ED BIOQUÍMICA

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ESTUDO DIRIGIDO – BIOQUÍMICA FUNCIONAL
Glicólise
	É uma via catabólica que ocorre no citoplasma onde moléculas de glicose são rompidas para liberar dois piruvatos e a energia liberada ser conservada na forma de ATP e NADH. A glicose tem seis átomos de carbono, e sua divisão em duas moléculas de piruvatos, cada uma com três átomos de carbono, ocorre em uma sequência de 10 passos, sendo os cinco primeiros constituintes da fase preparatória (que requer o investimento de duas moléculas de ATP) e o restante a fase de pagamento (que inclui os passos de fosforilação conservadores de energia, nos quais parte da energia livre contida na molécula da glicose é conservada no forma de quatro moléculas de ATP).
1º – A glicose é ativada pela sua fosforilação, mediante o fosfato do ATP, em C-6 para liberar a glicose-6-fosfato. Esta é uma reação irreversível catalisada pela enzima hexoquinase, que requer Mg2+ para ser ativada, pois ele evita que o ATP seja atacado pela –OH da glicose.
2º – A enzima fosfoglicose isomerase catalisa a isomerização reversível da glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato.
3º – A fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) catalisa a transferência de um grupo fosfato do ATP para a frutose-6-fosfato liberar a frutose-1,6-fosfato. Esta reação é essencialmente irreversível e o primeiro passo comprometido na via glicolítica, já que os produtos anteriores poderiam ter outros destinos, mas a frutose-1,6-fosfato é dirigida para a glicólise. A PFK-1 representa, também, o ponto principal da regulação da glicólise, por ter sua atividade aumentada sempre que o suprimento de ATP da célula se torna baixo ou produtos da hidrólise deste estão em excesso.
4º – A enzima aldolase, catalisa a condensação reversível de grupos aldol, quebrando a frutose 1,6-bifosfato em gliceraldeído 3-fosfato e diidroxiacetona fosfato.
5º – Apenas o gliceraldeído-3-fosfato pode ser diretamente degradado nos passos subsequentes da glicólise, mas a diidroxiacetona fostato é rápida e reversivelmente convertida em gliceraldeído-3-fosfato pela triose fosfato isomerase.
6º – O primeiro passo da fase de pagamento da glicólise é a conversão do gliceraldeído-3-fosfato em 1,3-bifosfoglicerato, catalisado pelo gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase. O receptor de elétron na reação de oxidação é o NAD+ que se reduz a NADH, enquanto o hidrogênio aparece em solução como H+.
7º – A enzima fosfogliceratoquinase transfere o grupo fosfato de alta energia do grupo carboxila do 1,3-bifosfoglicerato para o ADP, formando ATP e 3-fosfoglicerato.
8º – A enzima fosfoglicerato mutase catalisa, com ação do Mg+, a transferência reversível do grupo fosfato entre C-2 e C-3 do glicerato, resultando em um 2-fosfoglicerato.
9º – A segunda reação glicolítica que gera um composto com alto potencial de transferência de grupo fosforila é catalisada pela enolase, enzima que promove a remoção reversível de uma molécula de água, inserindo uma ligação dupla na estrutura do 2-fosfoglicerato para liberar fosfoenolpiruvato (PEP).
10º – O último passo na glicólise é a transferência do grupo fosfato do fosfoenolpiruvato para o ADP, o que constitui uma reação essencialmente irreversível no sentido da síntese do ATP e do piruvato, catalisada pela piruvatos quinase, que requer K+ ou Mg+.
	As três reações irreversíveis – catalisadas pela hexoquinase, PFK-1, e a piruvatos quinase – são reações muito exergônicas que merece um aparato de regulação. 
A hexoquinase catalisa a entrada da glicose livre na via glicolítica e é uma enzima reguladora, descrita por quatro isoenzimas: I a IV. As hexoquinases I e II no músculo são inibidas alostericamente pelo produto da reação, a glicose-6-fosfato, assim, sempre que a concentração celular de glicose-6-fosfato cresce acima de seu nível normal, essas isoenzimas são inibidas temporária e reversilvemnte, fazendo com que a velocidade de formação da glicose-6-fosfato se equilibre com a velocidade de sua utilização e que o estado estacionário seja restabelecido. A isoenzima predominante no fígado é a hexoquinase IV, que difere das hexoquinases I-III dos músculos, dadas as funções de cada órgão: o músculo consome glicose para produzir energia, enquanto o fígado mantém a homeostase da glicose no sangue por meio da remoção ou da produção desse açúcar, dependendo dos valores da concentração da glicose em um dado momento. Assim, quando a concentração de glicose no sangue é alta, e isso acontece após uma refeição rica em carboidratos, a glicose em excesso é transportada para o interior dos hepatócitos, onde a hexoquinase IV a converte em glicose-6-fosfato.
A reação metabolicamente irreversível catalisada pela fosfofrutoquinase-1 é o passo que lança de forma irreversível a glicose na via glicolítica. O ATP não é somente um substrato para a PFK-1, mas também um produto final da via glicolítica. Quando a concentração de ATP aumenta até níveis altos, é um sinal de que o ATP está sendo produzido com velocidade maior que aquela com que é consumido; o ATP inibe a PFK-1 por ligação a um sítio alostérico e, com isso, diminui a afinidade da enzima pela frutose-6-fosfato. O AMP e o ADP tem suas concentrações aumentadas quando o consumo de ATP é maior que sua produção; nessa condição ambos agem fazendo diminuir a inibição pelo ATP. Esses efeitos combinados produzem uma atividade aumentada quando ADP e AMP se acumulam, e atividade diminuída quando o ATP se acumula.
Nos vertebrados são encontrados ao menos três isoenzimas da piruvatos quinase, entre si elas diferem na distribuição tecidual e na resposta a diferentes moduladores. Concentrações altas de ATP, acetil-CoA e ácidos graxos de cadeia longa – todos sinais de suprimento energético – inibem alostericamente todas as isoenzimas da piruvatos quinase. Quando a concentração baixa de glicose no sangue provoca a liberação do glucacon, a proteína quiase dependente de cAMP fosforila a isoenzima L hepática e a inativa, o que diminui a velocidade de utilização da glicose como combustível no fígado e permite sua exportação para o cérebro e demais órgãos. A insulina faz o inverso, ativa a piruvatos quinase. Nos músculo, o efeito da concentração aumentada de cAMP é muito diferente, pois em resposta à epinefrina, o cAMP ativa tanto a quebra do glicogênio como a via glicolítica para fornecer a energia necessária para a resposta de luta ou fuga. 
