Farmacodinâmica (1)

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Farmacodinâmica Efeitos do fármaco no organismo Receptores Quanto mais interno da célula, maior é a termo de receptor ou alvo farmacológico se especificidade fármaco pois além de refere a macromolécula (maioria proteínas), atravessar a membrana, terá que entrar no no qual fármaco interage para produzir uma interior do núcleo, ou das organelas. resposta celular Geralmente esses receptores se encontram Aceptores nas superfícies das células (na membrana plasmática). Os fármacos também podem interagir com aceptores, porém não causam nenhuma resposta (A) RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR bioquímica ou fisiológica. Membrana plasmática Proteína receptora de superfície celular Albumina Fármaco 1 hidrofílica Célula-alvo Fármaco 2 (B) RECEPTORES INTRACELULARES Pequena molécula- -sinal hidrofóbica Ex: Albumina e glicoproteína, que atuam Célula-alvo somente com transportadoras de reserva dos carreadora porém sem produzir quaisquer efeito, Núcleo Proteína receptora intracelular Porém podem se encontrar receptores nas mitocôndrias, ribossomos, nas organelas ou até mesmo dentro dos núcleos celulares. Created with NotewiseReceptores Fisiológicos Nós possuímos receptores (proteínas) que se ligam e reconhecem moléculas, que são produzidas no próprio organismo e desempenham funções regulatórias insulina Essas proteínas são chamadas de receptores fisiológicos. glicose 1 3 glicose receptor de insulina Ex: Produzimos no nosso organismo endorfina 2 4 6 (regulador endógeno) que se liga à receptores 5 glicogénio ácidos fisiológicos na célula alvo, onde a endorfina produzida gordos piruvato no nosso organismo vai atuar , causando analgesia e lívio de dor. METOPROLOL Bloqueador de receptor Os fármacos são mecanismos químicos Noradrenalina Fármaco criados pela indústria farmacêutica que reproduzem efeitos presentes no meu & Pressão arterial organismo, promovem as mesmas biológicas que um regulador endógeno. Velocidade de contração Força de contração Ex: Quando estamos com a temperatura alta, nosso hipotálamo se utiliza de mecanismos que induzem a diminuição da temperatura, paracetamol também possui intuito de diminuir a temperatura, antitérmicos irão possuir as mesmas respostas que receptores endógenos. fármaco estimula receptores específicos e seletivos, próprio daquele medicamento, de maneira distinta. Impulso nervoso Eles atuam alterando a síntese , armazenamento, a Vesículas sinápticas liberação, transporte ou metabolismo dos ligantes Botão endógenos como neurotransmissores, hormônios e outros sináptico Fenda sináptica transmissores mediadores intercelulares. Created with Sítio receptor Dendrito de neurônio pós-sináptico NotewiseSegundo mensageiro Neurotransmissor Glutamato Em muitos casos a proteína efetora celular proximal Proteína G não é alvo fisiológico final, mas sim uma enzima, um canal ou uma proteína de transporte que Proteína Adenilato ciclase Fosfolipase C efetora produz, transfere, ou decompoe uma molécula Segundo cAMP DAG IP3 mensageiro pequena ou um ion, conhecido como segundo Efetores Proteína Proteína liberação quinase quinase C de mensageiro que levará um sinal ao local efetor de Sinalização celular fato. Fatores que afetam a relação entre as doses prescritas e os efeitos dos fármacos. Dose prescrita Erros de medicação Adesão paciente Taxa e amplitude da absorção Dose Dimensões e composição corporal Administrada Distribuição dos líquidos corporais Ligação às proteínas corporais Taxas de metabolismo e excreção. Váriaves fisiológicas Concentração Fatores patológicos nos Locais de Fatores genéticos Interação com outros fármacos Ação Desenvolvimento de tolerância e dessensibilização. Interação fármaco-receptor Estado funcional do sistema objetivado Seletividade do fámaco, tendência a produzir efeitos indesejáveis Efeitos Efeitos placebo Farmacológicos Resistência (antimicrobianos) Created with NotewiseTipos de Receptores Receptores Acoplados a proteína G Seu sítio de ligação esta presente na membrang na parte exterior Amino Receptor Terminal Atravessam a membrana plasmática de um lado ao outro formando feixes de 7 hélices. Carboxilo São maior grupo de receptores, sendo metade Terminal Proteína G a relacionada a percepções sensoriais (visão olfato e y GDP gustação). Seu ligante efetor esta dentro Responsáveis por inúmeras funções fisiológicas sendo alvos de no interior da célula. inúmeros fármacos São tradutores de A proteína G é formado por um complexo de proteínas:a (alfa) (beta) A subunidade G-a está ligada ao GDP (difosfato de guanosina) Receptor acoplado à proteína G 0 farmaco se acopla no receptor transmembranar e Quando uma molécula sinalizadora se liga ao A subunidade se receptor acoplado à ativa. liga novamente ao proteína G a subunidade receptor às subuni- a da proteína G troca dades GDP por GTP a Y GDP Proteína G Após acoplamento do receptor, a subunidade