Vacinação: Mecanismos e Respostas Imunes

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● Tutorial 1.6 - 8
● Compreender os mecanismos
da vacinação, a resposta imune
a ela e os problemas causados
pelo movimento antivacina.
- Visão Geral das Respostas
Imunes aos Microrganismos
- O sucesso da vacinação na
erradicação da doença infecciosa
depende de várias propriedades
dos microrganismos.
- As vacinas são mais efetivas
quando o agente infeccioso não
estabelece latência, não sofre
variação antigênica e não interfere
na resposta imune do hospedeiro.
- É difícil vacinar efetivamente
contra microrganismos como o
HIV, que estabelece infecção
latente e é altamente variável.
- As vacinas também são mais
efetivas contra infecções que são
limitadas aos hospedeiros
humanos e não têm reservatórios
animais.
- A maioria das vacinas atualmente
em uso atua induzindo imunidade
humoral.
- Os anticorpos são o único
mecanismo imune que previne
infecções, neutralizando e
removendo microrganismos antes
que estes conquistem sua base de
apoio no hospedeiro.
- As melhores vacinas são aquelas
que estimulam o desenvolvimento
de plasmócitos de vida longa
produtores de anticorpos de alta
afinidade, bem como células B de
memória.
- Vacinas Bacterianas e Virais
Atenuadas e Inativadas
- Algumas das vacinas mais antigas
(primeira geração) e mais efetivas
são compostas por
microrganismos intactos que foram
tratados de modo a serem
atenuados ou mortos, para assim
não mais causarem a doença e, ao
mesmo tempo, reterem sua
imunogenicidade.
- A grande vantagem das vacinas
microbianas atenuadas é a
indução de todas as respostas
imunes inatas e adaptativas (tanto
humorais como celulares) que o
microrganismo patogênico
induziria, sendo assim a forma
ideal de indução de imunidade
protetora.
- Louis Pasteur demonstrou pela
primeira vez que bactérias vivas
atenuadas conferem imunidade
específica.
- As vacinas com bactérias
atenuadas ou mortas atualmente
em uso em geral induzem
proteção limitada e são efetivas
somente por curtos períodos.
- As vacinas com vírus vivos
atenuados geralmente são mais
efetivas, e três bons exemplos são
as vacinas contra poliomielite,
sarampo e febre amarela.
- A primeira abordagem para
produção desses vírus atenuados
foi a passagem repetida em
culturas celulares.
- Mais recentemente, mutantes
termossensíveis e com deleção de
genes foram gerados para
alcançar a mesma meta.
- As vacinas virais muitas vezes
induzem imunidade específica
duradoura, por isso a imunização
de crianças é suficiente para
conferir proteção por toda a vida.
- O aspecto mais preocupante das
vacinas virais ou bacterianas
atenuadas é a segurança.
- A vacina oral viva e atenuada
contra a poliomielite quase
erradicou a doença, mas em casos
capacidade de estimular uma resposta
imune .
→ Induzidos
as respostas imunes
↳notas adaptativos
imoral / Celular
a-
• Quando o ag.int. não
estabelece latência
Quando não hóvariafão
antigo .
a
→ Vacinas por
bactérias atenuados
ou mortos
↳ protegia limitada
ou por curtoperíodo
→ de vírus
atenuados são
mais efetivos
↳ mutantes
termossenséveis
+ ddefão de
genes
~
São aquelas
que induzem
a proa. deplosmóutos • muitas
voc . virais são
a células Bde Tão eficientes quememória!
quando viajarão
vacinados podem proteger
a vidatoda!
raros o próprio vírus contido na
vacina é reativado e causa
poliomielite paralítica.
- De fato, o êxito da vacinação
mundial está criando o problema
da doença induzida por vacina
que, apesar de rara, poderia se
tornar mais frequente do que a
doença naturalmente adquirida.
- Esse problema em potencial pode
ter de ser abortado por meio da
reversão para a vacina com o vírus
morto, a fim de completar o
programa de erradicação.
