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Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 1 MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino. FARMACOLOGIA INTRODUÇÃO AOS ANTIBIÓTICOS (Professora Katy Lísias) A classe de fármacos designadas como antimicrobianos engloba uma gama de subtipos que inclui: antibacterianos, antivirais, anti-helmínticos, antiprotozoários, antifúngicos. Os antibacterianos, por sua vez, agrupam duas grades classes de drogas: os antibióticos e os quimioterápicos. Para melhor entendimento, observe o seguinte esquema: Antimicrobianos: fármacos utilizados para debelar infecções causadas por determinados microrganismos. Antivirais; Anti-helmínticos; Antiprotozoários; Antifúngicos; Antibacterianos: Antibióticos: são antibacterianos que provém de organismos vivos. Podem ser naturais (quando a molécula da droga é totalmente de origem natural; Ex: penicilina, que é extraída de fungos) ou semi-sintéticos (quando uma molécula, de origem natural, é alterada em laboratório; Ex: oxacilina). Quimioterápicos: drogas sintetizadas completamente em laboratório, podendo ser classificadas apenas como sintéticas (Ex: sulfas). Para o nosso estudo, este tipo de antibacterianos será, por critérios meramente didáticos, inserido nos grupos dos antibióticos. Antibiótico é, portanto, uma substância que tem capacidade de interagir com microorganismos unicelulares ou pluricelulares que causam infecções no organismo no intuito de debelar patologias por eles promovidas. Os antibióticos interferem no ciclo de vida destes microorganismos, matando-os ou inibindo seu metabolismo e/ou sua reprodução, permitindo ao sistema imunológico combatê-los com maior eficácia. Chama-se antibioticoterapia o tratamento realizado com antibióticos. Os antibióticos são ácidos orgânicos fracos produzidos por outros microorganismos que apresentam a capacidade de inibir o crescimento (bacteriostáticos) ou matar (bactericidas) outros microorganismos. Observe o gráfico ao lado: a linha vermelha demonstra o crescimento bacteriano em um paciente que não fez uso de um agente antimicrobiano; a linha amarela representa o crescimento bacteriano diante da ação de um agente bacteriostático (como a tetraciclina), administrado no momento indicado pela seta preta; já o gráfico azul, mais abaixo no diagrama, descreve a reação de uma colônia de bactérias diante de um agente bactericida, também administrada no momento indicado pela seta. O gráfico pode confundir um pouco quando se compara a ação dos bactericidas e dos bacteriostáticos, de forma a questionar se ação destes realmente é importante. Contudo, partindo do pressuposto que o crescimento bacteriano é um evento altamente veloz e que o sistema imune do indivíduo, por muitas vezes, é incapaz de debelá-lo, um agente bacteriostático, ao inibir este fenômeno, torna-se uma opção interessante, priorizando a resposta imune do hospedeiro. Portanto, para pacientes que fazem uso de corticóides ou de qualquer outra droga que diminua a ação de seu sistema imunológico, é totalmente contra-indicado, a ele, a prescrição de bacteriostáticos. Para evitar infecções oportunistas nestes casos, devem ser administrados agentes bactericidas. É importante conhecer, também, as concentrações em que os antibacterianos agem. Para que um antibiótico apresente uma eficácia clínica considerável, este fármaco deve atuar em concentrações muito baixas. Caso contrário, o antibiótico pode torna-se tóxico ao paciente, deixando, então, de ser viável. Alguns fármacos desta classe (como as quinolonas) apresentam ainda o efeito pós-antibiótico: essas substâncias, em certos casos, continuam exercendo a sua ação (eficácia clínica) mesmo em concentrações plasmáticas abaixo da mínima. Este efeito não traz malefícios ao paciente; pelo contrário: antibióticos que apresentam este efeito serão posologicamente ajustados, sendo necessárias poucas doses em poucos dias. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 2 CLASSIFICAES DOS ANTIBITICOS A literatura classifica os antibiticos das mais diversas formas: quanto ao radical qumico da droga, quanto ao seu mecanismo de ao, quanto ao seu modo de produo (sinttico, semi-sinttico ou natural), etc. Este captulo utilizar os meios de classificao mais utilizados pela maioria dos autores. CLASSIFICAO DOS ANTIBITICOS QUANTO ESTRUTURA QUMICA DA DROGA Podem ser classificados da seguinte maneira: Antibi ticos β-lactmicos: As penicilinas contm um anel ativo, o anel beta- lactâmico, que partilham com as cefalosporinas. As penicilinas contm um ncleo comum a todas elas e uma regio que varia conforme o subtipo. Todas penicilinas tm a mesma estrutura b sica: cido-6-aminopenicilanico, um anel tiazolidina unido a um anel beta-lactmico que leva um grupo amino livre. Ex: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactâmicos. Tetraciclinas: doxiciclina, metaciclina, tetraciclina. Macroldeos: eritromicina, azitromicina. Aminoglicosdeos: gentamicina, neomicina. Sulfonamidas: sulfametoxazol. Quinolonas: levofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino. Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol. Polipeptdicos: polimixina B, bacitracina. Glicopeptdicos: vancomicina. CLASSIFICAO DOS ANTIBITICOS QUANTO AO MECANISMO DE AO Podem ser classificados da seguinte maneira: Inibio da sntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina. Alterao da permeabilidade da membrana celular: polimixina. Inibio reversvel da sntese proteica: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina. Alterao da sntese de protenas (30 S) levando morte celular: aminoglicosídeos. Afeta o metabolismo dos cidos nuclicos: rifampicina (inibio da RNA-polimerase); quinolonas (inibio das topoisomerases, enzimas respons veis por estabilizar a molcula de DNA bacteriana no momento da replicao). Antimetab litos: trimetoprima e sulfonamidas (bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do microorganismo). Acima citado, est o mecanismo de ao geral dos respectivos antibiticos. Contudo, ao longo deste captulo, detalharemos ainda mais o mecanismo de ao dos seguintes f rmacos: β-lactmicos, sulfonamidas, macroldeos, cloranfenicol (derivado do nitrobenzeno) e quinolonas. No prximo captulo, abordaremos mais peculiaridades referentes s principais classes de antibiticos. PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBITICOS Alguns antibiticos podem apresentar efeitos indesej veis j conhecidos. A prpria penicilina, por exemplo, no tem efeitos secund rios significativos, mas pode raramente causar reaes alrgicas e at choque anafil tico em indivduos