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• Arq. Neuro-Psiquiatr. 63 (1) • Março de 2005 •
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Toxina botulínica: mecanismos de ação
Toxina botulínica: mecanismos de ação
CÓPIA DE
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Dirk Dressler
Fereshte Adib Saberi
Egberto Reis Barbosa
Resumos
Esta revisão descreve mecanismos de ação terapeuticamente relevantes da toxina botulínica
(BT). O modo de ação molecular da BT inclui a ligação extracelular a estruturas de
glicoproteínas nos terminais nervosos colinérgicos e o bloqueio intracelular da secreção de
acetilcolina. A BT afeta o reflexo de estiramento espinhal por bloqueio das fibras musculares
intrafusais com redução consecutiva dos sinais aferentes Ia/II e do tônus muscular sem afetar a
força muscular (inibição do reflexo). Esse mecanismo permite efeitos antidistônicos não apenas
causados pela paresia do músculo alvo. A BT também bloqueia as fibras autonômicas
eferentes para os músculos lisos e para as glândulas exócrinas. Efeitos diretos no sistema
nervoso central não são observados, pois a BT não atravessa a barreira hematoencefálica e é
inativada durante seu transporte axonal retrógrado. Os efeitos indiretos do sistema nervoso
central incluem inibição reflexa, normalização da inibição recíproca, inibição intracortical e
potenciais evocados somatossensoriais. A redução da dor induzida pela formalina sugere
efeitos analgésicos diretos da TB possivelmente mediados pelo bloqueio da substância P,
glutamato e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.
toxina botulínica; mecanismos de ação; acetilcolina; fusos musculares; reflexo de estiramento;
músculos lisos; glândulas exócrinas; transporte axonal retrógrado; barreira hematoencefalica;
substância P
O propósito deste artigo é uma revisão dos mecanismos de ação da toxina botulínica (TB)
relevantes para a compreensão do seu uso terapêutico. A ação da TB a nível molecular
consiste na sua ligação extracelular a estruturas glicoprotéicas em terminais nervosos
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colinérgicos e no bloqueio intracelular da ingestão de acetilcolina. A malha reflexa de
estiramento espinal não interfere com o reforço muscular através da fibra muscular. Portanto, o
efeito da TB pode estar relacionado à paresia muscular, mas também à reflexão a espinhal. A
TB promove ainda o bloqueio de fibras autonômicas para músculos lisos e glândulas exócrinas.
Após a aplicação intramus a TB não atingiu o sistema nervoso central (SNC) devido ao seu
peso molecular (não atravessar uma barreira hematoencefálica) e à lentidão do seu transporte
axonal retrógrado que permite sua ativação. Os efeitos indiretos ou SNC são: efeitos de
reflexão, reversão das mudanças de reflexos ou efeitos, efeitos de efeitos intracorticais e efeitos
de somatossensor. A redução da dor induzida por formalina sugere que a TB pode ter efeito
travado ao longo da mediação da substância P, do glutamato do peptídeo relacionado ao gene
da calcitonina. reversão das mudanças da operação recíproca, evocada da segurança
intracortical e de potenciais somatosensoriais. A redução da dor induzida por formalina sugere
que a TB pode ter efeito travado ao longo da mediação da substância P, do glutamato do
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina. reversão das mudanças da operação recíproca,
evocada da segurança intracortical e de potenciais somatosensoriais. A redução da dor
induzida por formalina sugere que a TB pode ter efeito travado ao longo da mediação da
substância P, do glutamato do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.
toxina botulínica; mecanismos de ação; acetilcolina; fusos; reflexo de estiramento; músculos
lisos; glândulas exócrinas; transporte axonal retrógrado; barreira hematoencefálica; substância
P
Toxina botulínica: mecanismos de ação
Toxina botulínica: mecanismos de ação
Dirk Dressler ; Fereshte Adib Saberi ; Egberto Reis Barbosa 
 Departamento de Neurologia, Universidade de Rostock (Rostock, Alemanha)
 Departamento de Neurologia, Klinikum Nord.Heidberg (Hamburgo, Alemanha)
 Departamento de Neurologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (São
Paulo, Brasil)
Correspondência
RESUMO
Esta revisão descreve mecanismos de ação terapeuticamente relevantes da toxina botulínica
(BT). O modo de ação molecular da BT inclui a ligação extracelular a estruturas de
glicoproteínas nos terminais nervosos colinérgicos e o bloqueio intracelular da secreção de
acetilcolina. A BT afeta o reflexo de estiramento espinhal por bloqueio das fibras musculares
intrafusais com redução consecutiva dos sinais aferentes Ia/II e do tônus muscular sem afetar a
força muscular (inibição do reflexo). Esse mecanismo permite efeitos antidistônicos não apenas
causados pela paresia do músculo alvo. A BT também bloqueia as fibras autonômicas
eferentes para os músculos lisos e para as glândulas exócrinas. Efeitos diretos no sistema
nervoso central não são observados, pois a BT não atravessa a barreira hematoencefálica e é
inativada durante seu transporte axonal retrógrado. Os efeitos indiretos do sistema nervoso
central incluem inibição reflexa, normalização da inibição recíproca, inibição intracortical e
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potenciais evocados somatossensoriais. A redução da dor induzida pela formalina sugere
efeitos analgésicos diretos da TB possivelmente mediados pelo bloqueio da substância P,
glutamato e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.