	No cômputo final do processo glicolítico, uma molécula de glicose é convertida em duas moléculas de piruvatos; duas moléculas de ADP e duas de Pi são convertidas em duas moléculas de ATP; quatro elétrons são transferidos de duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato para duas de NAD+. As duas moléculas de NADH formadas pela glicólise no citosol são, em condições aeróbicas, reoxidadas em NAD+ pela transferência dos seus elétrons para a cadeia de transferência de elétrons, os quais são transferidos para seu último destino, o O2. A transferência de elétrons do NADH para o O2 nas mitocôndrias fornece a energia para a síntese do ATP pela fosforilação ligada à respiração.
Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi 2 Piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O
	O Piruvato formado pela glicose pode seguir três rotas catabólica alternativas, além de ter caminhos anabólicos, como por exemplo, fornecer o esqueleto carbônico para a síntese do aminoácido alanina. Nos organismos aeróbicos, ou tecidos sob condições aeróbias, a glicólise constitui apenas o primeiro estágio da degradação completa da glicose. O piruvato é oxidado, com perda do seu grupo carboxila na forma de CO2, para liberar o grupo acetila da acetil-coenzima A, a qual é então totalmente oxidada A CO2 pelo ciclo do ácido cítrico e os elétrons daqui originados são passados para o O2 através de uma cadeia de transportadores na mitocôndria, formando H2O e a energia liberada nessas reações de transferência permite a síntese de ATP. A segunda rota para o metabolismo do piruvato é sua redução a lactato por meio da via da fermentação do ácido láctico. Quando os tecidos animais não podem ser supridos com oxigênio suficiente,em condições de hipóxia, para suportar a oxidação aeróbia do piruvato e do NADH produzidos na glicólise, o NAD+ é regenerado a partir do NADH pela redução do piruvato a lactato, através da ação enzimática da lactato desidrogenase. Já outros microorganismos fermentam a glicose em etanol e CO2 e não em lactato, seria, portanto, uma terceira rota do piruvato, a fermentação alcoólica, onde no primeiro momento, o piruvato sofre descarboxilação em uma reação irreversível catalisada pela piruvato descarboxilase, dependente de magnésio, que não envolve ainda a oxidação do piruvato, a qual só irá acontecer num segundo momento, quando a álcool desidrogenase reduz o acetaldeído a álcool com o NADH fornecendo o poder redutor. 
NOTA1: Todos os nove intermediários da glicólise são fosforilados, de modo que revela a importância dos grupos fosfatos no sentido de impedir que os intermediários saiam da célula, já que a membrana plasmática não tem transportadores para açúcares fosforilados, e ainda por eles serem componentes essenciais na conservação enzimática da energia metabólica.
NOTA2: Quinases são todas enzimas que catalisam a transferência do grupo fosforila terminal do ATP para um receptor nucleofílico qualquer; Isozimas são enzimas que catalisam a mesma reação, mas são codificadas por genes diferentes; Mutases são enzimas que catalisam a transferência de um grupo funcional de uma posição para outra dentro da mesma molécula.
Metabolismo do Glicogênio
	A glicose em excesso, em uma ampla gama de organismos, é convertida em formas poliméricas de armazenamento – o glicogênio nos vertebrados e muitos microrganismos e o amido das plantas. Nos vertebrados, o glicogênio é encontrado principalmente no fígado – 10% de sua massa – e nos músculos esqueléticos – de 1 a 2%, onde ficam armazenados em grânulos citosólicos, que são agregados complexos do próprio glicogênio com enzimas que o sintetizam e o degradam. Os mecanismos gerais de estocagem e mobilização do glicogênio são os mesmos no músculo e no fígado, mas as enzimas diferem de forma sutil, mas importante, refletindo as diferentes funções do glicogênio em cada um desses dois tecidos, onde o glicogênio presente no músculo representa uma fonte imediata de energia dentro de condições metabólicas aeróbias ou anaeróbias, o qual pode ser exaurido em menos de uma hora de atividade muscular vigorosa; já o glicogênio hepático serve como reservatório de glicose para os demais tecidos quando a glicose da alimentação não está disponível – entre as refeições ou no jejum. 
	O metabolismo do glicogênio, pois, se resume em suas vias catabólicas que levam do glicogênio à glicose-6-fosfato (glicogenólise) e da glicose-6-fosfato ao piruvato (glicólise), e as vias anabólicas que vão do piruvato à glicose (gliconeogênese) e da glicose ao glicogênio (glicogênese).
	Nos músculos esqueléticos e no fígado, as unidades de glicose das ramificações externas do glicogênio entram na via glicolítica através da ação de três enzimas: fosforilase do glicogênio, enzima desramificadora do glicogênio e fosfoglicomutase. A fosforilase do glicogênio catalisa a reação na qual o fosfato inorgânico ataca a ligação glicosídica entre dois resíduos de glicose localizados em uma ponta não-redutora da molécula de glicogênio, com isso um resíduo de α-glicose é removido como α-D-glicose 1- fosfato. A fosforilase age de forma repetitiva nas pontas não-redutoras dos ramos da molécula de glicogênio até atingir uma ligação glicosídica distante quatro resíduos de glicose de um ponto de ramificação, onde sua ação se detém. O prosseguimento da degradação do glicogênio pela fosforilase do glicogênio pode prosseguir somente após a ação da enzima desramificadora do glicogênio que promove duas reações sucessivas que transferem a ramificação; uma vez transferidos os resíduos de glicose restantes da ramificação e hidrolisada a ligação no C-6, a atividade da fosforilase pode continuar. A glicose 1-fosfato, o produto final da reação da fosforilase do glicogênio, é convertida em glicose-6-fosfato pela ação da fosfoglicomutase, que catalisa a reação reversível. A glicose-6-fosfato formulada do glicogênio no musculo esquelético pode entrar na glicólise e servir como fonte de energia para a contração muscular. No fígado, a quebra do glicogênio serve a um propósito diferente: lançar glicose no sangue quando sua concentração diminui, como acontece nos períodos entre as refeições, processo que requer a enzima glicose-6-fosfatase, que está presente no fígado e nos rins, apenas. A ocorrência de defeitos genéticos afetando tanto a glicose-6-fosfatase como transportadores da glicose levam a problemas sérios no metabolismo do glicogênio que resultam no tipo I das doenças de armazenamento do glicogênio.
