Farmacos antidislipidemicos

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Fármacos antidislipidêmicos 
 
A imagem mostra o papel das lipoproteínas no 
metabolismo lipídico, dividindo os processos em 
duas vias principais: exógena e endógena. 
Via exógena: começa no intestino, onde os 
quilomícrons (lipoproteínas ricas em triglicerídeos) 
transportam lipídios absorvidos para os tecidos, 
como músculos e tecido adiposo. Nesses tecidos, a 
lipase lipoproteica (LPL) age para liberar ácidos 
graxos livres, que são usados como energia. Os 
remanescentes dos quilomícrons retornam ao 
fígado. 
Via endógena: o fígado produz lipoproteínas de 
densidade muito baixa (VLDL), que são ricas em 
triglicerídeos e colesterol. Essas lipoproteínas 
sofrem a ação da LPL e da lipase hepática, 
transformando-se em lipoproteínas de densidade 
intermediária (IDL) e, em seguida, em 
lipoproteínas de baixa densidade (LDL). O LDL 
transporta colesterol para as células periféricas, 
onde pode ser internalizado e usado para funções 
celulares, ou contribuir para o desenvolvimento de 
aterosclerose. 
Transporte reverso de colesterol: As lipoproteínas 
de alta densidade (HDL) estão envolvidas na 
remoção de colesterol das células periféricas para 
serem levadas de volta ao fígado. Esse processo 
envolve proteínas como ABCA1 e enzimas como 
LCAT. As HDL precursoras se transformam em 
HDL2 e HDL3, facilitando o transporte do 
colesterol de volta ao fígado para excreção. 
Manejo das dislipidemias 
 
 
Mecanismo de ação dos hipolipemiantes 
 
• Metabolismo hepático do colesterol: 
O processo começa com o citrato, um intermediário 
do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) na 
mitocôndria, que é convertido em acetil-CoA por 
meio da ação da ATP citrato liase. A acetil-CoA, 
por sua vez, é convertida em HMG-CoA (3-
hidroxi-3-metilglutaril-CoA) e, em seguida, em 
mevalonato pela enzima HMG-CoA redutase, que 
é um ponto crucial na via de síntese de colesterol. 
• Medicamentos e seus alvos 
Estatinas: Elas inibem a HMG-CoA redutase, 
diminuindo a produção de colesterol. Essa 
depleção de esteróis leva ao aumento a expressão 
do receptor de LDL (LDLR), promovendo a 
captação de LDL do sangue, e, assim, reduzindo os 
níveis de colesterol no plasma. As estatinas 
também têm efeitos pleiotrópicos, como a 
formação de proteínas preniladas. 
Ácido bempedoico: Inibe a ATP citrato liase, 
bloqueando a síntese de acetil-CoA e, portanto, a 
produção de colesterol. Isso também leva à 
ativação de SREBP2 e ao aumento da expressão do 
LDLR, promovendo a captação de LDL. 
Inibidores de PCSK9 (anticorpos monoclonais 
anti-PCSK9): Esses medicamentos evitam a 
degradação do receptor de LDL (LDLR) mediada 
pela proteína PCSK9. Isso aumenta o número de 
receptores disponíveis para remover LDL do 
sangue, reduzindo os níveis de colesterol 
plasmático. 
Ezetimiba: Inibe a proteína NPC1L1, que é 
responsável pela absorção de colesterol no 
intestino. Isso reduz a quantidade de colesterol 
dietético que entra na circulação através dos 
quilomícrons. Ciclo dos ácidos biliares: O 
colesterol é convertido em ácidos biliares no fígado 
e excretado no intestino, onde parte dele é 
reabsorvida. A ezetimiba também atua nessa fase, 
bloqueando a absorção do colesterol da dieta. 
Efeitos anti-inflamatórios e citoprotetores das 
estatinas 
• Mecanismos anti-inflamatórios: 
As estatinas reduzem a expressão de moléculas 
pró-inflamatórias e adesivas nas células endoteliais 
vasculares, o que interfere na migração de 
leucócitos através do endotélio. 
1. As estatinas diminuem a expressão de moléculas 
de adesão celular, como ICAM-1, VCAM-1, 
PECAM-1, que são cruciais para a adesão e 
migração de leucócitos através do endotélio. 
2. Inibição da sinalização inflamatória: As estatinas 
inibem a ativação de proteínas como Rho e ROCK, 
que estão envolvidas na regulação do citoesqueleto 
de actina e na migração celular. Isso reduz a 
ativação de vias pró-inflamatórias, como NF-κB, 
JNK e AP-1, diminuindo a expressão de genes 
inflamatórios como MCP-1, MMP-1 e IL-8. 
3. Melhora da função endotelial: Ao estabilizar o 
mRNA da eNOS (óxido nítrico sintase endotelial), 
as estatinas aumentam a produção de óxido nítrico 
(NO), que melhora a função endotelial, promove a 
vasodilatação e reduz a inflamação. 
• Mecanismos citoprotetores: 
As estatinas têm ações protetoras contra danos 
oxidativos e apoptose das células endoteliais. 
1. Redução de espécies reativas de oxigênio (ROS): 
As estatinas inibem a NAD(P)H oxidase, uma 
importante fonte de ROS, que é responsável por 
danos oxidativos. Isso reduz o estresse oxidativo e 
previne lesões endoteliais mediadas por radicais 
livres. 
2. Efeitos antioxidantes 
3. Cito e antitrombóticos: As estatinas aumentam a 
expressão de genes citoprotetores, como CD59, 
que inibe a formação do complexo de ataque à 
membrana, e DAF, que protege as células do ataque 
do complemento. Além disso, diminuem a 
expressão de genes pro-trombóticos, como TF 
(fator tecidual) e iNOS (óxido nítrico sintase 
induzível). 
As estatinas não só reduzem os níveis de colesterol, 
mas também exercem efeitos anti-inflamatórios, 
antioxidantes e citoprotetores, melhorando a 
função endotelial e prevenindo danos celulares. 
Intensidade do tratamento hipolipemiante 
 
