ANEMIAS

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HEMATOLOGIA – P1 – ONCO HEMATO T9
HEMOPOIESE
· CARACTERÍSTICAS GERAIS 
· Vida curta e alta proliferação 
· No sangue periférico não se replicam, EXCETO a expansão clonal nos linfonodos 
· LOCAL DE PRODUÇÃO
· Embrião saco vitelínico, fígado e baço (até 50 mês), medula óssea
· Após o nascimento: medula óssea
· TEMPO NO SANGUE PERIFÉRICO hemácias 120d, plaquetas 7d, neutrófilos e linfócitos meia vida de 7-10d
· FATORES QUE AFETAM HEMOPOIESE 
· Microambiente da MO
· Disponibilidade de Stem Cells (agrotóxicos podem afetar)
· Presença de fatores de crescimento (CSFs)
· STEM CELLS (células tronco pluripotentes)
· Proliferação alta
· CD34+ positivas = pode-se realizar imuno fenotipagem para displasias 
· Self-renewal: dão origem à novas stem cells
· 1 SC 1 SC + 1 MPP = infinito e assimétrico 
· 1 MPP 1 MPP + 1 MPP = finita e simétrica 
· Depende de sensores específicos das Stem Cells sensores de PH e hipóxia (RN = hipóxia = hiper proliferação de SC)
· Pluripotência: diferenciam-se em qualquer linhagem celular sanguínea
· 1 SC 1 SC + 1 MPP
· 1 MPP CFU-mielóide ou CFU-linfóide precursores blastos células maduras
· REGULAÇÃO DA HEMOPOIESE 
· OXIGÊNIO E PH SC são sensíveis 
· Fatores estimulantes de SC CSFs, EPO, SCF, interleucinas agem sinergicamente 
· Matérias-primas ferro, b12, acido fólico, proteínas
· ERITROPOIESE 
· COMPARTIMENTO DE REPRODUÇÃO = NUNCA ESTÃO NO SP (depende de B12 e ácido fólico) = Pró-eritroblasto eritoblasto basófilo eritoblasto policromático 
· COMPARTIMENTO DE MATURAÇÃO = PODEM ESTAR NO SP (depende de Fe) = eritoblasto policromático eritoblasto ortocromático reticulócito (ejeção do núcleo e hemoglobinização) eritrócito
· REGULAÇÃO DA ERITROPOIESE 
· Oxigênio 
· EPO: hipóxia EPO ativa SC proliferação de SC ++ maturação ++ hemoglobina ++ liberação de reticulócitos para SP 
· Testosterona: estimula e potencializa efeito da EPO
· Nutrição ferro, b12, ácido fólico
· LEUCOPOIESE 
· COMPARTIMENTO DE REPRODUÇÃO = NUNCA ESTÃO NO SP = mieloblasto pró-mielócito 
· COMPARTIMENTO DE MATURAÇÃO = PODEM ESTAR NO SP = mielócito metamielócito bastões segmentados neutrófilos, basófilos e eosinófilos 
· REGULAÇÃO DA LEUCOPOIESE 
· GM-CSF: produzida por LT, células endoteliais e fibroblastos estimula SC e mieloblastos 
· G-CSF: produzida por LT, células endoteliais e fibroblastos estimula proliferação e diferenciação de granulócitos 
· GRANULOKINE: é um CSF sintético (fator estimulante de crescimento de colônias) atua sobre SC e precursores aumentando a proliferação da linhagem dos GRANULÓCITOS usado em neutropenias por consequências de quimioterapia, já obteve-se sucesso em paciente HIV+, NÃO DEVE SER USADO EM LEUCEMIAS e MIELODISPLASIAS, já que a própria doença já geram uma displasia nas SC
· HEMOGRAMA (eritograma, leucograma, plaquetograma + análise diferencial)
· ERITOGRAMA 
· Hemácias 4 - 5,5mi (M); 4,5 - 6mi (H), 4-7 milhões (RN)
· Hematócrito (% hemácias no sangue) 36 – 48 %(M); 40 – 54 %(H), 60 – 62% (RN)
· Hemoglobina 11 – 16g/dl (M), 13-18g/dl, 15-24 (RN)
