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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO ESCOLA DE ENFERMAGEM DE RIBEIRÃO PRETO LAURA MENEZES SILVEIRA Diabetes Mellitus: sua influência na resposta inflamatória e na evolução clínica da sepse Ribeirão Preto 2019 LAURA MENEZES SILVEIRA Diabetes Mellitus: sua influência na resposta inflamatória e na evolução clínica da sepse Tese apresentada à Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação Enfermagem Fundamental. Linha de Pesquisa: Doenças infecciosas, problemática e estratégia de enfrentamento. Orientador: Profª. Dra. Angelita Maria Stabile Ribeirão Preto 2019 Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte. Silveira, Laura Menezes Diabetes Mellitus: sua influência na resposta inflamatória e na evolução clínica da sepse. Ribeirão Preto, 2019. ppp 170 p.: il.; 30 cm Tese de Doutorado, apresentada à Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto/USP. Área de concentração: Enfermagem Fundamental. Orientador: Angelita Maria Stabile 1. Sepse. 2. Diabetes. 3.Inflamação. 4.Glicemia. 5.Enfermagem. SILVEIRA, Laura Menezes Diabetes Mellitus: sua influência na resposta inflamatória e na evolução clínica da sepse Tese apresentada à Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, para obtenção do título de Doutor em Ciências, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem Fundamental. Aprovado em: _____/_____/______ Comissão Julgadora Prof. Dr.____________________________________________________________________ Instituição_________________________________Assinatura_________________________ Prof. Dr.____________________________________________________________________ Instituição_________________________________Assinatura_________________________ Prof. Dr.____________________________________________________________________ Instituição_________________________________Assinatura_________________________ Prof. Dr.____________________________________________________________________ Instituição_________________________________Assinatura_________________________ DEDICATÓRIA Aos pacientes que colaboraram com a pesquisa e que “deram o sangue” para a busca de novos conhecimentos e me ensinaram além dos objetivos deste estudo. Aos meus pais Júlio e Silvana por sobrepor os meus sonhos em detrimento dos seus, por fornecerem amor, apoio e incentivo nessa trajetória profissional e pessoal. AGRADECIMENTOS À Deus por proporcionar todas as vivências: – aprendizado pessoal e profissional, oportunidades, tropeços, recomeços, encontros, resiliência e conhecimento. À professora e amiga Angelita Maria Stabile, pela paciência, escuta, encorajamento, confiança, tolerância e oportunidades que a mim proporcionou (nos últimos nove anos). Ao professor e sábio Antônio Ruffino-Netto pela amizade, pelos ensinamentos pela incrível capacidade de fazer refletir e retornar à minha essência. Ao Dr. Anibal Basile-Filho, à Enfermeira Ivana Passeri e à Prefeitura Municipal de Ribeirão Preto por autorizarem a realização desta pesquisa. À Drª Carla Regina de Souza Teixeira e a Drª Evelin Capellari Cárnio pelas sugestões e contribuições durante o exame de qualificação. À enfermeira Andreia, à funcionária Marivone e, especialmente, à equipe de enfermagem da sala de coleta do Centro Saúde Escola – Cuiabá, pelo apoio incondicional no rastreamento e convite aos pacientes. À equipe do Serviço de Arquivos Médicos do Hospital das Clínicas, em especial à Carmen pela atenção dispensada durante a coleta de dados. Ao solícito e eficiente Ronaldo Martins, oficial administrativo da Unidade de Terapia Intensiva onde parte do estudo se desenvolveu. À querida Pâmela Sampaio pela parceria durante a coleta e digitação dos dados. Ao amigo Marcelo Batalhão, pela paciência, amizade, escuta e contribuições durante a realização dos experimentos. À Patrícia Passaglia pela disponibilidade e cooperação durante as avaliações experimentais. À Carmen Souto e Luciana Turim, do Laboratório de Análises Clínicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo por todo o apoio. Às professoras Carina Marosti Dessotte e Fabiana Bolela por compartilharem seus conhecimentos, pela confiança e parcerias. Aos colegas de trabalho do Hospital e Maternidade São Joaquim - Franca, em especial à equipe da Unidade de Terapia Intensiva, pela compreensão nos momentos em que precisei me ausentar e pela solidariedade frente aos percalços. Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico pela bolsa de estudos. Às amigas Maria Luzia Moura, Simone Bernardes e colegas da Unidade de Saúde da Família Dona Clélia Cecília Silveira pela atenção e apoio. Aos colegas de pós-graduação da Escola de Educação Física e Esporte de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, Camila de Paula Monteiro, Guilherme Rodriguez e Mariana Almeida. Aos amigos André Moura e Ariane Zanetti por dividirem experiências e compartilharem tristezas, alegrias e cafés durante todo o curso. À amiga Caroline Maia, pelo incentivo à persistência e por diferir palavras de calma e motivação nos momentos de desânimo. À amiga Simone Costa, pela reciprocidade, cooperação e fortalecimento para a superação das dificuldades. Ao meu marido Luciano Silveira, pelo amor, paciência e suporte nessa trajetória de vida. A todos amigos e familiares que torceram por mim. ESPERANÇA Vamos dividir nossos problemas, vamos dividir nossos conhecimentos, vamos dividir nossas posses, vamos dividir nossos poderes, vamos dividir nossas inquietações, vamos dividir nossas experiências, vamos dividir tudo o que somos. E, ao assim dividir, vamos somar nossas esperanças, vamos somar nossas expectativas, Vamos somar nossas vidas e poder perceber que o amor que daí resulta é maior que a soma de todos os divisores que poderão existir no universo. (Do livro “Momentos” por Antônio Ruffino-Netto) RESUMO SILVEIRA, L. M. Diabetes Mellitus: sua influência na resposta inflamatória e na evolução clínica da sepse. 2019. 170 f. Tese (Doutorado) – Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. A sepse é manifestada por um conjunto de reações fisiológicas do organismo que ocorrem de maneira desregulada em resposta à uma infecção. A mortalidade por essa síndrome é de aproximadamente 60%, a depender da gravidade das manifestações clínicas. Nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI), pelo menos 30% dos leitos são ocupados por pacientes com sepse e estima-se que após esse agravo, há um aumento da morbidade e do risco de óbito. O diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) é uma comorbidade presente em 20% dos pacientes com sepse. O diabetes acomete 415 milhões de pessoas no mundo, com expectativas de aumento da prevalência nos próximos anos. Acredita-se que diabéticos são mais susceptíveis às infecções e apresentam diferenças nas defesas do organismo como a redução da fagocitose dos leucócitos, elevação dos níveis séricos de fator de necrose tumoral alfa, que associados podem acarretar a inflamação mais persistente, especialmente em face à sepse. O objetivo deste estudo foi analisara influência da resposta inflamatória em cultura de sangue total e a evolução clínica de diabéticos e não diabéticos com sepse. A resposta inflamatória foi analisada por delineamento experimental, em culturas de sangue total ex vivo. Foram exploradas variáveis relativas ao perfil antropométrico, glicêmico, lipídico e inflamatório basal. Após as culturas de sangue serem estimuladas com lipopolissacarídeo, foram dosadas as concentrações de nitrato, atividade da enzima catalase e IL-10. A evolução clínica foi estudada por desenvolvimento não experimental do tipo coorte, em que foram avaliadas as características sociodemográficas, clínicas, laboratoriais e relativas à internação em uma UTI. Ambos os delineamentos incluíram grupos de pacientes: não diabéticos e diabéticos. No delineamento experimental 25 pacientes compuseram cada grupo. Observou-se diferenças estatísticas significantes em relação a idade, a presença e o número de comorbidades e os níveis de LDL, glicemia, Hb1Ac, concentrações de nitrato e nitrito basal. Nas culturas não se obsersou diferenças entre os grupos. No estudo de coorte, cada grupo foi composto por 102 pacientes. Os números de óbitos e de comorbidades, a gravidade/prognóstico na admissão e os índices glicêmicos foram mais elevados em pacientes diabéticos quando comparados com pacientes não diabéticos com sepse. O perfil inflamatório e metabólico basal difere em pacientes diabéticos e não diabéticos, mas a hipótese de que o DM2 influencia na resposta inflamatória não foi comprovada, entretanto, a evolução clínica foi diferente entre os grupos, com piores resultados para aqueles com DM2. Descritores: Sepse. Diabetes Mellitus. Inflamação. Glicemia. Mortalidade. ABSTRACT SILVEIRA, L. M. Diabetes Mellitus: its influence on the inflammatory response and clinical evolution of sepsis. 2019. 170 f. Thesis (PhD) - Ribeirão Preto School of Nursing, University of São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. Sepsis is manifested by a set of physiological reactions of the body that occur in an unregulated manner in response to an infection. Mortality from this syndrome is approximately 60%, depending on the severity of clinical manifestations. In Intensive Care Units (ICU), at least 30% of beds are occupied by patients with sepsis and it is estimated that after this worsening, there is an increase in morbidity and risk of death. Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is a comorbidity present in 20% of patients with sepsis. Diabetes affects 415 million people worldwide, with expectations of increased prevalence in the coming years. It is believed that diabetics are more susceptible to infections and present differences in the body's defenses, such as reduction of leukocyte phagocytosis, increase in serum levels of alpha tumor necrosis factor, which may lead to more persistent inflammation, especially in the face of sepsis. The objective of this study was to analyze the influence of the inflammatory response in whole blood culture and the clinical evolution of diabetics and non-diabetics patients with sepsis. The inflammatory response was analyzed by experimental design, in ex vivo cultures of whole blood. Variables related to anthropometric, glycemic, lipidic and basal inflammatory profile were explored. After blood cultures were stimulated with lipopolysaccharide, nitrate concentrations, catalase enzyme activity and IL-10 were measured. The clinical evolution was studied by non- experimental cohort development, in which sociodemographic, clinical, laboratory and ICU- related characteristics were evaluated. Both designs included groups of patients: non-diabetic and diabetic. In the experimental design, 25 patients composed each group. Significant statistical differences were observed regarding age, presence and number of comorbidities and levels of LDL, glycemia, Hb1Ac, nitrate and basal nitrite concentrations. No differences between the groups were observed in the cultures. In the cohort study, each group was composed of 102 patients. The number of deaths and comorbidities, the severity/prognosis at admission and the glycemic indexes were higher in diabetic patients when compared to non- diabetic patients with sepsis. The basal inflammatory and metabolic profile differs in diabetic and non diabetic patients, but the hypothesis that DM2 influences the inflammatory response was not proven, however, clinical evolution was different between the groups, with worse results for those with T2DM. Descriptors: Sepsis. Diabetes Mellitus. Inflammation. Blood glucose. Mortality. RESUMEN SILVEIRA, L. M. Diabetes Mellitus: su influencia en la respuesta inflamatoria y la evolución clínica de la sepsis. 2019. 170 f. Tesis (PhD) - Escuela de Enfermería de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. La sepsis se manifiesta por un conjunto de reacciones fisiológicas del cuerpo que se producen de forma no regulada en respuesta a una infección. La mortalidad por este síndrome es de aproximadamente el 60%, dependiendo de la gravedad de las manifestaciones clínicas. En las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), al menos el 30% de las camas están ocupadas por pacientes con sepsis y se estima que después de este empeoramiento, hay un aumento de la morbilidad y del riesgo de muerte. La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una comorbilidad presente en el 20% de los pacientes con sepsis. La diabetes afecta a 415 millones de personas en todo el mundo, con expectativas de una mayor prevalencia en los próximos años. Se cree que los diabéticos son más susceptibles a las infecciones y presentan diferencias en las defensas del cuerpo, como la reducción de la fagocitosis leucocitaria, el aumento de los niveles séricos del factor de necrosis tumoral alfa, que puede conducir a una inflamación más persistente, especialmente en la cara de la sepsis. El objetivo de este estudio fue analizar la influencia de la respuesta inflamatoria en el cultivo de sangre total y la evolución clínica de los diabéticos y no diabéticos con sepsis. La respuesta inflamatoria se analizó mediante diseño experimental, en cultivos de sangre total ex vivo. Se exploraron variables relacionadas con el perfil antropométrico, glicémico, lipídico y basal inflamatorio. Después de estimular los hemocultivos con lipopolisacáridos, se midieron las concentraciones de nitratos, la actividad de la enzima catalasa y la IL-10. La evolución clínica fue estudiada por el desarrollo de cohortes no experimentales, en las que se evaluaron las características sociodemográficas, clínicas, de laboratorio y de UCI. Ambos diseños incluyeron grupos de pacientes: no diabéticos y diabéticos. En el diseño experimental, 25 pacientes componían cada grupo. Se observaron diferencias estadísticas significativas con respecto a la edad, presencia y número de comorbilidades y niveles de concentraciones de LDL, glicemia, Hb1Ac, nitrato y nitrito basal. No se observaron diferencias entre los grupos en las culturas. En el estudio de cohorte, cada grupo estaba compuesto por 102 pacientes. El número de muertes y comorbilidades, la gravedad/pronóstico al ingreso y los índices glucémicos fueron mayores en los pacientes diabéticos en comparación con los pacientes no diabéticos con sepsis. El perfil inflamatorio y metabólico basal difiere en los pacientes diabéticos, pero la hipótesis de que la DM2 influye en la respuesta inflamatoria no fue probada. La evolución clínica fue diferente entre los grupos, con peores resultados para los que tenían DMT2. Descriptores: Sepsis. Diabetes Mellitus. Inflamación. Glucemia. Mortalidad. LISTA DE FIGURAS E QUADROS Figura 1 - Evolução histórica da nomenclatura e das diretrizes relativas à sepse ................... 27 Quadro 1 - Principais citocinas envolvidos na resposta imunológica ....................................34 Figura 2 - Variação da idade conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019.......................................................................................................................61 Figura 3 - Perfil antropométrico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019.............................................................................................................63 Figura 4 - Perfil lipídico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ............................................................................................................................... 64 Figura 5 - Perfil glicêmico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019...................................................................................................................... 65 Figura 6 - Variação da concentração de leptina conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ........................................................................... 65 Figura 7 - Perfil inflamatório basal conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ............................................................................................................ 67 Figura 8 - Perfil inflamatório em culturas de sangue total conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ........................................................................ 68 Figura 9 - Detalhamento do processo de rastreamento, seleção e inclusão dos prontuários analisados. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ........................................................................... 73 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Descrição da cor da pele, presença comorbidades, classificação do risco a saúde e classificação nutricional nos grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 .......................................................................................................................................... 62 Tabela 2 - Frequência das comorbidades nos grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019...................................................................................................................... 62 Tabela 3 - Descrição das variáveis do perfil inflamatório analisadas conforme grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ....................................................... 66 Tabela 4 -Descrição das variáveis do perfil inflamatório na cultura de sangue total analisadas conforme grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ................... 66 Tabela 5 - Frequência dos medicamentos em uso contínuo conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ........................................................................ 70 Tabela 6 - Frequência conforme o desfecho na UTI e no hospital conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 ....................................................... 74 Tabela 7 - Descrição das variáveis sociodemográficas conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 .......................................................... 76 Tabela 8 - Descrição da procedência e das variáveis clínicas da admissão na UTI conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 .................. 77 Tabela 9 - Descrição dos parâmetros laboratoriais e clínicos (admissão) conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 .......................................... 78 Tabela 10 - Descrição e análises do tipo de disfunção orgânica conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos e por desfecho (alta ou óbito). Ribeirão Preto (SP), 2019 ................... 79 Tabela 11 - Descrição das causas de internação hospitalar registradas segundo sistemas do corpo humano conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 .......................................................................................................................................... 80 Tabela 12 - Descrição das causas de internação na UTI conforme nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ..................................................................... 80 Tabela 13 - Descrição das características da evolução clínica conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ................................................. 82 Tabela 14 - Descrição das principais complicações registradas durante a internação na UTI conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ........ 83 Tabela 15 - Descrição das necessidades terapêuticas conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ..................................................................... 84 Tabela 16 - Descrição e análises relacionadas ao perfil glicêmico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ................................................. 