Farmacocinética das estatinas 
 
Benefícios e efeitos adversos das estatinas 
 
• Sem contraindicação: Doença hepática 
gordurosa; não alcóolica; Hepatite C; 
Hepatite B; Cirrose primária; 
• A dosagem de CK deve ser avaliada no 
início do tratamento ou quando a elevação 
da dose é necessária, na ocorrência de 
sintomas musculares (dor, sensibilidade, 
rigidez, câimbras, fraqueza e fadiga 
localizada ou generalizada) e na introdução 
de fármacos que possam interagir com 
estatina. 
Avaliação e apresentação da SAMS 
Cãibras não explicadas; Histórico de CK elevada; 
Hipotireoidismo não tratado; Idoso > 80 anos; 
Grandes cirurgias; Deficiência de vitamina D; 
Etnia asiática 
 
Mecanismos da toxicidade associada a estatinas 
 
Interações medicamentosas: Antidislilipidêmicos 
como a genfibrozila; Glicocorticoides; 
Antipsicóticos; Antidepressivos (principalmente 
com alta atividade CYP: fluoxetina, paroxetina 
etc.); Inibidores de protease do HIV; Antifúngicos 
azóis; Imunossupressores; Macrolídeos; 
Bloqueadores de canais de cálcio; Uso abusivo de 
álcool, opioides e cocaína. 
Mecanismos dos SAMS (Statin-Associated 
Muscle Symptoms, ou Sintomas Musculares 
Associados às Estatinas) 
As estatinas são metabolizadas no fígado 
principalmente pelas enzimas CYP3A4, 
CYP2C8/9 e UGTs. Esses processos determinam a 
concentração de estatinas no corpo. Uma maior 
concentração pode aumentar o risco de efeitos 
adversos nos músculos. 
As estatinas podem interferir no metabolismo 
muscular ao reduzir o colesterol, o que impacta a 
via de sinalização PI3K/IGF-1/AKT. Esse distúrbio 
no músculo aumenta a liberação de Ca²⁺, o que 
pode ativar genes de atrofia, apoptose (morte 
celular) e causar danos nas fibras musculares. A 
produção de ATP (energia celular) diminui, levando 
à fraqueza muscular. 
As estatinas hidrofílicas como a pravastatina e a 
fluvastatina, têm menor penetração muscular e 
menor risco de efeitos colaterais musculares. 
Ezetimiba 
Indicação de hipolipemiantes não estatinas 
 
Mecanismo de ação: Inibição dos receptores 
Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) e da 
captação luminal de colesterol pelos enterócitos 
jejunais. 
Indicações: Adjuvante quando a meta não é 
atingida com monoterapia com estatinas ou 
monoterapia para pacientes que não toleram as 
estatinas. 
Farmacocinética: 10 mg/dia, a qualquer hora, com 
ou sem alimento; Metabolismo hepático e no 
intestino delgado: glicuronidação e Excreção: 90% 
fecal e 10% na urina 
Efeitos adversos e contraindicações: Raros: 
alteração do trânsito intestinal; A colestiramina 
inibe a absorção da ezetimiba (não associar) 
Fibratos 
 
