05 Maturação e ativação dos Linfócitos 1 etapa

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DESENVOLVIMENTO
 LINFÓCITOS T E B
RECEPTOR DE CÉLULAS T
RECEPTOR 
DE CÉLULAS B
Pag 170 abbas completo e 183
2
PRINCIPAIS RECEPTORES
E SEUS LIGANTES
3
PRINCIPAIS RECEPTORES
E SEUS LIGANTES
PD-1-PD-L1/L2 
 Reduz a proliferação das CT
 Diminui produção de IFN γ, IL-2
 Inibe citotoxicidade CD8+
 
 * Muitas células tumorais expressam
 PD-L1 bloqueando a ação das CT e 
 escapando da resposta imune
CTLA-4
 Compete com CD-28
 Liga ao B7 com maior afinidade
 Bloqueia sinal estimulatório 
CLÍNICA
Ipilimumabe:
Bloqueia CTLA-4, permitindo
 a ligação com a B7 e ativando
 a CT.
Nivolumabe:
Bloqueia a ligação de PD-1 com PD-L1/L2
Reativam CT exauridas.
Alguns tipos de CA
A, As princ ipais moléculas de superfície das células T CD4+ envolvidas na ativação dessas células (os receptores) e as moléculas nas APCs (os ligantes) reconhecidas pelos receptores são mostradas. Células T CD8+ usam a maior parte das mesmas moléculas, exceto que o TCR reconhece os complexos peptídeo- MHC de classe I e o correceptor é CD8, o qual reconhece o MHC de classe I. Os motivos de ativação com base na tirosina do imunorreceptor (ITAMs) são as regiões fosforiladas nos resíduos de tirosina em proteínas sinalizadoras, e tornam-se locais de ancoragem para outras moléculas de sinalização. O CD3 é composto de três cadeias polipeptídicas denominadas γ, δ e ɛ arranjadas em dois pares (γɛ e δɛ) como mostrado na Figura. 7.8; aqui mostramos o CD3 como três cadeias proteicas. Alguns receptores inibidores, tais como PD-1, contêm motivos de inibição baseados na tirosina do imunorreceptor (ITIMs) assim como motivos de “troca” (ITSM, não mostrados). B, As moléculas importantes das células T que participam das respostas de ativação ou de inibição aos antígenos, mas que não são receptores antigênicos, são resumidas. APC, célula apresentadora de antígeno; CTLA-4, antígeno-4 do linfócito T citotóxico; ICAM-1, 
molécula de adesão intercelular 1; LFA-1, antígeno 1 associado àfunção leucocitária; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; PD-1, morte programada-1; PDL-1/2, ligantes
1 e 1 e 2 de morte programada; TCR, receptor de células T. 
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DIVERSIDADE
GERADA DURANTE O DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS
DESENVOLVIMENTO OU MATURAÇÃO DO LINFÓCITO
PROCESSO EM QUE OS PROGENITORES DOS LINFÓCITOS NO TIMO E NA MEDULA ÓSSEA
SE DIFERENCIAM EM LINFÓCITOS MADUROS QUE POVOAM OS TECIDOS LINFOIDES PERIFÉRICOS 
MATURAÇÃO
SINAIS DE RECETORES DE SUPERFÍCIE CELULAR: 
 - PROMOVER A PROLIFERAÇÃO DE PROGENITORES
 - INICIAR O REARRANJO DOS GENES DO RECEPTOR
LINFÓCITOS T e B
Os linfócitos T e B possuem grande semelhança no processo de maturação inicial através dos órgãos linfóides primários - Cada clone de linfócito T e linfócito B, reconhece um antígeno diferente
○ O linfócito T vem com um repertório pronto para reconhecer uma infinidade de antígenos 
-Isso é vantajoso, porque pode fazer vários tipos de recombinações que podem reconhecer antígenos diferentes 
▪ Quando altera essa sequência, cada clone pode reconhecer um tipo de antígeno diferente 
Tanto para o TCR, quanto para as imunoglobulinas, existem porções nos genes que sofrerão RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA DO DNA (que vai alterar a sequência de DNA em certo momento da 
maturação dos linfócitos) 
-
PROCESSOS DE MATURAÇÃO
Promover a proliferação dos progenitores
▪
O rearranjo dos genes dos receptores de antígenos resulta em um evento 
muito importante para o comprometimento de uma célula progenitora para 
um destino linfóide
□
Induzir a a expressão de fatores de transcrição que atuam em conjunto para iniciar o 
rearranjo dos genes dos receptores de antígenos específicos e comprometer as 
células em desenvolvimento em uma célula B ou T
▪
A maturação é iniciada por sinais de rece ptores na superfície celular, que desempenham dois 
papéis importantes:
-
Medula: linfócitos B
□
Timo: linfócitos T
□
As 5 primeiras et apas ocorrem em órgãos linfáticos primários
▪
A etapa do Linfócito Efet or Diferenciado vai ocorrer nos órgãos linfóides secundários, 
onde terá a apresentação antigênica
▪
Célula tronco -----> Pró-linfócito -----> Pré-linfócito -----> Linfócito Imaturo -----> L infócito 
Maduro -----> Linfócito Efetor diferenciado
○
Ocorre em 6 etapas:
-
Comprometimento de células progenitoras com a linhagem de células B ou T
▪
Proliferação de progenitores e células comprometidas imaturas, proporcionando um 
▪
As etapas incluem:
-
MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS
5
Comprometimento
Proliferação
Rearranjo gênico 
Eventos de seleção
Diferenciação CT e B
BCR ou TCR 
INCOMPLETOS
LT: Cadeia Beta
LB: Cadeia Pesada
Apresentação 
 ao MHC
ESTÁGIOS MATURAÇÃO
Comprometimento das células progenitoras com as linhagens L T e B
Proliferação das células progenitoras e das células imaturas comprometidas em estágios iniciais específicos do desenvolvimento criando um amplo poll de células capazes de gerar linfócitos utieis
Rearranjo gênico rearranjo sequencial e ordenado de genes do receptor antigênico e a expressão de proteínas desse receptor
Eventos de seleção que preservam células que produziram proteínas funcionais do receptor antigênico e eliminam células potencialmente perigosas que reconhecem fortemente autoantígenos. Esses processos de seleção garante que os L que expressam receptores funcionais com especificidades uteis amadureçam e entrem no sistema imune periférico.
Diferenciação de células B e T em subpopulaçãoes funciona e fenotipicamente distintas. = as cb desenvolvem células foliculares na zona marginal e B-1. as CT se desenvolvem em linfócitos T alfabeta cd4+ e cd8+, células gama delta, células t natural killer KNKT e células T invariantes associadas a mucosa – MAIT.
