta de drogas
JK Shen e HT Zhang
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Fig. 6A terceira geração de antagonistas B2R.Estruturas químicas de WIN64338, FR 173657, Bradyzide, Anatibant, Fasitibant e JSM10292.
des-Arg9-bradicinina e bradicinina e a regulação positiva das atividades de 
B2R nospulmões, bem como angioedema pulmonar [106]. Oitenta e nove 
por cento dos pacientes com COVID-19 administrados com icatibant 
mostraram uma redução de 3 L/min na suplementação de oxigênio após 24 
h, enquanto a proporção foi de 17% no grupo controle [107]. A aplicação 
clínica do icatibant e o desenvolvimento de novos antagonistas B2R são 
necessários para tratar o angioedema pulmonar e suprimir a 
tromboinflamação.108].
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RECONHECIMENTOS
A HTZ é apoiada pelo Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2018YFA0508100), 
National Natural Science Foundation of China (81722044, 91753115, 21778049, 81861148018) e National 
Science and Technology Major Project of China (2018ZX09711002).
INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Interesses competitivos:Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
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(trimetil)amônio (MEN16132), um antagonista do receptor de quinina B-2, na 
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Acta Pharmacologica Sinica (2022) 0:1 – 10
	Function and structure of bradykinin receptor 2 for drug discovery
	Introduction
	B2R functions
	B2R structures
	B2R agonists and antagonists
	Icatibant
	Deltibant
	Anatibant
	Fasitibant
	Future directions
	Acknowledgements
	ADDITIONAL INFORMATION
	References