	Muitas das reações nas quais as hexoses são transformadas ou polimerizadas envolvem nucleotídeos de açúcar, compostos nos quais o carbono anomérico de um açúcar está ativado pela ligação de um nucleotídeo por meio de uma ligação éster fosfórica. Os nucleotídeos de açúcar são substratos para as reações de polimerização dos monossacarídeos em dissacarídeos, e em glicogênio e amido, por exemplo. A síntese do glicogênio ocorre em praticamente todas as células e tecidos animais, mas ela é especialmente proeminente no fígado e nos músculos esqueléticos. O ponto de partida para a síntese do glicogênio é a glicose-6-fosfato, que pode provir da glicose livre por meio da reação catalisada pelas isoenzimas hexoquinases I e II nos músculos e a hexoquinases IV no fígado. Entretanto, parte da glicose ingerida segue uma via indireta até o glicogênio. Ela é, primeiramente, captada pelos eritrócitos e convertida em lactato pela via glicolítica, então, o lactato é captado pelas células do fígado e transformado em glicose-6-fosfato pela via da gliconeogênese. Para iniciar a síntese do glicogênio, a glicose-6-fosfato é convertida em glicose-1-fosfato pela reação catalisada pela fosfoglicomutase. O produto dessa reação é então convertido em UDP-glicose pela ação da UDP-glicose pirofosforilase, em um passo decisivo para a biossíntese do glicogênio. A UDP-glicose é a doadora imediata de resíduos de glicose na reação catalisada pela glicogênio sintase, e ela promove a transferência do resíduo de glicose da UDP-glicose para a ponta não-redutora de uma ramificação da molécula do glicogênio. A glicogênio sintase não pode sintetizar as ligações encontradas nos pontos de ramificação do glicogênio; essas ligações são formadas pela enzima de ramificação do glicogênio, que catalisa a transferência de um fragmento de seis ou sete resíduos de glicose de uma ponta não-redutora de um ramo do glicogênio que tem ao menos 11 resíduos até o grupo hidroxila do C-6 de um resíduo de glicose em uma posição mais interior da mesma ou de outra cadeia de glicogênio, criando assim uma nova ramificação. A glicogênio sintase não pode iniciar uma cadeia nova de glicogênio a partir de moléculas de glicose; ela necessita de um molde previamente existente, e este é, em geral, uma proteína – a glicogenina – na qual se ligam os primeiros resíduos de glicose e, também, a enzima catalisadora das reações de polimerização.
	A fosforilase do glicogênio, enzima que degrada o glicogênio em glicose 1-fosfato, propicia um caso muito instrutivo sobre a regulação da atividade enzimática. A fosforilase do glicogênio no músculo esquelético possui duas formas conversíveis entre si: a glicogênioda fosforilase a, que é cataliticamente ativa, e a glicogênio fosforilase b, que é menos ativa. A fosforilase b predomina no músculo em repouso, mas durante a atividade muscular vigorosa a epinefrina – e em certos casos o glucagon – provoca a fosforilação de um resíduo específico de serina da fosforilase b, o que a converte na forma mais ativa, numa reação catalisada por ela mesma. Um segundo mensageiro, o cAMP, também tem sua concentração aumentada em resposta ao estímulo pela epinefrina, nos músculos, ou pelo glucagon, no fígado, iniciando uma cascata enzimática. O aumento na concentração de cAMP ativa a proteínaquinase dependente de cAMP, também chamada de proteína quinase A (PKA). A seguir, a PKA fosforila e ativa a fosforilase b quinase que catalisa a fosforilação do resíduo de serina presente em uma das subunidades idênticas da fosforilase do glicogênio, ativando-a e, assim, estimulando a quebra do glicogênio. Nos músculos, esse mecanismo fornece combustível para a glicólise e, assim, energia para manter as contrações da resposta de fuga ou luta sinalizada pela epinefrina. No fígado, a quebra do glicogênio libera glicose para o sangue em oposição à baixa concentração dela sinalizada pelo glucagon. Nos músculos, a regulação da glicogênio fosforilase por modificações covalentes é acompanhada por dois mecanismos de controle alostérico; o íons Ca2+, que sinaliza o disparo da contração muscular, liga-se na glicogênio fosforilase b quinase e ativa-a, provocando a conversão da fosforilase b na forma ativa a. O AMP que se acumula nos músculos que estão se contraindo de forma vigorosa como resultado da quebra do ATP se liga à fosforilase e a ativa, fazendo aumentar a liberação de glicose 1-fosfato do glicogênio. Quando o ATP volta a sua concentração adequada, ele bloqueia o sítio alostérico de ligação do AMP e inativa a fosforilase. Quando o músculo retorna ao estado de repouso, uma segunda enzima, fosforilase a fosfatase, remove os grupos fosforila da fosforilase a e a converte na forma menos ativa, a fosforilase b. 
Como a enzima do músculo, a fosforilase do glicogênio do fígado é regulada alestoricamente e por meio de hormônios. A forma desfosforilada é essencialmente inativa. Quando o nível de glicose sanguínea está muito baixo, o glucagon ativa a fosforilase b quinase e esta, por sua vez, converte a fosforilase b na forma ativa a, iniciando o processo de liberação da glicose para o sangue. Quando os níveis de glicose no sangue retorna aos valores normais, a glicose entra no hepatócito e liga-se em um sítio alostérico inibidor existente na fosforilase a. Essa ligação também produz uma mudança conformacional que expõe os resíduos de serina fosforilados à ação da fosforilase a fosfatase, e essa catalisa sua desfosforilação inativando a fosforilase. O sítio alostérico para a glicose permite que a fosforilase do glicogênio do fígado possa agir como seu próprio sensor de glicose e responder apropriadamente diante das variações da glicose no sangue. Como a fosforilase do glicogênio, a glicogênio sintase pode existir nas formas fosforilada e desfosforilada. Na forma ativa, glicogênio sintase a, ela não está fosforilada. A fosforilação da hidroxila da cadeia lateral de vários resíduos de serina presentes nas duas subunidades da molécula converte a glicogênio sintase a em glicogênio sintase b, que é inativada, a menos que esteja presente seu ativador alostérico, a glicose-6-fosfato. A quinase reguladora mais importante é a glicogênio sintase quinase 3 que adiciona o grupo fosforila a três resíduos de serina próximos da extremidade carboxila terminal da enzima e, com isso, inativa-a de modo forte. No fígado, a converção da glicogênio sintase b na forma ativa é promovida pela fosforilase a fosfatase, que está ligada na partícula de glicogênio, e remove os grupos fosforilas dos três resíduos de serina fosforilados pela glicogênio sintase quinase 3. A glicose-6-fosfato liga-se em um sítio alostérico da glicogênio sintase b e faz que a enzima se torne um substraçõ melhor para a desfosforilação pela fosforilase a fosfatase, o que provoca sua ativação. 
NOTA: Glicogenoses são doenças decorrentes de problemas no armazenamento do glicogênio. A Tipo I ou Doença de Von Gierke deve-se a baixa atividade da enzima glicose-6-fosfatase, resultando em hipoglicemia, hepatomegalia e disfunção cerebral, as quais são tratados cirurgicamente com um desvio na circulação porta, fazendo o sangue circular diretamente do intestino para a circulação sistêmica. A Tipo II ou Doença de Pompe é uma deficiência na α-maltase ácida lisossomal decorrendo em acúmulo de glicogênio nos lisossomos da célula e geralmente não ultrapassa os 2 anos de vida. A Tipo III ou Doença de Cori é uma deficiência na enzima desramificadora, na qual após a glicogenólise o glicogênio apresenta uma estrutura constante de ligação 1-6, levando a hipoglicemia, hepatomegalia e miopatia. A Doença de Anderson ou Tipo IV dá-se pela deficiência da enzima ramificadora, levando a um glicogênio linear, que ataca a resposta imunitária onde o glicogênio não é reconhecido pelo organismo, podendo haver destruição dos hepatócitos. 