Palavras-chave: toxina botulínica, mecanismos de ação, acetilcolina, fusos musculares, reflexo
de estiramento, músculos lisos, glândulas exócrinas, transporte axonal retrógrado, barreira
hematoencefálica, substância P.
RESUMO
O propósito deste artigo é uma revisão dos mecanismos de ação da toxina botulínica (TB)
relevantes para a compreensão do seu uso terapêutico. A ação da TB a nível molecular
consiste na sua ligação extracelular a estruturas glicoprotéicas em terminais nervosos
colinérgicos e no bloqueio intracelular da ingestão de acetilcolina. A malha reflexa de
estiramento espinal não interfere com o reforço muscular através da fibra muscular. Portanto, o
efeito da TB pode estar relacionado à paresia muscular, mas também à reflexão a espinhal. A
TB promove ainda o bloqueio de fibras autonômicas para músculos lisos e glândulas exócrinas.
Após a aplicação intramus a TB não atingiu o sistema nervoso central (SNC) devido ao seu
peso molecular (não atravessar uma barreira hematoencefálica) e à lentidão do seu transporte
axonal retrógrado que permite sua ativação. Os efeitos indiretos ou SNC são: efeitos de
reflexão, reversão das mudanças de reflexos ou efeitos, efeitos de efeitos intracorticais e efeitos
de somatossensor. A redução da dor induzida por formalina sugere que a TB pode ter efeito
travado ao longo da mediação da substância P, do glutamato do peptídeo relacionado ao gene
da calcitonina. reversão das mudanças da operação recíproca, evocada da segurança
intracortical e de potenciais somatosensoriais. A redução da dor induzida por formalina sugere
que a TB pode ter efeito travado ao longo da mediação da substância P, do glutamato do
peptídeo relacionadoao gene da calcitonina. reversão das mudanças da operação recíproca,
evocada da segurança intracortical e de potenciais somatosensoriais. A redução da dor
induzida por formalina sugere que a TB pode ter efeito travado ao longo da mediação da
substância P, do glutamato do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.
Palavras-chave: toxina botunica, mecanismos de ação, fusos: acetilcolina reflexo de
estiramento músculos, lisos, glândulas exócrinas, transporte axonal retrógrado, barreira
hematoencefálica, substância P.
A toxina botulínica (BT) tem sido percebida como uma ameaça letal por muitos séculos. Nos
tempos medievais, os regulamentos das guildas eram usados para controlar a produção de
salsichas como uma das principais fontes de botulismo. No século 19 , o médico distrital
alemão Justinus Kerner publicou duas monografias descrevendo as características clínicas do
botulismo com uma precisão ainda hoje . Na década de 1970, a percepção da TB
começou a mudar quando foi utilizada como ferramenta de pesquisa para estudar a fisiologia
da medula espinhal . No início da década de 1980, a percepção do BT mudou completamente
quando seu potencial terapêutico tornou-se subitamente aparente. Nos últimos 20 anos, a BT
demonstrou ser útil para o tratamento de muitas condições.Tabela ) .
Desejamos dar uma visão geral sobre os mecanismos de ação da BT relevantes para a
compreensão de seu uso terapêutico.
Estrutura da toxina botulínica
BT é produzido por Clostridium botulinume consiste, em uma mistura complexa de proteínas
contendo neurotoxina botulínica e várias proteínas não tóxicas. A neurotoxina botulínica
consiste em uma cadeia pesada e uma cadeia leve unidas por uma única ligação dissulfeto. É
sintetizado como um polipeptídeo de cadeia simples relativamente inativo com uma massa
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molecular de aproximadamente 150kD. É ativado quando a cadeia polipeptídica é clivada
proteoliticamente na cadeia pesada de 100 kD e na cadeia leve de 50 kD. A neurotoxina
botulínica existe em sete sorotipos diferentes denominados A, B, C, D, E, F e G. Embora todos
esses sorotipos inibam a liberação de acetilcolina dos terminais nervosos, suas proteínas alvo
intracelulares, suas características de ação e suas potências variam substancialmente. A BT
tipo A (BT-A) tem sido o sorotipo mais estudado para fins terapêuticos.
