CANCER DE MAMA

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Câncer de Mama
R0GÉRIO AGENOR DE ARAÚJO
Uberlândia –MG
Cancerologista clínico SCM-BH, 
Mestre em Clínica Médica – UFU
Câncer no Brasil – 2013
Mama - 52 casos/100.000 mulheres/ano
Distribuição proporcional 
do total de mortes por 
câncer em mulheres, no Brasil, 
de 1979-1983 e 2006-2010
Distribuição proporcional do total de mortes por câncer em mulheres, no Brasil, de 1979-1983 e 2006-2010
4
Câncer de Mama
Bom prognóstico, em geral
Se diagnóstico e tratamento oportunos
Taxas de mortalidade - elevadas no Brasil
Estádios avançados 
Sobrevida média em cinco anos
Países desenvolvidos ~ 85%
Em desenvolvimento ~ 60%.
Câncer de Mama
Etiologia
Principal fator de risco: 
Idade
 Incidência aumenta rapidamente até aos 60 anos
Câncer de Mama
Etiologia – Fatores de Risco
Vida reprodutiva da mulher
Menarca precoce
Nuliparidade
1a gestação a termo com mais de 30 anos 
Anticoncepcionais orais
Menopausa tardia
Terapia de reposição hormonal.
Câncer de Mama
Etiologia
Mais ciclos ovarianos 
Mais risco de câncer da mama
Cada ano de retardo do início da menarca 
15% de redução de risco
Cada ano de retardo da menopausa
3% de aumento do risco 
Menopausa artificial 
efeito semelhante à menopausa natural.
Câncer de Mama
Etiologia
Fatores de risco:
História familiar positiva
 Aumento de 2 a 3 x no risco
Alterações genética 
na regulação e metabolismo hormonal e 
reparo de DNA 
BRCA1, BRCA2 e p53. 
Câncer de Mama
Etiologia
Fatores de risco:
alta densidade do tecido mamário 
(tecido glandular/tecido adiposo)
exposição à radiação ionizante 
(mesmo baixas doses/puberdade)
Câncer de Mama
Etiologia
Processo de urbanização 
Maior risco quanto mais elevado o status socioeconômico
Hiii… Vou ter que ser magrela, ter mais que 5 filhos… antes dos trinta… amamentar todos… Será que vai dar pra estudar?????
Hiii… Vou ter que ser magrela, ter mais que 5 filhos, amamentar todos… Será que vai dar pra estudar…
38
Prevenção
PRIMÁRIA 
SECUNDÁRIA
Prevenção é dever de todo profissional de saúde.
Prevenção primária – Redução de incidência.
Prevenção Secundária – Redução de mortalidade.
Conceitos
Fator de Risco
Intervenção
Consumode álcool
Interrupçãodo uso de álcool
Terapia reposição hormonal
Interrupçãodo uso TRH
Sexo Feminino
História Familiar
Nuliparidade
5filhosoumais
Obesidade
Nãoamamentar
Modificação estilo de vida
Amamentar
Prevenção
Rastreamento
Redução de mortalidade
50-70 anos: Benefício inquestionável.
Redução mortalidade 25 a 34%.
40 a 49 anos: Controverso.
Uma metanálise positiva (15%).
Idosas
Benefício? Sem estudos que comprovem.
Sobrevida esperada de pelo menos 10 anos.
Entidade
40-49anos
50-69 anos
>69
USPSTF
Individualizar
Bianual
Bianual
AmericanCollegeofPhysicians
Individualizar
Anual ou bianual
Anual ou bianual
CanadianTaskForceonPreventiveHealthCare
Individualizar
Anual ou bianual
Não recomenda >75 anos
NCCN
Anual
Anual
Anual
AmericanCancerSociety
Anual
Anual
Anual
American MedicalAssociation
Anual
Anual
Anual
AmericanCollegeofRadiology
Anual
Anual
Anual
AmericanCollegeofGO
Anual ou bianual
Anual
Anual
NCI
Anual ou bianual
Anual ou bianual
Anual ou bianual
AmericanAcademyofFamilyPhysicians
Anual ou bianual
Anual ou bianual
Não recomenda
Principais Recomendações
Rastreamento
Exame clínico semestral após 18 anos.
