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Prof. Raimundo F. Araújo Júnior Tratamento Base molecular Base molecular Propriedades morfológicas e biológicas Regions of Highest Incidence U.K.: Lung cancer JAPAN: Stomach cancer CANADA: Leukemia CHINA: Liver cancer AUSTRALIA: Skin cancer cancer U.S.: Colon cancer CANADA: Leukemia BRAZIL: Cervical cancer PROLIFERAÇÃO CELULARPROLIFERAÇÃO CELULAR � Apoptose� Apoptose PROLIFERAÇÃO CELULARPROLIFERAÇÃO CELULAR � Excisão e reparo do DNA� Excisão e reparo do DNA TUMORTUMOR CÂNCERCÂNCER NEOPLASIAS – COMPONENTESNEOPLASIAS – COMPONENTES � Parênquima� Parênquima � Estroma� Estroma NEOPLASIAS – CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURANEOPLASIAS – CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA � Comportamento clínico � Padrões micro e macroscópico � Comportamento clínico � Padrões micro e macroscópico� Padrões micro e macroscópico � Tecido de origem � Padrões micro e macroscópico � Tecido de origem TECIDO DE ORIGEMTECIDO DE ORIGEM BENIGNABENIGNA MALIGNAMALIGNA TECIDO EPITELIAL DE REVESTIMENTO Camada espinhosa Camada basal Papiloma de células escamosas Carcinoma epidermóide Carcinoma basocelular REVESTIMENTO EPITELIAL DE Adenoma Adenocarcinoma EPITELIAL DE GLÂNDULAS OU DUCTOS Papiloma Carcinoma papilar EXCEÇÕES: MELANÓCITOS HEPATÓCITOS TECIDO LINFÓIDE MELANOMA HEPATOMA LINFOMA TECIDO DE ORIGEMTECIDO DE ORIGEM BENIGNABENIGNA MALIGNAMALIGNA TECIDO CONJUNTIVO Fibroso Cartilaginoso Adiposo Ósseo Fibroma Condroma Lipoma Osteoma Fibrossarcoma Condrossarcoma Lipossarcoma Osteossarcoma TECIDO ENDOTELIAL E CORRELATOS Vaso linfático Vaso sangüíneo Linfangioma Hemangioma Linfangiossarcoma Angiossarcoma TECIDO MUSCULAR Estriado Liso Rabdomioma Leiomioma Rabdomiossarcoma Leiomiossarcoma � FIBROMA • Histopatológico- “deposição osteóide” • Hemangiomas • Papiloma- clinico • Carcinoma epidermóide • MELANOMA • HEPATOCARCINOMA Lipoma Leiomioma Lipoma Liposarcoma Leiomiossarcoma Leiomioma DIFERENÇAS ENTRE NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS DIFERENÇAS ENTRE NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS � Crescimento � Delimitação � Crescimento � Delimitação � Diferenciação � Mitoses atípicas � Recidivas �� METÁSTASESMETÁSTASES � Diferenciação � Mitoses atípicas � Recidivas �� METÁSTASESMETÁSTASES � - BEM DIFERENCIADAS � - MODERADAMENTE DIFERENCIADAS� - MODERADAMENTE DIFERENCIADAS � - INDIFERENCIADAS INDIFERENCIAÇÃO: ANAPLASIA � Pleomorfismo celular e nuclear � Hipercromatismo nuclear � Pleomorfismo celular e nuclear � Hipercromatismo nuclear � Perda da relação núcleo-citoplasma �Perda da polaridade � Mitoses atípicas, bizarras � Perda da relação núcleo-citoplasma �Perda da polaridade � Mitoses atípicas, bizarras Diferenciação • Bem diferenciado • Normal • indiferenciado DISPLASIADISPLASIA � Crescimento desordenado � Anarquia arquitetônica � Crescimento desordenado � Anarquia arquitetônica � Discreta, moderada, severa � Carcinoma in situ � Discreta, moderada, severa � Carcinoma in situ NEOPLASIAS MALIGNAS- TAXAS DE CRESCIMENTO • Tempo de duplicação das células tumorais Fração de crescimento • Fração de crescimento celular • Taxa de produção x perda celular NEOPLASIAS MALIGNAS – TAXAS DE CRESCIMENTO NEOPLASIAS MALIGNAS – TAXAS DE CRESCIMENTO “Ca colon e mama= FC=10%” “tumores com fração de crescimento lenta respondem fracamente a quimioterapia” NEOPLASIAS MALIGNAS- RECIDIVAS 1 •Tratamento ineficaz 2 •Subclones resistentes •- Evasão a apoptose2 •- Evasão a apoptose 3 •Célula-tronco tumoral • “T-IC”- 0,1 a 2% •Baixa taxa de crescimento 1a hipótese ( célula somática diferen1a hipótese ( célula somática diferen ciada iniciada “like” células-tronco) 2a hipótese (célula-tronco adulta ini Ciada/ promoção– divisão simétrica) Oct-4 +/ Oct-4- Heterogeneidade celular tumoral= Fração Cresc. lento Reincidivas pós tratamento NEOPLASIAS MALIGNAS – FASES NEOPLASIAS MALIGNAS – FASES METÁSTASEINVASÃO LOCALCRESCIMENTOTRANSFORMAÇÃO INVASÃO LOCAL- DELIMITAÇÃO NEOPLASIAS BENIGNAS -Massas expansivas coesas -Cápsula fibrosa -Fácil enucleação, exceto hemangiomas INVASÃO LOCAL� NEOPLASIAS MALIGNAS Proteólise local X adesão X desadesão EMT- fenótipo coeso-EMT- fenótipo