Proliferação de progenitores e células comprometidas imaturas, proporcionando um 
grande reservatório de células capazes de gerar linfócitos efetores
▪
Rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos
▪
Esses check-points (pontos de controle) garantem que os linfócitos que 
expressam receptores funcionais com especificidade úteis, irão amadurecer e 
entrar no sistema imune periférico.
□
Eventos de seleção que preservam as células que expressam os receptores de 
antígenos corretos e eliminam células potencialmente perigosas (onde seus 
receptores reconhecem muito fortemente os antígenos próprios)
Células B se diferenciam em células foliculares, da zona marginal e em células 
B-1
□
Células T se diferenciam em linfócitos CD4+ e CD8+ e em células T gama-delta
□
A diferenciação de células B e T em subpopulações funcionais e fenotipicamente 
distintas
1ª etapa: Célula tro nco A célula progenitora linfóide se prolifera através da sinalização de uma citocina, que induz 
a proliferação das cé lulas progenitoras linfóides
2ª etapa: Pró-linfócito As células progenitoras proliferadas se diferenciam em pró-linfócitos
3ª etapa: Pré-linfócito Os pró-linfócitos recebem um estímulo de diferenciação e proliferação, transformando 
assim em pré-linfócitos
○
Receptor de pré-linfócitos
▪
Receptor de antígenos (TCR ou BCR) incompletos
▪
Esses pré-linfócitos terão dois tipos de receptores
○
Primeiro ponto de check-point (selecionam as células que passarão para as próximas 
etapas): se as células nesse ponto não apresentarem os dois receptores, elas vão sofrer 
apoptose (porque não são células funcionais para combater as células infecciosas
4ª etapa: Linfócito imaturo O pré-linfócito rece be um estímulo de diferenciação e se transforma em linfócito imaturo 
(que agora possui um receptor de antígenos completo Receptor de antígenos completo: o TCR que só tinha a cadeia beta, vai produzir a 
cadeia alfa e ficar completo. Os linfócitos B que só possuíam a cadeia pesada, vão 
produzir as cadeias leves também
Segundo check-point: se o linfócito imaturo não produzir os receptores de antígenos 
completos, sofrem apoptose
Onde inicia a recombinação somática do DNA nos receptores de antígeno para gerar o 
repertório linfocitário
5ª etapa: Linfócito maduro 1 ETAPA Porque se ligar muito forte com o MHC acontece umaresposta 
autoimune 

E se não se ligar ao MHC, ele morre

Ligação forte ou nula com o MHC: APOP TOSE
□
Ligação moderada (permite o encaixe, mas não desencadeia nenhuma resposta 
imunológica): a célula passa para o próximo estágio
□
Fixação do linfócito im aturo com o MHC: etapa exclusiva dos linfócitos T imaturos 
▪
2 ETAPA DA 5: infócitoss T imaturos: fixação de antígenos próprios via MHC (M HC apresenta o 
antígeno próprio para o TCR)
essas ligações (tanto via MHC quanto direto com o antígeno) forem:
□
Linfócitos B imaturos: ligação direta com o antígeno (ligação anticorpo-antígeno)
Fortes ou moderadas: vai sofrer apoptose

Ausente ou muito brandas: transforma-se em linfócito maduro (que 
pode seguir para a circulação para promover seus efeitos caso ocorra 
uma infecção).

6ª etapa: Linfócito Efetor Diferenciado
6
LINFÓCITOS B
Fígado fetal origina B-1
CTH (células tronco hematopoiéticas) origina CB folicular / CB zona marginal
LINFÓCITOS T
Fígado fetal TCRγδ
Medula óssea TCRαβ
Citocinas IL-7 – Proliferação CT
Notch 1 e GATA3 Fatores de Transcrição CT
Encontradas fígado 
 fetal e medula óssea
Células linfoides 
 inatas - ILCs
Células NK
AS células tronco multipotentes encontradas no fígado fetal e na medua óssea (CTH – célula tronco hematopoiética originam todas as linhagems de células sanguíneas inclusive os linfócitos.
Figado fetal antes do nascimento e medula óssea após nascimento
Cb folicular é a mais expressiva
Os precursores da célula t emergem do fígado fetal antes do nascimento e da medula óssea em fases mais tardias da vida, cirulam para o timo para competar a sua maturação. 
CT gamadelta surgem de CTHS do fígado fetal enquanto a maioria das células t que expressa TCR alfa beta se desenvolve de ATHS DERIVADAS DA MEDULA OSSEA. 
Durante o desenvolvimento das ceulas B e T as células progenitoras comprometidas proliferam primeiramente em resposta a citocinas e posteriormente em respota aos sinais gerados por um pre receptor antigênico que selecionam as células que rearranjam com sucesso o primeiro conjunto de genes do receptor antigênico.
Doença imunodeficiência combinada grave ligada ao X caracterizada por um bloqueio no desenvolvimento de CT e de C NK porque a IL 7 é requerida para o desenvolvimento das células T em seres humanos e a IL 15 para células NK. Mutações no gene humano que codifica a dadeia Y comum proteína compartilhada pelos receptores de varias citocinas , incluindo IL2, 7 e 15. a maior expansão proliferativa de prcursores de infocitos ocorre após o rearranjo bem sucedido dos genes codificadores de uma das duas cadeias do receptor antigênico da Ct ou B produzindo um prereceptor antigênico.. Pag 201 Nos seres humanos, a IL-7 é requerida para a proliferação
dos progenitores de célula T e não dos progenitores da linhagem B. A IL-7 é produzida por células estromais na medula óssea e também por células epiteliais e outras células no timo. 
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Pontos Controles: 
Células em 
desenvolvimento são testadas.
Pré receptores e receptores antigênicos
Pré-BCR – Cadeia pesada μ
Pré-TCR- Cadeia β TCR
Receptores antigênicos completos
Expressão da segunda cadeia do
BCR ou TCR
Ainda imaturos
Reconhecimento ags próprios: eliminação.
PROCESSOS DE 
SELEÇÃO
202 O DESENVOLVIMENTO DOS LINFOCITOS CONTEM ETAPAS CHAMADAS PONTOS DE CONTROLE, UM DELES na produção bem sucedida das cadeias poliptidicas de proteínas a montagem linfócito B pre BCRs, ig cadeia pesada m rearranjo com scesso. No preTCRs CT TCR beta e montam um pre tcr. 
Na segunda etapa de maturação as células B e t desemolvimento expressam receptores antigênicos completos e as células são selecionadas para sobreviverem com vae naquilo que esses receptores reconhecem. Os L navegaram com sucesso pelo ponto de controle do prereceptor antigênico seguem par ao rearranjo e a epressao de genes codificafoes da segunda cadeia do BCR e TCR e expressam o receptor antigênico completo enquanto ainda estão imaturos, nesse estagio imaturo as células que epressam receptores antigênicos utieis podem ser preservadas enquanto as células potencialmente perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios podem ser eliminadas ou induzidas a alterar seus receptores de ag.