Ciclo do Ácido Cítrico ou de Krebs ou dos Ácidos Tricarboxílicos
	A respiração celular ocorre em três grandes estágios. No primeiro estágio, as moléculas dos combustíveis orgânicos – glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos – são oxidadas para liberar fragmentos de dois átomos de carbono na forma do grupo acetil do acetil-coenzima. No segundo estágio, esses grupos acetil são introduzidos no ciclo do ácido cítrico, o qual os oxida enzimaticamente até CO2; a energia liberada pela oxidação é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos, NADH e FADH2. No terceiro estágio da respiração, esses co-fatores reduzidos são oxidados, desfazendo-se de prótons e elétrons, os quais são conduzidos ao longo de uma cadeia de moléculas transportadoras de elétrons até o O2 – o receptor final dos elétrons. Durante esse processo de transferência de elétrons, uma grande quantidade de energia é liberada e conservada na forma de ATP, por meio do processo de fosforilação oxidativa. 
	Nos organismos aeróbicos, a glicose e outros açucares, ácidos graxos e a maioria dos aminoácidos são oxidados, em última instância, a CO2 e H2O através do ciclo do ácido cítrico. Entretanto, antes que possam entrar no ciclo, os esqueletos carbônicos dos açúcares, em especial por meio dos piruvatos da via glicosídica, e ácidos graxos precisam ser degradados até o grupo acetil do acetil-CoA, a forma na qual o ciclo do ácido cítrico aceita a maior parte do seu combustível, por um conjunto estruturado contendo múltiplas cópias de três enzimas, o complexo da piruvato desidrogenase (PDH), localizado nas mitocôndrias das células eucarióticas e no citosol das procarióticas. A reação completa catalisada pelo complexo da piruvato desidrogenase é a descarboxilação oxidativa, um processo irreversível de oxidação no qual o grupo carboxila é removido do piruvato na forma de uma molécula de CO2 e os dois carbonos remanescentes tornam-se o grupo acetil do acetil-CoA. O NADH formado nessa reação cede dois elétrons para a cadeia respiratória que transporta-os até o oxigênio.
Piruvato + CoA + NAD+ Acetil-CoA + CO2 + NADH
	A desidrogenação e a descarboxilação combinadas do piruvato em acetil-CoA envolvem a ação sequencial de três diferentes enzimas – a piruvato desidrogenase, a diidrolipoil transacetilse, e a diidrolipoil desidrogenase – assim como de cinco diferentes coenzimas ou grupos prostéticos – tiamina pirofosfato (TPP), flavina adenina dinucleotídio (FAD), coenzima A (que tem um grupo reativo tiol “CoA-SH” que é crítico para seu papel como transportadora de grupos acila em um grande número de reações metabólicas), nicotinamida adenina dinucleotídio (NAD) e lipoato. Quatro vitaminas diferentes requeridas na nutrição humana também são componentes vitais desse sistema: a tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3) e pantotenato ou ácido pantotênico (B5).
	Resumidamente, para iniciar uma volta do ciclo, o acetil-CoA transfere seu grupo acetil para um composto com quatro átomos de carbono, o oxaloacetato, para formar o citrato, um composto com seis átomos de carbono. O citrato é então transformado em isocitrato, também uma molécula de seis átomos de carbono, e este é desidrogenado, com perda de CO2, para formar o composto com cinco átomos de carbono, o α-cetoglutarato, que perde uma segunda molécula de Co2 e libera succinato, um composto com quatro átomos de carbono. O succinato é convertido enzimaticamente, em três passos, no oxaloacetato com quatro átomos de carbono e como qual o ciclo se iniciou; agora,o oxaloacetato está pronto para reagir com uma nova molécula de acetil-CoA, e saem duas moléculas de CO2. Uma molécula de oxaloacetato é regenerada, não ocorrendo, portanto, remoção de nenhuma molécula do ciclo. Quatro dos oito passos desse processo são oxidações, e a energia nelas liberada é conservada, com alta eficiência, na formação das coenzimas reduzidas (NADH e FADH2). As etapas I, III e IV do ciclo são irreversíveis, e por isso, controláveis.
1º – A primeira reação do ciclo é a condensação do acetil-CoA com oxaloacetato para formar citrato, catalisado pela citrato sintase. Nessa reação, o carbono metila do grupo acetil é reunido ao grupo carbonila do oxaloacetato; o intermediário citroil-CoA é transitório e é formado no sítio ativo da enzima e rapidamente hidrolisado, liberando o citrato e a CoA livre, os quais abandonam o sítio ativo.
2º – A enzima aconitase catalisa a transformação reversível do citrato em isocitrato, por meio da formação intermediária do cis-aconitato, um ácido tricarboxílico que, normalmente, não se dissocia do sítio ativo.
3º – No passo seguinte, a isocitrato desidrogenase catalisa a descarboxilação oxidativa do isocitrato para formar o α-cetoglutarato. O Mg2+ no sítio ativo interage com o grupo carbonila do produto intermediário, o oxalossuccinato, que é formado de forma transitória, mas não abandona o sítio de ligação até que a descarboxilação o converta, e também estabiliza o enol formado transitoriamente pela descarboxilação.
4º – O passo seguinte é outra descarboxilação oxidativa; nela o α-cetoglutarato é convertido em succinil-CoA e CO2 pela ação do complexo da α-cetoglutarato desidrogenase; o NAD+ serve como receptor de elétrons e o CoA como carreador do grupo succinil.
5º – Aqui a alta energia liberada no rompimento da ligação tio éster do succinil-CoA é usada para dirigir a síntese de uma ligação de anidrido fosfórico para formar o succinato. A enzima que catalisa é a succinil-CoA sintetase.
6º – O succinato formado a partir do succinil-CoA é oxidado a fumarato pela flavoproteína succinato desidrogenase.
7º – A hidratação reversível do fumarato em L-malato é catalisada pela fumarase, e um carbánion como intermediário.
8º – Na última reação do ciclo, a L-malato desidrogenase, ligada ao NAD, catalisa a oxidação do L-malato em oxaloacetato.