susceptveis. TOXICIDADE Existem f rmacos que podem causar reaes de toxicidade em certos indivduos, toxicidade esta que pode ser local ou tomar escalas sistmicas. Antibiticos como eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol e cefalosporinas so conhecidos por sua capacidade de gerar efeitos txicos locais, tais como: irritao g strica (quando por via oral), dor e formao de abscessos (quando por via intramuscular). importante conhecer estas propriedades uma vez que seria contra-indicado prescrever tais drogas para indivduos com afeces estomacais. OBS1: H drogas que causam uma grande irritabilidade no local de sua administrao intramuscular. Percebe-se ainda que, no momento da aplicao, alguns f rmacos admitem a realizao de uma massagem no local, enquanto outros, no. No caso do Benzetacil (benzilpenicilina ou penicilina G), por exemplo, aps ser administrado, contra-indicada a realizao de massagem no local. Isso ocorre pois f rmacos injet veis na forma de suspenso (f rmaco em forma de cristais diludos em lquido especfico, que servir de veculo), quando so atritados, devido a sua prpria estrutura espacial, podem causar leses importantes das fibras musculares, o que podepredispor ao desenvolvimento de um processo inflamatrio e, eventualmente, necrose. Entretanto, quando o f rmaco injet vel administrado na forma de soluo (ou seja, o prprio princpio ativo do f rmaco se encontra na forma lquida), o atrito da regio da administrao , por vezes, indicada para melhorar a prpria absoro da droga. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 3 Outro problema do uso de antibiticos representado pelas reações de hipersensibilidade. Este alarmante quadro toma propores mdicas importantes por se tratar de manifestaes imprevisveis, que independe da dose administrada, mas sim, das caractersticas imunolgicas do paciente. Da a necessidade de se realizar testes alrgicos antes da prescrio de certos f rmacos, uma vez que o sistema imune altamente mut vel e, de acordo com fase pela qual este sistema est passando, um indivduo pode ser alrgico ou no a um determinado antibitico. Os principais antibiticos que causam tais reaes so: penicilinas, cefalosporinas e sulfonamidas. OBS2: De um modo geral, para gerar uma resposta imune de hipersensibilidade, independentemente da natureza do antgeno (seja ele um micrbio ou um antimicrobiano), necess rio dois momentos de contato: um para a produo de anticorpos (IgE, geralmente) e clulas de memria; e outro para que estes IgE reajam com clulas secretoras de histamina (mastcitos, basfilos e macrfagos). Entretanto, h medicamentos capazes de desencadear a liberao de histamina sem que seja necess rio um contato prvio e produo de IgE. Estes f rmacos agem diretamente sobre as clulas produtoras de histamina, fazendo-as liberar este mediador independente da formao de anticorpos. Alguns anestsicos e f rmacos como penicilinas, cefalosporinas e sulfonamidas podem realizar esta reao, constituindo uma via de hipersensibilidade no-imunolgica. RESISTNCIA BACTERIANA A resistncia bacteriana a capacidade dos microrganismos em resistir aos efeitos de um antibitico ou antimicrobiano. Esta resistncia pode ser adquirida por via natural ou adquirida, a qual pode acontecer por meio de quatro mecanismos: transformao, conjugao, transduo e/ou mutao. Natural (primria ou essencial): no constitui um problema clnico significativo. Neste caso, a bactria j apresenta um fator gentico resistente a um dado antibitico e no capaz de propagar este seu fator. Na maioria dos casos, o microorganismo simplesmente no expressa o alvo de ao de uma determinada droga (como ocorre no caso do Mycoplasma pneumoniae, que no afetado pelos β-lactmicos por no possuir parede celular, que a estrutura-alvo de ao desses antibiticos). Adquirida (secundria): constitui um problema clnico significativo, pois o fator gentico respons vel pela resistncia a um dado antibitico pode ser propagado para outras bactrias. Neste caso, a resistncia desenvolvida por um microorganismo (antes sensvel), principalmente devido ao uso inadequado de um antibitico ou utilizao de uma dosagem errada. O mecanismo da resistncia pode acontecer por mutação ou por transferência gênica (conjugao, transformao e transduo). o Mutao: alterao gentica causada aps a exposio ao f rmaco que ocorre entre os microorganismos, gerando uma resistencia. Os microrganismos Staphylococcus aureus e Escherichea coli so resistentes a ao das quinolonas, cujo alvo a topoisomerase II. Isso porque estas enzimas, no caso desses microrganismos, apresentam diferenas estruturais das enzimas convencionais. Tal mutao devida a um contato prvio com o antibitico, que adentrou no ncleo da bactria e alterou a transcrio desta enzima. o Conjugao: passagem de genes de uma clula doadora para outra receptora atravs de contato direto (por meio de fmbrias). Este mecanismo acontece principalmente com os Bacilos Gram-negativos. O Haemophilus influenzae uma bactria resistente a penicilina capaz de sintetizar a β-lactamase, enzima respons vel por clivar e inativar os antibiticos β-lactmicos. Sugere-se que este fator de resistncia tenha sido adquirido por esta bactria via conjugao e que ainda pode ser passado para outras bactrias por meio deste mesmo mecanismo. o Transduo: o gene de resistncia captado em uma bactria transferido por meio de um bacterifago para outra bactria. O Staphylococcus aureus pode receber os genes de produo da β- lactamase por meio da transduo. o Transformao: incorporao de DNA do meio para o interior da bactria. Os Pneumococos so capazes de realizar este mecanismo. Eles so resistentes penicilina no pela produo da β- lactamase, mas por apresentarem genes que fazem com que o microrganismo deixe de expressar a protena ligante de penicilina (PLP), impedindo a ligao e a ao da penicilina. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 4 OBS3: Para prescrever antibiticos, necess rio, portanto, muita cautela. O ideal, antes de toda e qualquer prescrio, a realizao do antibiograma, um tipo de ensaio laboratorial que mede a susceptibilidade/resistncia de uma bactria a um ou mais agentes antimicrobianos. Entretanto, em certas infeces, necess rio o uso precipitado de antibiticos para tentar salvar o paciente (baseando-se em dados estatsticos para promover uma antibioticoterapia emprica). Mesmo assim, a an lise da cultura da bactria imprescindvel, e ao se prescrever um antibitico “s cegas”, pode ser necess rio a utilizao de um antibitico de amplo espectro de ao e/ou cuja efic cia j tenha sido relatada para determinado agente patognico. OBS4: O mtodo mais simples e barato para prevenir a contaminao e uma possvel resistncia bacteriana a higienizao. Inclusive, o simples ato de lavar as mos antes e depois do contanto com um paciente, reduz drasticamente os ndices de infeco hospitalar e, com isso, a necessidade do uso de antibiticos. Quando a bactria, por meio da mutao, transduo, transformao ou conjugao, passa a apresentar um fator gentico que imprime resistncia a um f rmaco especfico, ela deve ento expressar algum evento celular que culmine no desvio da ao do antibitico, caracterizando, assim a resistncia microbiana. O modo pelo qual a bactria manifesta resistncia a um dado antibitico se d por meio de trs mecanismos: O frmaco no atinge o seu alvo: este mecanismo pode ocorrer por alteraes de porinas (poros aquosos) ou das bombas de efluxo. Alteraes das porinas: partindo do pressuposto que os antibiticos so f rmacos hidrossolveis (ver OBS5), eles necessitam de um canal para entrar na clula bacteriana e agir em seu stio de ao. Estes canais so as porinas. Alteraes conformacionais nestes canais, via induo gentica, garantem resistncia da bactria aos antibiticos. Este mecanismo comum aos organismos Gram-negativos, o que que garante resistncia tetraciclina e aos aminoglicosdeos. Alterao da bomba de efluxo: esta bomba capaz de captar o f rmaco que entrou via porina e imediatamente lan -lo para fora da clula. Alteraes nesta bomba, mimetizando-a, auxiliam no mecanismo de resistncia bacteriana que ocorre principalmente com a tetraciclina e as quinolonas. O frmaco inativado: neste caso, a bactria passa a produzir enzimas que inativam o f rmaco antes que este chegue a agir em seu rgo alvo. As principais enzimas so: β-lactamases produzidas por estafilococos, gonococos e Haemophilus: inativam a penicilina G Acetiltransferases e fosfotransferases produzidas por E.coli: inativam os aminoglicosdeos CAT produzida por E.coli, H. influenzae: inativa o cloranfenicol O alvo alterado: assim como ocorre com o mecanismo de resistncia dos Pneumococos, o stio alvo de um determinado f rmaco pode ser alterado, impedindo a sua ligaoe ao na clula bacteriana. No caso do Pneumococos, ocorre alterao na protena ligante de peniclina, dificultando a interao entre o f rmaco e seu stio de ao. OBS5: A maioria dos f rmacos disponveis no mercado hidroflica, ou seja, apresentam um coeficiente leo/ gua baixo, diferentemente dos corticides, os principais f rmacos lipoflicos. Na maioria dos casos, o car ter predominante dos antibiticos hidroflico. Entretanto, a regra geral dita que: para que um f rmaco seja realmente eficaz, ele deve apresentar propriedades hidroflicas e propriedades lipoflicas co-associadas. OBS6: Resistncia cruzada. Um dado microrganismo, j resistente a um certo antibitico, pode se tornar resistente a outras drogas atravs do processo denominado resistncia cruzada. Neste processo, o microrganismo pode aumentar seu espectro de resistncia por meio de dois mecanismos: (1) semelhana qumica e espacial entre as duas drogas; (2) drogas com o mesmo mecanismo ou stio de ao. Por esta razo, este mecanismo de resistncia cruzada comum entre f rmacos quimicamente relacionados ou atravs do seu mecanismo de ao, tais como sulfonamidas e tetraciclinas. OBS7: Preveno da resistncia a antibi ticos: No usar antibiticos de modo indiscriminado e inadequado, como por exemplo, para tratar doenas virais. Nestes casos, o mais indicado tratar os sintomas da infeco e esperar a morte natural da cepa por ao do prprio sistema imunolgico; Utilizar por perodo de tempo adequado para debelar as colnias de microrganismo de forma completa. Caso contr rio, se depois do uso incompleto do antibitico a cepa ainda resistir, o indivduo estar sujeito a formao de cepas ainda mais resistentes quele mesmo medicamento; Preferir antibiticos de ao r pida e seletiva (espectro de ao estreito). Quanto mais seletivo for o antibitico para aquele microrganismo, menor ser a probabilidade de outras cepas desenvolver resistncia aos antibiticos, alm de tornar menores as chances de destruio da flora residente; Lancar mo da associao de f rmacos quando houver necessidade. OBS8: Uso incorreto de antibi ticos: No tratamento de infeces virais ou auto-limitadas: caxumba, sarampo, etc; Na terapia da febre de origem indeterminada; Falta de informao bacteriolgica nas terapias antimicrobianas. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 5 SUPERINFECÇÃO A superinfeco consiste no surgimento de uma nova infeco durante o tratamento da infeco prim ria. Este mecanismo est mais associado ao uso de antibiticos de amplo espectro (penicilinas de amplo espectro, cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol). comum, por exemplo, pacientes que fazem uso de antibiticos de amplo espectro ou de antibiticos em associao desenvolver superinfeces por Candida, que se manifesta na forma de pequenas vesculas orais denominadas vulgarmente de “sapinhos”. Quando se faz uso de antibiticos de amplo espectro ou antibiticos associados a outros f rmacos, o que se observa uma diminuio da flora bacteriana residente que, por natureza, representa um importante mecanismo de combate a infeces oportunistas. Diminuindo a flora normal, diminui-se a defesa do organismo contra microrganismos oportunistas, cujos representantes principais so os fungos. Os locais mais afetados so: orofaringe, intestinos, trato respiratório, trato geniturinário. Geralmente, ocorre quando as defesas do hospedeiro esto comprometidas. FATORES DE ESCOLHA DO ANTIBITICO Para prescrever corretamente um antibitico, necess rio avaliar alguns parmetros, tais como: Locais da infecção: o mdico deve garantir que o antibitico alcance o local da infeco de maneira adequada e na concentrao mnima necess ria. Certas infeces causam distrbios na circulao da regio afetada, sendo necess rio ao mdico corrigir primeiramente este defeito, para s ento poder administrar a droga. Idade: deve-se ter cuidado antes de prescrever antibiticos para crianas e idosos. A principal causa dessa preocupao a falta de maturao ou pr-falncia do fgado, principal stio de biotransformao dos antibiticos. Realização do antibiograma: um exame laboratorial que visa orientar o mdico na consulta clnica a escolher o antibitico mais apropriado para a infeco bacteriana do paciente. O material biolgico (saliva, escarro, urina, fezes, etc) colhido e cultivado em meio da cultura bacteriano, sendo ento testado o crescimento bacteriano aps a exposio a uma srie de discos com antibiticos. A partir da, observa-se a formao de halos (quando no resistentes) ou manuteno do padro de crescimento (quando resistentes), como mostra a figura