Mecanismode ação dos agonistas PPARα 
Esses receptores estão envolvidos no metabolismo 
lipídico e na regulação da expressão gênica 
relacionada ao metabolismo de ácidos graxos e 
colesterol. 
• Principais componentes e processos: 
Gemfibrozil: Um agonista do PPARα que 
atravessa a membrana celular e ativa o receptor 
PPARα, formando um complexo com proteínas, 
liberando o PPARα da interação com o complexo 
repressivo. 
Uma vez ativado, o PPARα migra para o núcleo 
celular, onde se associa ao receptor RXR e a outros 
coativadores, esse complexo se liga a elementos 
específicos no DNA chamados PPRE (Peroxisome 
Proliferator Response Elements), induzindo a 
transcrição de genes. A ativação do PPARα leva à 
expressão de genes envolvidos na: Oxidação de 
ácidos graxos (via β-oxidação). Síntese de HDL, 
importante para a remoção do colesterol das células 
e para o transporte de colesterol dos tecidos para o 
fígado. Regulação de genes como CYP4A1, ApoA-
I, ApoA-II, e ACAT-1, que auxiliam no 
metabolismo lipídico e na redução de triglicérides. 
O aumento da expressão de proteínas como ABCA-
1 facilita o efluxo de colesterol para a formação de 
HDL, o que contribui para a redução do colesterol 
intracelular. 
Os agonistas do PPARα aumentam a atividade dos 
peroxissomos, organelas que participam na 
oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa, 
promovendo a degradação de lipídios. 
Os agonistas de PPARα, como o gemfibrozil, 
estimulam a oxidação de ácidos graxos, aumentam 
a síntese de HDL e facilitam a remoção de 
colesterol das células, contribuindo para a redução 
dos níveis de triglicérides e do risco cardiovascular. 
Efeitos dos fibratos sobre TGs e HDL 
 
• Farmacocinética dos fibratos 
 
Administração em qualquer horário, 
próximo à refeição; São contraindicados na 
insuficiência renal grave 
• Características clínicas dos fibratos 
 
• Efeitos adversos dos fibratos 
Riscos: Aumento de homocisteína (maior risco 
cardiovascular); Colelitíase (Desaconselhados em 
pacientes com cálculos biliares; Mais intensa com 
clofibrato (descontinuado)); 
Danos musculares: Assim como nas estatinas, os 
fibratos podem causar miopatias (Principalmente 
genfibrozila + estatina! O fenofibrato deve ser 
escolhido em associação com estatina); 
PCSK9: Aumento dessa proteína pode reduzir os 
efeitos de redução de colesterol LDL.; 
Dano hepático: Existe um risco de toxicidade 
hepática com o uso prolongado.; 
Interações medicamentosas: Os fibratos podem 
interagir com outras drogas, aumentando o risco de 
efeitos adversos. (Estatinas: lesão muscular; 
Sulfonilureias: hiperglicemia; Varfarina: 
prolongamento da INR) 
Incertezas (área cinzenta): O uso de fibratos pode 
estar associado a um aumento no risco de eventos 
tromboembólicos, embora isso ainda seja debatido. 
Elevação da creatinina no sangue: Pode indicar 
disfunção renal, mas também pode ser uma 
consequência inofensiva do aumento na produção 
de creatinina. Produção de creatinina: O aumento 
da produção pode complicar a interpretação da 
função renal. 
Benefícios: Redução de PAI-1: Pode ajudar na 
prevenção de eventos trombóticos. Aumento da β-
oxidação e redução de apoCIII: Isso leva à 
diminuição dos triglicérides (TG), o que é benéfico 
na prevenção de eventos cardiovasculares. 
Aumento da LPL, apoAI e apoAII: Melhora a 
síntese de HDL, promovendo a remoção de 
colesterol das células e transporte para o fígado 
(transferência reversa de colesterol). Redução de 
ROS (espécies reativas de oxigênio) e inflamação: 
Ajuda a prevenir complicações microangiopáticas, 
particularmente em pacientes com diabetes. 
Atividade parcial do receptor PPAR-gama 
(bezafibrato): Pode melhorar a sensibilidade à 
insulina e ajudar a controlar a resistência insulínica. 
Aumento da excreção de ácido úrico (fenofibrato): 
Reduz os níveis de ácido úrico no sangue, ajudando 
no controle da hiperuricemia e prevenindo gota. 
Outros fármacos 
• Mecanismo de ação da colestiramina: 
Sequestra ácidos biliares, reduzindo a 
absorção enteral de colesterol e o colesterol 
celular hepático, estimulando a síntese de 
LDL-R 
Indicações: Quando a meta de LDL-C não é obtida 
apesar do uso de estatinas potentes 
Farmacocinética: Pó, aproximadamente 4-12 g da 
resina em água, 2×/dia; Não é absorvida 
Efeitos adversos e contraindicações: Distensão e 
dispepsia; Aumento de TGs: não é recomendada na 
hipertrigliceridemia grave; Rara: Acidose 
hiperclorêmica (Cl–); Administrar todos os 
fármacos 1h antes ou 3h depois 
Efeito dos PCSK9i no metabolismo do LDL 
Os inibidores da PCSK9 (PCSK9i), como o 
evolocumab e alirocumab, têm um efeito 
importante no metabolismo do LDL (lipoproteína 
de baixa densidade), ajudando a reduzir os níveis 
de colesterol LDL no sangue. 
A PCSK9 é uma proteína produzida no fígado que 
regula os níveis de receptores de LDL (LDLR) na 
superfície das células hepáticas. A função principal 
da PCSK9 é se ligar aos receptores de LDL e 
promover a sua degradação. Quando isso acontece, 
menos receptores de LDL estão disponíveis para 
retirar o colesterol LDL da circulação sanguínea, 
resultando em um aumento nos níveis de LDL no 
sangue. 
Os inibidores de PCSK9 bloqueiam a ação dessa 
proteína, impedindo que ela se ligue aos receptores 
de LDL. Isso resulta em dois principais efeitos: 
• Aumento da disponibilidade de 
receptores de LDL: Ao inibir a PCSK9, 
mais receptores de LDL permanecem na 
superfície das células hepáticas, o que 
aumenta a captação de colesterol LDL do 
sangue. 
• Redução dos níveis de colesterol LDL no 
sangue: Como mais LDL é removido da 
circulação, os níveis de LDL-C (colesterol 
LDL) no sangue caem significativamente. 
 