86 Tabela 17 - Descrição e análise dos parâmetros assistenciais relacionados a assistência de enfermagem confomre os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 .......................................................................................................................................... 87 Tabela 18 - Descrição completa das comorbidades nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ............................................................................................ 164 Tabela 19 - Descrição completa dos focos infecciosos segundo culturas microbiológicas nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ........................... 166 Tabela 20 - Descrição completa dos microrganismos identificados em culturas microbiológicas nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ..................... 168 Tabela 21 - Descrição completa das complicações clínicas registradas nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 ............................................... 169 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AB Atenção Básica ACCP American College of Chest Physicians ADA American Association of Diabetes AGEs Produtos finais de glicação avançada ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification System II APC Célula Apresentadora de Antígeno BCR Receptores de células B Bpm batimentos por minuto CA Circunferência Abdominal CCIH Comissão de Controle de Infecção Hospitalar CEP Comitê de Ética em Pesquisa CID Classificação Internacional de Doenças CLR Receptores de leptina CO² Dióxido de Carbono CSE Centro de Saúde Escola CSF Fator estimulador de colônias CV Coeficiente de Variação DAMPs Padrões Moleculares Associados a Danos DC Células Dendríticas DCNT Doenças Crônicas não Transmissíveis DM Diabetes Mellitus DM1 Diabetes Mellitus tipo 1 DM2 Diabetes Mellitus tipo 2 DMG Diabetes Mellitus Gestacional DP Desvio Padrão EERP-USP Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo ELISA Enzyme Linked ImmunonoSorbent Assay eNOS Óxido Nítrico Sintase endotelial ERN Espécies reativas de nitrogênio EUA Estados Unidos da América FCFRP-USP Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo FiO² Fração Inspirada de Oxigênio FIOCRUZ Fundação Oswaldo CruzG-CSF Fator estimulador de colônias de granulócitos GH Growth Hormone GL Glicogenólise GLUT Transportador de glicose (tipo 1 ao 12) GM-CSF Fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos GNG Gliconeogênese GRADE Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation HbA1c Hemoglobina Glicada HDL Lipoproteína de alta densidade HLA-DR Antígeno Leucocitário Humano - receptores de monócitos e macrófagos do complexo histocompatibilidade tipo II IC Iniciação Científica IFNy Interferon gamma IL Interleucina ILAS Instituto Latino Americano de Sepse Ilβ Interleucina beta IMC Índice de Massa Corpórea iNOS Óxido Nítrico Sintase induzível Irpm incursões respiratórias por minute k/m² kilograma/ metro quadrado kg/h kilograma/hora LDL Lipoproteína de baixa densidade LPS Lipopolissacarídeo LRA Lesão Renal Aguda LTA Ácido lipotecóico mg/dL miligrama/Decilitro MHC II Complexo principal de Histocompatibilidade classe II ml/kg miligramas/kilograma ml/kg/h mililitro/Kilograma/hora mm³ milímetros cúbicos mmHg milímetros de mercúrio mmol/L milimol por Litro MS Ministério da Saúde NaCl Cloreto de sódio NAS Nursing Activity Score NLR Receptores de domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos nNOS Óxido Nítrico Sintase neuronal NO Óxido Nítrico NOS Óxido Nítrico Sintase O² Oxigênio OMS Organização Mundial de Saúde PA Pressão Arterial PaCO² Pressão Parcial de Dióxido de Carbono Arterial PAM Pressão Arterial Média PAMPs Padrão de Reconhecimento Associado aos Patógenos PaO² Pressão Parcial de Oxigênio Arterial PAS Pressão arterial sistólica PCR Proteína C Reativa Ph Potencial de Hidrogênio PKC Proteína-quinase C PMN Polimorfonucleares PPARy Receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama qSOFA Quick Sequential Organ Failure Assessment QVRS Qualidade de Vida Relacionada à Saúde RAS Redes de Atenção à Saúde RDC Resolução da Diretoria Colegiada RLR Receptores relacionados a inibição de crescimento celular ROS Espécies reativas de oxigênio RPM Rotação Por Minuto RRP Receptores de Reconhecimento Padrão SAME Serviço de Arquivos Médicos SAPS Simplified Acute Physiology Score SBD Sociedade Brasileira de Diabetes SCCM Society of Critical Care Medicine SDMO Síndrome da Disfunção de Múltiplos Órgãos SDRA Síndrome da Angústia Respiratória Aguda SIRS Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica SOFA Sequential Organ Failure Assessment SPO² Saturação de Oxigênio no Sangue SPSS Statistical Package for the Social Sciences STAT3 Proteína transdutora de sinal e ativadora da transcrição da IL10 SUS Sistema Único de Saúde TBARS Espécies reativas ao ácido tiobabitúrico TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TCR Receptores de células T TLRs Receptores Toll-like TNFα Fator necrose tumoral alfa TNFβ Fator necrose tumoral beta UTI Unidade de Terapia Intensiva VG Variabilidade Glicêmica VLDL Lipoproteína de muito baixa densidade VMI Ventilação Mecânica Invasiva SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 22 1.1 Justificativa .................................................................................................................... 24 2 REVISÃO DA LITERATURA........................................................................................... 27 2.1 Definições, critérios para o diagnóstico e tratamento da sepse ................................ 27 2.2 Epidemiologia da sepse ................................................................................................. 30 2.3 Resposta inflamatória na sepse .................................................................................... 31 2.4 Alterações metabólicas durante a sepse ...................................................................... 35 2.5 Epidemiologia do DM ................................................................................................... 37 2.6 Definição e classificação etiológica do DM ................................................................. 38 2.7 Desenvolvimento do DM2............................................................................................. 39 2.8 Sepse e diabetes ............................................................................................................. 40 3 OBJETIVOS ........................................................................................................................ 45 3. 1 Geral .............................................................................................................................. 45 3.2 Secundários .................................................................................................................... 45 4 MÉTODO ............................................................................................................................. 48 4.1 Modelo - Experimental ................................................................................................. 48 4.1.1 Local e Casuística -Experimental ............................................................................. 48 4.1.2 População de referência - Experimental .................................................................. 48 4.1.3 População do estudo - Experimental ........................................................................ 50 4.1.4 Critérios de elegibilidade - Experimental ................................................................ 49 4.1.5 Critérios de exclusão - Experimental ....................................................................... 49 4.1.6 Seleção - Experimental .............................................................................................. 49 4.1.7 Coleta de dados - Experimental.................................................................................50 4.1.8 Procedimentos laboratoriais - Experimental........................................................... 50 4.1.9 Procedimentos análise dos dados - Experimental ................................................... 52 4.1.10 Aspectos Éticos - Experimental .............................................................................. 53 4.2 Modelo - Não experimental .......................................................................................... 53 4.2.1 Local e casuística - Não experimental ...................................................................... 53 4.2.2 População de referência - Não experimental ........................................................... 54 4.2.3 População do estudo - Não experimental ................................................................. 54 4.2.4 Critérios de elegibilidade - Não experimental ......................................................... 54 4.2.5 Critérios de exclusão - Não experimental ................................................................ 54 4.2.6 Seleção - Não experimental ....................................................................................... 55 4.2.7 Amostragem - Não experimental .............................................................................. 55 4.2.8 Coleta de dados - Não experimental ......................................................................... 55 4.2.9 Processamento e análise dos dados - Não experimental ......................................... 59 4.2.10 Aspectos Éticos – Não experimental ....................................................................... 59 5 RESULTADOS.....................................................................................................................61 5.1 Experimental ................................................................................................................. 61 5.2 Não experimental...........................................................................................................726 DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 89 6.1 Experimental ................................................................................................................. 