· VCM (hematócrito/hemácias X 10) 80 -100 fl (MH), 102-115 (RN)
· HCM (hemoglobina/hemácias X 10) 28 – 32 pg (MH), 33-39 (RN)
· CHCM proporção de hemoglobina em relação ao volume da hemácia (hemoglobina/hematócrito x 100) 32 – 36%
· ++ esferocitose hereditária (hemácia menor com Hb compactada)
· -- anemias hipocrômicas
· RDW (avalia o grau de variação dos tamanhos das hemácias presentes no sangue) 11,5 – 14,5 %
· Se VCM normal, mas base alargada ATENÇÃO
· Se VCM normal, mas base estreita, OK
· ANÁLISE DIFERENCIAL (Tamanho, Forma, Coloração e Inclusões eitrocitárias)
· RETICULÓCITOS (0,5 - 2% no SP; circulam por 1-2 dias depois perdem o núcleo)
· Reticulocitose (hipóxia – EPO - +produção) = hiperatividade medular (HEMÓLISE, talassemias, MEDICAÇÕES – sulfas, metildopa, anti-HIV)
· Reticulopenia (- substratos) hipoatividade medular (aplasia medular, leucemia, déficit na maturação – anemia megaloblástica)
· IPR (índice de produção de reticulócitos) indica atividade medular eritropoiética (diferencia anemia hiperproliferativa – hemolítica; de hipoproliferativa – carencial)
· LEUCOGRAMA 
· LEUCO TOTAL 5000 – 10000/mm3 (A) e 10000-25000mm3 (RN)
· Leucocitose: gravidez, parto, exercícios físicos; infecções, traumas, medicamentos
· Leucopenia: leucemias, anticorpos, medicamentos, vírus
· Bastões 0-5% (HM) e 10-15% (RN)
· Neutrófilos 55-70%
· Neutrofilia = infecções BACTERIANAS, fumantes, estresse
· Neutropenia = destruição periférica, quimioterapia, esplenomegalia, malária, aplasia medular, anemia megaloblástica (neutrófilos hipersegmentados) 
· Basófilos 0-2%
· Basofilia = ESTRÓGENO, hiperproliferação medular
· Eosinófilos 2-5%
· Eosinofilia = parasitose (alta) e alergias (leve); infecções, tumores hematológicos 
· Eosinopenia = destruição periférica, quimioterapia, esplenomegalia, malária, aplasia medular, anemia megaloblástica = CORTICOIDES
· Monócitos 5-8%
· Monocitose = HALOPERIDOL, infecções CRÔNICAS, envenenamento 
· Monocitopenia = infecções GRAVÍSSIMAS
· Linfócitos típicos 20-40%
· Linfocitose = doenças VIRAIS
· Linfopenia = AIDS, LES, linfoma de Hodgkin
· HEMOGLOBINA
· 4 HEME (formado nas mitocôndrias de células jovens – eritoblastos): ferro + protoporfirina 
· 4 GLOBINAS: 2 cadeias alfa + 2 cadeias beta
· ERITROPOIESE = na medula 
· Estímulo: EPO
· Matéria-prima: Fe, Ác. Fólico e Vit B12
· Mecanismo
· EPO pró-eritoblasto reticulócitos (irão para o sangue para amadurecer em hemácia)
· HEMOCATERESE destruição de hemácias velhas no baço por macrófagos esplênicos 
· Hemácias velhas, maiores, diferentes são detectadas pelo sistema reticuloendotelial 
· HEMOGRAMA 
· RDW: índice de anisocitose mede diferenças de tamanho entre hemácias
· Abordagem da anemia
1) Dosagem de reticulócitos (normal: 0,5-2%) hipoproliferativa ou hiperproliferativa 
2) Análise de VCM e HCM
ANAMNESE ANÊMICA 
· ID: idade, etnia, exposição ocupacional
· HDA: resultados de últimos hemogramas, gravidade dos sintomas, sintomas encefálicos...
· HPP: infecções recentes, neoplasias, doenças inflamatórias, doença de Crhon, gastrite, gravidez, abortos, hipotireoisimo...