Pré-BCR – Cadeia pesada μ
Pré-TCR- Cadeia β TCR
o rearranjo bem sucedido do gene beta do tcr montam um pre tcr e o prebcr e pre tcr formam complexos com proteínas que geram sinais para a sobrevivência proliferação e o fenômeno de exclusão alélica. Em decorrrencia da adição aleatória de nucleotidos nas juncoes entre os segmentos genicos, do receptor antigenico, que são unidos durante o desenvolvimento dos finfocitos e do código de trinca de pares de case (códon) para determinação de aa apenas um em cada 3 rearranjos genicos esta em quadro de leitura, capaz de gerar uma proteína completa. Rearranjo produtivo
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LINHAGEM GERMINATIVA Ig
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LINHAGEM GERMINATIVA TCR
Delta
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TM – Domínio Transmembrana
CIT – Domínio Citoplasmático
PRIMEIRO D J DEPOIS O V LIGA AO DJ. A RECOMBINAÇÃO SOMATICA DE SEGMENTO GENEJTICOS VE J OU VDJ É MEDIADA POR UMA ENZIMA linfoide especifica , recombinase VDJ e enzimas adicionais linfócitos não específicos. A recombinase VDJ É CONSTITUIDA PELAS PROTEINA DO GENE DE ATIVAÇÃO DA RECOMBINASE 1 E 2 RAG1 E RAG2. ELA RECONHECE Sequencias de DNA que flanqueiam todo o receptor de ag e os segmentos genéticos V, D, J. como resultado desse reconhecimento a recombinase liga dois segmentos gênicos ig ou tcr próximos e juntos e cliva o DNA em lugares específicos. As falhas do dna são reparadas pelas ligases produzindo um exon recombinado completo vj ou vdj sem intervir nos segmentos do DNA. A recombinase vdj é expressa somente em Lb e T imaturos. 
A expressão de uma cadeia pesada da ig envolve dois eventos de recombinação genica (junção DJ seguida pela junção de uma região v ao complexo dj com a deleção e a perda dos segmentos gênicos intermediários. O gene recombinado é transcrito e o segmento VDJ PASSA PELA EDIÇÃO (SPLICING PARA A PRIMEIRA CADEIA PESADA DE RNA QUE É A M PARA DAR ORIGEM AO Mrnam. O mRNA m é traduzido de modo a produzir a proteína de cadeia pesada m . A recombinação de outros genes de receptores de ag a cadia leve da ig e as alfa e beta do reeptor de ct tce segue essencialmente a mesma sequencia exceto nãos loci em que o segmento d não faz parte (cadeia leve de ig e tcr alga, um gene v recombina-se diretamente com o egmento gênico j.
DIVERSIDADE CÉLULAS T e B
DIVERSIDADE GERMINAL 
DIVERSIDADE COMBINATORIAL
Combinações aleatórias de segmentos gênicos da linhagem germinativa V D J ou V J
 Produto das possíveis combinações gênicas
Diversidade intensifica justaposição de duas regiões V distintas, aleatoriamente geradas (Ig VH e VL) (TCR Vα Vβ)
 DIVERSIDADE JUNCIONAL
Adição ou remoção nucleotídeos nas junções dos segmentos V D; D J; V J
Adição aleatória até 20 nucleotídeos ( Nucleotídeos N)
O numero possível de combinação desses segmentos gênicos é o produto do números de segmentos gênicos V, J e qundo presente D em cada locus do receptor natigenico. A quantidade de diversidade combinatorial que pode ser gerada em cada locus reflete o numero de segmentos gênicos vjd da linhagem germinatia. 
As duas primeiras frases: a diversidade combinatorial total é o produto da diversidade conbinatorial de cada das duas cadeias em associação. 
Diversidade juncional: endonucleases removerem nucleotidos das sequencias de linhagem germinativa
Pag 213 
Outro diversidade juncional é a adição aleatória de ate 20 mediada pela enzima Tdk
APLICAÇÃO DIVERSIDADE JUNCIOANL, DEERMIANÇÃO DA CLONALIDADE DOS TUMORES LINFOIDES QUE SURGEM A PARTIR DE cb OU ct. EXAME LABORATORIAL É USADO PARA IDENTIFICAR TUMORES MONOCLONAIS DE LINFOCITOS E PARA DISTINGUIR TUMORES DE PROLIFERAÇÕES POLICLONAIS. TODO CLONE DE LINFORCITOS EXPRESSA UMA ÚNICA REGIAO CDR3 DE RECEPTOR ANTIGENICO, A SEQUENACIA DE NUCLEOTIDOS NO SITIO DE RECOMBINAÇÃO VDJ ATURA COMO MARCADOR ESPECIFICO PARA CA CLONE. MAIS APLICAÇÕES PAG 213 
LIVRO RESUMIDOABBAS PAG 86 a diversidade de ig e receptores de ct é produzida pela combinação aleatória dos segmentos gênicos V,D e J que são limitados pelo numero desses segmentos e pela remoção e adição de nucleotidios as juncoes V-j ou VDJ que são quase sempre limitaas. A DIVERSIDADE JUNCIONAL aumenta as variações nas regiões CDR3 de proteínas do receptor de ag uma vez que cdr3 é o local de recombinação de vj e vdj. São apresentadas as contribuições estimads desses mecanismos para o tamanho potencial do repertorio dos receptores de CB e Ct maduras. Alem disso , a diversidade é aumentada pela capacidade de diferentes cadeias pesadas e leves de ig ou diferentes cadeias alfa e beta do TCR, estando associada a diferentes células, formando diferentes receptores (não mostrados) embora o limite superior do numero de proteínas de ig e receptor de celulat TCR que odem ser expressas seja muito grande, isos pode ser estimado para cada conteúdo individual na ordem de somente 10ª 7 clones de ces B e T com especificidades e receptores distintos em outras palavras, somente uma fração do repertorio potencial pode ser expressa realmente 
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LIVRO RESUMIDO ABBAS PAG 86 a diversidade de ig e receptores de ct é produzida pela combinação aleatória dos segmentos gênicos V,D e J que são limitados pelo numero desses segmentos e pela remoção e adição de nucleotidios as juncoes V-j ou VDJ que são quase sempre limitaas. A DIVERSIDADE JUNCIONAL aumenta as variações nas regiões CDR3 de proteínas do receptor de ag uma vez que cdr3 é o local de recombinação de vj e vdj. São apresentadas as contribuições estimads desses mecanismos para o tamanho potencial do repertorio dos receptores de CB e Ct maduras. Alem disso , a diversidade é aumentada pela capacidade de diferentes cadeias pesadas e leves de ig ou diferentes cadeias alfa e beta do TCR, estando associada a diferentes células, formando diferentes receptores (não mostrados) embora o limite superior do numero de proteínas de ig e receptor de celulat TCR que odem ser expressas seja muito grande, isos pode ser estimado para cada conteúdo individual na ordem de somente 10ª 7 clones de ces B e T com especificidades e receptores distintos em outras palavras, somente uma fração do repertorio potencial pode ser expressa realmente 
