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Introdução à Imunologia 1 O termo imunidade é derivado da palavra latina immunitas, a qual se refere à proteção contra processos legais oferecida aos senadores romanos durante seus mandatos. Historicamente, imunidade significa proteção contra doença e, mais especificamente, doença infecciosa. As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas é denominada resposta imune. A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos; entretanto, mesmo substâncias estranhas não infecciosas e produtos derivados de nossas células danificadas ou malignas (tumores) podem elicitar respostas imunes. Além disso, os mecanismos que normalmente protegem os indivíduos contra uma infecção e eliminam substâncias estranhas também são capazes de causar lesão tecidual e doença em algumas situações. Sob certas situações, mesmo moléculas próprias podem elicitar respostas imunes (as chamadas doenças autoimunes). Uma definição mais inclusiva de resposta imune é, portanto, uma reação aos microrganismos e às moléculas que são reconhecidas como estranhas ou anormais, independentemente da consequência fisiológica ou patológica dessa reação. Imunologia é o estudo das respostas imunes nesse sentido mais amplo, e dos eventos celulares e moleculares que ocorrem após um organismo encontrar microrganismos e outras macromoléculas estranhas. Desde a década de 1960, houve uma transformação notável em nosso entendimento sobre o sistema imune e suas funções. Os avanços nas técnicas de cultura celular (incluindo a produção de anticorpo monoclonal), imunoquímica, metodologia de DNA recombinante, sequenciamento de DNA de nova geração, cristalografia de raios X e criação de animais geneticamente modificados (especialmente camundongos transgênicos e knockout) transformaram a imunologia, então largamente descritiva, em uma ciência na qual os diversos fenômenos imunológicos podem ser explicados em termos estruturais e bioquímicos. Alguns dos mais importantes avanços na imunologia surgiram a partir dos anos 1990, com o desenvolvimento de terapias focando diferentes componentes do sistema imune, baseadas em ciência fundamental e que estão alterando dramaticamente a progressão de doenças inflamatórias e câncer em seres humanos. imunidade inata e adaptativa A defesa contra microrganismos é mediada por respostas sequenciais e coordenadas que são denominadas imunidade inata e adaptativa. A imunidade inata (também chamada imunidade natural ou imunidade nativa) é essencial para a defesa contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após a infecção, antes que as respostas imunes adaptativas tenham se desenvolvido. A imunidade inata é mediada por mecanismos que já existem antes da ocorrência de uma infeção (por isso inata) e são capazes de reagir rapidamente contra microrganismos invasores. Em contraste à imunidade inata, há outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e que aumentam em magnitude e capacidades defensivas após cada exposição sucessiva a um microrganismo em particular. Uma vez que essa forma de imunidade se desenvolve em resposta à infecção e a ela se adapta, é denominada imunidade adaptativa (também conhecida como imunidade específica ou imunidade adquirida). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas chamadas antígenos. Embora muitos patógenos tenham evoluído de maneira a resistir à resposta imune inata, as respostas imunes adaptativas mais fortes e mais especializadas são capazes de erradicar muitas dessas infecções. Também existem numerosas conexões entre as respostas imunes inata e adaptativa. A resposta imune inata aos microrganismos fornece os primeiros sinais de perigo que estimulam as respostas imunes adaptativas. Em contrapartida, as respostas imunes adaptativas frequentemente trabalham intensificando os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater efetivamente os microrganismos. O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios), mas normalmente não reage contra antígenos e tecidos do próprio indivíduo. Diferentes mecanismos são usados pelos sistemas imunes inato e adaptativo para prevenir reações contra células sadias do hospedeiro. Mecanismos de defesa do hospedeiro contra microrganismos estão presentes em todos os organismos multicelulares. Os mecanismos filogeneticamente mais antigos de defesa do hospedeiro são aqueles da imunidade inata, presentes até mesmo em plantas e insetos. Há cerca de 500 milhões de anos, peixes sem mandíbulas, como lampreias e peixes-bruxa, desenvolveram um sistema imune contendo células parecidas com linfócitos que devem funcionar como os linfócitos encontrados em espécies mais avançadas e até responder à imunização. Os receptores antigênicos nessas células são proteínas com variabilidade limitada, capazes de reconhecer muitos antígenos, porém distintos dos anticorpos e receptores de células T, os quais são altamente variáveis e surgiram mais tardiamente na evolução. Os mecanismos de defesa mais especializados