coeso- estacionário para coeso- migratório Motilidade quimiotática e HOMING INVASÃO LOCAL� NEOPLASIAS MALIGNAS 95% sem Agrupadas Invasão 95% sem delimitação Isoladas 5% com delimitação Infiltração superficial INVASÃO LOCAL� SEM DELIMITAÇÃO NEOPLASIAS MALIGNAS METÁSTASE- VIAS DE DISSEMINAÇÃO “ Anormalidades múltiplas celulares x estroma x células imune x angiogênese= assinatura metastática” “não há um gene metastático” Implante LinfáticaHematogênica METÁSTASE- VIAS DE DISSEMINAÇÃO METÁSTASE Implante direto nas cavidades corporais CASCATA METASTÁTICACASCATA METASTÁTICA � INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) � DISSEMINAÇÃO VASCULAR � INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) � DISSEMINAÇÃO VASCULAR� DISSEMINAÇÃO VASCULAR � IMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS � DISSEMINAÇÃO VASCULAR � IMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS INVASÃO DA MECINVASÃO DA MEC QUAL PONTO DO PROCESSO DA METÁSTASE SE ASSEMELHA AO PROCESSO DE INVASÃO?ASSEMELHA AO PROCESSO DE INVASÃO? INVASÃO DA MECINVASÃO DA MEC ��DescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamento dasdasdasdasdasdasdasdas célulascélulascélulascélulascélulascélulascélulascélulas tumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumorais ((((((((�������� caderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderina E)E)E)E)E)E)E)E) ��FixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixação aosaosaosaosaosaosaosaos componentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentes dadadadadadadada matrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatriz ((((((((integrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinas)))))))) ��DescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamento dasdasdasdasdasdasdasdas célulascélulascélulascélulascélulascélulascélulascélulas tumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumorais ((((((((�������� caderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderina E)E)E)E)E)E)E)E) ��FixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixação aosaosaosaosaosaosaosaos componentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentes dadadadadadadada matrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatriz ((((((((integrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinas))))))))FixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixação aosaosaosaosaosaosaosaos componentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentes dadadadadadadada matrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatriz ((((((((integrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinas)))))))) ��DegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradação dadadadadadadada MECMECMECMECMECMECMECMEC ((((((((colagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenase tipotipotipotipotipotipotipotipo IV)IV)IV)IV)IV)IV)IV)IV) ��MigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigração dasdasdasdasdasdasdasdas célulascélulascélulascélulascélulascélulascélulascélulas tumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumorais (fatores(fatores(fatores(fatores(fatores(fatores(fatores(fatores dededededededede motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade) FixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixaçãoFixação aosaosaosaosaosaosaosaos componentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentescomponentes dadadadadadadada matrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatrizmatriz ((((((((integrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinasintegrinas)))))))) ��DegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãoDegradaçãodadadadadadadada MECMECMECMECMECMECMECMEC ((((((((colagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenasecolagenase tipotipotipotipotipotipotipotipo IV)IV)IV)IV)IV)IV)IV)IV) ��MigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigraçãoMigração dasdasdasdasdasdasdasdas célulascélulascélulascélulascélulascélulascélulascélulas tumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumorais (fatores(fatores(fatores(fatores(fatores(fatores(fatores(fatores dededededededede motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade)motilidade) �� Agregações