Modo de ação molecular da toxina botulínica
Quando o potencial de ação do motoneurônio despolariza o terminal axônico, a acetilcolina é
liberada do citosol para a fenda sináptica. Essa liberação de acetilcolina é realizada por uma
cadeia de proteína de transporte, o complexo solúvel do receptor da proteína de ligação ao
fator sensível a N-etilmaleimida (SNARE). Quando a BT é injetada em um tecido-alvo, a cadeia
pesada da neurotoxina botulínica se liga a estruturas de glicoproteínas encontradas
especificamente nos terminais nervosos colinérgicos. Esse encaixe específico é o motivo da
alta seletividade do BT para as sinapses colinérgicas. Após a internalização, a cadeia leve da
neurotoxina botulínica liga-se com alta especificidade ao complexo proteico SNARE . As
proteínas alvo variam entre os sorotipos de BT. BT-A cliva proteínas associadas a
sinaptossomas de 25kDa (SNAP-25) . O BT-B cliva a proteína de membrana associada à
vesícula (VAMP), também conhecida como sinaptobrevina II. A clivagem proteolítica da cadeia
leve do complexo proteico SNARE impede o encaixe da vesícula de acetilcolina na superfície
interna da membrana celular e resulta no bloqueio da fusão da vesícula. Quando o tecido alvo é
um músculo, ocorre paresia por desnervação química. Quando o tecido alvo é uma glândula
exócrina, a secreção glandular é bloqueada. A inibição da exocitose da acetilcolina pela BT é
terminada pela restauração da renovação do complexo proteico SNARE. Ocorre brotamento
axonal e alongamento da placa terminal, mas acredita-se que seja um fenômeno transitório não
responsável pela cessação do efeito BT .
Ação da toxina botulínica no músculo estriado
Duração da ação - Quando a BT é injetada em um músculo estriado, a paresia ocorre após dois
a cinco dias e dura de dois a três meses antes de começar a desaparecer gradualmente.
A Figura 1 dá um exemplo da duração da ação do BT conforme reconstruída a partir do
calendário de tratamento de um paciente. Quando anticorpos contra BT são formados, como
neste exemplo, a duração da ação e a extensão do efeito terapêutico máximo são geralmente
reduzidas após algumas aplicações de BT (falha parcial da terapia) antes que ocorra a falha
completa da terapia . A duração subjetiva da ação varia entre pacientes que sofrem da
mesma condição e entre pacientes que sofrem de diferentes condições. Quando o mesmo
paciente é tratado com parâmetros de tratamento idênticos, a duração da ação geralmente é
estável.
Correlação dose-efeito - Conforme mostrado emFigura 2 , há uma correlação entre a
quantidade de TB aplicada e a extensão da paresia provocada . No entanto, doses
relativamente baixas de BT já produzem paresia substancial. As curvas de correlação dose-
efeito podem ser usadas para otimizar as doses de BT no tecido muscular, mas as correlações
dose-duração devem ser lembradas.
Correlação dose-duração - Existe também uma correlação entre a quantidade de TB aplicada e
a duração de sua ação . No entanto, essa correlação parece existir apenas quando são
utilizadas doses relativamente baixas de BT. Com doses mais altas de BT, a duração da ação
parece saturar em cerca de três meses.
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Atrofia muscular - Quando a BT é injetada em um músculo hiperativo a paresia induzida produz
uma redução do diâmetro do músculo alvo. Quando o músculo alvo está hipertrófico devido à
hiperatividade de longa duração, a paresia induzida por BT pode normalizar seu tamanho.
Quando a BT é administrada por um período prolongado de tempo, pode ocorrer atrofia
muscular real. No entanto, a atrofia muscular não é um efeito obrigatório da TB e, portanto, não
pode ser usada para testar a eficácia da TB.