	No ciclo a energia de oxidação é conservada de forma eficiente no ácido cítrico. Um grupo acetil, contendo dois átomos de carbono, foi introduzido no ciclo por combinação com o oxaloacetato. Dois átomos de carbono emergiram do ciclo como CO2, nos passos em que foram oxidados o isocitrato e o α-cetoglutarato. A energia liberada por essas oxidações foi conservada na redução de três NAD+ e um FAD e na síntese de uma molécula de ATP ou GTP, na conversão de succinil-CoA em succinato, além de fornecer um grande fluxo de elétrons para a cadeia respiratória, através de NADH e FADH2, a qual leva à formação de um grande número de moléculas de ATP durante a fosforilação oxidativa, na qual converte dois elétrons do NADH para o oxigênio e a formação de 2,5 ATP, e a passagem de dois elétrons do FADH2 para o oxigênio potencializa a formação de 1,5 ATP, de modo que o saldo geral de ATP para cada molécula de glicose que se quebra em dois piruvatos oxidados até 6 CO2, são 32 moléculas de ATP.
	A relevância da via do ácido cítrico está, na verdade, no centro do metabolismo intermediário, onde, nos organismos aeróbicos ela é dita uma via anfibólica, isto é, serve tanto a processos catabólicos ou reações catapleróticas – onde durante a reação são produzidos novas biomoléculas – quanto processos anabólicos ou reações anapleróticas – onde intermediários servem como precursores biossintéticos de outras reações. Assim, o ciclo do ácido cítrico não funciona apenas no catabolismo oxidativo de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, mas, também fornece precursores para muitas vias biossintéticas. 
	As enzimas-chave das vias metabólicas são reguladas por efetores alostérico e por modificação covalente para assegurar a produção de intermediários e de produtos nas velocidades necessárias para manter a célula em um estado estacionário estável e para evitar a superprodução e consequente desperdício de intermediários. O fluxo de carbonos do piruvato para e através do ciclo do ácido cítrico é estritamente regulado em três níveis: a conversão do piruvato em acetil-CoA, o substrato inicial do ciclo (a reação do complexo da piruvato desidrogenase), a entrada de acetil-CoA no ciclo (a reação da citrato sintase), e como o piruvato não é a única fonte de acetil-CoA, na possibilidade de obtenção de intermediário dessas outras vias, o ciclo também é regulado na altura da reação da isocitrato desidrogenase. O complexo da piruvato desidrogenase de mamíferos é fortemente inibido por ATP e por acetil-Coa e NADH, os produtos da reação catalisada pelo complexo; quando muito pouco acetato flui para o ciclo do ácido cítrico, acumula-se AMP, CoA e NAD+, e todos eles são ativadores alostérico do complexo da piruvato desidrogenase, assim, a atividade dessa enzima é desligada quando as substâncias combustíveis estão disponíveis de maneira abundante na forma de ácidos graxos e acetil-CoA e quando as relações de concetração [ATP]/[ADP] e [NADH]/NAD+] celulares estão altas, entretanto, a atividade do complexo enzimático é religada quando a demanda por energia volta a ser alta e é necessário um fluxo maior de acetil-CoA para o ciclo.
O fluxo de metabólitos através do ciclo do ácido cítrico está sob regulação estrita. Três fatores governam a velocidade do fluxo através do ciclo: disponibilidade de substratos, inibição por acúmulo de produtos e inibição alostérica retroativa das primeiras enzimas do ciclo. No ciclo, três passos são fortemente exergônicos – aqueles catalizados pela citrato sintase, isocitrato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase. A disponibilidade de substratos para o citrato sintase (acetil-CoA e oxaloacetato) varia com as circunstâncias metabólicas e algumas vezes limita a velocidade de formação do citrato. O NADH, um produto da oxidação do citrato e do α-cetoglutarato, acumula-se sob determinadas condições, e quando a relação [NADH]/[NAD+] se torna grande as duas reações de desidrogenação são intensamente inibidas pela lei da ação das massas. De forma similar, a reação da malato desidrogenase está essencialmente em equilíbrio na célula, isto é, ela é limitada pelo substrato, e quando [NADH]/[NAD+] é grande, a concentração de oxaloacetato é pequena, desacelerando o primeiro passo do ciclo. Em síntese, a acumulação dos produtos inibe todos os três passos limitantes da velocidade do ciclo: o succinil-CoA inibe a α-cetogrlutarato desidrogenase e a citrato sintase; o citrato bloqueia a citrato sintase; enquanto o produto final, ATP, inibe a citrato sintase e a isocitrato desidrogenase.
Cadeia Transportadora de Elétrons e a Fosforilação Oxidativa
	A fosforilação oxidativa é o estágio final do metabolismo produtor de energia nos organismos aeróbicos. As mitocôndrias, mais precisamente a membrana interna delas que contém os componentes da cadeia respiratória e a ATP sintase, são os sítios da fosforilação oxidativa em eucariotos, na qual envolve a redução do O2 a H2O com elétrons doados pelo NADH e FADH2, e ocorre igualmente na presença de luz ou na escuridão. 
	A cadeia respiratória mitocondrial consiste de uma série de transportadores de elétrons que atuam sequencialmente, a maioria deles são proteínas integrais de membrana que apresentam grupos prostéticos capazes de aceitar ou doar elétrons. A fosforilação oxidativa começa, então, com a entrada de elétrons na cadeia respiratória, a maioria dos quais são provenientes de desidrogenases que coletam elétrons das vias catabólicas e os canalizam pera receptores universais de elétrons – nucleotídeos de nicotinamina (NAD+) ou nucleotíciods de flavina (FAD). Além desses, três outros tipos de moléculas transportadores de elétrons funcionam na cadeia respiratória: umaquinona hidrofóbica (ubiquinona) e dois tipos diferentes de proteínas que contem ferro (citocromos e ferro-enxofre proteína). As desidrogenases ligadas ao NAD removem dois átomos de hidrogênio dos seus substratos, um deles é transferido para o NAD+ e o outro é liberado como H+ no meio. As flavoproteínas possuem um nucleotídeo flavina, o FAD, fortemente ligado a elas que quando oxidado pode aceitar um elétron ou dois, originando o FADH2. A ubiquinona ou coenzima Q transportam elétrons através de cadeias de transferência de elétrons associadas às membrana, podendo aceitar um elétron (*QH) ou dois (QH2). Os citocromos são proteínas caracterizadas por uma intensa absorção de luz visível, contendo três classes – a, b, e c – que diferem pelos espectros de absorção, com grande relevância ao citocromo c que se associa à membrana interna das mitocôndrias por meio de interações eletrostáticas. As proteínas ferro-enxofre participam de transferências de elétron e nelas cada átomo de ferro do arranjo está oxidado ou reduzido. Na reação completa catalisada pela cadeia respiratória mitocondrial, os elétrons movem-se do NADH, do succinato ou de algum outro doador primário de elétrons através das flavoproteínas, ubiquinona, proteínas ferro-enxofre, citocromo e finalmente para o CO2.