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MATURAÇÃO LINFÓCITOS B 
APÓS NASCIMENTO, AS CÉLULAS B SÃO PRODUZIDAS NA MEDULA ÓSSEA E MIGRAM PARA O BAÇO
 (MATURAÇÃO) E DEPOIS PARA OS FOLÍCULOS LINFOIDES
ETAPAS:
PRÓ-B Não produzem Ig
 Distinção de outras células imaturas: CD19 e CD10
 Recombinação gênica de Ig – cadeia pesada V D J
	 RAG 1-2
 Enzima TdT – catalisa adição de nucleotídeos N juncionais
PRÉ-B	 Pré-receptor BCR (cadeia pesada μ, cadeias leves substitutas e Igα Igβ)
	 Primeiro controle de maturação CB (tirosinoquinase (BTK)
	 Regula o rearranjo adicional de genes
PRÉ-B grandes Proliferação 
	 Cadeias leves ainda substitutas
PRÉ-B pequena Não dividem
	 Expressam cadeia pesada μ intracelular
	 Síntese da RAG (rearranjo cadeia kappa)
CÉLULAS B IMATURAS Expressam IgM
		 BCR completo
		 Seleção negativa – Medula Óssea
CÉLULAS B MADURAS Medula Óssea – B-2 maioria (zona marginal e folicular)
 Fígado Fetal – B-1 
APÓS NASCIMENTO MEDULA OSSEA. AS CELB SÃO GERADAS NA MEDULA OSSEA E A MAIORIA DOS LB SURGE DE PROGENITORES NA MEDULA QUE INICIALMENTE NÃO EXPRESSAM IGOS PRECURSORES IMATUROS QUE EXPRESSAM MOLECULAS IGM LIGADAS A MEMBRANA DEIXAM A MEULA PARA UMA MATURAÇÕ ADICIONAL PRINCIPALMENTE NO BAÇO. AS CELULAS B EXPRESSANDO IGM QUE SAEM DA MEDULA OSSEA PARA O SANGUE PERIFECIO EM HUMANOS SÃO CHAMADAS C. B TRANSICIONAL E EXISTEM EM TRES ESTAGIOS DISTINTOS DE MATURAÇÃO. NOS ESTAGIOS FINAIS DE TRANSIÇÃO DAS CB AS CELUALS AUTORREATIVAS SÃO INATIVADAS E ELIMINAS NO BAÇO E EM OUTROS ORGAOS LINFOIDES SECUNDARIOS EVENTUALMENTE AS CELULAS B SOBREVIVENTES AMADURECEM EM CB FOLICULARES QUE EXPRESSAM IGM E IGD NA SUPERFICIE E ADQUIREM A CAPACIDADE DE RECIRCULAR E POVOAR TODOS OS ORGAOS LINFOIDES SECUNDARIOS. ELAS PASSAM A RESIDIR NOS FOLICULOS LINFOIDES JUNTO AOS ORGAOS LINFOIDES SECUNDARIOS E SÃO CAPAZES DE RECONHECER E RESPONDER A AG ESTRANHOS. ESSE DEVENVOLVIMENTO DEMORE DE 2 A 3 DIAS. OS ESTAGIOS SÃO CARACTERIZADO POR MARCADORES DE SUPERFICIE CELULAR DISTINTOS E UM PADRAO ESPECIFICO DE EXPRESSAO DOS GENES DE IG. Substitutas por serem homologas as cadeias leves. K e lambida mas são INVARIAVEIS e idênticas em todas as células pre b. E SINTETIZADAS APENAS PELA PRO B E PRE B. NESSE estagio a síntese da rag é desligada de modo que o rearranjo dos genes de ig é temporariamente interrompido. O BTK é ativada e media a sobrvivencia, proliferação e maturação durante o e após o estagio pre-b. mutações no gene BTK resultam em uma doença chamada agamaglobuinemia igada ao x.(falha na maturação das CB. 
PRE B PEQUENA: SE houver um rearranjo de leitura correto no locus kappa, a célula produzira uma proteína de cadeia leve kappa que se associa a cadeia M previamente sintetizada para produzir uma proteína igm completa. Se a cadeia Kappa contribuir para um BCR autorreativo ou se o locus não for produtivamente rearranjado, a célula pode rearranjar o locus lambida e produzir uma oleuca de IGM completa pag 218 celua b imaturas: MOLECULAS SINALIZADORAS PI3 quinase mantem a ceula b viva. Os rag são suprimidos. As células b imaturas não proliferam e se diferenciam em resposta aos ags na medula óssea com alta avidez o que pode acontecer se as CB expressarem receptores para autoantígenos as células b sofrer edição de recepor ou morte ceular. Seleção negativa de CB fortemente autorreativas na medula óssea. As células B imaturas que não apresentam forte autorreatividade deixam a medula óssea e completam sua maturação no baço e outros orgos linfoides secundários.
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ESTÁGIOS MATURAÇÃO CÉLULAS B
SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS B
PAG 216 B FOLICULAR RESPOSTA QUE PRECISAM DA COOPERAÇÃO DO LT, MEMORIA, ALGTA DIVERSIDADE, RESPOSTA ADAPTATIVA REFINADA
B ZONA MARGINAL, PREDOMINANTEMENTE QUASE TUDO IGM, ZONA MARGINAL BAÇO, RESPOSTA RAPIDA PRINCIPALMENTE A BACTERIAS ENCAPSULADAS, MEMORA IMUNOLOGICA POUCA OU NENHUMA....
O
CELULAS B MADURAS, EXPRESSAM IGD E IGM TEM A HABILIDADE DE RECIRCULAR E PELA AQUISICAO DE COMPETENCIA FUNCIONAL CHAMADAS CB MADURAS.
CÉLULAS B IMATURAS Expressa IgM
		 BCR completo
		 Seleção negativa – Medula Óssea
CÉLULAS B MADURAS Medula Óssea – B-2 maioria (zona marginal e folicular)
 Fígado Fetal – B-1
CELULAS B FOLICULARES: A maioria das CB maduras pertence a subpopulação de CB foliculares e produzigd associada à membrana, além de IgM. Cada uma dessas CB coespressa cadeias pesadas m e dela de Ig usando o mesmo eon VDJ para gerar o domínio V essas proteínas de cadeia pesas se associam com a kappa e lambida para produzir dois receptores de membrana antigênica. Ambas na mesma região e com a mesma especificidade. Ceb maduras tem a habilidade de recircular e competência funcional. As células b foliculares naive são chamadas tb recirculantes por migrarem de um órgão linfoide secundário para outro e junto residirem em folículos . As células b coliculares naive sobrevivem por períodos imitados ate encontrarem o Ag. A sobrevivência depende de sinais ag independentes do BCR, bem como da estimulação por uma citocina chamada BAFF. Citocinas BAFF, TACI e BCMA. Deixam os linfonodos linfatios efeentes entram no sangue e voltam aos linfonodos pelas vênulas de endotélio alto. As cb naive maduras são responsivas a ags, se encontrem ags com agla afinicda e aos qua responda morrem em poucos menses . 
