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conceituando: • Imunidade: é a resistência ou proteção contra algo, normalmente relacionada com doenças e infecções, que podem atacar o organismo de um ser vivo. Assim, a imunidade consiste num conjunto de mecanismos que defendem o corpo de agentes infecciosos invasores. • Sistema imunológico: conjunto de células responsáveis pela imunidade; • Resposta imunológica: resposta coletiva e coordenada a elementos reconhecidos como estranhos; - A função fisiológica do s. imune é a proteção contra microrganismos infecciosos. No entanto, até mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem desencadear respostas imunológicas; - Seus mecanismos podem provocar lesão tecidual e doença em algumas situações. Portanto, essa reação ocorre independentemente das consequências fisiológicas ou patológicas. • Imunologia: é o estudo da resposta imune e dos eventos celulares e moleculares que ocorrem após um organismo entrar em contato com microrganismos e outras moléculas estranhas; - Ciência experimental, na qual as explicações dos fenômenos imunológicos baseiam-se em observações experimentais. a imunidade: • A defesa contra microrganismos é mediada por reações iniciais da imunidade inata e por respostas tardias da imunidade adaptativa; • Os mecanismos da imunidade inata estão presentes, de alguma forma, em todos os seres multicelulares; • Os mecanismos mais especializados da imunidade adquirida são encontrados apenas nos vertebrados; • Ambos os sistemas (inato e adquirido) são funcionalmente similares, porém distintos em nível molecular. São componentes de um sistema integrado de defesa do hospedeiro, no qual numerosas células atuam em cooperação; • A inata estimula respostas imunes adquiridas e essas atuam intensificando os mecanismos protetores da inata, tornando-os mais eficazes. imunidade inata: • Também denominada imunidade natural ou nativa; • Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que existem antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções; • Bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o crescimento de muitos capazes de colonizar tecidos; • Constitui a linha de defesa inicial; • Respondem da mesma maneira a infecções repetidas; • Principais componentes: (1) Barreiras físicas e químicas: como os epitélios e a subs. químicas antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; ❗Se os microrganismos conseguem romper essas barreiras epiteliais, deparam-se com as células da imunidade inata, que são: (2) Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dentríticas e células assassinas naturais (NK); (3) Proteínas do sangue: incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; (4) Proteínas denominadas citocinas: regulam e coordenam muitas das atividades das células da imunidade inata. • Seus mecanismos são específicos para estruturas comuns a grupos de microrganismos relacionados e podem não distinguir diferenças discretas entre eles. • A resposta nos tecidos consiste em 2 tipos principais de reações: - Inflamação: recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo e nos tecidos e a sua ativação para destruir os microrganismos: ↳ Principais leucócitos recrutados: neutrófilos (sobrevida curta nos tecidos) e os monócitos (transformados em macrófagos). Esses fagócitos apresentam receptores em sua superfície que se ligam ao microrganismo e o ingere, e outros receptores que que reconhecem moléculas microbianas e ativam células; ↳ Sequencialmente, eles produzem radicais reativos e enzimas lisossômicas que destroem o que foi ingerido. - Defesa antiviral: reação mediada por citocinas, em que células adquirem resistência à infecção viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus; • Aqueles que resistem a essas reações nos tecidos, entram no sangue, onde são reconhecidos por proteínas circulantes; • Entre as proteínas plasmáticas mais importantes da imunidade natural, encontram-se os complementos da via alternativa do sistema complemento. Quando essa via é ativada, são gerados produtos que medeiam as respostas inflamatórias, revestindo o microrganismo para fagocitose intensificada e lisam diretamente os microrganismos; IMUNOLOGIA| 3° SEMESTRE | Verbrena Lima ❗Muitos microrganismos evoluíram, tornando-se resistentes a imunidade inata, de modo que a sua eliminação depende da atuação dos mecanismos mais poderosos da imunidade adquirida; imunidade adaptativa: • Também denominada como imunidade adquirida ou específica; • Mecanismos estimulados pela exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado microrganismo; • Características gerais: - Grande especificidade para moléculas e distintas; - Capacidade de “lembrar” e responder com maior intensidade em exposições repetidas ao mesmo microrganismo; - Capaz de reconhecer e reagir a um grande número de substâncias microbianas ou não; - Capacidade de distinguir microrganismos e moléculas estreitamente relacionados (imunidade específica); • Principais componentes: - Linfócitos e seus produtos secretados, como os anticorpos p. ex. • Antígenos: são as subs. estranhas que podem induzir as respostas imunes específicas ou que não são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos; • Imunógenos: substâncias que especificamente estimulam as respostas imunológicas; • Tipos de resposta imune adaptativa: - Imunidade humoral: mediada por moléculas no sangue e nas secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos por células denominadas linfócitos B (ou células B): ↳ ANTICORPOS → reconhecem antígenos microbianos → neutralizam a capacidade dos microrganismos de infectar → promovem a eliminação através de mecanismos efetores; ↳ Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, pois os anticorpos podem se ligar aos mesmos e ajudar na sua eliminação; ↳ Os anticorpos: são proteínas que se ligam a toxinas, são especializados e podem ativar diferentes mecanismos como p. ex.: 1- Promover a ingestão de microrganismos por células do hospedeiro; 2- Desencadear a liberação de mediadores inflamatórios por essas células; 3- Podem ser transportados para órgãos através da placenta para fornecer defesa do recém- nascido. - Imunidade celular: mediada por células, os linfócitos T (ou células T). ↳ Vírus e bactérias podem sobreviver e proliferar no interior dos fagócitos e outras células do hospedeiro, onde os anticorpos não conseguem agir; ↳ Nessas situações, há a atuação da imunidade celular que promove a destruição dos mesmos ou a destruição das células infectadas; • Forma de imunidade adaptativa: - Imunidade ativa: resposta do hospedeiro a um microrganismo ou a um antígeno: ↳ O indivíduo tem papel ativo na resposta; ↳ Gera memória imunológica; - Imunidade passiva: Conferida ao indivíduo através da transferência de soro (plasma, sangue isento de células) contendo anticorpos ou de linfócitos de um indivíduo especificamente imunizado (transferência adotiva); ↳ O receptor fica imune ao antígeno sem nunca ter sido exposto ou ter respondido a ele; ↳ Não gera memória imunológica; • Principais características: - Especificidade: assegura que a resposta imunológica a determinado microrganismo ou antígeno seja dirigida contra esse microrganismo ou antígeno específico: ↳ As partes desses antígenos que são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são denominadas determinantes antigênicos ou epítopos; ↳ Essa especificidade apurada é garantida porque os linfócitos expressam receptores de membrana capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura de diferentes epítopos; - Diversidade: capacidade de reconhecer um grande número de antígenos: ↳ O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo é denominado repertóriodos linfócitos e é extremamente grande; ↳ Resulta da variedade das estruturas dos sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores dos linfócitos; ↳ Há vários clones de linfócitos, que diferem nas estruturas de seus receptores de antígenos e, portanto, em sua especificidade para antígenos; - Memória: aumenta a capacidade de combater infecções repetidas pelo mesmo microrganismo: ↳ As respostas subsequentes ao mesmo antígeno geralmente são mais rápidas, de maior intensidade e com frequência diferente da primeira; ↳ Cada exposição a um antígeno gera células de memória de longa vida específicas para o antígeno que agem mais rapidamente que as células virgens; - Expansão clonal: Aumenta o número de linfócitos específicos para determinado antígeno para fazer frente à capacidade replicativa dos microrganismos: ↳ É a proliferação após a exposição ao antígeno; - Especialização: gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes tipos de microrganismos: - Contração e hemostasia: A contração das respostas desencadeadas pela estimulação antigênica permite que o sistema imunológico retorne ao seu estado basal, denominado hemostasia, permitindo, assim, que este possa responder efetivamente a novos antígenos que encontre: ↳ As respostas atuam para eliminar os antígenos, removendo, dessa maneira, um estímulo essencial para a ativação dos