89 6.1.1 Perfil antropométrico, glicêmico, lipídico e inflamatório....................................... 89 6.1.2 Resposta inflamatória em culturas de sangue total ................................................ 93 6.2 Não experimental .......................................................................................................... 95 6.2.1 Desfecho, tempo de sobrevivência após a alta da UTI e reinternações ................. 95 6.2.2 Características sociodemográficas e clínicas na admissão ..................................... 99 6.2.3 Disfunções orgânicas e escores de gravidade/prognóstico ................................... 100 6.2.4 Parâmetros laboratoriais e clínicos e relação com o desfecho ............................. 102 6.2.5 Sepse e Choque Séptico ........................................................................................... 103 6.2.6 Perfil microbiológico e focos de infecção conforme culturas ............................... 104 6.2.7 Complicações registradas e tempos de internação ................................................ 107 6.2.8 Avaliação da glicemia e associação com desfecho na sepse .................................. 109 6.2.9 Carga de trabalho da enfermagem ......................................................................... 112 6.3 Limitações do estudo................................................................................................... 113 CONCLUSÕES ..................................................................................................................... 115 CONSIDERAÇÕES FINAIS...............................................................................................117 REFERÊNCIAS....................................................................................................................120 ANEXOS................................................................................................................................ 146 Anexo A - Parecer de aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa – Experimental ............. 146 Anexo B - Parecer de aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa – Não Experimental ...... 150 APÊNDICES ......................................................................................................................... 156 Apêndice A - Formulário para coleta dos dados - experimental ........................................ 156 Apêndice B – TCLE - Experimental ................................................................................... 158 Apêndice C - Formulário para coleta dos dados - não experimental .................................. 160 Apêndice D - Descrição completa das comorbidades - não experimental.......................... 164 Apêndice E - Descrição completa dos focos de infecção segundo culturas microbiológicas - não experimental ................................................................................................................. 166 Apêndice F - Descrição completa dos microrganismos identificados nas culturas microbiológicas – não experimental .................................................................................. 168 Apêndice G - Descrição completa das complicações clínicas registradas - não experimental ............................................................................................................................................. 169 “Todo jardim começa com um sonho de amor. Antes que qualquer árvore seja plantada ou qualquer lago seja construído, é preciso que as árvores e os lagos tenham nascido dentro da alma. Quem não tem jardins por dentro, não planta jardins por fora e nem passeia por eles...” (Rubem Alves) Apresentação A enfermagem foi a carreira a qual escolhi com 17 anos. Nesse tempo, não sabia ao certo qual a importância da enfermagem e quais as suas áreas de atuação. Dentre descobertas que ocorreram ao longo da graduação, a Iniciação Científica (IC) mostrou-se como uma atividade enriquecedora. O objetivo do projeto da IC foi trabalhar com a educação continuada para adultos diabéticos, para que esses pudessem usufruir de uma melhor qualidade de vida. Com o planejamento e a implementações das ações, observou-se a complexidade da população diabética e suas inúmeras necessidades. A pesquisa é envolvente e capaz de direcionar para um universo de infinitas possibilidades, onde é possível, conhecer, aprender e crescer. A pesquisa se torna mais cativante, quando se depara com apoio contínuo e inspirador, como o da professora Vilma Contatto Rossi intitulada como “Uspíssima” por sua formação na “inatingível” Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo (EERP). Em seguida a formatura um convite desafiador foi aceito – ministrar aulas em um curso técnico em enfermagem. A responsabilidade de preparar alguém para atuar e cuidar da saúde da sociedade, eleva-se ao ensino de técnicas e ao desenvolvimento de habilidades. Para mim, o ensino tornou-se cada vez mais instigante, mesmo com a atuação concomitante em área assistencial hospitalar (cuidados intensivos). Pelas palavras de Paulo Freire, “quem ensina aprende ao ensinar e, quem aprende ensina ao aprender”. Iniciei o curso de especialização em Urgência e Emergência e Terapia Intensiva e busquei o Mestrado na “inatingível” EERP/USP. No ano de 2011 fui acolhida pela generosa professora Dra. Angelita Maria Stabile. Agregando nossas experiências resolvemos por meio da pesquisa, buscar respostas relativas ao comportamento da glicemia em pacientes com sepse. Um dos achados dessa pesquisa foi a alta variabilidade da glicemia e o elevado número de óbitos em pacientes diabéticos com sepse. Assim, eu e a pesquisa seguimos. A aprovação no curso de Doutorado ocorreu em 2015. Apresento esta tese de doutorado que visa colaborar para um melhor entendimento sobre o a resposta inflamatória do diabético e a evolução clínica de pacientes com sepse. A resposta inflamatória foi induzida em culturas de células de sangue total provenientes de homens não diabéticos e diabéticos. Adicionalmente, foi realizado um estudo do tipo coorte para avaliar o papel do diabetes tipo 2 na evolução clínica de pacientes com sepse não diabéticos e diabéticos com sepse. Introdução “Eu não sei de nada, mas desconfio de muita coisa...quem elege a busca, não pode recusar a travessia”. (Guimarães Rosa) P á g i n a | 22 1 INTRODUÇÃO A sepse é uma reação do organismo à uma infecção, durante a qual ocorrem várias respostas fisiológicas desreguladas que levam a disfunção de órgãos (SINGER et al., 2016) e aumentam o risco de morte para 10% (FRYDRYCH et al., 2017). A complexidade imunológica na sepse evolui com a ocorrência simultânea dos mecanismos pró e anti-inflamatórios (DEUSTCHMAN; TRACEY, 2014). Durante a sepse o aumento nos níveis de lactato e a necessidade de terapia vasopressora para manter a pressão arterial em níveis compatíveis com a vida caracterizam o agravamento dessa síndrome, denominado choque séptico (VINCENT et al., 2014). O choque séptico é uma condição de maior gravidade e chance de morte (VINCENT et al., 2014) que pode chegar a 40% (FRYDRYCH et al., 2017). Embora o desenvolvimento terapêutico e tecnológico na última década tenha contribuído para reduzir os índices negativos relacionados à sepse, as taxas de incidênciasão estimadas em 535 casos por 100.000 pessoas ao ano nos Estados Unidos da América (EUA) (ANGUS et al., 2001). No Brasil ocorrem aproximadamente 420 mil casos de sepse por ano, dos quais 230 mil morrem nos hospitais (MACHADO et al., 2017). Nos casos mais graves a mortalidade pode chegar a 65% (WALKEY; LAGU; LIDENAUR, 2015; Instituto Latino Americano de Sepse - ILAS, 2018a). O custo do tratamento da sepse tem grande repercussão na economia brasileira, correspondendo a 17,3 bilhões de reais ao ano (CONDE et al., 2013). A gravidade clínica associada a índices elevados de morbidade e mortalidade, os custos relacionados às internações, bem como as complicações e disfunções orgânicas decorrentes da sepse, constituem um problema prioritário na saúde pública (REINHART et al., 2017). Vários fatores podem influenciar na gravidade clínica e no desfecho do paciente com sepse como aumento da expectativa de vida, da prevalência de idosos, do número de pacientes imunocomprometidos, uso indiscriminado de antibióticos, frequência de procedimentos invasivos e prevalência elevada de doenças crônicas na população (YANG et al., 2010). Entre as doenças crônicas, destaca-se o diabetes mellitus (DM). As estimativas mundiais são de que 415 milhões de pessoas vivem com DM (SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES - SBD, 2017a) e é esperado que até o ano de 2045 a prevalência do diabetes seja superior a 629 milhões de casos, sendo que desses, 75% correspondem a pessoas residentes em países em desenvolvimento (INTERNACIONAL DIABETES FEDERATION - IDF, 2017). P á g i n a | 23 O DM é caracterizado como uma complexa desordem orgânica autoimune, manifestada por hiperglicemia persistente e resistência à insulina (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION - ADA, 2016). Entre as classes clínicas do DM, o diabetes mellitus tipo 2 (DM2), é a forma mais comum, presente em 90 a 95% dos casos desse distúrbio. Geralmente o DM2 é diagnosticado após os 40 anos e é associado ao envelhecimento populacional, à obesidade, e ao sedentarismo. Ele ocorre devido à redução da função das células beta pancreáticas que provocam distúrbios na ação e na secreção de insulina, supressão insuficiente de secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, bem como resistência à insulina periférica que acarreta diminuição das respostas metabólicas à insulina (SBD, 2017a). O DM2 está presente em aproximadamente 20% dos pacientes com sepse (SILVEIRA et al., 2017; VAN VUGHT et al., 2016a). Estudos afirmam