· HV: ingesta de Fe+, ácido fólico, B12, veganismo, etilismo, dieta (em lactentes)
· MUC: metotrexato, levogenesterol, omeprazol,
· CX: bariátrica 
· HF: doenças auto-imunes, anemias na família, consaguinidades (pesquisar)
· HS: condições de moradias e higiene 
· RS: adenomegalias, perda ponderal, hematoquezia ou melena, hematêmese, diarreia, MENSTRUAÇÃO...
QUADRO ANÊMICO (HB cair· FASE 2: eritropoiese deficiente em ferro 
· Aumento da transferrina dosa-se TIBC >360 (250-360)
· Redução do Ferro sérico 50
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA
· Causas
· Quando há INFLAMAÇÃO há uma produção intensa de fatores inflamatórios afetam o fígado produzindo HEPCIDINA (proteína inflamatória) 
· 1) - utilização da ferritina
· 2) - níveis de transferrina (- distribuição do Fe)
· 3) – ação da EPO
· 4) – absorção de Fe
· Resultados laboratoriais 
· Hb moderado
· AUMENTO da ferritina
· REDUÇÃO da transferrina 
· REDUÇÃO saturação de transferrina 
· REDUÇÃO da capacidade total de ligação do Ferro
· REDUÇÃO do Ferro sérico
· Hemograma 
· Anemia normo-normo anemia hipo-micro
· TRATAMENTO
· TRATAR DOENÇA DE BASE 
· Não adianta repor sulfato ferroso 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
· MACROCITOSE (VCM alto) aumento de reticulócitos séricos (são maiores que hemácias); hipotireoidismo; álcool 
· MEGALOBLASTOSE (VCM alto) distúrbio na divisão celular 
· Causas
· Deficiência de B12 e ácido fólico (são co-fatores para a síntese de DNA = matérias-primas para a síntese de reticulócitos na MO)
· Deficiência de ácido fólico
· Baixo consumo com má nutrição de vegetais
· Redução da absorção (doença celíaca inflamatória) 
· Etilismo crônico e elevado 
· Aumento da demanda (gravidez, hemólise crônica)
· Uso de medicação (metotrexato)
· Deficiência de B12
· Baixo consumo com má nutrição de origem animal 
· Redução da absorção (doença celíaca inflamatória) 
· Pancreatite crônica
· Anemia perniciosa (doença auto-imune) não há secreção de fator intrínseco 
· Gastrectomia (bariátrica, de duodeno...)
· Uso de metformina (crônico)
· Metabolização do ácido fólico e B12
· A ingesta do ácido fólico vem da nutrição com vegetais
· A B12 vem exclusivamente de fonte animal no estômago, a secreção de HCl faz com que B12 se dissocie de proteínas e se ligue a ligante R que é secretado pela saliva o fator intrínseco é secretado pelo estômago e se liga a B12 no lugar do ligante R no duodeno só é absorvida no ILIO DISTAL
· Fisiopatologia 
· Na divisão dos precursores de reticulócitos, a falta de B12 e ácido fólico impedem a maturação completa da célula com divisão adequada de DNA ela cresce e se granula formando uma hemácia grande
· QUADRO CLÍNICO ESPECÍFICO DA DEFICIÊNCIA DE B12 e ÁCIDO FÓLICO
· Glossite 
· Queilite angular 
· Diarreia (renovação celular ineficiente)
· Leucopenia e plaquetopenia (renovação celular ineficiente)
· Acúmulo de ácido metilmalônico NEUROTÓXICO (é convertido em succinil-CoA pela B12) gera sintomas neurológicos 
· Resultados laboratoriais
· Anemia macrocítica não divide 
· Neutrófilos hiper segmentados não divide
· Pancitopenia leve (pode ocorrer) não divide
· Aumento do ácido metilmalônico não é convertido em succinil-CoA pela B12
· Aumento da homocisteína não é convertida em metionina pela B12 quando ativa o folato
· Eritropoiese ineficaz (hemácias grandes que não vão pra frente = destruição de hemácias intramedular) simula quadro de hemólise aumento da bilirrubina indireta e da LDH
· TRATAMENTO
· Deficiência de B12
· Vit B12 1000mg IM 1x ao dia por 1 semana 
· Deficiência de ácido fólico 
· Ácido fólico 1-5mg VO
· Acompanhar HIPOCALEMIA (explosão medular gera consumos de K+ extracelular)
· Folato pode mascarar deficiência de B12 (hemograma pode normalizar transitoriamente) DÉFICIT NEUROLÓGICO PODE SURGIR COMO CONSEQUÊNCIA
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
· SIDEROBLÁSTICA ferro + blastos (células jovens)
· DD: Anemia Ferropriva
· Causa
· Defeito hereditário na enzima ALA SINTASE