Efeito de diluição - Supõe-se que com diluições mais altas de BT a difusão tecidual de BT pode
ser aumentada, influenciando assim o efeito terapêutico e os efeitos colaterais de uma terapia
de BT. Até o momento, não há estudos válidos disponíveis para estimar a diluição ideal para
diferentes situações terapêuticas. Definir uma taxa de conversão entre as unidades de
camundongo Botox e Dysport para comparar suas potências terapêuticas intrigou os
neurologistas por anos. Os estudos iniciais utilizaram modelos clínicos inadequados, como
blefaroespasmo espasmo hemifacial ou disfonia espasmódica, que são extremamente
insensíveis à dose em relação ao seu resultado terapêutico e efeitos colaterais. Recentemente,
Ranoux e cols usaram a distonia cervical como um modelo mais sensível e aplicaram um
desenho cruzado para comparar as potências dos dois produtos. Este estudo tem vantagens
metodológicas em relação aos anteriores, mas se refere a grupos de pacientes independentes,
provocando críticas devido às grandes diferenças interindividuais da distonia cervical . O
resultado mais interessante observado por Ranoux e cols distonia cervical foi que Dysport
produz maisdificuldades de deglutição do que Botox. À luz da discussão da taxa de conversão,
o argumento lógico geralmente era que o Dysport estava relativamente em overdose em
comparação com o Botox. No entanto, os autores sugerem que os dois produtos têm padrão de
difusão diferente, mas admitiram que determinar os fatores de conversão mais adequados pode
ser uma história sem fim .
Ação da toxina botulínica no reflexo de estiramento espinhal
Os músculos estriados humanos contêm junções neuromusculares colinérgicas não apenas
entre os motoneurônios alfa e as fibras musculares extrafusais, mas também entre os
motoneurônios gama e as fibras musculares intrafusais que formam o órgão do fuso muscular.
Quando ocorre um estiramento muscular, sinais aferentes dos órgãos do fuso muscular que
viajam nas fibras Ia e II excitam os motoneurônios alfa do músculo alongado, bem como os
interneurônios que inibem os neurônios motores alfa de seus músculos antagonistas. Os
motoneurônios gama do músculo alongado são ativados por colaterais dos motoneurônios alfa
(coativação alfa-gama). Este circuito é mostrado emFigura 3 . Sinais de aferências do fuso
muscular também são retransmitidos para estruturas supraespinhais envolvidas em respostas
de longa latência ao reflexo de estiramento e na geração de uma imagem corporal no espaço.
Recentemente, tem sido enfatizado o papel dos sinais aferentes na fisiopatologia da distonia.
Depois que mecanismos de feedback foram sugeridos para desempenhar um papel na distonia
laríngea , foi demonstrado que a facilitação da aferência Ia pela vibração do tendão pode
aumentar a gravidade da cãibra do escritor e que esse aumento pode ser bloqueado por
injeções de lidocaína afetando preferencialmente a função do fuso muscular . Com este
'bloqueio aferente muscular' não só a cãibra do escritor, mas também a distonia mandibular
poderia ser tratada .
A BT produz diferentes efeitos nos órgãos do fuso muscular. Rosales et ai. demonstraram
atrofia nas fibras musculares extrafusais e intrafusais no bíceps femoral de ratos Wistar após a
injeção de toxina botulínica tipo A. Após a injeção de TB, os potenciais de ação musculares
induzidos pela estimulação foram abolidos em ambas as fibras extrafusais e intrafusais, e as
descargas aferentes do fuso foram progressivamente reduzido . Filippi et ai. demonstraram
que os terminais de motoneurônio gama de músculos masseteres isolados de ratos podem ser
bloqueados pela BT, reduzindo assim o sinal aferente Ia e II dos órgãos do fuso muscular e o
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tônus muscular por inibição reflexa sem afetar a força muscular. O efeito antidistônico da TB
pode, portanto, ser causado não apenas pela paresia do músculo alvo, mas também pela
inibição do reflexo espinhal.
Ação da toxina botulínica no sistema nervoso autônomo
A TB pode ser usada para tratar músculos lisos hiperativos, como o esfíncter esofágico distal
na acalásia, o esfíncter Oddii na disfunção do esfíncter Oddii, o esfíncter anal interno nas
fissuras anais e anismus, o detrusor vesical na dissinergia detrusor-esfíncter e o piloro na
gastroparesia . Os efeitos adversos sistêmicos do BT-B também demonstram acometimento do
músculo liso do BT quando ocorre azia, dificuldade de acomodação e obstipação . Quando a
BT é usada para tratar hiperidrose, hipersalivação, hiperlacrimação ou quando ocorrem efeitos
adversos da BT-B, como secura ocular ou da mucosa , o tecido glandular exócrino é afetado
pela BT. A TB, portanto, pode afetar as fibras eferentes do sistema nervoso autônomo como já
descrito meticulosamente por Justinus Kerner no início do XIX . Até agora, parece que
a ação da BT no sistema nervoso autônomo não difere da sua ação na sinapse neuromuscular
estriada. A ação no sistema nervoso autônomo oferece uma chance adicional de estudar as
relações dose-efeito e dose-duração. Se a BT também afeta a transmissão aferente do sistema
nervoso autônomo, isso precisa ser estudado.