- Uma vacina inativada amplamente
usada de considerável importância
em saúde pública é a vacina
contra influenza.
- Vírus influenza cultivados em ovos
de galinha são usados em dois
tipos de vacinas. A vacina mais
comum é uma vacina inativada
(morta) trivalente usada na
vacinação contra gripe
administrada por via intramuscular.
Três das cepas de influenza
encontradas com mais frequência
são selecionadas a cada ano e
incorporadas nessa vacina. Um
segundo tipo de vacina contra
influenza envolve as mesmas três
cepas, porém a vacina é feita com
vírus vivos atenuados e usada
como spray nasal.
- Vacinas de Antígenos
Purificados (Subunidades)
- As vacinas de segunda geração
foram produzidas para eliminar as
preocupações relacionadas com
segurança associadas aos
microrganismos atenuados.
- Essas vacinas contendo
subunidades são compostas por
antígenos purificados de
microrganismos ou toxinas
inativadas, e geralmente são
administradas com um adjuvante.
- Um uso efetivo dos antígenos
purificados como vacinas é na
prevenção de doenças causadas
por toxinas bacterianas.
- As toxinas podem ser tornadas
inofensivas sem perder a
imunogenicidade, e esses toxoides
induzem fortes respostas de
anticorpo.
- A difteria e o tétano são duas
infecções cujas consequências
prejudiciais à vida foram
amplamente controladas graças à
imunização de crianças com
preparações contendo toxoide.
- As vacinas compostas por
antígenos polissacarídicos
bacterianos são usadas contra
pneumococos e Haemophilus
influenzae.
- Como os polissacarídeos são
antígenos T-independentes,
tendem a deflagrar respostas de
anticorpo de baixa afinidade e são
fracamente imunogênicas em
bebês (que não montam respostas
fortes de anticorpo célula
T-independentes).
- Podem ser geradas respostas de
anticorpo de alta afinidade contra
antígenos polissacarídicos até
mesmo em bebês, por meio do
acoplamento de polissacarídeos a
proteínas para formar vacinas
conjugadas.
- Essas vacinas elicitam células T
auxiliares para estimular reações
de centro germinativo, as quais
não ocorreriam com vacinas de
polissacarídeos simples.
- Essas vacinas atuam como
conjugados hapteno-carreador e
são uma aplicação prática do
princípio de cooperação celular
T-B.
~ Com a poliomielite avoa quase
erradicou adoença , mas emcasosratos
o próprio vírus atenuado é motivado e causa
a paralisia !
¥:*.
Toxinas → perdem a
toxicidade
↓
Toxóidcs
↓
induzemfortes
respostas imunes
→ difteriatétano
J
vacinas
conjugadas
* bactérias
encapsulados
Dpara gerar
✓anticorpos dealta
afinidade contra
bactérias encapsulados
↓
acopla - se polissacarídeos
Canaan PI fora a proteínas}
Vacinas conjugadas
células
↓apresentam
células
e recebem
sinalização
CO- estimuleotária
↓
Ocorre ativaqat
e migram p/ o
C.G →prdif .
e
diferem .
- Vacinas com subunidades → antígenos purificados
de Mulrooney. ou torinas inativada
+ adjuvante
- As vacinas em uso contra H.
influenzae, pneumococos e
meningococos são vacinas
conjugadas.
- As vacinas de proteínas
purificadas estimulam respostas
de células T auxiliares e de
anticorpos, mas não geram CTLs
potentes.
- A razão para o fraco
desenvolvimento de CTLs está no
fato de as proteínas (e peptídeos)
exógenas serem inefetivas na
entrada da via de apresentação
antigênica do MHC de classe I.
- Como resultado, as vacinas de
proteína são reconhecidas de
modo ineficiente pelas células T
CD8+ restritas ao MHC de classe
I.
- Vacinas de Antígenos Sintéticos
- Uma meta da pesquisa em vacinas
tem sido identificar os antígenos
ou epítopos microbianos mais
imunogênicos, para sintetizá-los
em laboratório e usar os antígenos
sintéticos como vacinas.