CELULAS B1 DIVERSIDADE LIMITADA E PODE EXERCER PAPEIS NA IMUNIDADE HUMORAL DIFERENTES DOS B FOLICULARES. AS b1 SE DESENVOLVEM A PARTIR DE cth FIGAFO FETAL . NELAS A tDt NÃO É EXPRESSA, B1 SECRETAM ESPONTANEAMNTE ACIGM QUE MUITAS VEZES REAGEM COM POLISSACARIDIOS MICROBIANOS E LIPIDIOS A MAIORI DOS AC IGM CONTRA AGS GRUPO SANGUIENO ABO DERIVA DAS CELULAS b1, SÃO AS VEZES CHAMADOS NATURAIS POR QUE ESTAO PRESENTES EM INDIVIDUOS SEM IMUNIZAÇÃO EVIDENTE, [e possível que a microbiota presente no intestino seja a fonte de ags que estimulam sua produção. As células B1 contribuempara a rápida produção de ac contra microrganismo spresentes em tecidos particulares como o peritônio em mucosa, plasmócitos secretores de iga são derivados de células b1. essas são células análogas as T gamadelta no sentido de que ambas tem repertórios antigênico de diversidade limitada. 
CELUA B ZONA MARGINAL LOCAIZADAS PRIMARIAMENTE NAS VIZNHANCAS DO SEIO MARGINAL DO BAÇO E ASSIM COMO AS CELULAS b1 APRESENTAM DIVERSIDADE LIMITADA E RESPONDEM A AG PRODUZEM AC NATURAIS. Ellas epressam igm na ausência de igd além de receptores de superfície adicionais . As CB marginal não podem ser dintinguidas das células de momoria produtoras de igm. Respondem rápido aos microrganismos transmitidos pelo sangue e de diferenciam em plasmócitos secretores de igm de vida curta. 
SELEÇÃO: As células B imaturas que reconhecem autoantígenos com alta avidez são induzidas a alterar suas especificidade pelo processo de EDIÇÃO DO RECEPTOR. O reconhecimento do auto antígeno cbimaturas reativa a TAG, bem como o rearranjo e produção de nova cadeia leve de IG, permitindo que a celual expresse um BCR diferente que não é autorreativo. . Se a adição do receptor falhar, as cb imaturas epressando receptores de alta afinidade para atuoantigenos que encontram esses ag na medula óssea ou no baço podem morrer po r apoptose. Chadmo seleção negativa. A marior parte da seleçãonegativa ocorre em células b transicioais no baço. 
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DESENVOLVIMENTO LINFÓCITOS T
TIMO: Principal sítio de maturação Células T
 
Células Memória = > 20 anos
Abundantes em tecidos mucosa, pele e
 órgãos linfoides. 
Recirculam
Timo involui com a idade e é quase indetectável nos seres humanos após a puberdade, o que resultad em redução gradativa na produção de CT maduras. Entretanto algumas ct maduras persistem nos seres humanos após a puberdade, o que resulta em redução gradativa na produção de ctmaduraas. Algumas ctmaduras persistem ao logo da vida adulta, o remanescente do timo involuído sea adequado para certo grau de maturação de CT. As CT memoria tem expectativa de vida longa, superor a 20 anos e acumulam com o avanço da idade. A necessidade de gerar novas células t dimuniu conforme os individos envelhecem.
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Maturação Células T
 CARACTERÍSTICAS
ESPECIFICIDADE DE DIFERENTES SUBGRUPOS CT PARA DIFERENTES CLASSES DE MHC
PROGENITORES CT MIGRAM MEDULA ÓSSEA PARA O TIMO
PROGENITORES IMATUROS (PRÓ-CÉLULAS T OU CÉLULAS T DUPLO-NEGATIVAS OU TIMÓCITOS DUPLO NEGATIVOS
 (não expressam o CD4+ ou CD8+)
Expansão IL-7 produzida no timo
OBS: Algumas células (as que expressam cadeia γδ - gama delta) expressam 
CD4- E CD8- por isso saem do Timo • Essas células ficam geralmente no intestino e reconhecem Célula tronco pluripotente 
• Continua na medula e se torne uma célula pró-B ou uma célula NK 
• Sai da medula, passe pela corrente sanguínea e vá para o Timo, se tornando uma célula pró-T (ainda não tem CD4, CD8 nem T CR – duplo negativo) 
 - Célula pró-T pode expressar um a cadeia γδ (gama delta) ou uma cadeia αβ (alfa beta) 
preferencialmente lipídios 
- Mas o que acontece com a maioria das células (as que expressam cadeia alfa beta αβ) é: • Passam por um processo de seleção positiva e negativa. Aqui a célula 
é um duplo positivo 
o Daí se diferenciam em: ▪ Tem CD4+ (mas não tem CD8): LINFÓCITOS T HELPER ▪ Tem CD8+ (mas não tem CD4): LINF. T CITOTÓXICOS o Depois de se diferenciarem, viram sin gle p ositive, saem para a periferia e vão para os órgãos linfoides secundários o As células T αβ amadurecem em células T CD4 + restritas ao MHC de classe II ou em células T CD8 + restritas ao MHC de 
classe I - OBS: Quando elas ainda estão como d uplo positivo elas já respondem a antígenos próprios (o que é muito pouco) • Quando saem para a periferia é que são realmente ativadas e se 
proliferam 
- Quando as células se tornam single positive, elas são CD8+/CD4 - 
(citotóxicos) OU CD4+/CD8- (h elper) 
- No Timo também oco
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Estágios de Maturação- Linfócitos T
TIMÓCITOS DUPLO-NEGATIVOS
	
Timócitos imaturos contém genes de TCR, não expressam TCR, CD3, Cadeias zetas, CD4+ ou CD8+
90% originarão CT CD4+ ou CT CD8+ MHC restritas – TCRαβ 
Localizados perto da junção corticomedular e começam a migrar em direção ao córtex médio. 