Mamografia e RM mama anual (25 anos).
Rastrear as outras neoplasias associadas.
Prevenção
Mastectomia bilateral profilática.
Ooforectomia profilática.
Conduta – Síndromes Genéticas
SERMs: Tamoxifeno e Raloxifeno por 5 anos.
1 estudo com exemestano.
Pacientes alto risco ( Gail>1,67%).
BRCA1 e BRCA2.
CDIS, CLIS, hiperplasia ductal ou lobular atípica.
Quimioprofilaxia
Modalidades de imagem
Mamografia
Ultrassonografia
Ressonância magnética
PET/CT
Quando fazer a biópsia?
Mamografia – vantagens
Exame com alta sensibilidade e especificidade
Amplamente disponível
Baixo custo operacional
Sinais mamográficos de suspeição
Nódulos
Microcalcificações
Assimetrias focais
Sinais mamográficos de suspeição
Nódulo irregular ou espiculado
Sinais mamográficos de suspeição
Microcalcificações agrupadas
Sinais mamográficos de suspeição
Microcalcificações agrupadas
Sinais mamográficos de suspeição
Assimetria focal
Ultrassonografia - Vantagens
Sem radiação ionizante
Útil em mamas densas
Distinção entre lesões císticas e sólidas
Ultrassonografia - Vantagens
Sem radiação ionizante
Útil em mamas densas
Distinção entre lesões císticas e sólidas
Ultrassonografia - Vantagens
Permite o bom direcionamento das agulhas em biópsias
Ultrassonografia-Doppler - Vantagens
Permite a detecção de fluxo vascular no interior da lesão
Ultrassonografia - Desantagens
Não detecta microcalcificações
Baixa resolução espacial
RM das mamas
Vantagens
Altíssima sensibilidade
Detecção de tumores multicêntricos
Mamas densas
Recidivas
59
RM das mamas
Desvantagens
Alto custo
Baixa disponibilidade
Alta complexidade para realização de biópsias guiadas por RM
60
PET/CT
Método híbrido de imagem
PET (positron emission tomography) e 
tomografia computadorizada
Identifica as células que possuem alto metabolismo de glicose
Não é útil para diagnóstico precoce do câncer de mama, mas permite a detecção de metástases a distância
Biopsia = Diagnóstico
Microcalcificações agrupadas
biopsia por mamotomia guiada por 
	estereotaxia (mamografia)
Massas e nódulos
“core biopsy” 
biópsia percutânea com agulha grossa 
guiada por ultra-sonografia. 
Biopsia
Mamotomia por estereotaxia
Localização da lesão
Posicionamento
Controle pós biopsia
Estadiamento clínico - TNM
T - Tumor Primário 
	TX O tumor primário não pode ser avaliado.
T0 Não há evidência de tumor primário.
Tis Carcinoma in situ 
T1, T2, T3, T4 Tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário. 
N - Linfonodos Regionais 
	NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados.
N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais.
N1, N2, N3 Comprometimento crescente dos linfonodos regionais. 
M - Metástase à Distância
	MX A presença de metástase à distância não pode ser avaliada.
M0 Ausência de metástase à distância 
M1 Metástase à distância
Câncer de Mama
TRATAMENTO
CIRÚRGICO
Câncer de mama
Tratamento cirúrgico
Conservadoras + 
Biópsia do linfonodo sentinela e/ou 
Linfadenectomia axilar 
Sempre seguida de Rxt adjuvante.
1. Quadrantectomia
2. Tumorectomia
3. Segmentectomia ou Ressecção Segmentar
Câncer de mama
Tratamento cirúrgico
Não conservadoras: 
1. Mastectomia preservadora de pele; 
2. Adenectomia mamária terapêutica 
	(ou mastectomia subcutânea); 
3. Mastectomia simples ou total; 
4. Mastectomia radical: 
a) Mastectomia radical modificada; 
b) Mastectomia radical. 