	Os transportadores de elétrons da cadeia respiratória estão organizados em quatro complexos supramoleculares embebidos na membrana que podem ser fisicamente separadas, cada um capaz de catalisar a transferência de elétrons através de uma parte da cadeia. Em todos eles, a porção interna da matriz mitocondrial é deficiente de prótons, por isso básica, ao contrário do lado intermembranas externo que tem uma dominância ácida. Os complexos I e II catalisam a transferência de elétrons para a ubiquinona e a partir de dois doadores de elétrons diferentes: o NADH no complexo I e o succinato no complexo II. O complexo III transporta elétrons da ubiquinona até o citocromo c, e o complexo IV completa a sequência transferindo elétrons do citocromo c para o O2.
O Complexo I ou NADH desidrogenase catalisa simultânea e obrigatoriamente dois processos acoplados: a transferência exergônica para a ubiquinona de um íon hidreto do NADH e um próton da matriz, e a transferência endergônica de quatro prótons da matriz para o espaço intermembranas, realizando, portanto, uma bomba de prótons movimentando-os em uma direção específica da matriz, que se torna negativamente carregada, para o espaço intermembranas, que se torna positivamente carregado. (NADH até ubiquinona)
O Complexo II ou succinato desidrogenase é um sítio de ligação para a ubiquinona, o receptor final dos elétrons na reação que ele catalisa e um sítio de ligação para o substrato, o succinato. (succinato até ubiquinona)
O Complexo III ou citocromo c oxidorredutase acopla a transferência de elétrons do ubiquinol (QH2) para o citocromo c com o transporte vetorial de quatro prótons da matriz para o espaço intermembranas. (ubiquinona até citocromo c)
O Complexo IV ou citocromo oxidase transporta dois elétrons do citocromo c para o oxigênio molecular, reduzindo-o a H2O (citocromo c até O2)
	A energia liberada das transferências de elétrons dos transportadores para o oxigênio molecular, através da cadeia respiratória, parte dela é empregada para bombear os prótons para fora da matriz: para cada par de elétrons transferidos para o O2, quatro prótons são bombeados para fora do complexo I, quatro pelo complexo III e dois pelo complexo IV. A energia eletroquímica inerente a essa diferença na concentração de prótons e separação de cargas representa uma conservação temporária da maior parte da energia da transferência dos elétrons. A energia armazenada nesse gradiente, denominada força próton-motriz, apresenta dois componentes: a energia potencial química devida à diferença na concentração do H+ em duas regiões separadas pela membrana, e a energia potencial elétrica que resulta da separação de carga quando um próton se move através da membrana sem um contra-íon.
O modelo quimiosmótico explica qual o mecanismo químico que acopla o fluxo de elétrons com a fosforilação. De acordo com o modelo a energia eletroquímica inerente à diferença de concentração de prótons e da separação de cargas através da membrana mitocondrial interna, a força protón-motriz, dirige a síntese de ATP à medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através de um poro para prótons associado à ATP sintase. A teoria quimiosmótica explica prontamente a dependência da síntese de ATP na mitocôndria do transporte de elétrons. Quando o fluxo de prótons para o interior da matriz, através do canal de prótons da ATP sintase, é bloqueado não existe nenhum caminho para o retorno dos prótons para a matriz, e a contínua extrusão de prótons provocada pela atividade da cadeia respiratória gera um grande gradiente de prótons. A força próton-motriz aumenta até que o custo do bombeamento de prótons para fora da matriz contra esse gradiente se iguale ou exceda a energia liberada pela transferência dos elétrons do NADH para o O2. Nesse ponto, o fluxo de elétrons cessa, a energia livre do processo de fluxo de elétrons acoplado ao bombeamento de prótons torna-se zero e o equilíbrio é estabelecido.
A ATP sintase é um grande complexo enzimático da membrana mitocondrial interna que catalisa a formação de ATP a partir de ADP e Pi acompanhada do fluxo de prótons entre a membrana da matriz. Ela é formada por dois complexos distintos: uma proteína periférica da membrana e uma proteína integral. O mecanismo da catálise rotacional associado aos complexos da ATP sintase explica que devido a mudanças conformacionais que ocorrem em cada sítio ativo das proteínas que a formam, os prótons são dirigidos em sua passagem e em cada rotação gera-se o princípio para a síntese de ATP.
Sistemas de lançadeiras transportam os equivalentes redutores do NADH citosólico para dentro de uma mitocôndria por uma rota indireta, uma vez que a NADH desidrogenase da membrana mitocondrial interna só aceita elétrons do NADH presente na matriz, e esta membrana não é permeável ao NADH, de modo que não seria possível o NADH gerado pela glicólise no citoplasma ser reoxidado a NAD+ pelo O2 via cadeia respiratória. A lançadeira de NADH mais ativa, que funciona nas mitocôndrias do fígado, rim e coração, é a lançadeira malato-aspartato; nela, os equivalentes redutores do NADH citosólico são inicialmente transferidos ao oxaloacetato citosólico produzindo malato, pela ação da malato desidrogenase citosólica, que passa através da membrana interna para a matriz, através do transportador malato-α-cetoglutarato, aonde os equivalente redutores são passados para o NAD+, pela ação da malato desidrogenase matricial, formando o NADH que então pode transferir seus elétrons na cadeia respiratória. Nesse tipo de lançadeira, cerca de 2,5 moléculas de ATP são geradas à medida que este par de elétrons é transferido para o O2. Os músculos esquelético e o cérebro utilizam uma lançadeira de NADH diferente, a lançadeira do glicerol 3-fosfato, que se difere pelo fato de ceder os equivalentes redutores do NADH diretamente para o complexo III e não o I, de modo que a energia fornecida é suficiente para sintetizar apenas 1,5 molécula de ATP para cada par de elétrons.
A fosforilação oxidativa produz a maior parte do ATP produzido nas células aeróbicas, razão pela qual torna-se absolutamente importante a regulação da produção de ATP pela fosforilação oxidativa para garantir o suprimento adequado das necessidades flutuantes da célula por ATP. A oxidação completa de uma molécula de glicose até CO2 produz 30 ou 32 ATP – número que varia em razão ao sistema de lançadeira que atuará na transferência do NADH citosólico.
Glicólise => 2NADH e 2ATP => 5 ou 7 ATPs no final
Oxidação do piruvato (dois por glicose) => 2NADH => 5 ATPs no final
Oxidação do Acetil-CoA (dois por glicose) => 6NADH, 2FADH2 e 2ATP ou GTP => 20 ATPs no final
	A velocidade da respiração (consumo de O2) na mitocôndria é regulada de formamuito rígida; em geral, ela é limitada pela disponibilidade do ADP como substrato para a fosforilação. O controle da velocidade de consumo de O2 pela disponibilidade de receptor de Pi, o ADP, é chamado de regulação de controle pelo receptor da respiração e pode ser muito expressivo. Quando aumenta a velocidade de algum processo que requer energia a velocidade de transformação do ATP em ADP e Pi amenta; com mais ADP disponível para a fosforilação oxidativa, a velocidade da respiração aumenta, provocando a regeneração do ATP. Isto continua até que o quociente da ação das massas retorne ao seu nível normal alto, quando a respiração diminui novamente. Em resumo, o ATP é sintetizado na mesma velocidade com que é consumido pelas atividades celulares que necessitam do fornecimento de energia.
