CICLO DE kREBS AULA

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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
via final comum da oxidação de diferentes nutrientes: nos organismos aeróbicos, a glicose e outros açúcares, ácidos graxos e a maioria dos aminoácidos são oxidados a CO2 e H2O;
reações que ocorrem na matriz mitocondrial e liberam energia livre;
Algumas vias metabólicas têm como produto final um constituinte do ciclo, enquanto outras originam-se no ciclo; 
 
Portanto, o ciclo do ácido cítrico desempenha funções tanto nos processos oxidativos quanto nos sintéticos, ou seja, é anfibólico.
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Intermediários do ciclo são usados na:
biossíntese de glicose no citosol (requer malato);
biossíntese de lipídeos no citosol (requer acetil-CoA)
biossíntese de aminoácidos (requer α -cetoglutarato e oxaloacetato)
biossíntese de porfirinas (requer succinil-CoA)
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
processo aeróbico, pois necessita de oxigênio como oxidante final dos equivalentes redutores;
 
a ausência ou deficiência parcial de O2 determina inibição parcial ou total do ciclo.
antes de entrarem no ciclo os esqueletos carbônicos dos açúcares e dos ácidos graxos precisam ser degradados até acetil-CoA;
 vários aminoácidos são degradados em intermediários do ciclo;
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Silverthorn, D. U. Fisiologia Humana 2ª. ed. Manole. São Paulo, 2003
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Oxi-Redução
Oxidação: envolve a perda de átomos de H, O ou e-; 
Redução: envolve o ganho de átomos de H, O ou e-;
Ex:. A doa e- para B. 
 Portanto A sofreu oxidação e B redução.
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Fosforilação
É a transferência de energia através de grupos fosfato ( PO3).
ADENOSINA 
PO3
PO3
PO3



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M. Externa
M. Interna
Matriz
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Silverthorn, D. U. Fisiologia 
Humana 2ª. ed. Manole. 
São Paulo, 2003
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
1. Produção de Acetil-CoA
2. Oxidação de Acetil-CoA
3. Transferência de elétrons
e fosforilação oxidativa
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Silverthorn, D. U. Fisiologia Humana 2ª. ed. Manole. São Paulo, 2003
1. Produção de Acetil-CoA
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Co-A: derivada da vitamina ácido pantotênico
1. Produção de Acetil-CoA
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REGULAÇÃO:
      AMP, CoA, NAD+      ATP, Acetil-CoA e NADH. 
Acetil-CoA 
Conversão de Piruvato em Acetil-CoA 
Piruvato
A conversão do piruvato produzido no citosol 
a Acetil-CoA se dá na mitocôndria, onde também 
ocorre o Ciclo de Krebs. O responsável é um
complexo dito piruvato descarboxilase.
Acetil Co-A: unidade acetil + CoA
Co-A: derivada da vitamina ácido pantotênico
complexo piruvato
descarboxilase
NADH + H+
NAD
CoA-SH
CO2
CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
1. Produção de Acetil-CoA
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
combinação de uma molécula de acetil-CoA com o oxaloacetato, um ácido dicarboxílico de 4 carbonos, resultando na formação de um ácido tricarboxílico de 6 carbonos, o citrato; 
Segue-se um conjunto de reações através das quais 2 moléculas de CO2 são perdidas e é regenerado o oxaloacetato
2. Oxidação de Acetil-CoA
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Silverthorn, D. U. Fisiologia Humana 2ª. ed. Manole. São Paulo, 2003
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Durante o processo, decorrente da atividade de desidrogenases específicas, são produzidos equivalentes redutores sob a forma de hidrogênio, transportadores de elétrons: NADH – nicotamida adenina dinucleotídeo e FADH2 - flavina adenina dinucleotídeo
2. Oxidação de Acetil-CoA
Silverthorn, D. U. Fisiologia Humana 2ª. ed. Manole. São Paulo, 2003
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Um fosfato de alta energia é gerado durante a conversão da succinil-CoA em succinato;
3 moléculas de NADH e uma de FADH2 são produzidas para cada molécula de acetil-CoA numa volta completa do ciclo;
 