 
CIRURGIA CONSERVADORA
Câncer de mama
Drenagem para cadeia mamária interna:
Tu < 1cm: 2%; Tu de 1 a 2cms: 9%; Tu > 2cms: 16%.
CÂNCER DE MAMA 
Anátomo-Patológico
Dados de Identificação
Data da cirurgia
Descrição (macroscópica) do espécime cirúrgico com mensuração
Tamanho do tumor invasivo 
apenas o componente de carcinoma invasivo
Avaliação de margens
Lateralidade da mama/topografia do tumor
Tipo de fixação e tempo de fixação
CÂNCER DE MAMA 
Anátomo-Patológico
Classificação Histológica
Grau Histológico/Nuclear 
	(segundo a classificação de Nottingham)
Invasão Angiolinfática
Linfonodo sentinela (se realizado)
Numero de linfonodos totais (por níveis)
Numero de linfonodos comprometidos 
células tumorais isoladas, micro-metástases, macro-metástases ou extravasamento capsular
CÂNCER DE MAMA 
Anátomo-Patológico - IH
Ki-67 (em %)
Receptores de Estrógeno (%) 
Receptores de Progesterona (%)
p53
Receptor cerbB2 ou HER2
CÂNCER DE MAMA 
Anátomo-Patológico
Mensuração do HER2
Imuno-histoquimica – 
	intensidade da expressão e número de células que o expressam.
	+ se coloração é forte e atinge 30% ou + de células avaliadas. 
(2) FISH (fluorescent in situ hybridization) – 
	avalia o numero de copias (amplificação) do gene. 
Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer:
a 
randomized controlled trial. Lancet 369: 29–36, 2007
Dowsett M, Bartlett J, Ellis IO, et al. Correlation between immunohistochemistry (HercepTest) and fluorescence in situ 
hybridization (FISH) for HER-2 in 426 breast carcinomas from 37 centres.J Pathol 199: 411-7, 2003.
HercepTest IMH from amplified (C) and (F) nonamplified.
J Clin Oncol 19:2714-2721, 2001
FISH - DNA
93
Fluorescence photomicrograph, two-color FISH using DigFISH for Her-2/neu (green) with direct FISH for chromosome 17 (red), counterstained with
DAPI (Fig 1A). Two chromosome 17s are present; Her-2/neu gene amplification is present. (B) illustrates gains in chromosome 17 (red) and overamplification
of Her-2/neu (green); the ratio of green to red exceeds 2.0, ie, a net overamplification of Her-2/neu is identified.
Trastuzumabe – Anticorpo anti HER 2
Testagem HER-2/neu  HercepTest vs. FISH
Biópsia de metástase  discordância de HER-2/neu de até 20%, possível HER2 negativo ser positivo posteriormente?
HercepTest®
FISH +
3+
89%
2+
0- 1+
24%
1-2,8%
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Avaliação Prognostica e Preditiva
HER2 
IH 3+ ou FISH positivo
Em 20-25% = 
risco expressivo de recidiva precoce da doença
National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology-v.1.2004. www.nccn.org.
EGFR: a família HER/erbB 
(receptores e ligantes) 
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
EGF
TGF-α
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
Tyrosine-
kinase
domains
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Ligands:
96
Para a ativação do sinal os RTKs necessitam de ligantes ativadores: 
	. Proteinas ou hormônios:
	. NGF (Nerve Growth Factor)
	. PDGF(Platelet-derived Growth Factor)
	. EGF (Epidermal Growth Factor)
Formam homo ou heterodímeros entre si.
EGFR: + Proliferação, migração, invasão e sobrevivência celular.
ERBB2: receptor órfão, sem ligante conhecido para o receptor EC, mas liga-se com outros da sua família.
ERBB3: não possui atividade TK do domínio IC.
ERBB2+ERBB3: maior estimulo da proliferação e transformação celular.
EGF + ERBB-1 e ERBB-2: 
dimerização dos mesmos e 
autofosforilação de residuos de tirosina presentes na sua porção carboxiterminal (IC).