Ação da toxina botulínica no sistema nervoso central (SNC)
Efeitos diretos - Quando o BT é injetado em um tecido-alvo, ele fica quase completamente
ligado ao terminal axônico . No entanto, quando a BT-A é aplicada para tratar distonia
cervical, pequenas frações da BT aplicada são distribuídas sistemicamente e podem ser
detectadas pelo aumento do jitter neuromuscular em músculos não injetados . Quando o BT-
B é aplicado para tratar distonia cervical, efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos
substanciais podem ser clinicamente detectados . Apesar de sua distribuição sistêmica, os
efeitos diretos da TB no SNC não foram relatados, uma vez que a neurotoxina botulínica com
seu tamanho de 150 kD não consegue penetrar na barreira hematoencefálica. Além da
penetração sistêmica, a BT também pode atingir o SNC por transporte axonal retrógrado. De
fato, esse transporte axonal retrógrado foi detectado para BT com neurotoxina botulínica
marcada radioativamente . No entanto, o transporte axonal retrógrado foi tão lento que o BT
aplicado provavelmente seria inativado antes de atingir o SNC. O transporte transsináptico não
foi observado. A ação do BT sobre as células de Renshaw só foi demonstrada após injeção
intraespinal .
Efeitos indiretos - Os efeitos da BT na sinapse neuromuscular e nos órgãos do fuso muscular
podem produzir vários efeitos indiretos no SNC. No nível espinhal, a BT produz inibição reflexa
dos motoneurônios alfa pelo bloqueio dos motoneurônios gama e subsequente supressão da
entrada aferente Ia/II1 . Em pacientes com distonia de membros superiores a TB pode
normalizar a inibição recíproca alterada entre os músculos flexores e extensores . Efeito
semelhante também foi demonstrado em pacientes com tremor essencial . Alterações
eletromiográficas dos músculos oculares contralaterais após injeção de TB no músculo reto
lateral também sugerem efeitos centrais . No nível supraespinhal, a BT pode normalizar a
inibição intracortical alterada e potenciais evocados somatossensoriais alterados . Embora
a BT possa melhorar alguns aspectos da ativação cortical, ela não melhora a ativação
prejudicada do córtex motor primário observada na cãibra do escritor .
Ação da toxina botulínica na dor
Quando a BT é usada para tratar distúrbios dolorosos de hiperatividade muscular,
frequentemente é relatado alívio substancial da dor. Até agora, esse alívio da dor foi atribuído à
redução da hiperatividade muscular. Entretanto, a dor induzida pela formalina em animais pode
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ser reduzida pelo efeito analgésico direto da TB . Provavelmente tal efeito da BT é baseado
em uma ação em outros neurotransmissores além da acetilcolina.
A substância P (SP), um neuropeptídeo envolvido na percepção da dor, vasodilatação e
inflamação neurogênica, pode ser bloqueada pela BT juntamente com a acetilcolina nos
músculos da íris de coelhos e também em culturas de neurônios dos gânglios da raiz dorsal
 . A associação desta inibição com a diminuição do SNAP 25 sugere um efeito direto do BT. A
supressão de SP induzida por BT também pode ser demonstrada em neurônios de gânglios da
raiz dorsal de ratos embrionários . Quando diferentes sorotipos de BT foram testados, BT-A
produziu a supressão de SP mais forte .
A BT também demonstrou suprimir a liberação de glutamato,outro neurotransmissor envolvido
na nocicepção, na periferia e no corno dorsal , confirmando achados anteriores de inibição
induzida pela BT da liberação de glutamato dos sinaptossomas cerebrocorticais . A liberação
de noradrenalina em células PC12 e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)
em terminais nervosos vasculares autônomos também podem ser reduzidos pela BT,
sugerindo possíveis mecanismos adicionais para efeitos da TB na transmissão da dor . Se
a ação do BT nas aferências Ia e II também pode modular a transmissão da dor, isso precisa
ser estudado.
correspondência para
Dr. Dirk Dressler
Rua Gehlsheimer 20
D-18147 Rostock (Alemanha)
E-mail:
dirk.dressler@med.uni-rostock.de
Recebido em 3 de dezembro de 2003, recebido na forma final em 2 de setembro de 2004.
Aceito em 15 de novembro de 2004.
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Datas de Publicação
História
» Publicação nesta coleção 
13 de abril de 2005
» Data de emissão 
março de 2005
» Aceito
em 15 de novembro de 2004
» Avaliado 
em 02 de setembro de 2004
» Recebido em 
03 de dezembro de 2003
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