	Há, no entanto, uma exceção à regra geral de que a respiração diminui quando o suprimento de ATP for adequado, presente na maioria dos mamíferos recém-nascidos e nos animais que hibernam. No tecido adiposo marrom a oxidação dos combustíveis em vez de produzir ATP serve para gerar calor para manter o recém-nascido aquecido; ele é marrom devido a presença de um grande número de mitocôndrias, as quais são similares as das demais células, exceto por apresentarem uma notável proteína em suas membranas internas – a termogenina ou proteína desacopladora, que proporciona que uma via para os prótons retornarem à matriz sem passar através da ATP sintase, de modo que a energia da oxidação não é conservada paraformação do ATP, mas é dissipada como forma de calor que contribui para manter a temperatura corporal dos recém-nascidos e geram calor durante o longo período de dormência.
Metabolismo dos Lipídios
	A oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa em acetil-CoA é uma via central que libera energia em muitos organismos e tecidos. Os elétrons removidos, durante a oxidação dos ácidos graxos, passam através da cadeia respiratória e a energia assim liberada é empregada na síntese de ATP: o acetil-CoA produzido na oxidação dos ácidos graxos pode ser completamente oxidado até CO2 pelo ciclo do ácido cítrico, resultando na conservação de mais energia. Em alguns organismos e tecidos, o acetil-CoA pode ter destinos alternativos. No fígado, ele pode ser convertido em corpos cetônicos – combustíveis hidrossolúveis exportados para o cérebro e outros tecidos quando a glicose não está disponível. Todo o processo repetitivo de quatro passos por meio do qual os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA é chamado de β-oxidação.
	As células podem obter ácidos graxos combustíveis de três fontes: gorduras ingeridas na alimentação; gorduras armazenadas nas células na forma de gotículas gordurosas; gorduras sintetizadas em um órgão para serem exportadas para outro. 
	Nos vertebrados, antes que possam ser absorvidas através da parede intestinal, os triacilglicerídeos ingeridos precisam ser convertidos de partículas gordurosas macroscópicas insolúveis em micelas microscópicas dispersas. Essa solubilização é realizada por sais biliares, sintetizados no fígado a partir do colesterol, estocados na vesícula biliar e liberados no intestino delgado após a ingestão de uma refeição gordurosa. A formação das micelas aumenta a fração de moléculas lipídicas acessíveis à ação das lipases hidrossolúveis no intestino que converterão os triacilglicerídeos em ácidos graxos, os quais difundem-se para o interior das células epiteliais que recobrem a superfície intestinal interna por meio de proteínas, as apolipoproteínas, que se ligam aos lipídios servindo como transportador entre tecidos. As várias combinações possíveis de lipídeos e proteínas produzem partículas de densidades diferentes, variando dos quilomícrons – grande porção lipídica agrupada pelos ácidos graxos e o colesterol da dieta –, as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) – rica em triacilglicerídeos e colesterol – as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) – remanescentes do VLDL que perde triacilglicerídeos – as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) – rico em colesterol do tecido adiposo – e as lipoproteínas de alta densidade (HDL) – transporta pouco colesterol de volta para o fígado. As porções proteicas das lipoproteínas são reconhecidas por receptores existentes na superfície celular, e é por eles que os lipídios captados passam da mucosa intestinal para a corrente sanguínea e, por ela, são transportados para os músculos e tecido adiposo. Nos capilares desses tecidos, a enzima extracelular lipase lipoprotéica é ativada pela apoC-II e hidrolisa os triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol, que são capitados pelas células dos tecidos-alvo. Nos músculos, os ácidos graxos são oxidados para a obtenção de energia; no tecido adiposo, eles são reesterificados e armazenados como triacilgliceróis. Os triacilgliceróis que entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer ou energia ou precursores para a síntese de corpos cetônicos. Quando a dieta contém uma quantidade de ácidos graxos maior que aquela imediatamente necessária como combustível ou como precursores, eles são convertidos em triacilgliceróis no fígado e estes são agrupados com apolipoproteínas específicas em VLDLs, que são transportadas pelo sangue do fígado até o tecido adiposo, onde os triacilgliceróis são absorvidos e armazenados como gotículas lipídicas no interior dos adipócitos.
	Quando certos hormônios sinalizam que o organismo necessita de energia metabólica, os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são hidrolisados e transportados para aqueles tecidos nos quais os ácidos graxos podem ser oxidados para a produção de energia. Os hormônios epinefrina e glucagon, secretados em resposta a níveis baixos de glicose no sangue, ativam a adenilatociclase na membrana plasmática do adipócito aumentando a concentração intracelular de um segundo mensageiro, o AMP cíclico que por sua vez ativa a proteína quinase dependente de cAMP (PKA) a fosforilar a perilipina A, que faz com que a lipase hormônio sensível no citosol se mova até a superfície da gotícula onde ela começa a hidrolisar os triacilgliceróis para liberar ácidos graxos e glicerol. À medida que essa hidrólise ocorre, os ácidos graxos liberados passam do interior do adipócito para o sangue, onde se ligam à proteína sanguínea albumina ou soroalbumina, e a partir daí podem ser transportados para os tecidos como o muscular esquelético, coração e córtex renal, onde quando os atinge, os ácidos graxos dissociam-se da albumina e difundem-se para o citosol das células nas quais servirão como combustível. Próximo de 95% da energia biologicamente disponível dos triacilgliceróis reside nos seus três ácidos graxos de cadeia longa; apenas 5% é fornecido pelo glicerol, que quando liberado pela ação da lipase é fosforilado pela glicerol quinase resultando em glicerol-3-fosfato, que é oxidado em diidroxiacetona fostato a qual é convertida em gliceraldeído-3-fosfato pela enzima glicolítica triose fostato isomerase, e então pode ser oxidado através da via glicolítica.
	As enzimas de oxidação dos ácidos graxos nas células dos animais estão localizadas na matriz mitocondrial, de onde os ácidos graxos com até 12 átomos de carbono penetram a mitocôndria sem auxílio de transportadores, em detrimento dos ácidos graxos maiores, que necessitam sofrer uma série de três reações enzimáticas do transportador da carnitina.