homo e Agregações homo e heterotípicasheterotípicas�� Agregações homo e Agregações homo e heterotípicasheterotípicas �� TurbulênciiaTurbulênciia intravascularintravascular �� Oxigenação insuficienteOxigenação insuficiente �� Atividade do sistema imuneAtividade do sistema imune IMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAISIMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS Adesão ao Adesão ao endotélio (CD44, endotélio (CD44, integrinaintegrina e R. e R. lamininalaminina)) Localização Localização anatômica do anatômica do tumor primáriotumor primário Tropismo Tropismo AngiogêneseAngiogêneseTropismo Tropismo orgânicoorgânico AngiogêneseAngiogênese tumoraltumoral � Receptores de adesão tumoral x ligantes especificos endoteliais das células-alvo. � Quimiocinas especificas a � Quimiocinas especificas a receptores especificos tumorais.ex. receptores CSCR4 e CCR7/ CA mama x pulmão � Tecido-alvo, meio ambiente desfavorável.ex. mm. esquelético Chemicals * Viruses Radiation* Heredity Chromosomes are DNA molecules -Sindromes autossômicas dominantes do CA hered. Alelo mutado herdado- GST ex.: polipose familial -Sindrome do reparo defeituoso do DNA. Alelo mutado GRDNA ex: xeroderma -Cânceres familiares: ↓idade; 2 ou + parentes. alelos múltiplos de baixa penetrância ex.: colon, mama Polipose adenomatosa XERODERMA PIGMENTOSO CARCINOGÊNESE por CARCINOGÊNESE por irradiaçãoirradiação •UV Dímeros de pirimidina →→→via excisao p53 e RAS - Frequência -Intensidade →→→via excisao nucleot. - Irradiações eletromagnéticas e partículas operários de minas--- Ca pulmão; Bombas atômicas--- leucemias; CARCINÓGENOS QUIMICOS CARCINÓGENOS QUIMICOS Agentes alquilantes CA Aflotoxi- na B Imunossupressor ciclofosfamidaAção direta DNA CA Hormônios Hidrocarb onetos CarcinogêneseCarcinogênese viralviral HEPATOCARCINOGÊNESE � Processo lento � Condições: não-letal; vantagens; outras mutações; desequilibrio na balança � Pode ser dividido em três etapas distintas� Pode ser dividido em três etapas distintas � 1 - Iniciação � 2 - Promoção � 3 - Progressão 11 -- IniciaçãoIniciação A célula sofre A célula sofre alteração no seu DNA, alteração no seu DNA, espontaneamente ou espontaneamente ou por ação de agentes por ação de agentes cancerígenos cancerígenos iniciadores.iniciadores. 2 - Promoção A célula alterada continua a sofrer ação de agentes que estimulam a sua multiplicação. Agentes iniciadores Agentes promotores Grupo 1 S/ tumor Grupo 2 Tumor Grupo 3 Tumor Grupo 4 S/ tumor Grupo 5 S/ tumor � Aplicação de um iniciador Exposição ao sol sem proteção � Aplicação de um promotor Fatores ambientais adquiridos: quimicos, físicos e Biológicos Alteração no genoma da célula Fatores genéticos hereditários Mutações: gênica/cromossômica; Espontânea/induzida; Somática/germinativa Ativação de Ativação de oncogenesoncogenes Inativação de genes supressores de tumor Expressão de produtos gênicos alterada e perda���� CÂNCERCÂNCER de produtos gênicos regulados •MUTAÇÕES: • 1- gene normal;2- troca de nucleotideo;3- adição;4-deleção •ALTERAÇÕES 1 2 3 4 •ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS: •Metilação DNA-Adição de CH3 : 5’CG 3’ (dinucleotídeo GpG • Desacetilação de histonas CITOSINA MeCP2 T HDAC1 Modificação de Histonas compactação da estrutura da cromatina por adição de radicais acetil em histonas GST: silenciamento- ex.: p14ARF=cólon e estômago e BRCA1 no Ca mama m5Cyt Acetilação de Histonas: acetiltransferases (HATS) Desacetilação de Histonas: Desacetilases ( HDACs) As células tem sistemas de reparo para corrigir danos em seu DNA!! Você tem sorte, nada foi danificado! Os pares de bases estão desalinhados e têm a leitura desorganizada!! Normal DNA repair Base pair mismatch T C CAG No cancer T C T A C AG C T G T CATC A A GTG GCT G T C T AC A G T G Cancer No DNA repair PRINCIPIOS FUNDAMENTAIS DO CÂNCERPRINCIPIOS FUNDAMENTAIS DO CÂNCER Lesão genética não-letal Monoclonalidade dos tumores Mutação nos Genes e o CA Mutação nos genes do reparo DNA Carcinogênese- múltiplas etapas TRANSFORMAÇÕES ESSENCIAIS PARA TRANSFORMAÇÕES ESSENCIAIS PARA MALIGNIDADE: HALMARKERMALIGNIDADE: HALMARKER FC II EM PIR AA EM PIR AA IT M FC: fatores de crescimento