· Adquirido = isoniazida, idiopático e álcool interferem na ação da enzima ALA SINTASE
· Patogênese: falha na conjugação do Ferro com a protoporfirina nas mitocôndrias de eritoblastos (é feito pela enzima ALA SINTASE com cofator vitamina B6) falha na formação do grupo HEME 
· Acúmulo de Ferro nas mitocôndrias de formas jovens das hemácias 
· HEMOCROMATOSE: o mecanismo compensatório do organismo é aumentar a absorção de Ferro para suprir a não conjugação, como ele não é utilizado, há um ACÚMULO DE FERRO NO ORGANISMO com depósitos de Ferro em tecidos 
· Resultados laboratoriais 
· Anemia micro-hipo = + formas hereditárias 
· Anemia macrocítica = + forma adquirida 
· RDW aumentado 
· Ferro sérico AUMENTA 
· Ferritina AUMENTA (pode chegar a 2-3g)
· Saturação da transferrina AUMENTA
· MIELOGRAMA Sideroblastos em anel = se houver 15% do total de sideroblastos, confirma diagnóstico 
· ESFREGAÇO corpúsculos de Pappenheimer
· TRATAMENTO 
· Hereditária Piroxidina (vitamina B6) = muito cofator aumenta atividade da enzima 
· Adquirida reverter causa 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
· HEMÓLISE destruição prematura das hemácias
· Intravascular (nos vasos)
· Extravascular (no baço)
· Quadro clínico 
· RESPOSTA DA MEDULA À HEMÓLISE hiperproliferação com reticulocitose (aumenta o VCM = macrocitose)
· LIBERAÇÃO DE COMPONENTES DA HEMÁCIA LDH, bilirrubina indireta (protoporfirina biliverdina bilirrubina indireta) = pode gerar icterícia 
· COLELÍTIASE DE BILIRRUBINATO DE CA+ (bilirrubina indireta bilirrubina direta excretada na bile armazenada na vesícula) é possível formar cálculo visível ao RX na vesícula
· HAPTOGLOBINA CAPTA GLOBINAS LIVRES é destruída pelo fígado = REDUÇÃO DOS NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA
· COLÚRIA = hemoglobinúria e hemossiderinúria a hemólise intravascular faz com que aumente a presença de compostos de hemácias na urina chance de IRA 
· ESPLENOMEGALIA a hemólise extravascular gera aumento do baço
CRISES ANÊMICAS (nas anemias hemolíticas, ocorre descompensação abrupta com rápida queda do HB)
· CRISE APLÁSICA
· PARVOVÍRUS B19 tropismo por eritoblastos da MO redução da liberação de reticulócitos (que cobriam a falta de hemácias) = RETICULOCITOPENIA 
· É possível tratar com transfusão 
· CRISE MEGALOBLÁSTICA
· Depleção de ácido fólico RETICULOCITOPENIA + neutrófilos multissegmentar
· É possível tratar com reposição 
 
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
· Patogênese: defeito na constituição do citoesqueleto da hemoglobina, principalmente na proteína ANQUIRINA gera hemácias pequenas com perca da coloração central esbranquiçada HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
· Reposta da medula hiperproliferação com reticulocitose (aumenta o VCM = macrocitose = RDW altera)
· CLÍNICA (sem estar em crises)
· Esfregaço esferócitos 
· Esplenomegalia 
· Anemia micro-normo ou micro-hiper
· Diagnóstico TESTE DA FRAGILIDADE OSMÓSTICA (ruptura + fácil da hemácia)
· TRATAMENTO
· Suporte com transfusão e ácido fólico (SEMPRE NAS HEMOLÍTICAS, pois B12 demora pra depletar e Fe é reciclado)
· Esplenectomia (quando tirar haverá corpúsculos de Howell-Jolly – inclusões no centro da hemácia)
DEFICIÊNCIA DE G6PD 
(glicose-6-folato desidrogenase)
· Patogênese: G6PD é uma enzima presente no interior das hemácias que auxilia na degradação de espécies reativas de O2 genética pode gerar uma deficiência de G6PD quea medula em condições normais pode compensar hiper proliferando algumas infecções ou medicações são capazes de aumentar a produção de espécies reativas de O2 e a G6PD não consegue suprimir as espécies gerando hemólise
· Quadro falta de G6PD descompensa gerando crise hemolítica intravascular 
· Infecções 
· Drogas (Sulfas, Primaquina, Pyridium, Dapsona, Naftalina, Nitrofurantoína e Rasburicase)
· IRA e NTRA (hemoglobina chega aos rins)
· ESFREGAÇO corpúsculos de Heinz (radicais de O2 oxidam na periferia) e Bite cells (queratócitos)
· Diagnóstico atividade da G6PD
· TRATAMENTO evitar riscos, evitar drogas, evitar infecções...