que pessoas diabéticas têm alto risco para desenvolver infecções (MULLER et al., 2005; SHAH; HUX, 2003), devido a defeitos nos mecanismos de defesa, tais como: a presença persistente de auto anticorpos circulantes ou células T autorreativas que afetam órgãos alvo e aumento da produção de interleucina 1β (IL- 1β). Outrossim, observa-se diferenças nas respostas de defesa do diabético como a redução da fagocitose de leucócitos polimorfonucleares (PMN), alteração da quimiotaxia (ITARIU et al., 2014; VALERIUS et al., 1982) e elevação dos níveis séricos de fator de necrose tumoral α (TNF-α) que associados podem acarretar a inflamação mais persistente, especialmente em face a sepse, o que pode acentuar o dano tecidual (KOH et al., 2012; WANG et al., 2012a). Acredita-se que o DM provoque uma deficiência imune funcional que reduz diretamente a função das células imunes que acarreta redução das defesas do organismo, aumento das complicações infecciosas e da mortalidade após a sepse (FRYDRYCH et al., 2017). Complementartmente, a hipoglicemia, hiperglicemia e a variabilidade glicêmica (VG) são manifestações metabólicas do diabético associadas ao desenvolvimento de complicações nesses pacientes (HIRSCH, 2015). Durante a sepse, a presença de hiperglicemia é relatada como um marcador de gravidade (EGI et al., 2008; FINFER et al., 2012; VIANA et al., 2014), pois pode agravar as anormalidades de resposta do hospedeiro causando diminuição da atividade dos neutrófilos e redução da quimiotaxia, que podem resultar em diminuição da capacidade imunológica do diabético, podendo levar ao aumento da mortalidade (KOH et al., 2012). Em um estudo do nosso grupo cujo o objetivo foi descrever as características clínicas e avaliar a variabilidade glicêmica de pacientes sobreviventes e não sobreviventes à sepse, observou-se maior variação da glicemia e elevado percentual de óbitos entre os pacientes P á g i n a | 24 diabéticos com sepse ou choque séptico em relação aos não diabéticos (SILVEIRA et al., 2017). Nesse mesmo estudo, os pacientes diabéticos apresentaram maior necessidade de verificações da glicemia e intervenções para a sua regularização, o que supostamente, poderia implicar em aumento da demanda de cuidados da equipe de saúde, especificamente da enfermagem que permanece mais tempo próxima ao paciente. Os resultados desse estudo direcionaram para a necessidade de realizar outras pesquisas com vistas a analisar, de maneira mais aprofundada, essas questões. Tendo em vista a complexidade da sepse e do DM2, a escassez e dissenso entre os estudos já realizados, é imprescindível buscar evidências que solidifiquem o conhecimento e que sejam capazes de modificar a prática clínica em benefício do paciente. 1.1 Justificativa Este estudo justifica-se pelos seguintes motivos: sepse e o DM2 são agravos importantes que impactam a saúde pública; é esperado o aumento do número de diabéticos nos próximos anos; a suscetibilidade às infecções é maior nestes indivíduos e eles apresentam diferenças metabólicas e imunológicas que podem influenciar no curso da sepse. Dessa maneira, neste estudo foi proposto o esclarecimento das questões: O DM2 influencia na resposta inflamatória? O DM2 influencia na evolução clínica e no desfecho de pacientes com sepse? Para essas questões, formulou-se as hipóteses: a) a presença de DM2 influencia na resposta inflamatória; b) a evolução clínica é diferente em pacientes diabéticos com sepse. Para a análise das questões desta pesquisa, foram desenvolvidas duas abordagens metodológicas: experimental e não experimental. Ambas as abordagens compararam dois grupos – não diabéticos e diabéticos. Dessa maneira, a resposta inflamatória pôde ser analisada na abordagem experimental em um ambiente controlado, em culturas de sangue total. A evolução clínica pôde ser analisada no estudo não experimental do tipo coorte, a partir dos registros de diversas variáveis, que evidenciaram as características clínicas dos pacientes com sepse e possibilitaram fazer associações entre essas com o desfecho (alta ou óbito) em uma Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Os resultados deste estudo elucidaram muitas questões e possibilitaram reflexões sob duas perspectivas relacionadas à temática. Espera-se que as evidências deste estudo contribuam para um melhor esclarecimento do papel do DM2 na resposta imunológica e na evolução clínica do paciente com sepse. A P á g i n a | 25 equipe de saúde, ao ampliar o conhecimento, pode propor melhorias qualificando o cuidado oferecido. Revisão da Literatura “A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém viu, mas pensar o que ninguém ainda pensou sobre aquilo que todo mundo vê”. (Arthur Schopenhauer) P á g i n a | 27 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Definições, critérios para o diagnóstico e tratamento da sepse O termo sepse é utilizado de maneira genérica, no entanto, a nomenclatura que envolve a sepse varia de acordo com o estado clínico do paciente. Nas duas últimas décadas foram publicadas definições e guidelines para melhorar o entendimento sobre a doença. As terminologias foram publicadas em 1992 e revisadas em 2001, 2012 e 2016 (ACCP; SCCM,1992; BONE et al., 1992; LEVY et al., 2003; DELLINGER et al., 2004; DELLINGNER et al., 2008; DELLINGER et al., 2013; RHODES et al., 2016; SINGER et al., 2016). A evolução histórica das diretrizes e nomenclaturas publicadas pela Society of Critical Care Medicine (SCCM) e pelo American College of Chest Physicians (ACCP) relativas à sepse, são apresentadas na Figura 1. Figura 1 - Evolução histórica da nomenclatura e das diretrizes relativas à sepse SIRS - Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica; SDMO- Síndrome da Disfunção de Múltiplos Órgãos; Sistema PIRO - estratificação dos pacientes conforme P (condições predisponentes), I (insultos – infecção), R (resposta do hospedeiro), O (disfunção orgânica); GRADE - Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation - Classificação de Recomendações, Avaliação, Desenvolvimento e Evolução conforme qualidade da evidência (A) alta, (B) moderada, (C) baixa e (D) muito baixa; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment – Escore Avaliação de Disfunção Orgânica; qSOFA (quickSOFA) – Escore Avaliação Rápida de Disfunção Orgânica. Fonte: Elaborado pela autora. P á g i n a | 28 As definições mais recentes denominadas de Sepsis 3, foram estabelecidas por uma força tarefa de 19 especialistas e se referem à sepse como uma disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção. O choque séptico, caracteriza-se por um subconjunto da sepse constituído por anormalidades circulatórias, celulares e metabólicas mais acentuadas, associadas a um maior risco de óbito (SINGER et al., 2016). Uma das principais modificações do consenso internacional foi a extinção do termo sepse grave, considerando apenas sepse e choque séptico a fim de indicar na prática a necessidade de intervenção de uma forma mais objetiva. Devido modificação recente na nomenclatura da sepse, o termo “sepse grave” ainda é frequente nos estudos. Na prática clínica, é recomendado a utilização do escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) para definição de disfunção orgânica na sepse. No escore SOFA, são atribuídas pontuações para a avaliação dos sistemas cardiovascular, respiratório, hepático, hematológico, neurológico e renal (VINCENT et al., 1996). Na sepse, a disfunção orgânica é representada por um aumento de dois pontos ou mais no escore SOFA basal e está associada a uma mortalidade intra-hospitalar superior a 10%. O Sepsis 3 infere que o choque séptico se caracteriza pela hipotensão não responsiva a fluidos (pressão arterial média - PAM ≤ a 65 mmHg) e pelo o aumento dos níveis de lactato (≥ 2 mmol/L ou ≥ 18 mg/dL), o que indica o estado acentuado de disfunção orgânica e agravamento do quadro clínico. Essas manifestações estão associadas à mortalidade hospitalar superior a 40% (SINGER et al., 2016). Vale ressaltar que o ILAS caracteriza o choque séptico de acordo com a alteração na PAM, independentemente dos níveis de lactato (ILAS, 2018b). Há um índice clínico alternativo ao SOFA chamado quick SOFA (qSOFA), utilizado para rastrear a suspeita de sepse ou de choque séptico. O qSOFA, pode ser aplicado à beira leito para identificar pacientes que apresentem duas ou mais das seguintes alterações: nível de consciência (avaliada pela Escala de Coma de Glasgow com pontuação inferior a 15), frequência respiratória superior a 22 irpm e pressão arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mmHg (SINGER et al., 2016). A simplificação na nomenclatura facilitou a distinção da gravidade e do estado clínico do paciente. No entanto, o uso dos escores (SOFA e qSOFA) para rastreamento da sepse e definição de disfunção orgânica ainda é um tema bastante discutido, principalmente em países em desenvolvimento e com recursos limitados como no Brasil. As limitações referem-se a: baixa sensibilidade do qSOFA (VINCENT; MARTIN; LEVI, 2016), condições básicas de saúde inadequadas da população; dificuldade de acesso ao sistema de saúde; falta de P á g i n a | 29 infraestrutura na rede hospitalar, principalmente nos setores de urgência; número inadequado e despreparo dos profissionais para atendimento (MACHADO et al., 2017). Um estudo com 277 UTIs brasileiras mostrou que 26,8% dessas tinham disponibilidade de laboratório de microbiologia próprio; 10,5% não tinham acesso à realização de hemoculturas e não tinham antibióticos de amplo espectro disponíveis; 21,3% não podiam obter mensurações de lactato dentro de três horas (TANIGUCHI et al., 2019). Além disso, o desconhecimento da população assim como a automedicação, o uso indiscriminado de antibióticos também pode retardar o diagnóstico da sepse (BRASIL, 2019). Uma pesquisa com 2.100 pessoas mostrou que 14% dessas já tinham ouvido falar em sepse e 45% conheciam o termo septicemia ou infecção generalizada (ILAS, 2017). Dessa maneira, o ILAS alinhou o processo de triagem, onde devem ser considerados pacientes com suspeita de sepse aqueles que apresentarem no mínimo dois dos seguintes sinais: temperatura central maior que 38,3°C ou menor que 36,0°C ou equivalente em termos de temperatura axilar; frequência cardíaca > 90 bpm; frequência respiratória > 20 rpm, ou PaCO2 < 32 mmHg leucócitos totais > 12.000/mm³; ou < 4.000/mm³ ou presença de > 10% de formas jovens (desvio à esquerda). As principais disfunções orgânicas são: hipotensão (PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg ou queda de PA > 40 mmHg); oligúria (≤ 0,5mL/Kg/h) ou elevação da creatinina (> 2mg/dL); relação PaO2/FiO2 < 300 ou necessidade de O2 para manter SpO2 > 90%; contagem de plaquetas < 100.000/mm³ ou redução de 50% no número de plaquetas em relação ao maior valor registrado nos últimos 3 dias; lactato acima do valor de referência; rebaixamento do nível de consciência, agitação, delírium; aumento significativo de bilirrubinas (>2 vezes o valor de referência) (ILAS, 2018b). Com relação ao tratamento da sepse, as recomendações incluíam “pacotes” de intervenções que deveriam ser realizadas dentro de três e seis horas. Atualmente, os pacotes foram combinados e devem ser realizados em uma hora. O pacote atual inclui: mensuração das concentrações séricas de lactato, obter culturas antes do início do antibiótico, iniciar antibióticos de amplo espectro preferencialmente por via endovenosa imediatamente após a coleta das culturas, iniciar ressuscitação volêmica com 30 mL/kg de cristaloide para hipotensão ou lactato maior ou igual a 4 mmol/L; iniciar terapia vasopressora se o paciente apresentar hipotensão durante ou após a ressuscitação volêmica, para manter a pressão arterial média (PAM) maior que 65 mmHg (LEVY; EVANS; RHODES, 2018). P á g i n a | 30 2.2 Epidemiologia da sepse A sepse é reconhecida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma prioridade de saúde pública, pois está associada a altos níveis de morbidade e mortalidade, além dos altos custos que representa para os sistemas de saúde em todo o mundo (REINHART et al., 2017). Da mesma maneira, para muitos dos pacientes que sobrevivem à sepse, há um aumento da morbidade a longo prazo (CECCONI; EVANS; LEVY, 2018), pois ocorre uma diminuição da qualidade de vida relacionada à saúde quando comparados à população geral ou a outros grupos de pacientes que tiveram um episódio de doença grave, mesmo depois de longos períodos após a alta hospitalar (SILVEIRA et al., 2015). Especificamente no Brasil, há carência de políticas públicas destinadas à prevenção, diagnóstico precoce e ao combate à sepse, diante disso a expectativa é que esta nova visão sobre a doença induza efeitos positivos na redução da sepse no país. Embora, a gestão dos pacientes dependa principalmente do reconhecimento precoce, permitindo o início imediato de medidas terapêuticas, incluindo administração de antibióticos apropriados, controle do agente de infecção e ressuscitação volêmicaquando necessário, acredita-se que a conscientização da população e dos profissionais sobre a sepse possa ser um dos principais recursos para modificar os dados consternadores de morbimortalidade, contribuindo de modo geral para assistência ao paciente com priorização dos processos de cuidados ao invés da implementação de qualquer medida específica (COHEN et al., 2015). Uma estimativa recente de incidência de sepse considerando países de alta renda, mostra a incidência anual de 31 milhões de casos de sepse (FLEISCHMANN et al., 2015). No entanto, mesmo com estes dados alarmantes, houve um reconhecimento dos autores do estudo que pode ter havido subestimação significativa por não ter incluído países de baixa e média renda onde vivem 87% da população do mundo (REINHART et al., 2017). Dados evidenciam que nos EUA a síndrome é uma das principais causas de morte (MARTIN et al., 2003) sendo mais comum entre os pacientes graves internados em UTI (MAYR; SACHIN; DEREK, 2014). Há muitos pesquisadores que se esforçaram para determinar qual a incidência de sepse nos EUA, e em demais países, no entanto o método utilizado para mensurar estes dados pode interferir nos resultados, e a mortalidade intra- hospitalar pode variar de 14,7% a 29,9% (GAIESKI et al., 2013). É importante lembrar que os gastos anuais com as hospitalizações por sepse nos EUA, representaram 24 bilhões de dólares (TORIO; MOORE, 2016; LAGU et al., 2012). P á g i n a | 31 Em países de baixa e média renda, a incidência e mortalidade são motivos de maior atenção, pois a baixa confiabilidade das informações e a inexistência de bases de dados informatizadas e integradas, pode fornecer um falso perfil epidemiológico da sepse, subestimando a real incidência acumulada e postergando discussões que poderiam influenciar na melhoria da qualidade em saúde (RUIZ; CASTELL, 2016). No Brasil, o número de casos de sepse tem aumentado (ZAMPIERI et al., 2017) e, pelo menos 30,2% dos leitos de UTIs são ocupados por pacientes com sepse, podendo variar de acordo com a região do país; a incidência estimada de sepse na UTI é de 36,3 casos por 1000 pacientes por dia (MACHADO et al., 2017). De acordo com o relatório do ILAS, órgão que preza pelo aperfeiçoamento da qualidade assistencial do doente com sepse, a mortalidade pode chegar a 65% nos casos mais graves de sepse (ILAS, 2018a) e o custo para o tratamento é estimado em 17,3 bilhões de reais ao ano. Outro aspecto revelado, diz respeito a alta mortalidade tanto nas instituições de saúde suplementar quanto nas instituições públicas, e mais acentuada em algumas regiões como Nordeste e Amazônica onde há menor disponibilidade de recursos para tratamento (ILAS, 2018a). Dessa maneira, salienta-se que a avaliação epidemiológica dessa síndrome deve ponderar aspectos peculiares ao hospedeiro (estado nutricional, estilo de vida, comportamento, pobreza, sexo e raça), ao patógeno (tipo e resistência antimicrobiana) e ao sistema de saúde (acesso a saúde, disponibilidade de leitos de terapia intensiva, treinamento das equipes e qualidade dos cuidados), que influenciam diretamente nos dados epidemiológicos e devem ser considerados (COHEN et al., 2015). Outro ponto importante é que a sepse, muitas vezes, é vista pelos profissionais como uma condição subjacente à infecção, nesse sentido, a melhoria da codificação da sepse pode resultar em dados estatísticos mais reais (REINHART et al., 2017). Em síntese, os dados epidemiológicos com relação à sepse reafirmam a dimensão do seu impacto em todo o mundo, sobretudo no contexto da saúde pública, da economia e da sociedade. A combinação de pesquisas, com monitoração contínua, identificação e tratamento precoce da sepse podem modificar este cenário. 2.3 Resposta inflamatória na sepse O hospedeiro se defende a um microrganismo por meio da sua resposta imunológica que envolve a ocorrência de fenômenos inflamatórios (ativação de citocinas, produção de óxido nítrico, radicais livres de oxigênio e expressão de moléculas de adesão no endotélio) e P á g i n a | 32 alterações de coagulação e fibrinólise. Ao mesmo tempo, organismo contrarregula a resposta inflamatória com o desencadeamento de uma resposta anti-inflamatória. O desequilíbrio entre essas respostas (inflamatória e anti-inflamatória) leva a disfunções orgânicas que são características da sepse (HOTCHKISS; KARL, 2003). A resposta imunológica do organismo contra as agressões e/ou agentes invasores, possui duas linhas de defesa – imunidade inata e imunidade adaptativa: a primeira é viabilizada pelas barreiras naturais (pele, mucosas, secreções, peristaltismo), fagócitos e o sistema do complemento; a segunda, ocorre pela ação do sistema imunológico em resposta à interação entre microrganismos e hospedeiro, mediada por linfócitos T e B (SALOMÃO et al., 2014). Na sepse a reação imunológica sistêmica é influenciada pela virulência do patógeno e pela resistência do hospedeiro (SALOMÃO et al., 2014). O descontrole da resposta imunológica representa a incapacidade da imunidade inata de eliminar o patógeno invasor, com subsequente desequilíbrio da homeostase, excesso de inflamação seguida de supressão imunológica (VAN DER POLL et al., 2017). Cada microrganismo possui caráter molecular próprio, essas características são chamadas de Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMPs). Nas bactérias Gram- positivas estas estruturas conhecidas como exotoxinas são representadas pelo ácido lipoteicóico (LTA) e os peptídeoglicanos; nas bactérias Gram-negativas encontra-se o lipopolissacarídeo (LPS) (HALLMAN; RAMET; EZEKOWITZ, 2001; OPAL; ESMON, 2003; WERLING; JUNGI, 2003). Os PAMPs são reconhecidos pelo hospedeiro através do sistema imune inato por uma variedade de Receptores de Reconhecimento Padrão (RRPs) dentre eles, destacam-se os receptores Toll-like (TLRs) que têm alta especificidade e são capazes de ativar componentes celulares e humorais da resposta inflamatória (ADEREM; ULEVITCH, 2000), receptores de domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos - NOD-like (NLRs), receptores relacionados a inibição de crescimento celular - RLR (RIG-1-Like Receptors) e os receptores tipo leptina (CLR) (MARTINEZ-MORENO; HERNANDEZ LOPEZ; URCUQUI-INCHIMA, 2014). Após o reconhecimento do(s) patógeno(s), células do sistema imunológico inato, secretam grandes quantidades de citocinas, quimiocinas, produtos de complemento e alarminas chamadas de Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMPs) (COHEN, 2002). A resposta do hospedeiro é suprimida com a liberação dos DAMPs que podem ativar muitos dos PRRs que também reconhecem PAMPs, dando origem a um ciclo vicioso que envolve a ativação imune sustentada e a disfunção imune (CHAN et al., 2012; DEUTSCHMAN; TRACEY, 2014). P á g i n a | 33 A produção e a secreção de inúmeras citocinas próinflamatorias, tais como a interleucina 1 (IL-1), interleucina 2 (IL-2), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), interleucina 12 (IL-12), TNF-α e fator de necrose tumoral beta (TNF-β), são essenciais no curso da sepse. Essas citocinas próinflamatorias auxiliam na eliminação do patógeno, contudo, a sua produção excessiva leva à inflamação descontrolada, que pode resultar na liberação excessiva de citocinas anti-inflamatórias como as interleucinas 4 (IL-4), 5 (IL-5), 10 (IL-10), 11 (IL-11) e 13 (IL-13) que dessa maneira, provocam um estado de anergia e imunossupressão também chamado de imunoparalisia (HOTCHKISS; KARL, 2003; RITTIRSCH; HOESEL; WARD, 2007). Essas reações são comumente denominadas como uma “tempestade de citocinas” (WIERSINGA, LEOPOLD, CRANENDONK, VAN DER POLL, 2014). As principais citocinas envolvidas na resposta imunológica à sepse, são apresentadas no Quadro 1. Para eliminar o patógeno, os macrófagos e principalmente os neutrófilos liberam altas quantidadesde peptídeos antibacterianos, proteases e espécies reativas de oxigênio (ROS) que originam a explosão respiratória (respiratory brust) dentro destas células, e então estas liberam óxido nítrico (NO) (EL-BENNA et al., 2016; NGUYEN et al., 2010; ARNOLD et al., 2009). O NO endógeno é formado a partir do aminoácido L-arginina através de reação catalisada pela enzima óxido nítrico sintase (NOS), a qual apresenta três isoformas principais: neuronal (nNOS, NOS1), endotelial (eNOS, NOS2) e induzível (iNOS, NOS 3) (WONG; BILLIAR, 1995). O NO possui potente ação vasodilatadora, tumoricida e microbicida, além de participar do controle da temperatura corporal e da secreção hormonal (GIUSTI-PAIVA; ELIAS; ANTUNES-RODRIGUES, 2005; CARNIO et al., 2005; CÁRNIO et al., 2006). A iNOS é expressa em vários tipos celulares tais como: macrófagos (BEULTER; POLTONIΚ, 2001), células endoteliais (ADEREM; ULEVITCH, 2000), hepatócitos (SWEET; HUME, 1996), neutrófilos (GENG; ZHANG; LOTZ, 1993) e células da musculatura lisa (SWEET; HUME, 1996). Tanto a síntese quanto a atividade da iNOS são estimuladas pelo LPS e por citocinas como a IL-1, TNF-α, IL-6 (FRITZSCHE, 2001). O NO possui um papel central no desenvolvimento do choque circulatório que ocorre durante a sepse. A sepse em humanos (PEREIRA; BATALHÃO; CÁRNIO, et al., 2014) e a administração de LPS em animais de experimentação (STABILE et al., 2010), estão associadas com aumento da síntese de NO pela iNOS. Após a administração de LPS, as anormalidades cardiovasculares incluem hiporreatividade dos vasos a agentes vasopressores (vasoplegia), redução do débito cardíaco, redução do tônus vascular e perfusão tecidual inadequada (COBB, DANNER, 1996). Em P á g i n a | 34 humanos, a gravidade dos sintomas, incluindo hipotensão, está correlacionada com o aumento da concentração plasmática dos metabólitos do NO, nitrito e nitrato (EVANS, 1993). Quadro 1 - Principais citocinas envolvidos na resposta imunológica Classe Mediadores Fonte Ação na resposta imunológica P ró in fl am at o ri o s IL-1 Macrófagos e monócitos Febre, hipotensão, supressão do miocárdio, ativação de macrófagos e células T. IL-6 Macrófagos, células endoteliais, células T Indução a proliferação de linfócitos B e T IL-8 Macrófagos e monócitos Quimiotaxia para neutrófilos e células T IL-17 Células T Induz a síntese de outras citocinas (IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β,TNF-α) e quimiocinas. IL-12 e IL- 18 Macrófagos Inicia a resposta imune mediada por células aumento da secreção de Interferon gamma (IFNγ) IL-33 Mastócitos, Células T Recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local de infeção para eliminar o patógeno. TNF-α Macrófagos Febre, hipotensão, depressão do miocárdio ativa células endoteliais. Pode causar trombose intravascular. TNF-β Linfócitos T Recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local de infeção para eliminar o patógeno. A n ti -I n fl am at ó ri o s IL-4 Macrófagos Induz a diferenciação de células naive T CD4 IL-5 T CD4 e mastócitos Ativa a produção de células B IL-10 Macrófagos e células endoteliais Regula a função dos macrófagos que leva à diminuição do TNF-α IL- 13 T CD4 e mastócitos Contribui para a imunossupressão por longo prazo induzida por sepse, proliferação de células T G-CSF – Fator estimulador de colônias de granulócitos, GM-CSF – fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos, IL-1β – Interleucina 1 beta. Fonte: Elaborado pela autora, adaptado de Chun et al., (2017); Nduka; Parrillo, (2009) e Aziz et al., (2013). P á g i n a | 35 A tempestade de citocinas e os seus efeitos sobre células endoteliais, resulta na ativação da coagulação, vasodilatação, permeabilidade endotelial, e extravasamento de neutrófilos e mediadores inflamatórios para o espaço extravascular que estão associadas a disfunção orgânica e hipotensão durante a sepse (ANGUS; POLL, 2013). Simultaneamente, fatores anticoagulantes naturais como a proteína C ativada, antitrombina e inibidores de fator tecidual diminuem e fatores prócoagulantes aumentam. Esses levam a formação de múltiplos microtrombos que obstruem pequenos vasos, podendo levar a coagulação intravascular disseminada, que caracteriza uma complicação do agravamento clínico dos pacientes com sepse (LEVY et al., 2003). Destarte, o consumo de fibrina e de plaquetas pode desencadear hemorragias graves, complicando ainda mais este panorama. A resposta imune adaptativa é induzida após interação com células apresentadoras de antígeno (APC), células dendríticas (DCs) e macrófagos que ingeriram um patógeno, que migram para os órgãos linfóides secundários para apresentar o antígeno às células T, e em alguns casos transportam o antígeno aos linfócitos B, subsequentemente ocorre o reconhecimento por células T e B através dos seus respectivos receptores de células T (TCR) e B (BCR) e pelos sinais de coestimulação, a partir daí os linfócitos proliferam gerando células efetoras que liberam diferentes perfis de citocinas (COHEN, 2002). A exaustão dos linfócitos pela reprogramação das APC na sepse está associada com a forte depleção de células T CD4 + e CD8 + células B e DCs como resultado da apoptose (HOTCHKISS, MONNERET; PAYEN, 2013; BOOMER, 2011). Conjuntamente, há redução da expressão do HLA-DR (antígeno leucocitário humano - receptor de monócitos e macrófagos do complexo histocompatibilidade tipo II - MHC II), em monócitos sanguíneos pela diminuição da capacidade de liberar citocinas próinflamatorias após a estimulação (imunoparalisia). Os DCs também mostram uma expressão reduzida de HLA-DR e liberam quantidades aumentadas de IL-10 durante a síndrome séptica (PASTILLE, 2011). 2.4 Alterações metabólicas durante a sepse Durante a sepse, os níveis de glicemia aumentam devido à inibição da liberação de insulina e de sua ação nos tecidos, intensificando a gliconeogênese (GNG), a glicogenólise (GL) e inibindo a captação tecidual de glicose dependente de insulina (MONTORI; BISTRIAN; MCMAHON, 2002). Com essas alterações, a resposta inflamatória se torna inespecífica, resultando em estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, morte celular e injúria tecidual com P á g i n a | 36 consequente falência de órgãos (MONTORI; BISTRIAN; MCMAHON, 2002; TURINA; FRY; POLK, 2005; LANGOUCHE; VAN DEN BERGHE, 2004; VANHOREBEEK, LANGOUCHE; VAN DEN BERGHE, 2006). Os sistemas nervoso central e musculoesquelético (captação mediada por insulina) são mediadores do consumo de glicose no organismo (CATANIA, 2007). A glicose é transportada para as células por uma série de transportadores de glicose (GLUT 1 ao 12). O GLUT-4 é responsivo e dependente da insulina e é o principal transportador de glicose para tecidos como o adiposo, o muscular e o cardíaco. O GLUT-1 é responsável pela captação de glicose basal nos tecidos, o GLUT-2 atua como um sensor de glicose principalmente no fígado e pâncreas e o GLUT-3 realiza a captação de glicose no sistema nervoso (CATANIA, 2007). Os GLUTs 1, 2 e 3 não são insulinodependentes (KOVALASKE; GANDHI, 2009). Em situações de falta de aporte externo de glicose, ela é produzida através da quebra de glicogênio no fígado e pela GNG. O jejum prolongado provoca o esgotamento dos níveis de glicogênio tornando a produção de glicose no fígado inviável. A glicemia plasmática é controlada pelas interações hormonais, neurais e por mecanismos de regulação hepática (CATANIA, 2007). A insulina induz a síntese de glicogênio, reduzindo a glicemia. Por outro lado, as catecolaminas, hormônio do crescimento, cortisol e glucagon (hormônios contrarreguladores) estimulam a GL e a GNG provocando o aumento da glicemia (CATANIA, 2007). Durante a sepse com a liberação das citocinas próinflamatorias como a IL-6 e o TNF- α, limita a resposta periférica dos tecidos dependentes de insulina promovendoa resistência a sua ação (ZANDER et al., 2007). Em contrapartida, as catecolaminas, o hormônio do crescimento, o cortisol e o glucagon (hormônios contrarreguladores) estimulam a GL e a GNG provocando o aumento da glicemia (CATANIA, 2007). O aumento da GL promove a redução de glicogênio, os níveis de glucagon e as catecolaminas estimulam a GNG hepática, o cortisol atua potencializando a ação do glucagon e das catecolaminas no fígado. Outrossim, o cortisol influencia no transporte da glicose por meio do bloqueio do GLUT-4. O growth hormone (GH) encontra-se aumentado na sepse sendo este é considerado um fator hiperglicemiante (CATANIA, 2007). No início da resposta inflamatória que ocorre na sepse, o aumento dos níveis de leptina (hormônio produzido pelo tecido adiposo responsável pela homeostase, termogênese, controle da gordura e da glicose) tem sido correlacionado com o aumento da insulina e da resistência à insulina. No decorrer da síndrome séptica os níveis de leptina reduzem, mas a resistência à P á g i n a | 37 insulina persiste (TZANELA et al., 2006). Adicionalmente, acredita-se que a leptina tenha ação anti-inflamatória suprimindo a ação do TNF-α (fora do sistema nervoso, em células periféricas) e