que constituem a imunidade adaptativa são encontrados somente em vertebrados. A maior parte dos componentes do sistema imune adaptativo, incluindo linfócitos com receptores antigênicos altamente diversos, anticorpos e tecidos linfoides especializados, evoluiu coordenadamente dentro de um curto espaço de tempo nos vertebrados mandibulados (p. ex., tubarões) há aproximadamente 360 milhões de anos. imunidade inata O sistema imune inato responde quase imediatamente a microrganismos e células lesionados, e repetidas exposições induzem respostas imunes inatas praticamente idênticas. Os receptores da imunidade inata são específicos para estruturas comuns a grupos de microrganismos relacionados, e não distinguem pequenas diferenças entre microrganismos. Os principais componentes da imunidade inata são (1) barreiras físicas e químicas, como os epitélios e os agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais; (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DCs; do inglês, dendritic cells), mastócitos, células natural killer (células NK, ou “matadoras naturais”) e outras células linfoides inatas; e (3) proteínas sanguíneas, incluindo componentes do sistema complemento e outros mediadores da inflamação. Muitas células da imunidade inata, como DCs, alguns macrófagos e mastócitos, são residentes dos tecidos e atuam como sentinelas em busca de microrganismos que podem invadir esses tecidos. imunidade adaptativa A resposta imune adaptativa é mediada por células chamadas linfócitos e seus produtos. Os linfócitos expressam receptores altamente diversos que são capazes de reconhecer um vasto número de antígenos. Há duas populações principais de linfócitos, denominadas linfócitos B e linfócitos T, os quais medeiam diferentes tipos de respostas imunes adaptativas. 2 características fundamentais das respostas imunes adaptativas As propriedades fundamentais do sistema imune adaptativo refletem as propriedades dos linfócitos que medeiam essas respostas: •Especificidade e diversidade: respostas imunes são específicas para antígenos distintos e, frequentemente, para diferentes porções de um único complexo proteico, polissacarídico ou de outra macromolécula. As porções de antígenos complexos especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos. Essa especificidade fina existe porque os linfócitos individuais expressam receptores de membrana que podem distinguir diferenças estruturais sutis entre epítopos distintos. Clones de linfócitos com diferentes especificidades estão presentes em indivíduos não imunizados e são capazes de reconhecer e responderaos antígenos estranhos. Esse conceito fundamental é denominado seleção clonal e foi claramente enunciado por Macfarlane Burnet, em 1957, como uma hipótese para explicar de que modo o sistema imune poderia responder a um grande número e variedade de antígenos. De acordo com essa hipótese, a qual é, atualmente, uma característica comprovada da imunidade adaptativa, clones de linfócitos antígeno- específicos se desenvolvem antes e independentemente da exposição ao antígeno. Um antígeno introduzido se liga (seleciona) às células do clone antígeno-específico preexistente e as ativa, levando a uma resposta imune específica para aquele antígeno. O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos em um indivíduo, chamado repertório dos linfócitos, é extremamente grande. Estima-se que o sistema imune de um indivíduo possa discriminar 107 a 109 determinantes antigênicos distintos. Essa capacidade do repertório de linfócitos para reconhecer um grande número de antígenos (a chamada diversidade) é resultado da variabilidade nas estruturas dos sítios de ligação ao antígeno dos receptores antigênicos dos linfócitos. Em outras palavras, existem muitos clones distintos de linfócitos, e cada clone contém um único receptor antigênico e, consequentemente, uma única especificidade antigênica, contribuindo para um repertório total extremamente diverso. A expressão de diferentes receptores antigênicos em distintos clones de células T e B é a razão pela qual esses receptores são ditos clonalmente distribuídos. A diversidade é essencial se o sistema imune existir para defender os indivíduos contra os diversos potenciais patógenos presentes no ambiente. •Memória: a exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno. As respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, chamadas respostas imunes secundárias, são normalmente mais rápidas, de maior magnitude e, com frequência, quantitativamente diferentes da primeira resposta imune (ou primária) àquele antígeno. A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o antígeno. Há dois motivos pelos quais as respostas secundárias são tipicamente mais fortes que as respostas imunes primárias – as células de memória se acumulam e se tornam mais numerosas que os linfócitos naive1 específicos para o antígeno existente no momento da exposição inicial ao antígeno; e células de memória reagem mais rápida e vigorosamente ao desafio antigênico do que os linfócitos naive. A memória permite que o sistema imune produza respostas aumentadas a exposições persistentes ou recorrentes ao mesmo antígeno e, assim, combata infecções por microrganismos prevalentes no meio ambiente e encontrados repetidamente. •Não reatividade ao próprio (autotolerância): uma das propriedades mais marcantes do sistema imune de cada indivíduo normal é sua capacidade de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reage prejudicialmente aos antígenos do próprio indivíduo. A não responsividade imunológica é também chamada tolerância. A tolerância aos antígenos próprios, ou autotolerância, é mantida por diversos mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células (reguladoras). Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunes contra os autoantígenos (antígenos autólogos), as quais podem resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes. Além dessas características principais da imunidade adaptativa, essas respostas apresentam algumas outras propriedades importantes: •Em decorrência da capacidade de linfócitos e outras células imunes de circular entre os tecidos, a imunidade adaptativa é sistêmica: isso significa que, mesmo quando iniciada em um local, a resposta imune pode conferir proteção em locais distantes. Essa característica é, obviamente, essencial para o sucesso da vacinação – uma vacina administrada no tecido subcutâneo ou muscular do braço pode proteger contra infecções em qualquer tecido. •As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback positivo que amplifica a reação e por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas: quando ativados, os linfócitos desencadeiam mecanismos que amplificam a magnitude da resposta. Esse feedback positivo é importante para permitir que o pequeno número de linfócitos específicos para qualquer microrganismo gere a ampla resposta necessária para erradicar a infecção. Muitos mecanismos de controle tornam-se ativos durante as respostas imunes, prevenindo a ativação excessiva de linfócitos que poderiam causar danos colaterais aos tecidos normais, além de também prevenir respostas contra autoantígenos. visão geral da imunidade humoral e mediada por células Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por células, as quais são mediadas por diferentes tipos de linfócitos e atuam para eliminar diferentes tipos de microrganismos. A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e em secreções mucosas, denominadas anticorpos, os quais são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e marcam microrganismos para sua eliminação pelos fagócitos e pelo sistema complemento. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra os microrganismos e suas toxinas, localizados fora das células (p. ex., no lúmen dos tratos gastrintestinal e respiratório, e no sangue), uma vez que os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas, neutralizando-os, além de auxiliar na sua eliminação. 3 A imunidade mediada por células, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T. Muitos microrganismos são ingeridos, mas sobrevivem dentro dos fagócitos, e alguns, particularmente os vírus, infectam e se replicam em diversas células do hospedeiro. Nesses locais, os microrganismos são inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade mediada por células, a qual promove a destruição de microrganismos dentro dos fagócitos e a morte das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. Diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de proteínas de membrana, muitas das quais são designadas pela numeração CD (do inglês, cluster of differentiation). Essas moléculas de superfície estão também envolvidas nas funções dos linfócitos. A imunidade protetora contra um microrganismo pode ser fornecida tanto pela resposta do hospedeiro ao microrganismo quanto pela transferência de anticorpos que defendem contra o microrganismo. A forma de imunidade induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamada imunidade ativa, porque o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. Indivíduos e linfócitos que nunca encontraram um antígeno particular são considerados naive, implicando que ambos são imunologicamente inexperientes. Indivíduos que responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos de exposições subsequentes àquele microrganismo são ditos imunes. A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um indivíduo que nunca encontrou o antígeno. O receptor dessa transferência se torna imune ao antígeno em particular, sem nunca ter sido exposto nem ter respondido àquele antígeno. Portanto, essa forma de imunização é chamada imunidade passiva. Um exemplo fisiologicamente importante de imunidade passiva é a transferência de anticorpos maternos para o feto através da placenta, a qual permiteaos recém-nascidos o combate a infecções por vários meses antes que eles próprios desenvolvam a capacidade de produzir anticorpos. A imunização passiva é também um método útil na