EGFR: atividade em multiplas vias
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39
Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032–44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15
Proliferação, invasão, metastases, angiogenese e 
inibição da apoptose
PKC
Ras
JNK
Abl
PI3K	Akt
Extracellular
Intracellular
Transactivação
MAPK
97
Expressão do EGFR em tumores epiteliais 	
cabeça e pescoço: 95-100% EGFR+,		
pancreas: 30-89%+, 
pulmão: 40-80%+, 
rim: 50-90%+, 
mama: 14-91%+,etc
98
Burstein, H. J. N Engl J Med 2005;353:1652-1654
Interactions between Trastuzumab and Tumor Cells
99
Interactions between Trastuzumab and Tumor Cells. HER2 serves as a coreceptor with related members of the HER family of tyrosine kinase-associated growth factors. Acquired amplification of the HER2/neu gene on chromosome 17 in HER2-positive breast cancer leads to marked overexpression of HER2 on the cell surface, which alters normal signaling function. Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody that binds to HER2 and inhibits tumor-cell growth through a variety of intracellular, and possibly extracellular, mechanisms.
CÂNCER DE MAMA 
Anátomo-Patológico 
Tipos histologicos especiais: 
carcinoma tubular
mucinoso (coloide)
cribiforme
adenoide cistico 
papilifero e
medular típico
Ellis IO, Galea M, Broughton N, et al. Pathological prognostic factors in breast cancer. II.
Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow-up.
Histopathology 20: 479-89, 1992.
CÂNCER DE MAMA 
Anátomo-Patológico 
Tipos histológicos especiais: 
Tratamento adjuvante: 
se tumores > 3cm ou linfonodos axilares comprometidos
Tumores com histologia ductal invasora + histologia especial 
tumores mistos
tratamento conforme recomendações para tumores ductais 
Medulares atípicos: 
mesma abordagem adjuvante dos carcinomas ductais invasores.
Ellis IO, Galea M, Broughton N, et al. Histopathology 20: 479-89, 1992.
Câncer de Mama
TRATAMENTOS
Adjuvante 
Rxt/Qt/Ht
Neoadjuvante
Rxt/Qt/Ht
Paliativo
Rxt/Qt/Ht
Câncer de mama
Tratamento adjuvante - Radioterapia
Sempre após cirurgia conservadora
25 frações - 5 semanas
25 frações - 5 semanas
05 frações - 1 semana
Fracionamentos 
 convencionais. 
6-6,5 semanas
pT3-T4-N1
pN1:4 linfonodos
Tumores maiores de 5,0 cm.
Infiltração de pele ou da parede torácica.
Tumoresmulticênticos.
Ausência de margem.
Indicações:
RADIOTERAPIA
PÓS-MASTECTOMIA
TRATAMENTO SISTÊMICO
TRATAMENTO SISTÊMICO
108
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Avaliação Prognostica e Preditiva
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Avaliação Prognostica e Preditiva
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Avaliação Prognostica e Preditiva
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Recomendação terapêutica
Baixo risco
Bom prognostico
Mortalidade por câncer: 3% a 5%
Conduta:
acompanhamento sem tratamento ou 
HT em casos particulares.
Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al.J Clin Oncol. 23(12):2716-25, 2005.
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Recomendação terapêutica
Risco Intermediário
Tu com responsividade intermediária a
endocrinoterapia: QT ou HT
Acesso aos testes genômicos (Oncotype): 
grande benefício.
Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. J Clin Oncol. 23(12):2716-25, 2005.
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Recomendação terapêutica
Alto risco
devem receber quimioterapia 
(tratamento adjuvante)
Alto risco com receptores hormonais +: 
Qt seguido de Ht.
Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. Population-based validation of the prognostic model
adjuvant for early breast cancer. J Clin Oncol. 23(12):2716-25, 2005.
Quimioterapia Adjuvante
Tratamento da doença micrometastática
avaliação de risco recorrência / morte
diminuição desse risco
Teoria da Cinética Celular
116
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Recomendação terapêutica
Três fatores para decisão do tratamento 
sistêmico adjuvante: 
Responsividade endócrina
analise dos receptores de RE/RP 
2) Hiperexpressão de HER2
3) Risco de recidiva.
Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. Population-based validation of the prognostic model
adjuvant for early breast cancer. J Clin Oncol. 23(12):2716-25, 2005.
100%
75%
50%
25%
0%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tamanho Mediano do Tumor (mm)
Taxa de Morte em 15 anos
N0 (n=790)
N 1-3 + (n=247)
N > 3 + (n=47)
Prognóstico do T e N (Van Nuys)
Michaelson et al. Cancer 98:2133, 2003 
www.adjuvantonline.com
É uma ferramenta útil na tomada de decisão sobre o benefício dos tratamentos adjuvantes
	(hormônio, quimioterapia e a combinação de ambos)
PREDICTION OF TREATMENT EFFECT 
IS THE KEY !
Cytotoxic Responsiveness
Receptor rich
Receptor poor
 Endocrine Responsiveness
Courtesy of R. Gelber
Genes e recorrência
painel de 21 genes (Oncotype DX)
análise RT-PCR (material parafinado)
separar risco recorrência 10 anos
linfonodo negativo
receptor hormonal positivo
	Paik S. SABCS 2004 # 24
LN (-), RH (+)					 						 Recorrência
			 			%		à distância
Score baixo (<18)		51		 7%
Score intermed (18-31)	22		 14%
Score alto (31)		 27		 30%
		Paik S. N Engl J Med 2004
Oncotype DX
Expressão Gênica e Prognóstico
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Sobrevida Global
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
2
4
6
8
10
12
0
2
4
6
8
10
12
Sobrevida Global
P < 0.001
P < 0.001
Good signature
Poor signature
Poor signature
Good signature
Anos
Linfonodo Negativo
Linfonodo Positivo
Anos
van de Vijver et al. N Engl J Med 347: 1999, 2002
Sorlie, et al.PNAS 2001 
ER neg ER pos
Basaloide
HER2+
124
124
Subclasses tumorais definidas por padrões de expressão gênica
Sorlie, et al. Proc Natl Acad Sci 2001
Sobrevida
Sobrevida Livre de Doença
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0
24
48
72
96
meses
Probabilidade
Lum A
Lum B+C
NorB-Like
Basal
ERBB2+
P<0,01
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0
24
48
72
96
meses
Probabilidade
P<0,01
125
125
Estádio I-II – Tratamento adjuvante
Situações sem indicação de tratamento adjuvante:
T1mic = Carcinoma lobular/ductal microinvasivo
T1a (<0,5cm)
T1b (0,5 a 1,0cm) 	 Grau I
 Idade >35anos
 Sem invasão angiolinfática
 Receptor Hormonal (+) (RH)
 HER-2/neu negativo?
Observação ou TMX por 5 anos
Demais pacientes do E I, e pacientes EII: 
QT adjuvante seguida de Ht 
conforme “status” do receptor hormonal
CÂNCER DE MAMA - Tratamento Adjuvante
Recomendação terapêutica - HT
Quimioterapia no Câncer de Mama:
“CMF”: *
 risco de recorrência		20%
 risco de morte		10%
Antraciclínico: *
  risco de recorrência		11%
  risco de recorrência 16%
Taxane (Taxol®, Taxotere®): *
 risco de recorrência	 15-30%
 risco de morte	 15-30%
*Early Breast Cancer
 Collaborative Group.
 Lancet 2005.
*Bria E, et al. Cancer 2006; 106(11): 2337-44
Tratamento adjuvante
Trastuzumabe (HER2 +++)
Biológicos:
Herceptin®:
 risco de recorrência		34-51%
 risco de morte			34-59%
Romond E. NEJM 2005 
Perez E. NEJM 2005
Piccart-Gebhart M. NEJM 2005
Slamon D. SABCS 2006
Joensuu NEJM 2006
Smith IE. LANCET 2007
	N	Eventos
ACT	1679	261
ACTH	1672	134
HR=0,48 (2p=3x10-12)
Análise Conjunta NSABP B31/ NCCTG 9831
Romond EH, Perez EA, et al. Am Soc Clin Oncol 2005; 24
87%
ACTH
85%
67%
75%
ACT
Sobrevida Livre de Doença
Anos desde a randomização
100
90
80
70
60
50
0
1
2
3
4
5
Porcentagem sem recidiva de doença
130
130
A cardiotoxicidade, que pode ter um papel menos importante na doença metastática, assume grande significado no contexto da adjuvância. 