Cortex Médio – Timócitos expressam CD44 e CD25 (Células Pró-T )
CÉLULAS PRÓ-T
 	Rearranjam genes do TCR – RAG1 e RAG2
 	Formação TCR β	
CÉLULAS PRÉ-T
 	Formação cadeia β do TCR 
 	Proteína invariável Pré-Tα 
	CD3 – zeta
	Complexo pré-TCR
Timocitos imaturos que são recém chegados da medula óssea contem genes de tcr em sua configuração de linhagem germinativa e não expressa TCR, CD3, CADEIAS ZET, CD4 OU CD8, essas células são chadas timocios duplo-negativos A MAIORIA 90% dos timocitos dn que sobrevivem aos processod de seleção tímica originara células t cd4 ou cd8 mhc restrica expressando o tcr alfa beta, alguns timocitos dn origam células tgama delta
As mutações no cd 3 Epson em seres humanos resultam e SCID enquanto mutações em LCK quase ausência de células T cd4 + os sinais da LCK mais intensos são requerios para o desenvolvimento da cd4 do que para a cd8 durante a seleção positiva 
O complexo pre tcr selecionam as células que fizeram o rearranjo produtivo do gene da caeia beta do tcr e medeiam a sobrevida das células pre t
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TIMÓCITOS DUPLO-POSITIVOS
 	Expressam CD4+ e CD8+
	Rearranjo Cadeia α 
	Expressão TCRαβ
	Seleção positiva 
CÉLULAS T SIMPLES POSITIVAS
 	CT CD4+
	CT CD8+
	
CD4 E CD8 ADQUIREM PROPRIEDADES EXCLUSIVAS DURATNE SUA MATURAÇÃO: AS CD4 TEM A HABILIDADE DE PRODUZIR DIFERENTES CITOCINAS EM RESPOSTA A ESTIMULAÇÃO ANTIGENICA E DE EXPRESSAR MOLECULAS EFETORAS COMO cd40-LIGANTE QUE ATIVAM LINFOCITOS b, dcS E Macrofagos, enquanto as CD8 são capazes de produzir moléculas qu matam outras células. Os timocitos simples positivos maduros entram na mnedula tímica e então deixam o timo para povoar os tecidos linfoides pedifericos.
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ESTÁGIO DE MATURAÇÃO CÉLULAS T
PAG 222
Os eventos correspondentes a cada estágio da maturação da célula t a partir de uma célula tronco da medula óssea em Lt maduro são ilustrados vários marcadores d superfície além daqueles mostrados foram usados para definir os estágios distintos da maturação da célula t. os timocitos do córtex sem expressão de Cd4 e cd8 são chamados células duplo negativas ou NV t e são subdividios em estágios com base na expressão de dois marcadores, cd25 e cd 44. as células cd44+cd35- do córtex 	eu chegaram recentemente da medulaossea e estão localizadas na junção corticomedular, as vezes são chamas células t c1 ou células pro t e correspondem ao estagio pro b de maturação das células b. os timocitos cd44+ e cd25+ estão presentes no córtex médio e são frequentemente referidos como células T dn2; estes estão comprometidos a se tornarem Ct e é neste estagio eu o rearranjo de TCR beta, tcr gama e tcr delta começa. Os timocitos cd44- cd25+ tb são conhecidos como CT DN3. um intermediário entre as células Dn3 e duplo positivas DP tem sido chamado subpopulação DN4.
Seleção negativa apresentação de autoantígenos. As CELULAS DENDRITICAS derivads da medula óssea estão presentes na junção corticomedular e junto a medula, enquanto os macrófagos estão presentes primariamente junto a medula. A migração dos timocitos por esse arrajno anatômico permite interações físicas entre os timocitos e essas outras células que são necessária a maturação e seleção dos LT. As células epiteliais e as DC do timo expressam moléculas de mhc de classes I e II. As interações de timocitos em maturação com as molecuals de MHC são essenciais para a seleção do repertorio de CT madura. O movimento dascélulas para dentro e ao longo do timo é dirigo pelas quimiocinas. Os progenitores dos timocitos expressam o receptor de quimiocina CCR9. a entrada desses precursores depende da ligação de ccr9 `a quimicoina ligante ccl25, produzina no córtex tímico. Quimiocinas como ccl21 e ccl19 que se ligam ao receptor de quimiocina ccr7 nos timocitos dirigem o movimento das células t em desenvolvimento a partir do córtex para a medula. Os LT que exporessam o receptor de esfingosina 1 fosfato pag, 222 saem da medula tímica e entram na corrente sanguínea. 
As células estromais tímicas incluindo as células epiteliais secretam IL 7 que fator de crescimento linfopoetico exxencial. Taxas de proliferação e morte apoptótica são extremamente altes em timocitos corticais . 95 morrem antes de atingirem a medula. : devido a faha em rearranjar produtivamente o gene da cadeia beta do tcr, falha do ponto de controle da seleção pre tcr beta, fal em ser positiviamente selecionado por moléculas e mhc próprias no timo e a seleção negativa induzida por autoantígeno. 
Pre receptor das células t: se um rearranjo produtivo do gene cadeia beta do tcr ocorrer em uma dada celuas t duplo negativa, a cadeia beta do tcr sera expressa na superfície celular associada a uma proteína inariavel chamada pre Talfa, aliada as proteínas CD3 e zeta formará o complexo pre TCR. 
TIMOCITOS DUPLO POSITIVOS: no próximo estagio da maturação da CT os timocitos expressam ambos CD4 e Cd8 e são chamados CT duplo positivas. A EXPRESAO do cd4 e cd8 é essencial para os eventos subsequentes de seleção. O rearranjo dos genes da cadeia alfa do TCR e a expressão dos heterodimeros alfabeta do TCR ocorrem na população CD4+ e CD8+ duplo positiva logo depoi que as células cruzam o ponto de controle pre tcr. PAG 225
SELEÇÃO
A seleção de células t em desenvolvimento depende do reconhecimento do antígeno (complexos peptidio –MHC no timo e eé responsável pea preservação de células uteis e eliminação daquelas pontencialmente danosas, em cada individuo as únicas células t uteis são aquelas especifica para os peptidios estranhos apresentados pelas moléculas de MHC do individuo, ou seja as moléculas de MHC próprias. Quando os timocitos duplo positivos expressam tcrs alfa eta pela primeira vez esses receptores encontram autopeptidios (os únicos peptidios normalmente presentes no timo) exibidos por moléculas de MHC próprias ( as únicas moléculas de MHC disponiesi´ára exibição de peptidiso , principalmente nas células epiteliais tímicas do córtex. Assim, dentre os muitos TCR de diferentes especificidades que são produzidos aqueles que reconhecem o MHC próprio devem ser preservados e o reconhecimento de peptidios próprios deve preservar as especidificads para ags estranhos. 