medicina por conferir resistência rapidamente, sem a necessidade de esperar pelo desenvolvimento de uma resposta imune ativa. A imunização passiva contra toxinas potencialmente letais pela administração de anticorpos de animais ou pessoas imunizadas é um tratamento que salva vidas em infecções rábicas ou picadas por serpentes. Pacientes com algumas doenças de imunodeficiências genéticas são imunizados passivamente pela transferência de um pool de anticorpos de doadores saudáveis. A primeira demonstração de imunidade humoral foi feita por Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato, em 1890, usando uma estratégia de imunização passiva. Eles mostraram que, se o soro de animais que haviam sido imunizados com uma forma atenuada de toxina diftérica fosse transferido a animais naive, os receptores se tornavam resistentes especificamente à infecção diftérica. Os componentes ativos do soro foram chamados antitoxinas, porque neutralizaram os efeitos patológicos da toxina diftérica. Esse resultado levou ao tratamento da infecção diftérica, até então letal, pela administração da antitoxina, uma realização que foi reconhecida pelo primeiro Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina concedido a von Behring. Na década de 1890, Paul Ehrlich postulou que as células imunes utilizam receptores, os quais chamou de cadeias laterais, para reconhecer toxinas microbianas e, subsequentemente, secretá-los para combater microrganismos. Ele cunhou o termo anticorpos (do alemão, antikörper) para designar as proteínas séricas que se ligam a substâncias estranhas, como toxinas, enquanto as substâncias que geraram os anticorpos foram denominadas antígenos. A definição moderna de antígenos inclui substâncias que se ligam a receptores específicos em linfócitos, quer estimulem ou não respostas imunes. De acordo com definições estritas, substâncias que estimulam as respostas imunes são chamadas imunógenos, embora o termo antígeno seja frequentemente usado de forma intercambiável com imunógeno. Os conceitos de Ehrlich representaram um modelo extraordinariamente preditivo para a especificidade da imunidade adaptativa. Esses estudos iniciais dos anticorpos levaram à aceitação geral da teoria humoral da imunidade, de acordo com a qual a defesa do hospedeiro contra infecções é mediada por substâncias presentes nos fluidos corporais (então chamados humores). No cenário clínico, a imunidade a um microrganismo previamente encontrado é avaliada indiretamente, tanto por ensaios que detectam a presença de produtos das respostas imunes (como anticorpos séricos específicos para antígenos microbianos) quanto pela administração de substâncias purificadas de microrganismos, e avaliando as reações a essas substâncias. A reação a um antígeno é detectável somente em indivíduos que entraram previamente em contato com o antígeno, refletindo a memória para aquele antígeno. Esses indivíduos são ditos sensibilizados ao antígeno, e a reação é uma indicação de sensibilidade. Essa reação a um antígeno microbiano implica que o indivíduo sensibilizado seja capaz de montar uma resposta protetora ao microrganismo. iniciação e desenvolvimento das respostas imunes adaptativas A maioria dos microrganismos e outros antígenos entram no organismo através das barreiras epiteliais, e as respostas imunes adaptativas a esses antígenos se desenvolvem em órgãos linfoides periféricos (secundários). A iniciação das respostas imunes adaptativas requer que os antígenos sejam capturados e expostos aos linfócitos específicos. As células que realizam essa função são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs; do inglês, antigen-presenting cells). As APCs mais especializadas são as DCs, as quais capturam antígenos microbianos que entram no organismo a partir do ambiente externo, transportam esses antígenos aos órgãos linfoides e os 4 apresentam aos linfócitos T naive para iniciar as respostas imunes. Outros tipos celulares atuam como APCs em diferentes estágios das respostas imunes humorais e mediadas por células. Os linfócitos naive expressam receptores antigênicos, mas nunca responderam ao antígeno. A ativação desses linfócitos pelo antígeno leva à proliferação dessas células, resultando em um aumento no número de clones antígeno-específicos, denominado expansão clonal. Esse processo é seguido pela diferenciação dos linfócitos ativados em células capazes de eliminar o antígeno, as quais são chamadas células efetoras porque medeiam o efeito final da resposta imune, e em células de memória, que sobrevivem por longos períodos e montam fortes respostas após encontros repetidos com o antígeno. A eliminação do antígeno frequentemente requer a participação de outras células não linfoides, como macrófagos e neutrófilos, as quais, por vezes, são chamadas células efetoras. Esses passos da ativação dos linfócitos e sua diferenciação em células efetoras tipicamente demoram alguns dias, o que explica por que a resposta imune adaptativa se desenvolve de maneira lenta, e há a