Com 5 estudos randomizados fase III publicados (NSABP B31, NCCTG 9831, HERA, BCIRG 006 e FinHER), todos demosntrando a mesma magnitude de benefício (cerca de 50% de redução no risco relativo de recidiva) o trastuzumabe parace ter papel primordial e definitivo na adjuvãncia para pacientes com sobrexpressão do HER 2.
Mas, embora a redução no risco relativo seja expressiva, o benefício absoluto é muito menor. Na análise conjunta dos estudos NSABP B31 e NCCTG 9831, aos 4 anos, o benefício absoluto na sobrevida livre de progressão é de 18%. Nesse contexto, a incidência de cardiotoxicidade assume, proporcionalmente, um papel expressivo.
The primary endpoint of the analysis was disease free survival (DFS). There was both a strong statistically significant absolute advantage for trastuzumab (8% at 3 years), and also relative advantage (hazard ratio 0.48). This is a 52% reduction in recurrence and mortality events. 
A secondary endpoint of the analysis was distant disease free survival (DDFS, risk of developing metastatic disease). There was both a strong statistically significant absolute advantage for trastuzumab (9% at 3 years), and relative advantage (hazard ratio 0.47). This is a 53% reduction in the risk of developing metastatic disease. 
Incorporação do Trastuzumabe na adjuvância
Combinação QT + Trastuzumabe
Vantagem na SVLD
Risco cardíaco alto?
AC–TH (51%)
ICC ~2% 
(BCIRG 006)
AC–PH (52%)
ICC ~4%
(NSABP B31/
NCCTG N9831)
TCH (39%)
ICC ~1% 
(BCIRG 006)
FinHER (58%)
ICC ~ZERO
N
S
Pacientes HER2 positivo
131
131
Esses resultados nos permitem traças um fluxograma.
Partindo do pressuposto de que a combinação de quimioterapia com trastuzumabe apresenta um significativo ganho na sobrevida livre de doença, podemos analisar as pacientes com relação ao risco cardíaco.
As pacientes com risco cardíaco normal podem receber a combinação de doxorrubicina, taxana e trastuzumabe. Ambas as taxanas (paclitaxel ou docetaxel) produzem a mesma redução no risco relativo de recidiva. No entanto, a cardiotoxicidade é de 2%, para as pacientes tratadas na combinação envolvendo o docetaxel, contra 4% nas combinações envolvendo o paclitaxel.
Já nas pacientes onde o risco cardíaco é elevado, a combinação de cisplatina, docetaxel e trastuzumabe, embora com uma menor redução no risco relativo de recidiva (39%), é bem mais seguro, com uma incidência de insuficiência cardíaca de cerca de 1%.
Câncer de mama
Tratamento
Neoadjuvante
Doença localmente avançada
Estádios IIIA (N2), IIIB e IIIC 
	primariamente inoperáveis.
Redução do volume para tornar-se operável.
Tratamento multimodal 
QT + RT + Manipulação hormonal
Alto risco de recidiva local e sistêmica.
Neo-Adjuvância:
Quimioterapia neoadjuvante
Primeira linha de tratamento pré-operatório
Avalia resposta in vivo
Reduz massa tumoral e possibilita cirurgia curativa
Esquemas com antraciclinas
Taxa de resposta Completa = 20-30%
 Total = 70%
Prognóstico relacionado com achados na patologia
Resposta completa =  sobrevida
Esquemas mais novos: 
	taxanes, trastuzumabe her2+++
Paciente
Considerações no planejamento terapêutico: CMM
Doença
Tratamento
Idade
Performance Status
Comorbidade
Expectativas
HER2
Receptores Hormonais
Localização e extensão
Tratamentos prévios
Respostas obtidas
Perfil de Eventos Adversos
136
136
A dificuldade em se estabelecer um consenso ou padrões de tratamento decorre, além da multiplicidade de tratamentos disponíveis, da grande heterogeneidade entre as pacientes.
