Ontogenia dos linfócitos

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Ontogenia dos linfócitos
Os linfócitos expressam receptores antigênicos altamente diversificados que são capazes de reconhecer uma ampla variedade de substâncias estranhas
O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos se diferenciam em linfócitos maduros que povoam órgãos linfoide periféricos é chamado de Maturação/ diferenciação dos linfócitos 
A maturação é iniciada por sinais oriundos de receptores de superfície celular que têm dois papeis:
· Promover a proliferação de progenitores
· Iniciar o rearranjo dos genes do receptor antigênico
Visão geral do desenvolvimento dos linfócitos:
A maturação dos linfócitos T e B ocorrem nos órgãos linfoides geradores e envolve uma série de eventos, eles são:
· Comprometimento: das células progenitoras com as linhagens linfoides B ou T;
· Proliferação;
· O rearranjo sequencial e ordenado de genes do receptor antigênico;
· Eventos de seleção (Pontos de controle): Preservam céls. que produziram PTN funcionais do receptor antigênico e elimina céls. potencialmente perigosas que reconhecem fortemente autoantígenos.
· Diferenciação de céls. B e T em subpopulações funcional e fenotipicamente distintas;
Célula tronco: As CTHs (células tronco hematopoiéticas) são multipotentes encontradas no fígado fetal e na medula óssea. Elas amadurecem em progenitores linfoides comuns e originam células B, T e células linfoides inatas.
 O comprometimento depende de sinais oriundos da superfície celular que induzem reguladores de transcrição que conduzem o desenvolvimento no sentido das células B ou das células T, esses levam a expressão de PTNs envolvidas nos rearranjos dos genes. Além disso, fatores de transcrição e receptores de citocinas atuam nesse processo.
Fatores de transcrição: EBF, E2A, Pax5 Célula B
 Notch 1 e GATA3 Célula T
Pró- linfócito: É uma célula que já se compromete com a linhagem linfoide e começa a sofrer rearranjos para formar seus receptores.
IL7- Requerida para a proliferação de progenitores de célula T e não para B’’’
Eles proliferam primeiramente em resposta a citocinas (Pró linfócito) e, posteriormente, em resposta aos sinais gerados por um pré receptor antigênico (Pré linfócito).
Obs: Os sinais gerados pelos pré receptores que tiveram êxito no rearranjo (No gene da cadeia pesada da Ig ou no gene da Cadeia beta do TCR) garante uma maior proliferação do que por citocinas. 
Obs: Os eventos de rearranjo do DNA que levam à produção de receptores antigênicos não dependem e nem são influenciados pela presença de antígenos.
Pré-linfócito: Parte desses receptores já estão prontos.
Linfócito imaturo: Termina seus processos de rearranjos, ele é imaturo porque embora ele tenha finalizado alguns processos, ele precisa de algumas modificações para que ele se torne uma célula madura e capaz de atuar contra patógenos na periferia.
Linfócito maturo: Já passou pela recombinação e precisa ser selecionado para ver se ele vai ser uma célula boa ou não de atuar na periferia.
· Células pró-B/T: B: Medula, T: Timo;
· Essas células começam a se proliferar, assim que ela começa a expressar seus receptores (esse não está totalmente pronto) após o processo de recombinação, ele é testado, esse teste é para ver se ele é o receptor correto para essa célula expressar e ser capaz de se ligar a algo, caso não ocorra essa célula apresenta falha a expressar esse receptor pré-antígeno e induz morte celular.
· Os que continuaram o processo, se proliferam e terminam seu processo de montagem desses receptores, após isso esses receptores vão ser novamente testados, esse teste é para saber se ele liga ou não antígenos próprios, se ele não liga ele apresenta falha em expressar o receptor antigênico e induz morte celular, os que continuam vão ser classificados em B ou em T sofrendo seleção positiva. Aqueles linfócitos que se ligam de maneira forte ao antígeno sofrem seleção negativa (Processo de morte).
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A maturação dos linfócitos B segue estágios sequenciais, cada um dos quais caracterizado por alterações particulares na expressão gênica de imunoglobulina (Ig) e no padrão na expressão de proteínas de Ig. A falha da expressão funcional nos estágios de células pró-B e pré-B (cadeia pesada e cadeia leve de Ig, respectivamente) resulta na morte das células pela ativação da via de apoptose. O pré-BCR consiste em uma proteína associada a uma membrana Ig μ ligada a duas outras proteínas chamadas substitutos de cadeias leves, porque podem tomar o lugar da cadeia leve de uma molécula completa de Ig.