II: insensibilidade aos inibidores EM: evasão a morte PIR: potencial ilimitado de replicação AA: angiogênese aumentada IT: invasão tecidual M: metástase TRANSFORMAÇÃO MALIGNA ••Suficiência em relação aos Suficiência em relação aos fatores de fatores de crescimentocrescimento 1. Fatores de crescimento 2. Receptores para fatores de crescimentocrescimento 3. Transdutores de sinais 4. Fatores de transcrição Proto-oncogenes: proliferação e a diferenciação celular Modificação de 1 alelo Hiperexpressão: oncogenes TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA Insensibilidade aos inibidoresInsensibilidade aos inibidores -- Controladores do cicloControladores do ciclo -- pRBpRB ou E7.ou E7. GST: regulação negativa do ciclo celular Perda de 2 alelos Entrada do ciclo celular sem controle -Teoria de knudson -Teoria da Haploinsuficiência - Gatekeepers, p53 - Caretakers, BRCA1 Evasão a morte Evasão a morte celularcelular --TranslocaçãoTranslocação Bcl2Bcl2 -- p53p53 TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA inativação evasão Bcl2 (BAX)Bcl2 (BAX) Citocromo C caspases Apoptose ►SIALILAÇÃO EM RECEPTORES TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA ••AngiogêneseAngiogênese aumentadaaumentada --Quebra Quebra do do equilibrioequilibrio --MMP X VEGFMMP X VEGF TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA Invasão tecidual/ metástaseInvasão tecidual/ metástase Catenina= controle negativo do C.C TCF/ LEF = Proliferação CaracterísticasCaracterísticas OncogenesOncogenes Genes supressores Genes supressores Mutação Dominante (ganho de função) Recessiva (perda de função) Mecanismo de ativação/inativação Mut. Pont., transloc., amplif. Gên./Ins. viral Mut. Pont., perda alélica, metilação e inserção viral Eventos mutacionais 1 evento 2 eventos CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais dos dos oncogenesoncogenes e genes e genes supressoressupressores de tumorde tumor Eventos mutacionais necessários 1 evento 2 eventos Associação com câncer hereditário Raramente (EX: Neopl Endócr. Múltipla tipo 2) Freqüentemente (EX: Síndrome de Li-Fraumeni) Funções das proteínas codificadas Fators cres. (FC), RFC, prot. Transd. sinal, fators transcrição Prot. Env. controle do cicl cel, no rep. do DNA e na ind. Apopt. Exemplos ABL1, MYC, K-RAS, RET RB1, TP53, BRCA1, MLH1 Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer Produção acidental de uma Produção acidental de uma célula mutantecélula mutante Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer Segunda mutação Segunda mutação Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer Terceira mutaçãoTerceira mutação Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer Proliferação celular Proliferação celular aumentada e aumentada e conseqüenteconseqüente instabilidade genéticainstabilidade genética CARCINOGÊNESE EM MÚLTIPLAS ETAPASCARCINOGÊNESE EM MÚLTIPLAS ETAPAS TRATAMENTOTRATAMENTO � Quimioterapia � Radioterapia � Cirurgia � Quimioterapia � Radioterapia � Cirurgia� Cirurgia � Drogas antiangiogênicas� Imunoterapia � Terapia-alvo � Cirurgia � Drogas antiangiogênicas � Imunoterapia � Terapia-alvo QUIMIOTERAPIA Fase- específicos: metotrexato- S; etoposídeo- G2 e vincristina-M Ciclo- específicos: células ciclantes. Ex: ciclofosfamida Ciclo- inespecíficos – células ciclantes ou não. Ex.: cisplatina Drogas Drogas antiangiogênicasantiangiogênicas • inibidoras da Alteram a proliferação e Neutralizam • inibidoras da Metaloproteinases - Angioinibina, AGM-1470 proliferação e migração endotelial - angiostatina e endostatina Neutralizam moléculas angiogênicas - Suramim (PCDF) Types of Targeted Therapy: - Drugs that Affect Molecular Receptors -Angiogenesis Inhibitors - Histone Acetylases (HATs) and Histone Deacetylases (HDACs) - Kinase Inhibitors - Enzyme Treatments - Proteasomes Proteínas supressoras tumorais Proteínas mantenedoras do genoma Alvos terapêuticos difíceis Oncoproteínas e Suas proteínas Dowstreams Alvos terapêuticos preferênciais EGF-R Ig monoclonais Domínios emissores de sinais da TK SOB DOWSTREAM "O nosso mal é julgar as opiniões humanas pelo prazer ou pela dor que nos causam.“ Anatole France
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