A multiplicidade de cenários possíves decorre de váriáveis decorrentes do paciente (Idade, Performance Status, Co-morbidade, Expectativas da paciente), variáveis decorrentes da doença (HER2, receptoores hormonais, localização e extensão da doença); e variáveis decorrentes do tratamento (Tratamento prévio realizado, respostas obtidas, perfil de eventos adversos)
QT “FAC” para CMM: curável?
Experiência do MDACC com “FAC” em pacientes sem quimioterapia prévia
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Meses
Sobrevida livre de progressão
Resposta
Total
Falha
RC
263
226
RP
766
745
DE
374
364
DP
141
141
TOTAL
1.544
1.476
SV20a = 4,4%
Greenberg PA, et al. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2197-205
137
137
Na doença metastática, mesmo sem tratamento prévio, a cura é uma possibilidade remota. Na experiência do MD Anderson, com FAC na primeira linha, apenas 4,4% das pacientes permanecerão livres de doença por mais de 10 anos.
A sobrevida longa, livre de doença, é restrita ao grupo de mulheres que consegue atingir resposta completa.
Referência:
PA Greenberg, GN Hortobagyi, TL Smith, LD Ziegler, DK Frye and AU Buzdar. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J clin Oncol 1996; 14(8): 2197-2205.
Department of Breast Medical Oncology, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, USA. 
PURPOSE: To determine the long-term clinical course of patients with metastatic breast cancer (MBC) who achieved a complete remission with doxorubicin-alkylating agent-containing combination chemotherapy programs. PATIENTS AND METHODS: To assess the long-term prognosis of MBC, we reviewed our experience with 1,581 patients treated on consecutive doxorubicin and alkylating agent-containing front-line treatment protocols between 1973 and 1982. Treatment was administered for a maximum duration of 2 years. Characteristics of long-term survivors were evaluated, and hazard rates for progression were calculated. RESULTS: From this group, 263 (16.6%) achieved complete responses (CR) and 49 (3.1%) remained in CR for more than 5 years. After a median duration of 191 months, 26 patients remain in first CR, four patients died in CR at times ranging from 118 to 234 months, 18 patients died of breast cancer, and one is alive with metastatic disease. Compared with the overall CR and total patient populations, the long-term CR group had more premenopausal patients, a younger median age, a lower tumor burden, and better performance status. The hazard function shows a substantial drop
in risk of progression after approximately 3 years from initiation of therapy. Ten long-term CR patients developed second primary cancers: breast (3), ovary (2), pancreas (1), endometrium (1), colon (1), head and neck (1), and lung (1). CONCLUSION: Most patients with MBC treated with systemic therapies have only temporary responses to treatment, but some patients continue in CR following initial treatment. These data show that a small percentage of patients achieve long-term remissions with standard chemotherapy regimens. Remission consolidation strategies are needed.
Câncer de Mama Avançado
Baixo risco
Moderado/
alto
Sim
-
Receptor positivo
-
Não
Não
-
HER-2 +++
-
Sim
>2 anos
-
Interavalo livre de doença
-
<2 anos
Limitado
-
No. De metástases
-
Extensivo
Partes moles, ossos
-
Sítios de metástase
-
Víscera
Não
-
Órgão vital comprometido
-
Sim
Estádio IV
Pulmão, Fígado
Pele, LN, Osso, 
Partes moles
Doença agressiva
Pior prognóstico
Doença geralmente 
mais indolente
Câncer de Mama com 
Metástases Pulmonares
140
140
Algumas pacientes, no entanto, apresentam com grande volume de doença visceral, com importante comprometimento de seu estado geral e risco de vida á curto prazo.
Assim sendo, é usual usar, para a escolha do tratamento, não a extensão e a localização da doença, mas sim a determinação da necessidade mais ou menos premente de resposta ao tratamento antineoplásico.