alfa da heterotrimérica proteína G sofre alterações de conformação, que sinalizadora resulta na transformação do GDP para GTP. GDP GTP GDP Ativa complexo, e ocorre a dissociação onde a subunidade alfa ainda ligado ao GTP, migra pela membrana plasmática até encontrar uma proteína A subunidade a GTP hidrolisado se dissocia das em molécula subunidades e sinalizadora se solta Y y aciona uma do receptor. resposta celular. GTP Ha a ativação dos efetores Resposta Ocorre a hidrólise do GTP ( voltando a ser GDP) A subunidade beta gama, pode abrir voltando para complexo. canais ativar proteínas efetoras Created with NotewiseReceptores de canais sinalizadora Canal aberto São canais que possibilita transporte de através das membrans celulares. Local de ligação da molécula sinalizadora Dependentes de voltagem A. Canal de Na+ ativado por voltagem Canais que abrem e fecham em resposta a Despolarização alterações no potêncial de membrana Fluxo Permite a passagem de determinados ions Hiperpolarização ( sódio, cloreto etc) A despolarização da membrana Fechado Aberto altera a posição dos sensores de voltagem Dependentes de ligantes B. Canal de Na+ regulado por ligando ACh a Canais que se abrem a partir da ligação de um fármaco (ou qualquer outro ligante) ao seu receptor. Fármacos agonistas que se acoplam no sítio de ativo para então abrir canal. Ao se ligar a estrutura da proteína se modifica de uma forma tal que ions de um tipo específico pode passar Voltage-gated lon Channel The aggregation ions The charged electric field Milliseconds after opening the create increased causes conformational change ball and chain tethered the membrane potential change in the channel causing the channel folds in on itself causing channel pore open the ball block the flow ions Created with NotewiseReceptores hormonais nucleares As proteínas receptoras são fatores de transcrição capazes de regular a expressão dos genes que controlam vários processos fisiológicos, inclusive reprodução, desenvolvimento e Entre membros mais conhecidos dessa família estão receptores dos hormônios esteroides circulantes como androgênios, estrogênios, glicocorticoides, hormônio tireóideo e vitamina D. (b) Os hormônios esteroides atuam principalmente em receptores Vaso A maioria dos esteroides hidrofóbicos Hormônio sanguíneo Receptor na da célula esteroide está ligada a proteínas carreadoras plasmáticas. Somente hormônios não 2a ligados podem se difundir para dentro Respostas rápidas das células-alvo. Proteína 2 2 Os receptores de hormônios esteroides carreadora Núcleo estão no citoplasma ou no núcleo. Receptor citoplasmático Receptor 2a Alguns hormônios esteroides também nuclear se ligam a receptores de membrana que usam sistemas de segundos mensageiros para criar respostas DNA celulares rápidas. Líquido intersticial 3 o complexo hormônio-receptor liga-se ao 3 DNA e ativa ou inibe um ou mais genes. Retículo endoplasmático Membrana A transcrição celular produz RNAm 5 4 Os genes ativados criam novos RNAm que movem-se de volta ao citoplasma. Novas proteínas Tradução 5 A tradução produz novas proteínas para os processos celulares. Receptores transmembrana relacionadas com enzimas intracelulares Membrana plasmática Receptor tirosina As celulas dos mamiferos expressam um grupo diverso de quinase receptores de membrana fisiológicos com dominios de acoplamento aos dos e atividade enzimática intrinseca na Citoplasma Quando as moléculas sinalizadoras se superficie citoplasmática da célula. ligam aos receptores, eles dimerizam (formam pares) sinalizadora Tirosinodases receptoras. As tirosinocinases receptoras incluem receptores de hormônios como insulina e de vários fatores de crescimento, inclusive EGF, fator de crescimento derivado Resíduos de tirosina Os receptores pareados das plaquetas (PDGF, fator de crescimento neural (NGF), fosforilam os resíduos de tirosina um do outro no domínio intracelular fator de crescimento fator de crescimento do (região dentro da célula) endotélio vascular (VEGF) sinalizadora Peptideo natriurético Resíduos de tirosina fosforilados Created with osta NotewiseFármacos Agonistas e Antagonistas Antagonista Fármacos antagonistas: Bloqueia uma resposta. Receptor Fármacos agonistas: Estimula uma resposta. Ativa 0 Bloqueia 0 receptor não produzindo efeito Agonistas Os fármacos que se ligam a recepetores fisiológicos e simulam efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos são conhecidos como agonistas. Antes del Fármaco fármaco agonista Ex: Liberação de endorfina endógena (o próprio organismo Sustancia natural libera) para promover analgesia. Fármaco que se liga ao seu receptor na célula alvo, ativa e promove agonista Sitio receptor A utilização de um fármaco agonista por ex: opióide Actividad (morfina, fentanil) irá produzir mesmo efeito de analgesia. celular Actividad celular normal potenciada 0 fármaco vai estimular ainda mais receptor de Produz mesmo efeito endógeno