SELEÇÃO POSITIVA NOS TIMOCITOS: desenvolvimento do repertorio de CT restritas ao MHC próprio = a seleção positiva é o processo no qual o s timocitos cujos TCRs se ligam com baia avidez a complexos peptidios próprio mhc próprio, são estimuladas a sobreviverem e se diferenciarem em CT cd4 ou ct cd8. pag 226
TRANSIÇÃO DAS CELULAS DUPLO POSITIVAS PARA SIMPLES POSITIVAS, OS TIMOCITOS CUJOS TCRS RECONHECEM O MHC CLASSE I PROPRIO SE TORNAM CD8+CD4- ENQUANTO AS CELULA UJOS TCR QUE RECONHECEM MHC DE CLASSE 2 PROPRIO SE TORNAM CD4+CD8-. 227
SELEÇÃO NEGATIVA DE TIMOCITOS: TOLERANCIA CENTRAL. OS TIMOCITOS CUJOS RECEPTORES RECONHECEM COMPLEXOS PEPTIDIOS MHC NO TIMO COM ALTA AVIDEZ SOFREM APOPTOSE CHAMADA SELEÇÃO NEGATIVA OU SE DIFERENCIAM EM CELULAS T REGULADORAS. ENTRE AS CELULAS T DUPLO POSITIVAS GERADAS NO TIMO ALGUMAS PODEM EXPRESSAR TCR QUE RECONHECEM AUTOANTIGENOS COM ALTA AFINIDADE. EM CELULAS T IMATURAS, CONSEQUENCIA É A APOPTOSE. ELIMINAÇÃO CT AUTORREATIVAS PERIGOSAS E É UM DOS MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA, GARANTINDO QUE O SISTEMA IMUNE NÃO RESPONDA A MUITOS AUTOANTIGENOS. A TOLERANCIA INFUZIDA NOS LI PELO RECONHECIMENTO DE AUTOANTIGENOS NOS ORGAOS LINFOIDES CENTRAIS TV É CHAMADA TOLERANCIA CENTRAL PARA CONTRASTAR COM A TOLERANCIA PERIFECIA INUZIDA EM LINFOCITOS MADUROS POR ATUOANTIGENOS NOS TECIDOS PERIFERICOS. 
A DELEÇÃO CT AUTORREATIVAS IMATURASD OCORRE NO DUPLO POSITIVO NO CORTEX QUANTO NAS CELULAS T SIMPLES POSITIVAS RECEM GERADAS NA MEDULA. AS apc TIMIAS MEDEIAM A SELEÇÃO NEGATIA NO ESTAGIO DUPLO POSITIOV SÃO CELULAS EPITELIAIS CORTICASI TIMICAS. =QUE TB MEDEIAM SELEÇÃO POSITIVA. A sn TIMOCITOS SIMPLES POSITIVOS PODE SER MEDIA POR MACROFAGOS E DCS DERIVADAS DA MEDULA OSSEAS ABUNDANTES NA MEDULA BEM COMO CELULAS EPITELIAS MEDULARES TIMICAS. AS CELULAS T SIMPLES POSITIVAS SÃO ATRAIDAS PARA A MEDULA TIMICA PELAS QUIMIOCINAS. NA MEDULA AS CELULAS EPITELIAIS MEDULARES TIMICAS EXPRESSSAM UMA PROTEINA NUCLEAR CHAMADA AIRE QUE INDUZ ... PAG. 228
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RECOMBINAÇÃO
CADEIAS
α e β do TCR 
Pag 224 livro abbas e pag 89 do livro abbas resumo
Recombinação e expressão dos genes de
cadeias α e β do TCR.
A sequência de eventos de recombinação e expressão gênica é mostrada para as cadeias β (A) e α (B) do TCR. No exemplo mostrado em A, a região variável (V) da cadeia β do TCR rearranjada inclui os segmentos gênicos Vβ1 e Dβ1, bem como o terceiro segmento J no grupamento Jβ1. A região constante (C), neste exemplo, é codificada pelos éxons do gene Cβ1, representado por conveniência como um éxon único. Note que no locus da cadeia β do TCR, o rearranjo começa com a junção Dpara- J seguida pela junção V-para-DJ. Em seres umanos, foram identificados 14 segmentos Jβ e nem todos foram representados na figura. No exemplo mostrado em B, a região V da cadeia α do TCR inclui o gene Vα1 e o segundo segmento J o grupamento Jα. 
REARRANJOS SÃO NO TIMO
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ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
LINFÓCITOS
FUNÇÕES 
Morte de células infectadas 
Ativação de fagócitos
Ativam CB a produção de anticorpos – resposta humoral
Os Linfocitos T executam varias fuções na defesa contra infeccões causadas por vários tipo s de microrganismos O principal pepel dos linfócitos T é na Imunidade mediada por ceulasCML, fornece defesa contra varias inceções causadas por microrganismos intracelulares. Os linfócitos são capazes de identificar ag associado a outras células e de responder a eles
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ATIVAÇÃO CÉLULAS T NAIVE
PAG 232 Ativação em células efetoras: ativação de cet naive e efetoras pelo ag. Os ags trasnpostados pelas células dendríticas para os linfonodos são reconhecidos pelos infocitos t naive que recirculam através desses linfonodos. As células t ativaas se diferenciam em células efetora sas quais podem permanecer nos orçõs linfoides para auxiliar os LB ou migrarem para os locais de infecção em que novamente ativadas por ag e exercem suas varias funções como a ativação de macrófago.
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ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T 
Produção IL-2
T CD4+ -
Autócrina
Proliferação
Sequencias de eventos nas respostas de CT. O reconhecimento do ag pelas CT induz a secreção de citoinas (IL-2 é um exemple) particularmente em C tcd4+, expansão clonal como resultado da proliferação celular e diferenciação de CT em células efetoras ou de memoria. Na fase efetora da resposta, as células t cd4+ efetoras respondem ao ag produzindo citocinas com varias atividades, como o recrutamento e a ativação de leucócitos e ativação de LB enquanto os CTL CD8+ respondem destruindo outras células e secretando citocinas inflamatórias .
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SINAIS PARA A ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T
RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO
Reconhecem peptídeos-MHC apresentados pelas Células Apresentadoras de Antígenos APCs
Linfócitos CD4+ e CD8+ respondem a antígenos proteicos – peptídeos
LT naive e as DCs são atraídas (quimiocinas) para zona de CT órgão linfoide secundário
TCD4+ - peptídeos derivados de antígenos proteicos endocitados – MHC classe II
TCD8+ - peptídeos derivados de antígenos proteicos citosólicos e nucleares – MHC classe I
LT CD4+ efetor reconhece Ag apresentado pela LB – RESPOSTA IMUNE HUMORAL
LT CD8+ matam células infectadas – RESPOSTA IMUNE CELULAR
A PROLIFERAÇÃO DOS lt E SUA DIFERENCIAÇÃO EM CELULAS EFETORAS E DE MEMÓRIA REQUEREM RECONHECIMENTO DO AG, COESTIMULAÇÃOE CITOCINAS. 
Ags proteicos atravessam a barreira epitelial ou são produzidos nas tecidos são pacturados pelas DCs e transportados aos linfonodos. Ag que alcançam a circulação podem ser capturadas pelas DCS no baço. As células DCs e os Ct naive são atraída para as zonas de Ct nos órgãos infoides secundários pelas quimiocinas produzidas nesse local CCR7. DCs maduras alcançam as áreas de CT exibem peptidios antigênicos em moléculas do MHC e também expressam coestimuladores . As CT estão em constante movimento guiadas principalmente pela rede reticular de fibroblastos um substrato matricial produzido por células reticulares fibroblasticas FRC na zona de CT dos OLSecundarios. 