- É possível deduzir as sequências
proteicas dos antígenos
microbianos a partir dos dados da
sequência nucleotídica, e preparar
grandes quantidades de proteínas
através da tecnologia do DNA
recombinante.
- Vacinas feitas com antígenos
derivados de DNA-recombinante
atualmente são usadas para o
vírus da hepatite B e
papilomavírus humanos (HPV).
- No caso da vacina contra HPV
mais amplamente usada,
desenvolvida para prevenir
cânceres causados pelo vírus,
proteínas virais recombinantes de
quatro cepas (HPV 6, 11, 16 e 18)
são produzidas em leveduras e
combinadas com um adjuvante.
- Vacinas Virais Vivas Envolvendo
Vírus Recombinantes
- Outra abordagem para o
desenvolvimento de vacinas
consiste em introduzir genes
codificadores de antígenos
microbianosem um vírus não
citopático e infectar indivíduos com
este vírus.
- Assim, este vírus serve de fonte de
antígeno em um indivíduo
inoculado.
- A grande vantagem dos vetores
virais é que estes, assim como
outros vírus vivos, induzem o
complemento integral de respostas
imunes, incluindo respostas fortes
de CTL.
- Essa técnica tem sido usada mais
comumente com vetores de vírus
da vacínia e, mais recentemente,
com vetores virais da varíola dos
canários, que não são patogênicos
em seres humanos.
- A inoculação desses vírus
recombinantes em muitas
espécies de animais induz
imunidade humoral e celular contra
o antígeno produzido pelo gene
estranho (e, claro, contra o vírus
da vacínia também).
- Um potencial problema com os
vírus recombinantes é que os vírus
podem infectar células
hospedeiras e, mesmo que não
sejam patogênicos, podem
produzir antígenos que estimulam
respostas de CTL que matam as
células hospedeiras infectadas.
- Essas e outras preocupações com
a segurança têm limitado uso
amplamente disseminado dos
vetores virais para aplicação de
vacinas.
- Vacinas de DNA
→ VetoresVirais
Induzem o
complemento integral
do sis! imune
respostas fortes
de CTLS
Etnografias
- A inoculação de um plasmídeo
contendo DNA complementar
(cDNA) codificador de um antígeno
proteico leva a respostas imunes
humorais e celulares contra esse
antígeno.
- É provável que APCs, como as
células dendríticas, sejam
transfectadas pelo plasmídeo e o
cDNA seja então transcrito e
traduzido em proteína
imunogênica indutora de respostas
específicas.
- Os plasmídeos bacterianos são
ricos em nucleotídeos CpG não
metilados e são reconhecidos por
um TLR9 presente em células
dendríticas e outras células,
deflagrando assim uma resposta
imune inata que intensifica a
imunidade adaptativa.
- Portanto, as vacinas contendo
plasmídeo de DNA poderiam ser
efetivas mesmo que fossem
administradas sem adjuvantes.
- A capacidade de armazenar DNA
sem refrigeração para uso em
campo também torna essa
tecnologia promissora.
- No entanto, as vacinas de DNA
não foram tão efetivas quanto o
esperado nos estudos clínicos,
principalmente porque a primeira
geração dessas vacinas não
produziu quantidades adequadas
de imunógeno.
- Atualmente, estão sendo
conduzidos estudos usando
vetores mais modernos para
vacinação com DNA.
- Resposta Imune
- A defesa contra os
microrganismos é mediada pelos
mecanismos efetores da
imunidade inata e adaptativa.
- O sistema imune inato fornece a
defesa inicial, enquanto o sistema
imune adaptativo fornece uma
resposta mais sustentada e forte.
- Muitos microrganismos
patogênicos evoluíram para resistir
à imunidade inata, e a proteção
contra essas infecções é
criticamente dependente das
respostas imunes adaptativas.