	A β-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três estágios. No primeiro estágio os ácidos graxos sofrem a remoção oxidativa de unidades sucessivas de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA, começando pela extremidade carboxila da cadeia carbônica do ácido graxo, e o resultado final é a conversão da cadeia de “n” carbonos em “n/2” de moléculas de acetil-CoA, cada uma com dois carbonos. A formação de cada molécula de acetil-CoA requer a ação de desidrogenases para a remoção de quatro átomos de hidrogênio – dois pares de elétrons e 4 H+ - da porção acil-graxo da molécula. No segundo estágio, os grupos acetil-CoA são oxidados até CO2, atravésdo ciclo do ácido cítrico, que também ocorre na matriz mitocondrial e em conjunto com as moléculas de acetil-CoA derivadas da glicose, através da glicólise e da oxidação do piruvato. Esses dois primeiros estágio produzem os transportadores de elétrons reduzidos NADH e FADH2 que, em um terceiro estágio, transferem os elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, através da qual estes elétrons são transportados até o oxigênio com a fosforilação concomitante do ADP para ATP; assim, a energia liberada pela oxidação dos ácidos graxos é conservada como ATP.
	Quatro reações catalisadas por enzimas estão envolvidas no primeiro estágio da oxidação dos ácidos graxos. Primeiro uma desidrogenação produz uma dupla ligação entre os átomos de carbono α e β, liberando um trans-enoil-CoA, passo este catalisado por três isozimas da acilCoA desidrogenase. Os elétrons removidos do acil-CoA graxo são transferidos para o FAD e a forma reduzida da desidrogenase transfere imediatamente esses elétrons para um transportador, a flavoproteína transportadora de elétrons. No segundo passo da sequência, uma molécula de água é adicionada à dupla ligação do trans-enoil-CoA para formar o estereoisômero do 3-hidroxiacil-CoA, catalisado pela enoil-CoA hidratase. No terceiro passo, o 3-hidroxiacil-CoA é desidrogenado para a forma β-cetoacil-CoA pela ação da β-hidroxiacil desidrogenase; o NAD+ é um receptor de elétrons e o NADH formado nessa reação transfere seus elétrons para a NADH desidrogenase, que gera moléculas de ATP a partir de ADP quando o par de elétrons passa através da cadeia respiratória, do NADH até o O2. O quarto e último passo da via de oxidação dos ácidos graxos é catalisado pela tiolase, que promove a reação do β-cetoacil-CoA com uma molécula de coenzima A livre para romper o fragmento carboxila terminal de dois átomos de carbono do ácido graxo original na forma de acetil-CoA. O outro produto é o tio éster de coenzima A com o ácido graxo original, agora diminuído de dois átomos de carbono. Em síntese, em uma passagem através da sequência de reações da β oxidação são removidos do acil-CoA graxo de cadeia longa: uma molécula de acetil-CoA, dois pares de elétrons e quatro prótons, diminuindo a cadeia em dois átomos de carbono. Cada molécula de FADH2 formada durante a oxidação dos ácidos graxos cede um par de elétrons para a cadeia respiratória e aproximadamente 1,5 molécula de ATP é gerada durante a transferência desse par de elétrons para o O2. Da mesma forma, cada molécula de NADH formada cede um par de elétrons para a NADH desidrogenase mitocondrial, e a transferência subsequente de cada par de elétrons para o oxigênio resulta na formação de aproximadamente 2,5 moléculas de ATP. Assim, quatro moléculas de ATP são formadas para cada unidade de dois carbonos removidas em uma passagem através da sequência da β oxidação, além de serem produzidas moléculas de água por par de elétrons transferidos.
	A oxidação dos ácidos graxos consome um combustível precioso, assim, ela é regulada de forma a que ocorra apenas quando a necessidade por energia a faz necessária. No fígado, o acil-CoA graxo formado no citosol tem duas grandes vias abertas para si: a β oxidação pelas enzimas da mitocôndria ou a conversão em triacilglicerídeos e fosfolipídios para enzimas do citosol. A velocidade de transferência para o interior das mitocôndrias dos acil-CoA graxos da cadeia longa decide qual via será tomada. O processo do transporte de carnitina, através do qual os grupos acil-CoA graxos são transferidos do citosol para a matriz mitocondrial é o passo limitante da velocidade de oxidação dos ácidos graxos e um ponto de regulação importante. Uma vez que os grupos acil-graxos entram na mitocôndria, eles estão definitivamente destinados à oxidação até aceil-CoA. A concentração do malonil-CoA, o primeiro intermediário na biossíntese citosólica dos ácidos graxos de cadeia longa a partir do acil-CoA aumenta sempre que o animal é bem suprido com carboidratos; qualquer excesso de glicose que não pode ser oxidado ou armazenado como glicogênio é convertido em ácidos graxos citosólicos para estocagem, na forma de triacilglicerol. A inibição da carnitina aciltransferase I pelo malonil-CoA assegura que a oxidação dos ácidos graxos seja diminuída sempre que o fígado apresenta amplo suprimento de glicose para usar como combustível e, ao mesmo tempo, está fabricando ativamente triacilgliceróis a partir dessa glicose em excesso. Duas enzimas da β oxidação também são reguladas por metabólitos que sinalizam o suprimento suficiente de energia. Quando a relação [NADH]/[NAD+] está alta, a β-hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida; além disso, altas concetrações de acetil-CoA inibem a tiolase.
	Embora nas células animais o principal sítio de oxidação dos ácidos graxos seja a matriz mitocondrial, outros compartimentos em certas células também contêm enzimas capazes de oxidas os ácidos graxos até acetil-CoA, por uma via similar, embora não idêntica, aquela existente na mitocôndria. Nas células vegetais, por exemplo, o local principal da β oxidação são os peroxissomos, nos quais uma das grandes diferenças no processo é que a flavoproteína acil-CoA oxidase passa seus elétrons diretamente para o O2, produzindo H2O2, que é um oxidante forte e imediatamente decomposta em H2O e O2 pela catalase. Diferente das mitocôndrias que os elétrons removidos no primeiro passo da oxidação seguem pela cadeia respiratória até o oxigênio para formar água liberando ATP, nos peroxissomos essa energia é dissipada em forma de calor.
	Durante a oxidação dos ácidos graxos no fígado, o acetil-CoA formado pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou ser convertido nos chamados corpos cetônicos, entre os quais a acetona – produzida em menor quantidade é exalada –, acetoacetato e D-β-hidroxibutirato, que são exportados para outros tecidos através da circulação sanguínea onde são convertidos em acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico; grande parte da energia necessitada por tecidos como o córtex renal e músculos esqueléticos e cardíacos é suprida por esse processo. O cérebro, que normalmente utiliza apenas a glicose como combustível, em condições de fome crônica ou jejum prolongado, pode adaptar-se para usar o acetoacetato e D-β-hidroxibutirato na obtenção de energia. A produção dos corpos cetônicos pelo fígado e sua exportação para os tecidos extra-hepáticos em geral permitem a oxidação continuada dos ácidos graxos no fígado, mesmo quando o acetil-CoA não está sendo oxidado através do ciclo do ácido cítrico. O jejum prolongado e o diabetes melito não tratado leva a um aumento nas concentrações do acetoacetato e D-β-hidroxibutirato no sangue, diminuindo o pH sanguíneo e condicionando a acidose, que quando extrema pode levar o coma e a até mesmo a morte.