• Mecanismo de ação da inclisirana 
 
Seu mecanismo de ação envolve a tecnologia de 
RNA de interferência (RNAi), visando a redução 
da produção da proteína PCSK9 que regula os 
receptores de LDL. 
Características da Inclisirana: 
Duração prolongada: A inclisirana tem um efeito de 
longa duração, permitindo uma administração 
apenas duas vezes ao ano, após as doses iniciais no 
primeiro e terceiro meses. 
Eficácia combinada: a inclisirana pode ser utilizada 
em combinação com outras terapias 
hipolipemiantes (como estatinas e ezetimiba) para 
alcançar uma redução mais eficaz do colesterol 
LDL. 
• Indicações e posologia dos PCSK9i 
 
 
Niacina (ácido nicotínico; vitamina B3) 
• Mecanismo de ação: A ativação de 
GPR109A inibe a liberação de Ags nos 
adipócitos; Inibe a diacilglicerol 
aciltransferase-2 (DGAT-2) e a síntese 
hepática de TG → menor secreção de 
VLDL e LDL; Diminui a depuração de 
ApoA-I e eleva HDL. 
• Indicações: Não há evidência de benefício 
em indivíduos com LDL-c controlado; 
Excepcionalmente, em pacientes com 
HDL-c baixo isolado; Associação aos 
fibratos e estatinas em hipercolesterolemia, 
hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista 
resistente. 
• Farmacocinética: 2-6 g, em 2-3 doses/dia; 
t1/2 = 60 min; captação e metabolismo pelo 
fígado; excreção renal. 
• Efeitos adversos e contraindicações: 
Rubor e dispepsia: limitam a adesão; 
Hepatotoxicidade; hiperglicemia; uricemia 
(contraindicada na gota); Raros: ambliopia 
e maculopatia tóxica; arritmias; 
Teratogênese. 
Antidislipidêmicos na gravidez 
A terapia com estatinas deve ser evitada em 
mulheres em idade fértil e sem contracepção 
adequada ou que desejem engravidar, gestantes e 
lactantes (recomendação IIa, evidência C); 
Outros fármacos hipolipemiantes também devem 
ser evitados na gestação; 
Os fibratos poderão ser considerados nos casos de 
hipertrigliceridemia muito grave (TG > 1.000 
mg/dl), sob análise de risco/benefício para as 
gestantes; 
A contraindicação deve-se a relatos de 
teratogenicidade, embora as informações 
disponíveis na literatura sejam inconclusivas.