ao lado. Terapia empírica x Terapia direcionada: a terapia emprica o critrio de escolha para debelar uma infeco no perodo enquanto o resultado indispens vel do antibiograma disponibilizado. Esta terapia embasada apenas na experincia do mdico e nos nveis de evidncia de estudos e do servio hospitalar. Quando conhecido o resultado do antibiograma, por muitas vezes, necess rio alterar o tratamento, suspendendo o primeiro e prescrevendo um novo, de acordo com o previsto no antibiograma (terapia direcionada), ao qual as bactrias no impuseram resistncia. Uso de Bactericida x Bacteriostático: como vimos, agentes bactericidas causam a morte de colnias bacterianas, enquanto os agentes bacteriost ticos diminuem o processo de multiplicao dessas colnias. Visto isto, fica claro que o uso de bacteriost ticos se baseia na competncia do sistema imune em debelar por si s a infeco, contando apenas com a ajuda de um fator bacteriost tico. contra-indicado, portanto, prescrever bacteriost ticos para indivduos imunocomprometidos (que fazem uso de corticides, aidticos, etc). Mesmo sabendo que um microrganismo sensvel a um dado bacteriost tico, se for o caso de um paciente imunocomprometido, ainda contra-indicada a sua prescrio, uma vez que a infeco no ser debelada e o ndice de mutaes e obteno de resistncia ser maior. Medidas profiláticas: os f rmacos antibiticos podem ser utilizados, em certos casos, com o intuito de realizar preveno: aps cirurgias infectadas ou potencialmente contaminadas, aps contatos entre pessoas sadias e indivduos infectados, leses perfurantes na cavidade abdominal, etc. ASSOCIAES DE ANTIBITICOS Em dois casos, os antibiticos devem ser administrados de forma associada: Tratamento de infecções bacterianas mistas: quando o indivduo est infectado por mais de uma espcie de agente etiolgico. Tratamento de infecções graves cuja causa seja desconhecida: neste caso, como no se conhece o agente etiolgico, mesmo antes do antibiograma, deve-se iniciar uma terapia emprica, geralmente com associao de medicamentos ou com o uso de antibiticos de amplo espectro. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 6 Estas medidas pr-citadas, ou seja, o uso de antibiticos de amplo espectro ou a associao de antibiticos, podem trazer algumas desvantagens e prejuzos para o paciente, tais como: Risco de toxicidade; Seleo de microorganismos resistentes; Maior custo para o paciente; Surgimento de uma superinfeco (ver o tpico Problemas com o uso de antibióticos). ANTIBITICOS β-LACT MICOS Os antibiticos β-lactmicos apresentam em comum um anel β-lactmico, formado por trs carbonos e um nitrognio. esta estrutura que confere droga a sua caracterstica antibitica bactericida. Se porventura algum fator do meio quebrar este anel, a droga torna-se inativa. Os principais representantes deste grupo so: penicilina e seus derivados (como ampicilina e amoxicilina), cefalosporinas, menobactmico e carbapenem. As principais caractersticas dos f rmacos que compemeste grupo so as que seguem: So drogas bactericidas, para ambos os tipos de microrganismos, seja Gram positivos ou negativos; Diferem pelo tipo de microorganismo inibido; Apresentam mesmo mecanismo de ao. OBS9: Outros f rmacos que devem ser descritos nesta mesma ocasio so os inibidores da β-lactamase, f rmacos que se ligam de forma irreversvel enzima β- lactamase e impede a sua ao Como se sabe, esta enzima serve como um mecanismo de resistncia para bactrias contra antibiticos β-lactmicos, uma vez que ela capaz de clivar o anel que confere a ao bactericida deste grupo de antibiticos. Os inibidores da β-lactamase no so conceituados como antibiticos por no apresentarem ao bacteriost tica ou bactericida. Entretanto, eles se fazem necess rios, por exemplo, para o tratamento de infeces por microrganismos produtores de β-lactamase quando se quer utilizar penicilinas. Isso significa que em casos de infeces por estes microrganismos, contra-indicada a prescrio de penicilina isolada, ao menos que ela seja prescrita conjuntamente a um inibidor da β-lactamase (clavulanato, sulbactam ou tazobactam). Por muitas vezes, estas substncias j esto associadas aos antibiticos dentro da prpria frmula farmacutica. MECANISMO DE AO O principal mecanismo de ao dos antibiticos β-lactmicos a inibio da sntese da parede celular. Para entender este mecanismo em nvel molecular, devemos revisar um pouco sobre esta estrutura. A parede celular bacteriana uma estrutura rgida que recobre a membrana citoplasm tica e confere forma s bactrias. uma estrutura complexa composta por peptidoglicanos, polmeros de carboidratos ligados a protenas como a murena, com funes protetoras. Ela est presente em algumas espcies infecciosas a endotoxina lipopolissacardeo (LPS), substncia que pode levar reaes excessivas do sistema imunit rio, podendo causar morte no hspede devido a choque sptico (principalmente quando estimula receptores CD14 em macrfagos e moncitos). por meio da parede celular e da Tcnica de Colorao Gram (nome em homenagem a Christian Gram) que se pode classificar o tipo de bactria. As paredes de bactrias Gram-negativas e Gram-positivas apresentam diferenas estruturais marcantes. Bactrias Gram-negativas (coram-se em vermelho) possuem uma parede composta de v rias camadas que diferem na sua composio qumica e, consequentemente, mais complexa que a parede das Gram- positivas (coram-se em azul) que, apesar de ser mais espessa, apresenta predominantemente um unico tipo de macromolcula. O conhecimento das diferenas entre as paredes de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas da mais alta relevancia para o estudo dos mecanismos de ao dos quimioter picos, de patogenicidade e de outros tantos assuntos que estaro relacionados diretamente composio qumica e estrutura da parede bacteriana. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 7 Na maioria das bactérias, a parede celular deve a sua rigidez a uma camada composta por uma substância somente encontrada em procariotos e que recebe diferentes denominações como: mucopeptídeo ou peptidoglicano. O peptidioglicano representa a maior parte da parede das bactérias Gram-positivas, atingindo de 15% a 50% da massa seca da bactéria, ao passo que nas Gram-negativas não ultrapassa 5%. Trata-se de uma macromolécula formada por um arcabouço composto de uma alternância de N-acetil-glicosamina (NAG) e ácido N-acetilmurâmico (NAM). A este último, encontram-se ligadas, covalentemente, cadeias laterais de tetrapeptídeos (L-alanina, D-glutamato, mesodiaminopimelato e D-alanina) que estabelecem a reação cruzada entre dois peptidoglicanos, constituindo polímeros de polissacarideos ligados a proteínas. O número de interligações entre as cadeias laterais de tetrapeptídeos em bactérias Gram- positivas é bem superior ao encontrado em bactérias Gram- negativas. Em contrapartida, a Gram-negativa apresenta uma dupla camada externa de lipopolissacarídeos (fosfolipídios e proteínas), ao passo que as Gram-positivas não apresentam ou, raramente, apresentam apenas uma fina camada de lipopolissacarídeos envolvendo a sua espessa camada de mucopeptídeo. Esta camada, nas Gram- positivas, geralmente é ausente. Resumindo o que foi descrito no texto acima, temos: Bactérias Gram-negativas: apresentam uma parede celular revestida por uma membrana externa de LPS e uma fina camada de peptideoglicano. A simples presença desta membrana externa de LPS confere maior resistência e proteção às bactérias Gram-negativas, sendo suas infecções, portanto, mais difíceis de debelar. Bactérias Gram-positivas: apresentam uma parede celular formada apenas por uma espessa camada de peptideoglicano, sendo ela, muitas vezes, isenta de membrana de LPS externa. A ausência frequente desta membrana externa de LPS confere menor proteção às bactérias Gram-negativas, que apresentam uma espessa camada de peptidoglicano mas que só lhe confere uma forma mais rígida. OBS10: fato das bactérias Gram-negativas serem muito mais protegidas e difíceis de combater reside no fato de a camada externa de lipopolissacarídeos, presentes neste tipo de microrganismo, ser uma barreira altamente impermeável à maioria dos antibióticos. Isso acontece pois, para que o antibiótico (dotado de moléculas altamente hidrofílicas) ultrapasse a membrana para chegar ao seu sítio de ação na bactéria, ele deve atravessar por proteínas carreadoras (difusão facilitada) ou por aqua-porinas (poros aquosos) presentes na membrana externa da bactéria. Entretanto, o tamanho da molécula interfere na passagem por estes poros, uma vez que diâmetro de abertura deste canal é pré-determinado. Este fato seleciona e interfere ainda mais a passagem e ação dos antibióticos, pois um pequeno número de antibióticos é compatível estruturalmente para conseguir atingir essas bactérias Gram-negativas por meios dos poros aquosos. A parede celular é produzida em três fases: (1) produção dos principais compostos da parede celular ainda no citoplasma, (2) passagem dessas substâncias por meio da membrana citoplasmática e (3) formação da malha de peptidoglicano através da ligação estabelecida por enzimas, formando, enfim, a parede celular. Esta fase 3 da produção da parede celular consiste em uma reação de transpeptidação, intermediada pela enzima transpeptidase. A ação desta enzima é catalisada por uma proteína chamada de proteína ligante de penicilina (PLP), presente na membrana interna da bactéria (note que esta membrana não constitui um componente da parede celular). Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 8 Conhecendo bem a estrutura da parede celular bacteriana em cada tipo de bactria, fica mais f cil entender o mecanismo de ao dos β-lactmicos. Quando, porventura, o indivduo faz uso destes antibiticos, se ele for estruturalmente compatvel com os poros aquosos, garante sua entrada. A partir da, o antibitico cruza a malha formada pela camada de peptidoglicano para se ligar a protena ligante de penicilina (PLP). Esta PLP, alm de apresentar um stio de ligao para antibiticos β-lactmicos, ela capaz de catalisar a reao de transpeptidao (que, como vimos, consiste na formao das ligaes do peptidoglicano da parede celular). Uma vez ligando-se PLP, o β-lactmico passa a inativ -la, inibindo a reao de transpeptidao, interferindo, assim, na produo da parede celular das bactrias. Alm deste mecanismo pr-citado, os β-lactmicos inibem o chamado fator de inativao de enzimas autolticas bacterianas. Uma vez inibido o fator de regulao dessas enzimas autolticas, elas passam a se ativar indiscriminadamente e destruir as organelas que compem a clula bacteriana. OBS11: importante lembrar da presena e interfernciadas enzimas β-lactamases (j vistas na OBS9). Estas enzimas, capazes de inibir os antibiticos β-lactmicos, esto presentes no chamado espao periplasmtico, ou seja, entre a camada de peptidoglicanos e a membrana bacteriana interna. Esta localizao mais um fator de defesa bacteriana: antes mesmo de a penicilina, por exemplo, se ligar ao seu receptor na membrana interna (a PLP), essas enzimas agem destruindo este f rmaco, incapacitando a sua ao. Da a importncia do uso dos f rmacos inibidores da β-lactamase. OBS12: A maioria das bactrias apresenta PLP em suas membranas internas, mas apenas a minoria deste grupo sensvel aos antibiticos β-lactmicos. Esta afirmativa no se deve apenas ao fato da presena das β-lactamases, Inclusive, h bactrias que no produzem β-lactamases mas que no antibiograma se mostram resistentes a estes f rmacos. Este fato se justifica pelo grande nmero de isoformas de PLP, que mantm a mesma funo, mas no o mesmo domnio de ligao para os β-lactmicos. OBS13: Alm de isoformas de PLPs, existem isoformas de β-lactamases, de forma que aquelas que conseguem quebrar o anel β-lactmico das penicilinas so chamadas de penicilinases, enquanto que aquelas que conseguem inativar as cefalosporinas so as cefalosporinases. Este fato importante para afirmar que nem toda bactria que produza β- lactamase resistente penicilina, por exemplo, uma vez que a isoforma que ela produza possa ser a cefalosporinase. PENICILINAS A penicilina um antibitico natural derivado de um fungo, o bolor do po Penicillium notatum. Ela foi descoberta em 15 de setembro de 1928, pelo mdico e bacteriologista escocs Alexander Fleming e est disponvel como f rmaco desde 1941. Hist rico. A penicilina foi descoberta em 1928, quando Alexander Fleming saiu de frias e esqueceu algumas placas com culturas de microrganismos em seu laboratrio no Hospital St Mary, em Londres. Quando voltou, reparou que uma das suas culturas de Staphylococcus tinha sido contaminadas por um bolor, e em volta das colnias deste no haviam mais bactrias. Ento Fleming e seu colega, Dr. Pryce, descobriram um fungo do gnero Penicillium, e demostraram que o fungo produzia uma substncia respons vel pelo efeito bactericida, a penicilina. Esta foi obtida em forma purificada por Howard Florey e Ernst Chain da Universidade de Oxford, muitos anos depois, em 1940. Eles comprovaram as suas qualidades antibiticas em ratos infectados, assim como a sua no- toxicidade. Em 1941, os seus efeitos foram demostrados em humanos. O primeiro homem a ser tratado com penicilina foi um agente da polcia que sofria de septicemia com abcessos disseminados, uma condio geralmente fatal na poca. Ele melhorou bastante aps a administrao do f rmaco, mas veio a falecer quando as reservas iniciais de penicilina se esgotaram. Em 1945, Fleming, Florey e Chain receberam o Prmio Nobel de Fisiologia e Medicina por este trabalho. A penicilina salvou milhares de vidas de soldados dos aliados na Segunda Guerra Mundial. Durante muito tempo, o captulo que a penicilina abriu na histria da Medicina parecia prometer o fim das doenas infecciosas de origem bacteriana como causa de mortalidade humana. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 9 Tipos de Penicilinas. Penicilina G (benzilpenicilina): a nica penicilina de origem natural. o f rmaco de escolha para infeces causadas tanto por cocos Gram-positivos (como o Streptococcus pyogenes) e alguns Gram-negativos (como o N. meningitidis). A penicilina G completamente inst vel em meio cido. Por isso, no deve ser utilizada por via oral, mas por via intravenosa ou por via intramuscular na forma de suspenso (portanto, no se pode atritar ou massagear a regio da aplicao, pois as micropartculas da droga, que no ficam totalmente solveis, podem lesionar fibras musculares e provocar uma reao inflamatria local). Ela sensvel s β-lactamases bacterianas. A principal especialidade farmacutica comercializada da penicilina G a Benzetacil (benzilpenicilina + benzatina). Sua administrao injet vel caracterizada por irritao dolorosa intensa. importante saber ainda que a forma de comercializao da penicilina G geralmente feita com procana e/ou benzatina na mesma frmula, anestsicos locais respons veis no s para aliviar a irritao, mas por manter a dosagem da penicilina G por longos perodos: isso ocorre porque as molculas do antibitico tm dificuldades de se desprender das molculas do anestsico, fazendo com que as concentraes de penicilina permaneam elevadas por um longo tempo, sendo necess rias administraes peridicas espor dicas (tanto que, uma segunda dose, geralmente, feita com cerca de 10 dias aps a primeira). Penicilina V (fenoximetilpenicilina): um tipo de penicilina sinttica mais est vel em meio cido, podendo, inclusive, ser administrada por via oral. Por esta razo, necess ria uma observao especial para a alimentao do paciente, uma vez que os antibiticos, de um modo geral, apresentam a capacidade de aderir molculas de nutrientes, formando partculas maiores, o que pode dificultar a sua absoro e o seu efeito. Portanto, se o paciente faz uso de penicilinas (ou antibiticos em geral) prximo ao perodo das refeies, correr o risco deste antibitico no ser absorvido ou apresentar uma ao consideravelmente diminuda. Esta penincilina sensvel as β-lactamases bacterianas. Penicilinas resistentes β-lactamases: so penicilinas semi-sintticas de administrao oral (tambm longe das refeies). Os principais representantes so Oxacilina e Nafcilina. A meticilina, tambm enquadrada neste grupo, no mais utilizada na clnica (por apresentar um alto grau de nefrotoxicidade), mas sim em testes laboratoriais para testar a resistncia de bactrias contra este grupo de penicilinas. Estas penicilinas, mesmo apresentando anel β-lactmico, no sofrem ao das enzimas β-lactamases das bactrias. Isso porque a molcula destas penicilinas apresentam estrutura tal que protegem o anel seu β-lactmico, impedindo a ao clivadora das enzimas bacterianas. Entretanto, existem cepas de Staphylococcus aureus resistentes meticilina (S.A.R.M.) que tambm so resistentes a uma gama de outros antibiticos. Estes so respons veis por srias infeces hospitalares. A explicao para tamanha resistncia dessas bactrias reside na presena de isoformas variadas de PLP e de β- lactamases. Penicilinas de amplo espectro de ao: um tipo de penicilina semi-sinttica sensvel as β-lactamases bacterianas. O principal representante a Amoxicilina. O seu uso deve ser feito em associao ao clavulanato (inibidor de β-lactamase). Uso Teraputico das Penicilinas. As penicilinas so indicadas para os seguintes usos clnicos: Infeces pneumoccicas: Pneumonia pneumoccica, Meningite pneumoccica. Infeces estreptoccicas: Faringite estreptoccica, Pneumonia, artrite, meningite e endocardite, Infeces causadas por outros estreptococos. a primeira escolha para infeces bacterianas causadas por organismos Gram-positivos e outros que no sejam suspeitos de resistncia. geralmente eficaz contra espcies Gram-positivas ou de Streptococcus, Clostridium, Neisseria, e anarobios excluindo Bacteroides. Usa-se em casos de meningite bacteriana, bactermia, endocardite, infeces do tracto respiratrio (pneumonia ), faringite, escarlatina, sfilis, gonorreia, otite mdia e infeces da pele causadas pelos organismos referidos. CEFALOSPORINAS As cefalosporinas so antibiticos semelhantes s Penicilinas, sendo mais est veis em meio cido. So isoladas do fungo Cephalosporium. Por tambm serem enquadradas no grupo dos β-lactmicos, as cefalosporinas tambm apresentam um anel β-lactmico que pode ser clivado por β-lactamases do tipo cefalosporinases.Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 10 Classificação das Cefalosporinas. As cefalosporinas so classificadas de acordo com as suas geraes, de modo que a primeira mais ativa contra bactrias Gram-positivas, enquanto que as demais so mais ativas contra bactrias Gram-negativas. O que as diferenciam so os seus respectivos espectros de ao. Cefalosporina de 1ª geração: o Tem como prottipos Cefalexina e Cefalotina; o So utilizados em infeces contra cocos Gram-positivos (Pneumococos, Stafilococos e Streptococos), principalmente no trato urin rio. Cefalosporina de 2ª geração: o Prottipo: Cefuroxime, Cefaclor, Ceforanida; o Infeces contra cocos Gram-negativos; o Usada no tratamento de infeces das vias areas superiores e inferiores (sinusite, otite e infeces de vias areas inferiores) causadas principalmente pelo Haemophylos influenzae. Cefalosporina de 3ª geração: o Prottipo: Cefotaxima, Ceftriaxone; o Amplo espectro para microrganismos Gram-negativos (Neisseria); o Usada no tratamento de gonorrira, meningite (as cefalosporinas de 3 gerao apresentam uma boa difuso na barreira hemato-encef lica), etc. Cefalosporina de 4ª geração: o Prottipo: Cefepima (Celaxin®); o Amplo espectro para microrganismos Gram-negativos (Neisseria); o Maior resistncia as β-lactamases do que as de 3 gerao. TETRACICLINAS As tetraciclinas foram descobertas por Lloyd Conover, da farmacutica Pfizer. A patente de 1955. As tetraciclinas so inibidores especficos do ribossomo procaritico (bacteriano). Elas bloqueiam o receptor na subunidade 30S que se liga ao RNAt durante a traduo gnica. Como o