Pró-B: Começa a expressão de RAG e a enzima TdT, expressa essas enzimas envolvidas na recombinação, mas nesse momento elas estão recombinando não tem ainda um gene recombinada ou a expressão de imunoglobulina de superfície e alguns marcadores começam a ser expressos.
Pré-B: Não vê mais RAG e TdT, porque o gene já se recombinou, vê uma expressão de cadeia pesada(H), Expressão da cadeia Mi mRNA, Troca de alguns marcadores de superfície
Célula B Imatura: Começa a ser testada, volta a expressão de genes RAG, porque na expressão final da célula pré B, antes dela chegar a fase imatura ela tem que ter a expressão dos genes da cadeia leve, o Kapa e o Lambda. No final começa expressa IgM na sua superfície que vai caracterizar ela como uma Célula B imatura. Marcadores mudam, CD43 negativo e IgM em baixa quantidade. Nesse momento começa a transição para periferia.
Célula B madura: Termina o processo de diferenciação do IgM que fica associado a uma IgD na superfície, a IgM aumenta na superfície e sofre alguns mecanismos de splicing de caracterização para montagem da cadeia de IgD e IgM para que elas fiquem prontas na superfície.
Lócus da cadeia H(Cadeia pesada):
Possui genes variáveis, diversidade, junção e constantes (VDJ +C)
Lócus da cadeia k(Cadeia leve): Genes kapa ou lambda
Modificações que ocorrem nos genes dos anticorpos:
a) Recombinação VDJ: Dá origem a especificidade do anticorpo, acontece no desenvolvimento de linfócitos na medula
b) Hipermutação somática: Acontece nos linfonodos, faz com que alguns linfócitos b troquem sua especificidade ou aumentem sua afinidade por determinados antígenos
c) Troca de classe: Um determinado anticorpo escolhe uma cadeia de acordo com a sua necessidade daquele anticorpo
Recombinação VDJ:
· Ocorre na porção FAB do anticorpo;
· A formação de genes funcionais que codificam os receptores antigênicos de linfócitos B e T é iniciada pela recombinação somática dos segmentos de genes que codificam para as regiões variáveis dos receptores, e a diversidade é gerada durante esse processo. Apesar do genoma ser limitado, nós conseguimos, através da recombinação de alterações do nosso DNA gerar uma amplitude maior de reconhecimento de antígenos.
· A cadeia variável é formada pela união de três fragmentos gênicos, que é a região V, a região D e a região J (recombinação VDJ). V tá relacionado com região de variabilidade, D tá relacionado com região de diversidade e J tá relacionado com região de junção. Nós temos, no nosso corpo, uma variabilidade de fragmentos V, uma variabilidade de fragmentos D e uma variabilidade de fragmentos J. Aleatoriamente, o linfócito escolhe um fragmento V, um fragmento D e um fragmento J e une. Isso contribui para aumento da variabilidade. No BCR cadeia pesada tem um fragmento V, um D e um J e as cadeias leves só tem fragmento V e J. No TCR, a cadeia β e δ possuem as cadeias α e γ um fragmento V, um D e um J, enquanto que só tem fragmento V e J.
1- Ocorre a recombinação VD
2- Ocorre a recombinação VDJ
3- Transcrição/Splicing
4- Forma TCR, IG ou receptor de célula T
· A cada recombinação ele perde parte dos genes, é aleatória
· O linfócito B pode sofrer um processo: Edição de receptor
Uma vez que o linf. B forma o receptor errado, como um receptor que se liga a um antígeno próprio ou um que não se liga a nada, esse linfócito possui uma espécie de segunda chance.
Sequências Sinais de Recombinação (RSSs) e regra do 12-23: 
A união dos fragmentos V(D)J ocorre de forma ordenada. Primeiramente, umheptâmero formado pela sequência desses 7 aminoácidos, seguido de um espaçador que geralmente tem 23 aminoácidos, seguido de uma sequência de 9 nucleotídeos de adenina e timina para acontecer a união do fragmento V D ou V J é necessário. que se tenha o heptâmero e o nonâmero seguidos de espaçadores de 23 e 12 bases nitrogenadas.
A sinapse e a clivagem do DNA no limite entre o heptâmero e o segmento codificador são mediadas por Rag1 e Rag2 Elas também formam o grampo (uma ponta da fita de DNA com outra ponta da fita de DNA). O grampo da extremidade codificadora é aberto pela endonuclease. Artemis e as extremidades quebradas são reparadas pela maquinaria de junção de extremidade não homóloga presente em todas as células. TdT une os fragmentos D e J (adiciona outras bases nitrogenadas fazendo com que aumente a variabilidade da região variável de reconhecimento tanto do antígeno do BCR quanto do TCR).
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