- Nas respostas adaptativas, são
gerados grandes números de
células efetoras e moléculas de
anticorpo que atuam eliminando os
microrganismos, além das células
de memória que protegem o
indivíduo contra infecções
repetidas.
- O sistema imune responde de
maneira especializada e
diferenciada aos diversos tipos de
microrganismos, para combater
mais efetivamente esses agentes
infecciosos.
- Diferentes microrganismos
requerem mecanismos distintos de
eliminação, e o sistema imune
adaptativo evoluiu para responder
de forma ótima a uma vasta
diversidade de microrganismos.
- A geração de diferentes
subpopulações de células T CD4+
efetoras e a produção de
diferentes isotipos de anticorpos
são excelentes exemplos de
especialização da imunidade
adaptativa.
- A sobrevida e a patogenicidade
dos microrganismos em um
hospedeiro são criticamente
influenciadas pela habilidade
desses microrganismos de evadir
ou resistir aos mecanismos
efetores de imunidade.
- Os microrganismos
desenvolveram vários mecanismos
de sobrevivência em face das
poderosas defesas imunológicas.
Os microrganismos infecciosos e o
sistema imune coevoluíram e
Plasmídeo
{
"" ^^""""
↳Codifica um antig. proteico
↳ desencadeia
resp-
humorado
e celular
estão engajados em uma batalha
constante pela sobrevivência. O
equilíbrio entre as respostas
imunes do hospedeiro e as
estratégias microbianas de
resistência à imunidade muitas
vezes determina o desfecho das
infecções.
- Alguns microrganismos
estabelecem infecções latentes, ou
persistentes, em que a resposta
imune controla, mas não elimina o
microrganismo.
- A latência é uma característica das
infecções causadas por diversos
vírus, especialmente os vírus
contendo DNA pertencentes às
famílias do herpesvírus e poxvírus,
bem como algumas bactérias
intracelulares.
- Nas infecções virais latentes, o
DNA viral pode ser integrado ao
DNA das células infectadas, porém
nenhum vírus infeccioso é
produzido.
- Nas infecções bacterianas
persistentes, como a tuberculose,
a bactéria pode sobreviver nas
vesículas fagocíticas das células
infectadas.
- Em todas essas situações, alguns
microrganismos latentes
ocasionalmente se tornarão
ativados e começarão a se
replicar; um sistema imune
funcional se faz necessário para
matar esses microrganismos.
- Se o sistema imune do hospedeiro
se tornar defeituoso por algum
motivo, a infecção com os
microrganismos reativados
causará problemas clínicos
significativos.
- Em muitas infecções, a lesão
tecidual e a doença podem ser
causadas pela resposta do
hospedeiro ao microrganismo, em
vez do próprio microrganismo em
si.
- A imunidade é necessária para a
sobrevivência do hospedeiro, mas
também tem o potencial de causar
lesão nesse mesmo hospedeiro.
- Defeitos herdados ou adquiridos
na imunidade inata e adaptativa
são causas importantes de
suscetibilidade a infecções.
- As causas adquiridas comuns de
imunodeficiência incluem a
infecção pelo HIV e a
imunossupressão intencional por
fármacos usados no tratamento de
doenças inflamatórias e
autoimunes, ou na prevenção à
rejeição de transplantes.
- Apesar de menos comum, há um
grande número de diferentes
síndromes de imunodeficiência
hereditárias cuja principal
consequência clínica é o aumento
de infecções.
- O teste mais útil é a medida de
anticorpos séricos específicos para
microrganismos particulares.
- Isso é decisivo para a detecção de
infecções em que o microrganismo
não pode ser cultivado ou está
presente em tecidos não
facilmente acessíveis, como os
vírus da hepatite no fígado.
- A presença de anticorpos
imunoglobulina M (IgM) é
indicativa de infecção recente,
enquanto a presença apenas de
IgG sugere infecção antiga.