ribossomo eucariota das clulas humanas substancialmente diferente, no afetado. A sntese de protenas , portanto, inibida na bactria, o que impede a replicao e leva morte celular. As principais caractersticas das tetraciclinas so: So substncias quelantes, ou seja, que se ligam a c tions bivalentes (c lcio, magnsio) e trivalentes (alumnio) e geram molculas de elevado peso molecular que causa a diminuio na absoro e ao desses antibiticos. por este motivo que as tetraciclinas no devem ser utilizadas junto ingesto de leite e seus derivados; So contra-indicadas para crianas (com at 8 anos) e gr vidas, uma vez que as molculas destes antibiticos impregnam tecidos ricos em c lcio, como os dentes e ossos. Crianas que fazem uso de tetraciclinas podem apresentar descolorao marrom-amarelada do esmalte dos dentes; So antibiticos bacteriost ticos de amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas) e ainda agem contra alguns protozo rios (amebas); Deve ser tomada longe das refeies; No devem ser ingeridas com barbitricos e lcool uma vez que essas substncias podem funcionar como indutores enzim ticos (ver OBS15); Usadas no tratamento de lcera (H. pylori), acne, bronquite, pneumonia. Para o tratamento do H. pylori, as tetraciclinas devem ser utilizadas associadas a inibidores de bomba (como o omeprazol); Apresentam amplo espectro, so bacteriost ticos, inibem sntese protica, agem contra Gram-positivas e negativas e servem pra alguns protozo rios como a ameba. OBS14: Uma das formas de tratar gastrite se faz atravs do uso de hidrxido de alumnio. Entretanto, o uso concomitante desta substncia e da tetraciclina contra-indicado, uma vez que o alumnio (um c tion trivalente), administrado para neutralizar a acidez g strica, interage com as molculas da tetraciclina, formando molculas gigantes de difcil absoro intestinal e, desta forma, dificultando a farmacodinmica destes antibiticos. OBS15: Os barbitricos (anestsicos gerais como o tiopental e pentobarbital; e anticonvulsivantes como fenobarbital) e o lcool (quando ingerido de forma crnica) podem funcionar como indutores enzimáticos (a ingesto de lcool de forma espor dica – uso “social” – funciona contraditoriamente: um inibidor enzim tico). Importante conhecer estes mecanismos de induo enzim tica principalmente no estudo de pacientes epilpticos que fazem uso crnico de barbitricos (anticonvulsivantes) e que necessitam de realizar tratamento com antibiticos. O uso de tetraciclinas no deve ser feito quando o paciente j faz uso de barbitricos ou de lcool cronicamente, uma vez que estas substncias, nestas circunstncias, agem induzindo o citocromo P450, enzima respons vel pela biotransformao e, no caso das tetraciclinas, pela inibio destes antibiticos, cortando o efeito das mesmas. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 11 Representantes das tetraciclinas. Tetraciclina (Tetrex); Oxitetraciclina; Metaciclina; Doxiciclina, etc. Mecanismo de ação das Tetraciclinas. As tetraciclinas, em resumo, so inibidores especficos do ribossomo procariotico (bacteriano). Elas bloqueiam o receptor na subunidade 30S que se liga ao RNAt durante a traduo gnica. Por agir diretamente neste processo de sntese protica, essencial para a vida bacteriana, diz-se que a tetraciclina apresenta papel bacteriost tico. Aps serem administradas, as tetraciclinas devem atravessar a membrana externa das bactrias por meio das aqua-porinas para atingir, intracelularmente, a subunidade menor dos ribossomos. Quando chegam a esta organela, as tetraciclinas se ligam ao stio aceptor da subunidade 30S, stio que normalmente receberia o RNAt que traz os amino cidos para formar os peptdeos. Uma vez ligadas ao stio aceptor, as tetraciclinas interrompem a sntese protica. OBS16: O Cloranfenicol (derivado do nitrobenzeno) tambm age interferindo a sntese protica. Este antibitico interrompe a translocao da cadeia peptdica, processo em que a sequncia de amino cidos j formada situada no stio doador transferida para se unir ao novo amino cido que chega ao stio aceptor. Agindo sobre a translocao da sequncia de amino cidos do stio doador para o stio aceptor, o cloranfenicol interrompe a formao da cadeia de amino cidos, interferindo, assim, na sntese protica. MACROLDEOS Os Macroldeos representam um grupo de antibiticos que tiveram a eritromicina como nico representante de uso clnico geral por quase 40 anos. Alm deste prottipo (principal f rmaco do grupo), podemos destacar, como outros representantes deste grupo, a Azitromicina, Claritromicina, Espiramicina, Miocamicina e Roxitromicina. O termo “macroldeo” est relacionado com a estrutura – um anel de lactona, de v rios membros, ao qual se ligam um ou mais desoxi-glicis. Tipos de Macrolídeos. A Eritromicina (Ilosone), prottipo dos macroldeos, considerada um dos antibiticos mais seguros do mercado farmacutico. Ela apresenta as seguintes caractersticas principais: Atividade aumenta em pH alcalino; Pode ter ao bacteriost tica ou bactericida (em doses altas); Apresenta amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas); Usada no tratamento de infeces respiratrias, oculares, pneumonia, etc.; Ela tem a funo de inibidor do citocromo P450 de corticides, digoxina (agente cardiotnico utilizado para insuficincia cardaca congestiva), etc. Isso significa que, ao se utilizar eritromicina e corticides, o efeito destes, ou seja, dos corticides, ser alterado (Ex: a prednisona, quando biotransformada, torna-se ativa e converte-se em prednisolona; j a hidrocortisona, ao ser biotransformada, inativada) sendo necess rio um ajuste posolgico por cirtrio do mdico, sendo necess rio diminuir as doses do corticide. OBS17: Um paciente com artrite reumatide pode ser tratado com hidrocortisona, uma vez que esta doena inflamatria tem car ter auto-imune. Fazendo uso deste medicamento, sua imunidade pode decrescer significantemente, o que lhe rendeu uma infeco com bactrias oportunistas. Por meio de um antibiograma, pode-se verificar quealguns agentes etiolgicos so sensveis apenas eritromicina. Neste caso, se for necess rio receitrar Eritromicina, a conduta ser considerada correta se o mdico adequar (reduzir) a posologia do corticide, uma vez que, ao se administrar eritromicina, a biotransoformao da hidrocortisona ser inibida, a qual passar a se acumular na sua forma ativa no sangue. A Claritromicina um derivado semi-sinttico da eritromicina que apresenta as seguintes caractersticas: Atividade aumenta em pH alcalino, mas est vel em pH cido; Apresenta amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas), combate e Mycobacterium leprae e Toxoplasma gondii. A Azitromicina um derivado semi-sinttico da eritromicina que apresenta as seguintes caractersticas: Possui meia-vida longa (2-4 dias); Apresenta amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas) e combate oToxoplasma gondii; Mostra-se menos ativa a estafilococos e estreptococos. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 12 Mecanismo de ação dos Macrolídeos. Os macrolídeos ligam-se de forma reversível à porção 50S do ribossomo e inibem a síntese protéica atuando sobre a translocação, proceso em que o ribossomo se move 3 nucleotídeos ao longo do RNAm, deixando livre o sítio receptor para entrar um novo RNAt. Sua ação pode ser bactericida ou bacteriostática, dependo da concentração, da fase e do tipo de microorganismo. Costumam apresentar maior atividade em pH alcalino. OBS18: Vimos então que três antibióticos quimicamente diferentes (tetraciclinas, cloranfenicol e macrolídeos) agem na mesma organela, porém em regiões diferentes. Antes de resumir estes mecanismos de ação, revisaremos um pouco do processo de síntese protéica bacteriana: (1) no início da síntese da proteína, observa-se que o sítio aceptor ainda se encontra vazio. (2) Quando chega um RNAt com seu respectivo aminoácido ao sítio aceptor, (3) ocorre a translocação (transpeptidação) da sequência de aminoácidos já sintetizada (A1, A2, A3 e A4) ao encontro deste novo aminoácido (A5). Livre da sequência de aminoácido que migrou para o sítio aceptor, o antigo RNAt pode então ser liberado do ribossomo. (4) Depois deste evento, o novo RNAt ligado, então, à nova sequência de aminoácidos, ou seja, aquela que já estava presente no ribossomo (A1, A2, A3 e A4) + o novo aminoácido (A5), sofre uma translocação em direção ao sítio doador, na espera de um novo aminoácido para que, depois que translocar toda a sequência, seja, enfim liberado. Este ciclo se repete até que um códon de terminação chegue ao ribossomo, resultando no desprendimento do peptídeo do sítio doador. Visto isso, podemos concluir em que fase age cada um dos antibióticos pertinentes: As tetraciclinas agem na fase 2, inibindo a ligação do RNAt ao sítio aceptor; O cloranfenicol age na transição da fase 2 para a fase 3, em que a velha sequência de aminoácidos presente no sítio doador transloca em direção ao sítio aceptor, inibindo assim a peptidil transferase. Os macrolídeos agem na transição da fase 3 para a fase 4, em que o RNAt ligado a nova sequência se transloca para o sítio doador (momento em que o sítio aceptor torna-se livre para a entrada de um novo RNAt). SULFAS As sulfonamidas são um grupo de antibióticos sintéticos usados no tratamento de doenças infecciosas devidas a microorganismos. Tipos de Sulfas. Sulfametoxazol; Sulfadiazina; Sulfapiridina Sulfadoxina, etc. Quanto as principais especialidades farmacêuticas temos o Bactrim (Sulfametoxazol, 400mg + Trimetoprima, 80mg), Bactrim F® (Sulfametoxazol, 800mg + Trimetoprima, 160mg) e a Sulfadiazina de prata®. Note que o Bactrim® e o Bactrim F® consistem em associações de dois antibióticos (em diferentes proporções para cada uma das especialidades farmacêuticas) que agem na síntese de DNA da bactéria mas em locais diferentes. A dosagem do Bactrim F® corresponde ao dobro do Bactrim® comum, o que sugere a administração em períodos menores daquele com relação a este. Uso terapêutico. Infecções das vias urinárias e aéreas; São bacteriostáticas e apresentam amplo espectro (Gram positivo e negativo); Infecções gastrinestinais, Toxoplasmose, etc.; Infecções por Pneumocystis jiroveci (carinii) concomitantemente com trimetoprim e com Primetamina na malária Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 13 Infecção por Chlamydia trachomatis Cancro mole (não é uma neoplasia) causado pelo Haemophilus ducreyi, concomitantemente com trimetoprim Na doença inflamatória intestinal, não pelos seus efeitos antibióticos, mas pela sua acção antinflamatória. Em queimaduras infectadas. Mecanismo de Ação das Sulfas. As sulfonamidas são substâncias análogas ao ácido para-aminobenzóico (PABA), diferenciando-se deste apenas pela presença de uma sulfonamida, substituída no PABA por radical carboxila. Normalmente, o PABA sofre ação da diidropteroato sintetase para formar ácido diidrofólico que por sua vez sofre ação da diidrofolato redutase (inibida pela trimetroprima) para originar o ácido tetraidrofólico, precursor das purinas que compões a molécula de DNA. As sulfonamidas, por apresentarem estrutura química semelhante ao PABA, competem com este pela ação da diidropteroato sintatase, inibindo-a. Observe também que o antibiótico trimetroprima inibe a ação da segunda enzima da cascata de produção das purinas, a diidrofolato redutase. Portanto, fazendo uso associado de trimetroprima e sulfonamidas (como é o caso do Bactrim® e Bactrim F®), o efeito sobre a bactéria é tão eficaz e potente que chega a causar a lise da bactéria. QUINOLONAS As quinolonas e fluoroquinolonas são grupos relacionados de antibióticos, derivados do ácido nalidíxico, usados no tratamento das infecções bacterianas. A ciprofloxacina ("cipro") ficou célebre devido às encomendas gigantes pelo governo dos EUA após o surto de terrorismo biológico em 2001 e 2002, em que antrax (Bacillus anthracis) de alta virulência foi enviado em pó dentro de correspondência endereçada a políticos e figuras públicas. Tipos de Quinolonas. Ácido nalidíxico (protótipo que deu origem às demais); Ciprofloxacina; Norfloxacina, etc. Uso terapêutico. Infecções das vias urinárias, vias aéreas (Pseudomonas aeruginosa), gonorréia, infecções respiratórias (com Pseudomonas aeruginosa), otite externa (por Pseudomonas aeruginosa), o por bacilo Gram-negativo, prostatite bacteriana, etc. São contra-indicadas para crianças e grávidas pois elas podem causar artropatias em crianças ou em fetos; Infecções gastrinestinais causadas por E. coli e Salmonela; Apresenta amplo espectro de ação (Gram positivo e negativo). Mecanismo de ação das Quinolonas. As quinolonas, em resumo, inibem a síntese de DNA das bactérias por meio da inibição das enzimas bacterianas DNA topoisomerase II (DNA girase) e topoisomerase IV. A topoisomerase II tem a função de esticar o enovelado de DNA (desnovelação do DNA) para que a ação da topoisomerase IV seja mais eficaz. Sem a função da DNA- girase, não é possível prosseguir com a duplicação do DNA e a bactéria cessa de se multiplicar. A topoisomerase IV, por sua vez, é responsável por separar as duas fitas de DNA para que novos nucleotídeos sejam adicinados, formando, assim, novas moléculas de DNA.
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