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COESTIMULADORES ATIVAÇÃO CT
Funções dos Coestimuladores - CT
Proliferar e diferenciar – CT naives requerem
 sinais das DCs – coestimuladores
APC B7 (1 e 2) - CD28 CT
CD28-B7 – proliferação e diferenciação CT. 
B7 - aumenta com produtos microbianos (DCs, macrófagos e linfócitos B) que ligam ao Toll e citocinas (INF-gama). IMUNE INATA
TCD4+ ativadas aumentam a expressão 
 B7 nas APCs através da ligação
 CD40 APC – CD40L CT
Autoantígenos: As APC (inativas ou em repouso
 podem apresentar autoantígenos para as CT naive,
 mas a baixa expressão dos coestimuladores faz-se a
 CT tornar-se irresponsiva (anérgica). 
SEGUNDO SNAL É A COESTIMULAÇÃO, SENDO O ANTIGENO O PRIMEIRO SINAL. Para proliferar e diferenciar as CT naive requerem sinai fornecidos pos APC DENOMINADAS COESTIMULADORES. 
B7 - aumenta com produtos microbianos (DDCs, macrófagos e infócitos B). Em células apc em repouso são expresas e nieis baixos e induzidas por estimuls como produtos microbianos que se ligam a receptores do tipo Toll e citocinas como a INF gama produzidas durante as reações inatas.
VACINAS muitos adjuvantes na indução das respostas primarias de células t a ag prroteicos como as vacinas, muitos adjuvantes são produtos de microrganismos ou mimetizam moléculas produzidas por microrganismos e por células necróticas e assim elicitam respostas imunes inatas. Umas das principais unções dos adjuantes na ativação da ct é estimular a expresssao de coestimuladores B7 nas APCs. AUTOANTIGENOS inativadas ou em repouso as APC nos tecidos normais são capazes de apresentar autoantígenos para as células t naive mas como essas Apc teciduais expressam apenas níveis baixos de coestimuladores, as CT potencialmente autorreativas que percebme os ags próprios não são ativadas e podem se tornor permanentemente IRRESPONSIVA
FIGURA: AS CELULAS apresentadoras de ag APC em repouso expressam poucos ou nenhum coestimuladores e não ativa CT naie o reconhecimento do ag sem a coestimulação pode tornar as CT não responsivas (tolerantes) ou leva-las à morte. As ACP efetoras expressam B7 e tornam- se capazes de ativas as celuas t naives. As APC ATIVADAS produzem a IL 12 QUE ESTIMULA A DIFERENCIALÇÃO DE CET NAIVE EM EFETORAS.
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CD28 – B7
Estimula a sinalização 
Sobrevivência Célula - aumento proteínas antiapoptóticas
Proliferação intensa
Produção da IL-2
Diferenciação CT naive: CT efetoras e CT memória
TCD8+ naive em efetora requer estimulação
TCD8+ efetora matam células que não expressam
 coestimuladores
ICOS (CD278) LCD4+ – ICOSL (CD275) DCS, CB –
 coestimuladores
Inibição de sinais
CTLA-4 e PD-1 (coinibitórios)
 Controle da magnitude da resposta imune
 
CTLA-4 e PD-1 função de prevenir e controlar 
 respostas Ags próprios e microbianos
CTLA-4 – inibidor competitivo do CD 28
COESTIMULAÇÃO CD28
Pag 236 naive para efetor requer estimulador e depois de efetora matam células sem coestimuladores.
ICOS desempenha papel essencial nas respostas de Ac dependentes de CT, em particular na reação do centro germinativo ICOS é necessário parao desenvolvimento e ativação de CT auxiliares foliculares, que são essenciais para a formação de centros germinativos e para a geração de CB que produzem anticorpos de alta afinidade. Deficiente na ctla4 e pd1 causam doenças autoimunes. 
Ctla4 compete com CD28
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CD40L CT efetora – CD40 APCS – amplificação resposta CT 
IL-12
238 As ct auxiliares ativadas expressam o cd40L que liga cao c40 naws APC e ativa, tornando mais potente pela amplificação da sua expressão de molecuals b7 e citocinas como a IL12 que promovem a diferenciação das ct 
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Fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação para os LT
Atuação autócrina e parácrina
 CD4+ produtor
Produção rápida
Receptor de IL-2 (IL—2R) possui alta afinidade expresso T naive e T efetora – T reguladora 
INTERLEUCINA 2 – IL-2
Pag 242 Il2 produção rápida de 1 a 2 horas pico 8 a 12 horas e rezuzindo em 24 horas. As células t reguladoras cd4+ expressam o coplexo il-2r completo e precisam de il-2 para a sua manutenção . Estimulção crônica das ct leva a libração de il 2ralfa e ... Rejeição aguda a um órgão transplantado
A il-2 promove a sobevivenia das células pela u
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IL-2
FUNÇÕES PRINCIPAIS DA IL-2
Pag 242
1- ESTIMULA A SOBREVIVENCIA, PROLIFERAÇÃO E A 
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EXPANSÃO CLONAL CT
PAG 242
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Agamaglobulinemia ligada ao X (Doença de Bruton)
 caracterizada por uma mutação no gene BTK
 
 impede a transição do estágio de pré-B para B maduro
 resultando em ausência de linfócitos B funcionais
 e baixa ou nenhuma produção de imunoglobulinas.
 Clinicamente, os pacientes apresentam infecções bacterianas 
 recorrentes desde os primeiros meses de vida.
 
Síndrome de DiGeorge - causada por uma deleção no cromossomo 22q11.2.
Essa síndrome leva à hipoplasia ou aplasia tímica, prejudicando a maturação dos linfócitos T.
Clinicamente, os pacientes apresentam imunodeficiência celular,
com maior suscetibilidade a infecções virais, fúngicas e por protozoários, 
além de possíveis malformações cardíacas e hipocalcemia.
DOENÇAS RELACIONADAS
Imunodeficiência Comum Variável (ICV)
Caracterizada por uma falha na diferenciação final dos linfócitos B em células plasmáticas
LB presentes mas não produzem Ac de maneira eficaz.
Clínica: infecções respiratórias e gastrointestinais recorrentes, doenças autoimunes
 e risco aumentado para alguns cânceres.
DOENÇAS RELACIONADAS
Síndrome de Hiper-IgM (ligada ao X)
Deficiência de CD40L em linfócitos T auxiliares
Os Linfócitos B não conseguem mudar a classe de anticorpo (ficam só com IgM)
Infecções recorrentes e baixa resposta imune adaptativa
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