endorfina e promoverá maior analgesia. (que meu organismo) potencializando esse efeito. Mecanismos de ação do Agonista Sem Antagonista ligante Agonista APhysio parcial Agonista inverso Agonista Esta figura fornece um resumo das implicações do espectro agonista. Os agonistas totais produzem transdução máxima de sinais, enquanto os agonistas parciais aumentam a transdução de sinais em comparação com a ausência de agonista, porém a diminuem em comparação com um agonista total. Os antagonistas possibilitam ocorrência de atividade constitutiva e. portanto, na ausência de agonista, não têm nenhum efeito por eles próprios. Na presença de um agonista, os antagonistas levam à redução da transdução de sinais. Os agonistas inversos são os opostos funcionais dos agonistas e reduzem efetivamente a transdução de sinais além daquela produzida na ausência de um ag Created with causada por um antagonista. NotewiseAgonistas Se ligam ao mesmo Agonista total: Amplifica efeito do ligante sítio de reconhecimento, que a substância endógeno possuindo uma resposta endógena. ( sítio ou ortostérico (ativa maximamente a via de transdução, do receptor) causando um efeito máximo no receptor) Agonista parcial: Não se liga a todos AGONISTA TOTAL AGONISTA PARCIAL receptores, produzindo uma resposta submáxima, possuem menor eficácia por não ativar totalmente receptores endógenos. resposta máxima resposta menor 100 Agonista 50 Antagonista Agonista Diminui a 0 atividade do receptor -50 Agonista Inverso inativando -100 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 Concentración (mol/L) Antagonistas Antagonistas Os fármacos que Antagonistas Antagonistas dos receptores sem receptores bloqueiam ou reduzem a ação Ligação ao Ligação sítio ativo alostérica de um agonista são conhecidos Reversível Irreversível Reversível Irreversível Antagonista Antagonist químico fisiológico como Antagonista Antagonista Antagonista antagonistas. não-competitivo alostérico competitivo no sítio ativo não-competitivo Created with NotewisePorém se esse fármaco antagonista possuir Fármaco antagonista uma menor duração que agonista, em antagonismo resulta determinado momento ele acabar, e na competição com um agonista retornar para sítio de ligação agonista, pelo mesmo fazendo efeito novamente. Fármaco sítio de ligação ou Membrana celular ligação sinóptica, Antagonista alostérica ou funcional. Actividad celular bloqueada Causam alterações momentâneas na proteína. Antagonista irreversível Antagonista competitivo Formam uma ligação química estável, permanente ou quase permanente com seus Agonista Compete com agonista, receptores Possui dissociação lenta do seu Antagonista competitivo ou a substância receptor, fazendo com que a sua ação seja endógena, pelos mesmos uma ligação química receptores ( de estável, permanente ou quase permanente ligação) com seus receptores. Antagonista não competitivo alostérico. Quando ha essa competição pelo local de ação, Agonista (entre um agonista e um antagonista D Antagonista competitivo) aquele que possuir maior não-competitivo concentração será responsável pelo mecanismo de ação, porém tempo de meia vida do fármaco Ex: Quando ha consumo alto de um determinado Se liga a um local alostérico, sem se ligar fármaco agonista que possui um tempo de meia diretamente ao sítio de ligação (modifica vida de 6 horas, administramos um fármaco a estrutura espacial da molécula), antagonista em uma quantidade mais alta que diminuindo efeito e afinidade da desloca esse fármaco agonista ocupando sitio de substância endógena ou a um fármaco ligação, e bloquando seu efeito, agonista, impedindo de fazer Created with NotewiseEficácia do Ha fármacos que possuem maior eficácia que outro determinado porém produzem mesmo efeito É a capacidade de ativar um receptor no fármaco com menor eficácia, independente causando uma resposta terapêutica. da quantidade que administrado ainda terá menor eficácia. Porém ambos irão produzir efeito, 100 Ex: possuimos então 3 fármacos, fármaco A possui maior potência pois está mais a esquerda do gráfico Fármaco Fármaco 50 A possuindo uma menor dose para a dor, fármaco B Támbém possui a mesma resposta Fármaco máxima, porém com a menor potência, pois 0 Log da concentração de fármaco nescessita de uma dose maior que fármaco A para CE50 CE50 CE50 do do do aliviar a dor . Porém dois possuem a mesma fármaco A fármaco B fármaco eficácia, eles fazendo mesmo efeito, Potência Comparação entre fármacos, com relação a dose. Ex: fármacos que diminuem a pressão e possuem a mesma eficácia, porém um é mais potente que outro, Determinado fármaco em uma quantidade ira produzir um efeito muito potente ( em uma quantidade menor) enquanto outro na mesma quantidade reproduzir mesmo efeito porém com menos potência. Drogas de potência maior, geralmente possuem maior afinidade pelo receptor, ocupando uma porção significativa de recptores mesmo em concentrações pequenas. Created with Notewise