Esses equivalentes de redução são transferidos à cadeia respiratória na membrana interna da mitocôndria. 
OBS.: no processo de glicólise, uma molécula de glicose gera duas moléculas de acetil-CoA
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
O ciclo é regulado por: disponibilidade de substratos, inibição por acúmulo de produtos, e inibição alostérica das "primeiras" enzimas da via pelos "últimos" intermediários;
Em condições normais a velocidade da glicólise e do Ciclo do Ácido Cítrico estão integradas de forma que a quantidade de glicose  metabolizada a piruvato é apenas a necessária para suprir o Ciclo.
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Silverthorn, D. U. Fisiologia Humana 2ª. ed. Manole. São Paulo, 2003
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 Passo final do metabolismo aeróbio;
A cadeia respiratória é o processo de oxidação, de coenzimas reduzidas (FADH2 e NADH) obtidas na oxidação de moléculas combustíveis (produção de ATP, a partir da transferência de elétrons do NADH e do FADH2 produzidos no ciclo do ácido cítrico);
Toda a energia útil liberada durante a oxidação dos ácidos graxos, aminoácidos e carboidratos torna-se disponível dentro das mitocôndrias como equivalentes redutores. 
Cadeia Respiratória
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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as mitocôndrias contêm uma série de proteínas, conhecidas como sistema de transporte de elétrons, que se localizam na membrana interna da mitocôndria;
O complexo de proteínas do sistema de transporte de elétrons inclui enzimas e proteínas contendo moléculas de ferro, conhecidas como CITOCROMO. 
Cadeia Respiratória
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
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Cadeia Respiratória
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 O sistema de transporte de elétrons coleta e transporta equivalentes redutores que sofrem reação com o oxigênio formando água; 
 trata-se de um mecanismo para aprisionar a energia livre liberada na forma de fosfato de alta energia.
Cadeia Respiratória
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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Teoria Quimiosmótica
 Os elétrons de alta energia passam através do sistema
de transporte de elétrons, e sua energia é usada para 
mover hidrogênio da matriz mitocondrial para o espaço 
intermembranas; 
 o NADH e o FADH2 produzidos no ciclo do ácido cítrico
fornecem elétrons de alta energia;
 2 elétrons de cada vez passam através do complexo de
proteínas perdendo energia em cada transferência.
Cadeia Respiratória
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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Cadeia Respiratória
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 a energia estocada nesse gradiente de concentração é transferida para as ligações de alta energia do ATP, quando o H+ move-se de volta através da membrana
 a energia estocada é convertida em energia química quando os íons retornam para a matriz mitocondrial pela ação da ATP sintase
 conforme os H+ retornam para a matriz a partir de um poro da enzima, a sintase transfere a energia cinética da suas ligações para as ligações fosfato de alta energia do ATP (para cada 3 H+ que são transportados forma-se no máximo 1 ATP)
Cadeia Respiratória
Teoria Quimiosmótica
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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ATP-Sintase
haste
F0
F1
Cadeia Respiratória
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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 ao final da cadeia de transporte de elétrons, cada 2 elétrons se combinam com dois H+ presentes na matriz
 os átomos de hidrogênio combinam-se com um átomo de oxigênio, originando uma molécula de água
Cadeia Respiratória
Teoria Quimiosmótica
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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 se o oxigênio não estiver presente para atuar como aceptor final de elétrons, o sistema de transporte de elétrons pára, sendo a via aeróbia direcionada para
a produção anaeróbia de lactato (2 ATPs).
Cadeia Respiratória
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA: síntese de ATP usando o sistema de transporte de elétrons: necessidade de oxigênio para funcionar como aceptor de elétrons e do H+;
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Durante a passagem através da cadeia respiratória, cada NADH gera 3 ligações fosfato de alta energia pela esterificação do ADP a ATP, no processo de fosforilação oxidativa (formação de 3 ATPs por NADH);
o FADH2 produz somente 2 ligações fosfato de alta energia (formação de 2 ATPs por FADH2)
3. Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
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Cadeia Respiratória
A mitocôndria possui uma membrana externa que é permeável à maioria dos metabólitos, uma membrana interna que é seletivamente permeável e uma matriz dentro da membrana interna.
As enzimas solúveis do ciclo do ácido cítrico e as enzimas de b oxidação de ácidos graxos são encontradas na matriz, necessitando de mecanismos de transporte, de metábolitos e nucleotídeos através da membrana interna. 
Cadeia Respiratória
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Cadeia Respiratória
Sob condições aeróbicas, o NADH extramitocondrial é oxidado pela cadeia respiratória da mitocôndria via lançadeira do glicerol-3-fosfato (nos músculos de vôo dos insetos) ou na lançadeira do malato.
Estas vias envolvem a transferência de equivalentes redutores através da membrana mitocondrial, via pares de substratos, ligados por desidrogenases apropriadas, que estão presentes em ambos os lados da membrana mitocondrial. 
Cadeia Respiratória
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Na via lançadeira do glicerol-3-fosfato, a enzima mitocondrial está ligada à cadeia respiratória via FAD, e somente 2 ATP são formados. 
Na via lançadeira do malato, de ocorrência mais universal, o sistema de transferência envolve a malato-desidrogenase do citosol e da mitocôndria, ligada à cadeia respiratória via NAD, o que gera 3 ATP.
Cadeia Respiratória
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Balanço Energético Final
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
Como um outro fosfato de alta energia é gerado no próprio ciclo, durante a conversão da succinil-CoA em succinato, 12 ligações fosfato de alta energia são gerados para cada volta do ciclo.
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CICLO DE KREBS OU DO ÁCIDO CÍTRICO
a atividade é dependente do suprimento dos cofatores oxidados, como o NAD. NADH, sendo ativada por Ca+2.