Metástases Ósseas
141
141
Após considerar a expressão dos potenciais alvos terapêuticos, os receptores hormonais e a sobrexpressão do HER2, o ponto crítico na escolha é o volume e localização da doença.
Normalmente as pacientes são divididas em dois grupos: pacientes com doença predominantemente óssea, mais indolente, ou com doença predominantemente visceral, mais agressiva.
A doença óssea, sem risco imediato de vida, costuma estar associada a uma evolução mais longa, ao passo que a doença visceral associa-se a uma progressão mais rápida, presença de sintomas importante e sobrevida mais curta.
Essa dicotomia é pouco frequentemente encontrada na prática. Algumas pacientes podem apresentar-se com doença óssea extensa, algumas vezes associadas a hipercalcemia ou eventos relacionados ao esqueleto, com rápida deterioração da qualidade de vida e grande sofrimento físico.
A situação mais usual é encontrar pacientes com a concomitância de doença óssea e visceral.
Opções de tratamento
Câncer de mama metastático – RH pos.
QT 1ª linha
HT 1ª linha
QT 2ª linha
HT 2ª linha
QT 3ª linha
HT 3ª linha
QT 4ª linha
QT nª
142
142
Na prática o que se vê é o uso da quimioterapia para a obtenção da respota, seguida pelo uso da hormonioterapia para a manutenção da mesma. Na recidiva utiliza-se outro esquema de quimioterapia, seguido por outro esquema de quimioterapia, e assim por diente.
Opções de tratamento
Cáncer de mama metastásico – RH neg.
QT 1ª linha
QT 2ª linha
QT 3ª linha
QT 4ª linha
QT nª
143
143
Em pacientes onde não há a expressão dos receptores hormonais, a quimioterapia é a única opção de tratamento, e as pacientes passam continuamente por sucessivas linhas de tratamento.
Quimioterapia paliativa
Droga única vs. combinação:
Agente único  toxicidade ao tratamento
Combinação  taxa de resposta
se sintomática e comprometimento visceral
Combinação nem sempre relacionada a aumento de sobrevida.
Quimioterapia paliativa
Duração de tratamento:
Sem benefício de sobrevida com tto indefinidamente.
JCO, Aug 20 2006.
6 ciclos ou 2 ciclos além da melhor resposta.
Quimioterapia paliativa
Taxa de resposta 30-50%:
Adriamicina
Epirrubicina
Docetaxel
Paclitaxel
Vinorelbina
Capecitabina 
Gencitabina
Taxa de resposta 10-30%:
Cisplatina
Carboplatina
Ciclofosfamida
Ifosfamida
5-Fluorouracil
Metotrexate
Mitoxantrona
Vinblastina
Mitomicina C
Trast + Docetaxel M77001: 
Sobrevida ASCO 2005
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Probabilidade estimada
0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36
Meses
Trastuzumab + Docetaxel (n=92)
Docetaxel / crossover (n=45)
Docetaxel (n=49)
Intent-to-treat population, 12-month cut-off
22,7
31,2
24.5
147
147
An additional retrospective analysis investigated the patients known to have crossed over to receive Herceptin® after progression on docetaxel alone. The Kaplan-Meier plots of those patients receiving Herceptin® plus docetaxel upfront versus those who received Herceptin® upon crossover show a clear trend suggesting that greater clinical benefit is derived from concomitant treatment with the combination upfront.
The difference between these two curves (yellow and pink) is not significant, which is not surprising as it represents an additional retrospective analysis that the study had not been designed for. Further, it needs to be considered that the decision to crossover was at the investigators’ and patients’ discretion and is therefore biased. 
Trastuzumabe – Anticorpo anti HER 2
Taxa de resposta agente isolado
 
		35% (sem QT prévia) 	15% (com QT prévia)
Taxa de resposta trastuzumab + QT = melhor que QT isolada 									45-55% (paclitaxel)
		75% (vinorelbina)
 64% (docetaxel)
 55% (docetaxel+carbo)
		44% (gemcit-politrat.)
Após a progressão: assunto polêmico !!!