Anemias Hemolíticas - Mediadas por Anticorpos e Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Prévia do material em texto

HEMATOLOGIA
Conferência 07 - 23/09/14
ANEMIAS HEMOLÍTICAS 
MEDIADAS POR ANTICORPOS
ALOANTICORPOS OU ISOIMUNES 
-Transfusão
-Gestação (ABO/Rh)
2. AUTOANTICORPOS: AUTOIMUNES 
-Adultos: 1:100.000
-Crianças: 0,2: 10.000
-Mulheres: 60%
-87% anticorpos quentes – 43% complemento + IgG
 - 32%: só IgG 25%: só complemento
-13% anticorpos frios
-Linfoma: 23-36 meses
-Manifestação inicial de LES
2A) Anticorpos quentes: temperatura corporal (37ºC)
Anticorpos: IgG e C3b: não fixam complemento, especificidade anti Rh e anti – Banda 3.
Hemólise no SRE (baço), esplenomegalia e anemia variável – desde anemia muito grave a anemia leve.
Doenças associadas: neoplasias de células B, doenças do colágeno e vasculares.
Prova de Coombs D/I +. Detecta a presença de anticorpos na hemácia e anticorpos circulantes.
2B) Anticorpos frios: temperatura em torno de 20º (alguns até em temperatura de 4ºC)
Anticorpos: IgM. Especificidade anti i/I. Fixam complemento (hemólise intravascular): hemoglobinúria, hemoglobinemia. 
Fenômeno de Raynaud. 
Crioaglutininas (aglutinam hemácias a baixas temperaturas): aguda – crônica.
Anemia variável.
Causas do tipo quente: mais de 50% de origem idiopática. Secundárias: LES e outras doenças do tecido conectivo (artrite reumatoide, etc.), leucemia linfocítica crônica, teratoma e drogas (Metildopa e Fludara, principalmente). A mediação da droga é por auto-anticorpo.
Causas do tipo frio: idiopática e secundárias (Mycoplasma pneumonia, mononucleose infecciosa, linfoma maligno, retocolite ulcerativa e criohemoglobinúria paroxística).
ETIOPATOGENIA
Modificação dos antígenos eritrocitários (existem comprovações em animais, mas não foi ainda provada no homem). 
Anticorpos de reação cruzada: Micoplasma. Esses anticorpos agridem as hemácias dos pacientes.
Insuficiência do controle de autoimunização: self –tolerance. Todos temos antígenos próprios, mas o organismo desenvolve uma auto-tolerância para esses antígenos. É o que acontece praticamente com todas as doenças autoimunes: perda dessa tolerância imunológica para aquele tipo de antígeno. Por que acontece isso? Idiopático.
Genética – talvez. Já existem descrições de pcts dentro de uma mesma família com várias doenças autoimunes. Tbm não há um conceito bem fundamentado nisso.
MECANISMO DE HEMÓLISE
Anticorpos quentes: baço, Sistema Reticuloendotelial (SER),
Anticorpos frios: complemento (intravascular), fígado (extravascular, menor parte). 
CLÍNICA
Instalação brusca, esplenomegalia moderada (> 50%) dos casos (AcQ) e na anamnese é comprovada que se trata de uma anemia/doença adquirida. Normalmente esses pcts vão apresentar a doença por volta dos 40 anos de idade.
DIAGNÓSTICO
Hemograma: reticulocitose, macrocitose e eseferocitose.
Doença básica: verificar se não há alguma doença de base que possa ser a causa da anemia hemolítica tem que ficar investigando, pq o pct com LES, por exemplo, pode apresentar FAN positivo tardiamente.
Coombs – teste da antiglobulina humana.
	Uma célula marcada é engolfada pelo macrófago, não é destruída e é feita uma retirada do AC que está recobrindo a hemácia. Retira-se fragmento de membrana e a hemácia voltará como um esferócito. Por isso é obrigatório fazer o teste de Coombs tbm na esferocitose hereditária – para afastar a anemia hemolítica autoimune.
	Toda célula marcada com AC é uma célula marcada para morrer será destruída principalmente no baço. Quando há associação com o complemento, isto significa que essa célula vai ser, em geral, removida na circulação rápida (remoção hepática).
	Teste de Coombs direto e indireto
Direto
	O pct tem a sua hemácia recoberta pelo C3, vc tem um soro de Coombs anti-C3 isso provoca aglutinação, bem visível na lupa ou até mesmo a olho nu = POSITIVO.
	Quando temos só IgG colocamos um soro de Coombs anti-IgG e vai haver aglutinação = POSITIVO.
	Incubação in vivo. 
Indireto
	Verificar se existem anticorpos circulantes no soro do pct. Hemácias que já vêm no kit do exame. Incubação a 37ºC e colocar as hemácias na presença da antiglobulina humana. Se houver, o soro antiglobulina humana fará a aglutinação da hemácia = POSITIVO.
Obs.: Hemoglobina prevalente até os 6 meses de idade: hemoglobina F.
TRATAMENTO
	Corticoides, esplenectomia (se não responder aos corticoides 20% dos casos), imunossupressores (para os pcts que não responderam nem aos corticoides, nem à esplenectomia), anti CD 20 (para o grupo de pcts azarados que não respondeu nem aos corticoides, nem à esplenectomia e nem aos imunossupressores) e tto da doença básica.