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
· Patogênese: ligação de AUTOANTICORPOS ou COMPLEMENTO na hemácia circulante opsonização para destruição pelo baço ou fígado
· DIAGNÓSTICO: coombs direto + 
· Quadro clínico 
· Reticulocitose 
· Icterícia 
· Anemia micro/hipo ou macro
· Esplenomegalia 
· Esfregaço pode haver esferócitos 
· Dois tipos de anticorpos podem atuar:
· IgG = QUENTE = hemólise no baço (esplenomegalia)
· Causa: idiopática, linfoma, LES, LLC e metildopa
· Tratamento: causa + corticoide ou rituximabe ou esplenectomia
· IgM/complemento = FRIO = ativação do sistema complemento = gera destruição pelo fígado (não há esplenomegalia)
· Causa: idiopática, Mycoplasma, EBV, Waldenstrom
· Tratamento: causa + rituximabe + plasmaferese (diálise do plasma)
HEMOGLOBINOPATIAS
· HEMOGLOBINA: 4 GRUPOS HEMES + 4 GLOBINAS (há 3 tipos de conformações de globina dentro de cada hemácia)
· Normal +6m (95%) HbA (2 globinas alfa + 2 globinas beta)
· Normal +6m (2%) HbA2 (2 globinas alfa + 2 globinas delta)
· Normal 6m+(3%) HbF (2 alfa + 2 gama)
· Herança genética normal Mãe (aa+bb) + Pai (aa+bb) filho (aa+bb)
ANEMIA FALCIFORME 
· Patogênese: há uma mutação nas cadeias de globinas beta se o filho receber em homozigose BsBs ao invés de BB ele desenvolverá uma HbS ao invés de uma HbA
· Anemia falciforme = AA + BsBs
· Eletroforese HbS, HbA2, HbF
· Traço falciforme = AA + BBs
· Eletroforese HbA, HbS, HbA2, HbF
· HbS ocorre polimerização e a hemácia fica em formato de foice. Essa polimerização ocorre devido a:
· Desoxigenação (ocorre naturalmente dentro de 15 dias de vida da hemácia)
· Desidratação 
· Acidose 
· Perda de sangue 
· Frio 
· Vasoconstrição 
· Infecção 
· Hemácia em foice causa HEMÓLISE e VASOOCLUSÃO (perda da maleabilidade da hemácia nos capilares e moléculas de adesão) problemas:
· Tendência a ruptura 
· Formato diferente 
· Expressa moléculas de adesão quando há polimerização definitiva 
· Provoca fluxo em turbilhonamento lesão endotelial 
· Diagnóstico ELETROFORESE DE HEMOGLOBINA (visualiza os tipos de hemoglobina)
· Quadro clínico 10); gene B+B+; É ASSINTOMÁTICA
· DD: anemia ferropriva 
· Anemia micro/hipo com nº de hemácias normal há falta de Hb dentro das hemácias
· RDW normal
· VCM (muito baixo)
· Não há hemólise, não há reticulocitose 
· TRATAMENTO: aconselhamento genético (prevalência em doenças banhadas pelo mediterrâneo)
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