linfócitos. Assim, retoma- se a homeostasia. - Não reatividade ao próprio: Impede a lesão do hospedeiro durante as repostas a antígenos estranhos: ↳ A ausência de resposta imunológica é denominada tolerância. A tolerância a antígenos próprios, ou autotolerância, é mantida através de vários mecanismos; ↳ Dentre eles, há a eliminação dos linfócitos autorreativos ou a supressão dos mesmos através da ação de outras células; ↳ A ocorrência de anormalidades na manutenção da autotolerância pode resultar nas doenças autoimunes. • As respostas imunológicas são reguladas por: - Sistema de retroalimentação positiva: que amplificam a reação: ↳ Garante de um pequeno número de linfócitos específicos gerem a resposta necessária; - Mecanismos de controle: que impedem reações inapropriadas ou patológicas: ↳ Podem impedir a ativação excessiva de linfócitos e evitar respostas contra antígenos próprios. • Componentes celulares: - Os linfócitos: são as células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que atuam, portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular: ↳ LINFÓCITOS B: únicas células capazes de produzir os anticorpos; Reconhecem antígenos extracelulares ⬇ Diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos ⬇ Atuação dos anticorpos na imunidade humoral ↳ LINFÓCITOS T: são as células da imunidade celular. Reconhecem os antígenos intracelulares ⬇ Ajudam os fagócitos a destruí-los OU matam diretamente as células infectadas Não produzem anticorpos. Seus receptores são moléculas de membrana distintas dos anticorpos, mas estruturalmente relacionadas a eles; Possuem especificidade restrita : reconhecem peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas a proteínas do hospedeiro denominadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), que são expressas nas superfícies de outras células; Portanto, os linf. T reconhecem e respondem a antígenos na superfície celular, mas não a antígenos insolúveis; Possuem populações funcionalmente distintas, das quais as mais definidas são: 1- Linfócitos T auxiliares (helper): ativam os macrófagos para destruir os microrganismos; Estimulação antigênica ⬇ Secretam citocinas (proteínas que atuam como “moléculas mensageiras”) ⬇ Estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células, incluindo as células B, os macrófagos e outros leucócitos. 2- Linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (CLT): destroem diretamente as células infectadas; ↳ LINFÓCITOS T REGULADORES: atuam principalmente para inibir as respostas imunológicas; - Células apresentadoras de antígenos (APC): capturam e apresentam os antígenos aos linfócitos; ↳ As APC com maior grau de especialização são denominadas células dendríticas. Elas capturam os antígenos provenientes do ambiente externo e os transporta até os tecidos linfoides e apresenta-os aos linf. T virgens, que iniciam uma resposta imunológica; - Células efetoras: medeiam o efeito final da resposta, que é a eliminação dos microrganismos ou antígenos. Os linfócitos T ativados, fagócitos e outros leucócitos atuam como células efetoras em diferentes respostas imunes. ❗Os linfócitos e as APC estão concentrados em órgãos linfoides definidos, onde interagem entre si para iniciar as respostas imunológicas. Porém, os linfócitos também circulam livremente no sangue. • Utiliza 3 estratégias principais para combater a maioria dos microrganismos: - Os anticorpos secretados ligam-se aos microrganismos, bloqueia a sua capacidade de infectar e promovem a sua ingestão e subsequente destruição; - Os linfócitos T auxiliares aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos; - Os linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas por antígenos inacessíveis aos anticorpos; • Todas as respostas imunes adaptativas desenvolvem- se por etapas, e cada etapa corresponde a reações específicas dos linfócitos: (1) Captura e apresentação dos antígenos microbianos: As células dendríticas são as APC que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos virgens T CD4+ e CD8+ virgens, iniciando respostas imunes. ⬇ As células dendríticas localizadas dos epitélios e tecidos conjuntivos capturam o microrganismo, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a moléculas MHC. ⬇ Transportam essa carga antigênica até gânglios satélites e estabelecem residência em gânglios linfáticos onde os linfócitos T virgens circulam, aumentando a probabilidade de entrar em contato com esse antígeno. Exibem essa carga, também, em outros tecidos linfoides. (2) Reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos: Existem linfócitos específicos para um grande número de antígenos antes da exposição e, quando um antígeno entra no hospedeiro, seleciona células específicas e as ativa. A ativação dos linfócitos T virgens exige o reconhecimento do complexo peptídeo-MHC apresentados pelas APC e outras moléculas, denominadas coestimuladoras*. *são induzidas pelos microrganismos a serem expressas nas superfícies das APC, garantindo, assim, que os linfócitos respondam a microrganismos e não a substâncias inofensivas. Já os linfócitos B, utilizam seus receptores de antígenos (que são anticorpos ligados à membrana) para reconhecer os antígenos. (3) IMUNIDADE CELULAR: ativação dos linfócitos T e eliminação dos microrganismos intracelulares: Linfócitos T CD4+ (auxiliar): quando ativados, proliferam e diferenciam-se em células efetoras cujas funções são medidas, quase sempre, por citocinas; Uma das suas respostas iniciais é a secreção de interleucina 2 (IL II) que é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígenos e estimula a sua proliferação (expansão clonal); EXPANSÃO CLONAL ↙ ↘ células efetoras¹ células que secretam citocinas² ¹- podem desempenhar diferentes funções. Muitas deixam os órgãos linfoides e migram para os locais de infecção e inflamação. Quando são expostas novamente, são ativadas para desempenhar funções* para a eliminação do microrganismo; *ex: secreção de citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos; ²- essas citocinas estimulam a produção de IgE e ativam eosinófilos que são capazes de matar parasitas grandes demais para serem fagocitados; Linfócitos T CD8+ (citotóxico): quando ativados. proliferam e diferenciam-se destruindoas células que contêm microrganismo; (3) IMUNIDADE HUMORAL: ativação dos linfócitos B e eliminação dos microrganismos extracelulares: Os linfócitos B: proliferam e diferenciam-se em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas, os plasmócitos; A resposta das células B a antígenos proteicos exige sinais ativadores dos linfócitos T CD4+. As células B podem responder a diversos antígenos não proteicos sem a participação de outras células; Os anticorpos possuem o mesmo sítio de ligação que os anticorpos de superfície (receptores) que inicialmente reconheceram o antígeno. Eles se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as células, os “bloqueando”; Os anticorpos são os únicos mecanismos da imunidade adquirida que impedem o estabelecimento de uma infecção, razão pela qual o objetivo das vacinas é estimular a produção de anticorpos potentes. (4) Memória imunológica: A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória de vida longa que podem sobreviver durante anos após a infecção; Essas células representam um reservatório expandido de linfócitos específicos para um determinado antígeno (mais numerosos que os virgens para o antígeno) que respondem mais rapidamente e efetivamente que os virgens. as citocinas: • Consistem em um grande grupo de proteínas solúveis produzidas por muitos tipos diferentes de células; • Medeiam e regulam todos os aspectos da imunidade inata ou adaptativa; • Interleucinas: citocinas com um número como sufixo, visto que se acreditava serem produzidas pelos leucócitos e neles atuarem; • Não são armazenadas como moléculas pré-formadas, sua síntese é transitória e iniciada como resultado da ativação celular; • Uma vez sintetizadas, são rapidamente secretadas, resultando em um surto de liberação (quando necessário); • Uma citocina pode atuar em diversos tipos de células e exercer muitos efeitos biológicos, propriedade designada pleiotropismo; • Uma citocina pode estimular ou inibir, também, a produção de outras, antagonizar umas às outras ou produzir efeitos aditivos ou sinergéticos; • Atuam próximo de onde são produzidas: - Ação autócrina: atua na mesma célula onde foi produzida; - Ação parácrina: atua em uma célula adjacente; - Ação endócrina: atua em distante do seu local de produção quando sintetizadas em grandes quantidades, entrando na circulação; • Citocinas da imunidade inata: produzidas por células da imunidade inata, impulsionando o processo de inflamação ou contribuindo para a defesa contra infecções virais; • Citocinas da imunidade adaptativa: contribuem para a defesa do hospedeiro e regulam as atividades imunológicas. Também são responsáveis pela ativação e diferenciação dos linfócitos T e B; • Algumas são fatores de crescimento para a hematopoiese e regulam a geração de diferentes tipos de células do sistema imune de seus precursores na medula óssea;