	Obs.: alguns pcts que não respondiam aos corticoides, foram submetidos à esplenectomia, não resolveram e depois, quando voltam aos corticoides respondem a estes. Não se sabe o porquê disso.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS INDUZIDAS POR DROGAS
Adsorção de complexos imunes: Quinidina (o complexo imune mediado pelo complemento se liga à hemácia e ela é destruída), Fuadina e Quinina.
Adsorção da droga à célula (hapteno): Penicilina. Retirando-se a Penicilina o caso é resolvido.
Nesses dois casos a hemácia funciona como uma expectadora inocente.
Mecanismo desconhecido: indução de autoimunidade – Alfa metil dopa (anti-hipertensivo mais barato deixou-se de usar nas US devido a esse mecanismo), L dopa e A. mefenâmico (excelente antiinflamatório, mas deixou de ser usado devido a esse problema). A droga provoca uma alteração na superfície da hemácia, induzindo-a a ser reconhecida como estranha o AC liga-se e a destroi.
Adsorção não imunológica: Cefalotina. Não sabe-se como ela funciona. A Cefalotina se liga à hemácia. Não tem-se o teste de Coombs positivo. É difícil realizar o dx.
ANEMIA HEMOLÍTICA
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA
	É uma doença em que existe mediação do complemento: hemólise intravascular = hemoglobinúria (urina em cor de Coca-Cola). Paroxística porque em geral se apresenta por surtos. E sempre vinha após o sono, por isso noturna.
Doença adquiridda – defeito intracorpuscular. Há uma mutação somática da célula tronco hematopoiética, que provoca uma maior sensibilidade ao complemento.
Anemia hemolítica intravascular.
Faixa etária: 10 – 50 anos (40 anos na média). Sobrevida: 10 anos. Doença rara: 1:100 mil a 1:1 milhão preferência por sexo. Sem história familiar.
GENÉTICA
Mutação do gene PIG – A: braço curto do X ativo (sem ser o responsável pelo corpúsculo de Baar). Síntese defeituosa do GPI (glicosilfosfatidilinositol) – a âncora de inúmeras proteínas presentes nas células. Causa, portanto, um defeito de ancoragem celular de diversas proteínas. Todas as células hematopoiéticas apresentam o defeito.
HPN I = células normais. Deficiência total de ancoragem : Célula HPN III (grave). Deficiência Parcial = HPN II. Coexistência de ambas = dois clones mutantes no mesmo pct = quimera hematopoiética (duas células diferentes num mesmo indivíduo).
GPI defeituoso
Deficiência de ancoragem: CD 59 (MIRH) e CD55 (DAF). São eles que protegem a célula com relação ao complemento.
Não há inibição da polimerização do C9 que começa com a clivagem de C5 para C5B. 
Lise celular pelo complemento.
Acidificação do sangue durante o sono – diminuição do pH faz com que a célula se torne mais sensível à ação do complemento (hoje em dia descobriram que ela é independente do sono).
Hemólise intravascular.
CLÍNICA
Hemoglobinúria matutina (após sono - urina cor de Coca-Cola).
Crônica: crises ou contínua.
Hemossiderinúria (decomposição da hemoglobina) – Fe diminuído (pode ter anemia ferropriva).
1/3 dos casos evolui para anemia aplástica. Raramente evolui para Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
Óxido nítrico diminuído: dor abdominal, disfunção erétil, disfagia (disfunção da musculatura lisa).
Trombose venosa: Síndrome de Budd-Chiari, hepatomegalia e ascite. Raramente esplenomegalia.
LABORATÓRIO
Pancitopenia.
 	Teste de HAM (prova do soroácido): mais específico e menos sensível.
Teste de sacarose: mais sensível e menos específico.
Citometria de fluxo:CD55 e CD59 – mais SENSÍVEL. O pct que tem deficiência de CD59 (inibidor reacional de lise de membrana) obrigatoriamente vai fazer hemoglobinúria paroxística noturna. Alguns pacientes que têm deficiência isolada de CD55 e nõa fazem hemoglobinúria.
TRATAMENTO
Suportivo. Tomar cuidado com o ferro. 
O uso de androgênios está praticamente suspenso.
Drogas anti plaquetárias, por causa da trombose. 
Pode ser feito o transplante de MO para casos mais graves. 
Anticorpo monoclonal (Eculizumab) – muito caro (mais de 1 milhão de reais por paciente/ano) e o uso é contínuo.
GLOSSÁRIO
CD55 (DAF): inibidor da convertase de C3 e C5
CD59 (MIRL): inibidor de membrana da lise reacional.
GPI: ... Radical fosfatidil-inositol ligado a um núcleo glicol. Aqui é que há a ligação das proteínas.
Todas as células hematopoiéticas têm essas duas proteínas: CD55 e CD59.
Eculizimab inibe a conversão de C5 em C5b para formar o complexo de ataque à membrana.
PROGNÓSTICO
Leucemia aguda e anemia aplástica. Isso é o que matará esses pcts em geral.
COMPLICAÇÕES
	A complicação mais frequente é o Síndrome de Budd-Chiari, simulando outras doenças abdominais agudas.
	Foram descritos fenômenos trombóticos de veias esplênicas, renais, portais e cerebrais.
	Fatores ligados a um alto risco de trombose durante a evolução da doença são a presença de trombose e/ou infecção quando do dx e idade acima de 54 anos.