- Outros testes incluem ensaios
para respostas de célula T, como
os testes cutâneos para
tuberculose e teste de liberação de
citocina (p. ex.: interferon-γ
[IFN-γ]) subsequente à ativação de
células sanguíneas periféricas com
antígenos microbianos (também
usados para detectar infecção por
Mycobacterium tuberculosis).
- Movimento Antivacina
- Causas potenciais da hesitação/
recusa vacinal: dúvidas sobre a
real necessidade de vacinas +
preocupações com a segurança +
medo de possíveis eventos
adversos + eficácia das vacinas +
preocupações com
superexposições do sistema
imune.
- OMS, Centers os Disease Control
and Prevention dos EUA lançaram
guias e manuais sobre a recusa
vacina, os quais apresentam as
causas desta e expõe as
consequências.
- Riscos associados a não
vacinação: a decisão individual de
não se vacinar afeta a população
toda, já que reduz a imunidade de
rebanho, resultando possivelmente
em surtos localizados ou bolsões
de infecção em grupos
específicos.
- Segundo a OMS, os movimentos
antivacina são tão perigosos
quanto os vírus das doenças que
aparecem nesta lista, porque
ameaçam reverter o progresso
alcançado no combate a doenças
evitáveis por vacinação, como o
sarampo e a poliomielite.
- O programa debate as ameaças
que o movimento antivacina
representa, explicar a importância
da vacinação e procura desfazer
mitos e boatos em torno do
assunto.
- Sarampo
- O sarampo ainda é a mais
proeminente causa da doença e
morte no mundo em populações
não vacinadas.
- Vírus do sarampo se liga ao
receptor de cofator de membrana
CD46, à netinha 4 em células
epiteliais e à molécula sinalizadorade ativação de linfócitos CD150 e
expressa em células T e B
ativadas.
- Sarampo produz células gigantes
a partir da fusão celular; também é
capaz de passar célula a célula
fugindo da ação de anticorpos.
- Infecta células epiteliais do trato
respiratório; se dissemina
sistemicamente nos linfócitos e por
viremia; se replica em células da
conjuntiva, trato respiratório,
urinário, linfático, vasos
sanguíneos e SNC; exantema
(erupção cutânea) causado pela
resposta imune de células T às
células epiteliais que revestem os
capilares sanguíneos e foram
infectadas; provoca
imunossupressão.
- Altamente contagioso e é
transmitido por gotículas
respiratórias.
- Sarampo pode acarretar encefalite
de 3 modos: infecção direta dos
neurônios; encefalite pós-
infecção; panencefalite
esclerosante subaguda -> variante
defeituosa de sarampo.
- É um excelente indutor de
interferon alfa e beta.
- Crianças deficientes em células T
que foram infectadas produzem
pneumonia por células gigantes
sem exantema.
- É mais grave em indivíduos com
deficiência em vitamina A, a qual é
importante para a função das
células Tefetoras.
- Proteção contra a reinfecção é
vitalícia.
- Infecção do sarampo é
imunossupressora -> vírus faz isso
por meio da infecção direta de
monócitos e células T e B e por
deprimir a produção de IL-12 e
células T auxiliares.
- Infecção tem pico nos meses de
inverno e primavera.
- Pacientes imunocomprometidos,
desnutridos e deficientes em vit. A
com sarampo podem ser levados a
óbito.
- Vírus: vírion grande; envelopado;
facilmente inativado por
ressecamento e acidez; período de
contágio precede os sintomas;
infecção apenas humana; somente
1 sorotipo; imunidade adquirida vit
a lícia .
- Modos de controle: vacina viva
atenuada; Ig administrada após a
infecção viral.
- É uma doença febril grave, com
período de incubação de 7 – 13
dias -> inicia-se com febre alta e
TCCF (tosse + coriza + conjuntivite
+ fotofobia) -> fase da doença
mais infecciosa; após 2 dias de
sinais prodrômicos aparecem as
lesões na mucosa (manchas de
Koplik); 12 – 24 depois, o
exantema maculopapular começa
atrás das orelhas indo para o
corpo todo.