necessidade de a imunidade inata inicialmente conferir proteção. Uma vez que a resposta imune adaptativa tenha erradicado a infecção, o estímulo para a ativação dos linfócitos se dissipa e a maior parte das células efetoras morre, resultando no declínio da resposta. As células de memória permanecem, prontas para responder vigorosamente caso a mesma infecção se repita. As células do sistema imune interagem umas com as outras e com outras células do hospedeiro por meio de proteínas secretadas chamadas citocinas. Essas interações são essenciais tanto durante os estágios de iniciação quanto efetor das respostas imunes inata e adaptativa. As citocinas constituem um amplo grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, as quais regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. Todas as células do sistema imune secretam pelo menos algumas citocinas e expressam receptores de sinalização específicos para diversas citocinas. Entre as muitas funções das citocinas que discutiremos ao longo deste livro, estão promoção de crescimento e diferenciação das células imunes, ativação das funções de linfócitos e fagócitos que eliminam os microrganismos (chamadas funções efetoras) e estimulação de movimento direcionado das células imunes a partir do sangue para os tecidos e dentro deles. Um grande subgrupo de citocinas estruturalmente relacionadas que regulam a adesão e a migração celular é conhecido como quimiocinas. As citocinas também estão envolvidas em doenças imunológicas, e alguns dos fármacos mais efetivos desenvolvidos para tratá-las têm como alvo as citocinas. imunidade humoral Linfócitos B que reconhecem antígenos proliferam e se diferenciam em plasmócitos que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas. Cada clone de células B expressa um receptor antigênico de superfície celular, o qual é uma forma de anticorpo ligado à membrana, com uma especificidade antigênica única. Diferentes tipos de antígenos, incluindo proteínas, polissacarídios, lipídios e moléculas pequenas, são capazes de elicitar respostas de anticorpos. A resposta das células B aos antígenos proteicos requer sinais de ativação (auxílio) das células T CD4+ (esta é a razão histórica pela qual chamamos essas células T de células auxiliares). As células B podem responder a vários antígenos não proteicos sem a participação de células T auxiliares. Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo sítio de ligação ao antígeno, uma vez que são os receptores antigênicos da superfície da célula B que primeiro reconheceram o antígeno. Polissacarídios e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo da classe (isótipo) denominada imunoglobulina M (IgM). Antígenos proteicosinduzem a produção de anticorpos de diferentes classes (IgG, IgA, IgE) a partir de um único clone de células B, um processo chamado troca de classe (ou isótipo) de cadeia pesada. Essas diferentes classes de anticorpos servem a funções distintas, mencionadas adiante. Células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada ao antígeno. Esse processo, chamado maturação de afinidade, melhora a qualidade da resposta imune humoral. A resposta imune humoral combate microrganismos de várias maneiras. Os anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as células, assim neutralizando-os. A neutralização mediada por anticorpos é o único mecanismo da imunidade adaptativa que detém uma infecção antes que ela se estabeleça; esta é a razão pela qual a elicitação da produção de anticorpos neutralizantes potentes é um objetivo-chave da vacinação. Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os marcam para a fagocitose, porque os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para porções das moléculas de IgG. O sistema complemento é ativado por IgM e IgG, e os produtos do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos. A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos no lúmen dos tecidos de mucosa, como os tratos respiratório e gastrintestinal, prevenindo assim que os microrganismos inalados e ingeridos infectem o hospedeiro. A IgG materna é ativamente transportada através da placenta e protege o recém-nascido até que o sistema imune do bebê se torne maduro. A maior parte dos anticorpos IgG tem meia-vida na circulação de aproximadamente 3 semanas, enquanto outras classes de anticorpos têm meias-vidas de apenas poucos dias. Alguns plasmócitos secretores de anticorpos migram para a medula óssea ou tecidos de mucosa e vivem por anos, produzindo continuamente baixos níveis de anticorpos. Os anticorpos secretados por esses plasmócitos de vida longa fornecem proteção imediata se o microrganismo reinfectar o indivíduo. Uma proteção mais efetiva é fornecida pelas células de memória, que são ativadas pelo microrganismo e rapidamente se diferenciam para gerar grandes números de plasmócitos. imunidade mediada por células Os linfócitos T, células da imunidade celular, reconhecem os antígenos dos microrganismos associados às células e diferentes tipos de células T auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matar as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Seus receptores antigênicos são moléculas de membrana distintas, mas estruturalmente relacionadas aos anticorpos. Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídios derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro denominadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC; do inglês, major histocompatibility complex), as quais são expressas nas superfícies de outras células. Como resultado, essas células T reconhecem e respondem aos antígenos associados a células, mas não aos antígenos solúveis. Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, dentre as quais as mais bem definidas são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (CTLs; do inglês, cytotoxic T lymphocytes). As células T auxiliares atuam principalmente pela secreção de citocinas e por moléculas de membrana, as quais ativam outras células para matar microrganismos, enquanto os CTLs produzem moléculas que matam diretamente as células do hospedeiro. Alguns linfócitos T, denominados células T reguladoras, atuam principalmente na inibição das respostas imunes. Após a ativação nos órgãos linfoides secundários, os linfócitos T naive se diferenciam em células efetoras, e muitas destas deixam os órgãos linfoides e migram para os sítios de infecção. Quando essas células T efetoras encontram novamente os microrganismos associados a células, são ativadas e realizam as funções responsáveis pela eliminação dos microrganismos. As citocinas produzidas pelas células T auxiliares CD4+ recrutam leucócitos, e tanto as citocinas quanto as proteínas de membrana plasmática estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos. Assim, essas células T auxiliam os fagócitos a matar os patógenos infecciosos. Outras células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que ajudam as células B a produzir um tipo de anticorpo chamado IgE e ativam leucócitos denominados eosinófilos, os quais são capazes de matar helmintos grandes demais para serem fagocitados. Algumas células T auxiliares CD4+ 5 permanecem nos órgãos linfoides e usam moléculas de membrana e citocinas para estimular a produção de anticorpos altamente efetivos e funcionalmente especializados pelas células B. CTLs CD8+ matam as células que abrigam microrganismos no citoplasma. Esses microrganismos podem ser vírus que infectam muitos tipos celulares ou bactérias que são ingeridas pelos macrófagos, mas escapam das vesículas fagocíticas no citoplasma (em que são inacessíveis à maquinaria de morte dos fagócitos, amplamente confinadas às vesículas). Com a destruição das células infectadas, os CTLs eliminam os reservatórios da infecção. Os CTLs também matam células tumorais que expressam antígenos reconhecidos como estranhos. em resumo O sistema imunológico é uma rede intricada de células, tecidos e moléculas que trabalham em conjunto para proteger o organismo contra patógenos, como vírus, bactérias e fungos, além de desempenhar um papel na prevenção de doenças e na remoção de células danificadas. Ele é capaz de reconhecer e distinguir entre substâncias próprias e estranhas, desencadeando respostas imunes específicas para combater infecções. O sistema imunológico produz anticorpos, que neutralizam patógenos, e mobiliza células de defesa, como linfócitos, para eliminar ameaças. A memória imunológica permite ao corpo reagir mais rapidamente a patógenos previamente encontrados. Distúrbios no sistema imunológico podem levar a doenças autoimunes ou susceptibilidade a infecções. As respostas imunes são reações do sistema imunológico a estímulos que ameaçam a saúde do organismo. Existem dois tipos principais de respostas imunes: a resposta imune inata e a resposta imune adaptativa. 1. Resposta Imune Inata: É a primeira linha de defesa do corpo contra patógenos. Ela é rápida e não específica, envolvendo barreiras físicas, como a pele e as mucosas, assim como células de defesa, como os macrófagos e neutrófilos, que engolfam e destroem patógenos. A resposta inata também inclui a liberação de substâncias antimicrobianas e a ativação de processos inflamatórios para limitar a propagação da infecção. 2. Resposta Imune Adaptativa: Desenvolve-se ao longo do tempo em resposta a patógenos específicos. Envolve a ação dos linfócitos B e T, que produzem anticorpos e células T citotóxicas, respectivamente. Essa resposta é caracterizada pela especificidade, memória e diversidade. Quando o sistema é exposto a um patógeno, ele cria memória imunológica, permitindo uma resposta mais rápida e eficaz em encontros futuros. Tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa trabalham em conjunto para combater infecções e manter o equilíbrio no organismo. No entanto, desequilíbrios ou falhas nessas respostas podem levar a doenças autoimunes, alergias e outros problemas de saúde. Portanto, as respostas imunes desempenham um papel fundamental na defesa e na manutenção da saúde do corpo.