atenuando a hipotermia e a hipotensão (FLATOW et al., 2017). No entanto os efeitos da leptina na sepse são controversos, pois estudos mostram que não há correlação entre esse hormônio e a morbidade da sepse (HILLENBRAND et al., 2010; VACHHARAJANI et al., 2005). Por outro lado, estudos mostram que a leptina pode ter uma ação protetora contra o óbito (BORNSTEIN et al., 1998). Em experimentações com animais que tinham níveis diminuídos de leptina, observou-se pior prognóstico e taxa de sobrevida (WANG et al., 2004). As alterações metabólicas como o aumento da GL, modificação da atividade do piruvato desidrogenase e a redução da depuração de lactato principalmente como resultado da hipoperfusão hepática, contribuem para o aumento dos níveis de lactato (VINCENT et al., 2016). A maior parte do lactato produzido é reciclado no fígado pelo ciclo de Cori (ciclo de conversão de glicose em lactato em tecidos musculares) (LEVY, 2006; NORBURY; JESCHKE; HERNDON, 2007). A hiperlactatemia é um indicador de hipoperfusão tecidual, ventilação inadequada, aumento da gravidade e, por conseguinte da evolução para o óbito na sepse (HAAS et al., 2016). A desregulação metabólica prejudica a capacidade do hospedeiro no combate a infecção pelo impacto negativo sobre a imunidade inata, levando a redução da fagocitose, a formação de espécies reativas de oxigênio, aumento da concentração de citocinas próinflamatorias IL-1, IL-6 e do TNF-α, comprometendo a geração de NO (MIZOCK, 2001; TURINA; FRY; POLK, 2005). 2.5 Epidemiologia do DM As estimativas atuais são de que 425 milhões de pessoas vivam com DM (SBD, 2017a). No Brasil, são 12,1 milhões de pessoas com DM com idade entre 20 e 79 anos, sendo que há estimativas de que em 5,7 milhões de pessoas a doença esteja subdiagnosticada (IDF, 2017). É esperado que até o ano de 2045 o diabetes seja superior a 629 milhões de casos no mundo, sendo que desses 75% correspondem a pessoas residentes em países em desenvolvimento (IDF, 2017). A estimativa projetada é de que existirão 20,3 milhões de brasileiros diabéticos (IDF, 2017). Aspectos como o aumento da urbanização, o estilo de vida sedentário, excesso de peso, crescimento e envelhecimento populacional, assim como a maior sobrevida, aumentam a prevalência do DM em todo o mundo (SBD, 2017a). P á g i n a | 38 As implicações do aumento da prevalência do DM estão associadas à maiores taxas de hospitalizações, maior utilização dos serviços de saúde, maior incidência de complicações decorrentes desse agravo como as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, cegueira, insuficiência renal e amputações não traumáticas de membros inferiores. Dessa forma, os sistemas de saúde em todo o mundo podem ficar sobrecarregados (SBD, 2017a) O impacto econômico decorrente do DM não está relacionado apenas aos custos do seu tratamento, mas aos custos indiretos como a perda de produtividade, óbito prematuro e impacto na qualidade de vida do indivíduo (WHO, 2016). A estimativa mundial do gasto anual para o controle do diabetes, em 2017, foi de US$ 29,3 bilhões, com estimativa de aumentar em 30% até 2045, alcançando US$ 38,1bilhões (IDF 2017). No Brasil, os gastos foram estimados em 24 bilhões de dólares no ano de 2017 (IDF, 2017). Estima-se, ainda, que os gastos com saúde dos diabéticos são duas a três vezes maiores do que os gastos daqueles não diabéticos. Estimativas brasileiras sobre despesas com o tratamento ambulatorial de indivíduos com diabetes no Sistema Único de Saúde (SUS) foram de US$ 2.108 por indivíduo, dos quais 63,3% são custos diretos e 36,7% gastos indiretos (BAHIA et al., 2011). A mortalidade por DM estimada no mundo é de que ocorrem 1,5 milhões de mortes causadas diretamente pelo diabetes e 3,7 milhões por suas complicações (doenças cardiovasculares, infecções e doença renal), além disso, 43% de todas as mortes decorrentes da hiperglicemia ocorrem em pessoas com idade inferior a 70 anos (WHO, 2016). No Brasil, um estudo refere que ocorrem 33,7 óbitos a cada 100 mil habitantes (MALTA et al., 2014). Os dados do Sistema de Informação e Mortalidade, mostram 63.486 mil mortes no ano de 2017, sendo aproximadamente 58.520 por DM2 (BRASIL, 2019). No entanto, o número de óbitos por DM é muitas vezes subestimado, pois muitas vezes a causa do óbito descrita está relacionada as complicações desse agravo (SBD, 2017a). 2.6 Definição e classificação etiológica do DM O DM é definido como um “grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultante de defeitos na ação da insulina, na secreção de insulina ou em ambas” (ADA 2015, SBD, 2017a). A OMS e a Associação Americana de Diabetes (ADA) incluem classes clínicas para classificar o DM: DM tipo 1 (DM1) e subtipos (1A e 1B), DM tipo 2 (DM2), DM gestacional P á g i n a | 39 (DMG) e outros tipos específicos decorrentes de síndromes de diabetes monogênica, neonatal, por doenças do pâncreas, fibrose cística e induzidas por fármacos ou agentes químicos (SBD, 2017a). O DM mais comum, do tipo 2, corresponde a 90 a 95% de todos os casos e, geralmente, acomete pessoas com idade maior que 40 anos. É descrita como uma doença poligênica, com influência da genética familiar e dos hábitos de vida como alimentação inadequada e inatividade física, que por sua vez, contribuem para a obesidade, um dos principais fatores de risco para a doença (SBD, 2017a). Outros fatores de risco para o DM2 são o diagnóstico prévio de pré- diabetes ou DMG (SBD, 2017A), hipertensão arterial sistêmica e tabagismo (IDF, 2017). 2.7 Desenvolvimento do DM2 Vários mecanismos ocorrem simultaneamente no desenvolvimento do DM2 como: a perpetuação da hiperglicemia, a hiperglucagonemia, a resistência dos tecidos periféricos à ação da insulina, o aumento da produção hepática de glicose, a disfunção incretínica, o aumento de lipólise e consequente aumento de ácidos graxos livres circulantes, o aumento da reabsorção renal de glicose e graus variados de deficiência na síntese e na secreção de insulina pela célula beta pancreática (DE FRONZO, 2004). Embora o DM2 não apresente indicadores específicos para a doença, em pelo menos 80% dos casos, ele associa-se ao excesso de peso, a componentes da síndrome metabólica como a hipertensão arterial, a dislipidemia e a obesidade (SBD, 2017a). No que diz respeito a associação da obesidade com o desenvolvimento do DM2, acredita-se que a distribuição da adiposidade corporal (principalmente na região abdominal) com o acúmulo de gordura visceral faz com que o tecido hipertrofiado produza citocinas próinflamatorias,o que promove o aumento da resistência à insulina, lipotoxicidade e glicotoxicidade que, por consequência, afetam o funcionamento das células beta pancreáticas e na homeostase metabólica, manifestado pelo DM (ADA, 2017). A hiperplasia do tecido adiposo leva o organismo a um estado de inflamação crônico, aumentando a lipólise e a migração e/ou diferenciação de células imunitárias inflamatórias (macrófagos, linfócitos T e B, neutrófilos, entre outras) que favorecem a síntese de citocinas e adipocitocinas e também levam a resistência insulínica (ACOSTA et al., 2016). A infiltração de macrófagos e linfócitos no tecido adiposo, promove o aumento da expressão das citocinas próinflamatorias IL-6 e TNF-α. Essas citocinas reduzem a sinalização insulínica, a translocação P á g i n a | 40 de glicose, a alteração da homeostase energética e massa corporal, contribuindo para desencadeamento do DM por resistência à ação da insulina (LACERDA; MALHEIROS; ABREU, 2016). Com a resistência à insulina, ocorre a hiperglicemia que promove um estado de inflamação pela expressão de mediadores inflamatórios e pela glicação de proteínas. A inativação das proteínas e a auto-oxidação das partículas de glicose, desencadeiam a formação de radicais livres, que ocasionam a disfunção de células produtoras de insulina, ou seja, as células beta pancreáticas. Dessa forma, as alterações causam efeitos sistêmicos que desequilibram a produção de espécies reativas de oxigênio e as defesas antioxidantes, gerando o estresse oxidativo (LOPES; OLIVEIRA; FORTUNADO, 2008). A dislipidemia é uma alteração do metabolismo de lipoproteínas circulantes no sangue. A dislipidemia primária tem origem genética e a secundária ocorre devido ao estilo de vida inadequado (sedentarismo, ingestão excessiva de gordura trans, etilismo, tabagismo), doenças (obesidade, doença renal crônica, DM2, hipotireoidismo, bulimia, entre outras), ou de medicamentos (diuréticos, beta bloqueadores, anticoncepcionais, etc) (FALUDI et al., 2017). A dislipidemia secundária ao DM2, ocorre devido à resistência à insulina, a hiperglicemia e ao aumento do tecido adiposo no fígado. O aumento da produção de ácidos graxos no fígado contribui para o estado de inflamação de baixo grau aumentando os triglicerídeos, a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), a lipoproteína de baixa densidade (LDL) e reduzindo a lipoproteína de alta densidade (HDL) (PEREIRA, 2017). A presença de dislipidemia está associada ao aumento do risco de desenvolver (MEMIS et al., 2006) e de morrer por sepse (WANG et al., 2012b). 2.8 Sepse e diabetes Considerando o cenário de sepse no mundo e as mudanças decorrentes dos hábitos de vida como obesidade, sedentarismo, bem como o envelhecimento da população, é cada vez mais comum as pessoas apresentarem comorbidades. Destacamos entre essas o DM, presente em aproximadamente 20% de pacientes com sepse (MARTIN et al., 2003; VAN VUGHT et al., 2016a; SILVEIRA et al., 2017), sendo considerado uma condição de risco para a infecção (MULLER et al., 2005; SHAH; HUX, 2003). Um estudo destaca que pacientes que tiveram sepse e mantiveram os valores de glicemia normais durante a doença crítica, possuem risco elevado de desenvolver DM após a alta hospitalar, além disso, este risco é quatro vezes maior P á g i n a | 41 para pacientes sépticos que apresentaram hiperglicemia durante o quadro (GORNIK et al., 2010). A literatura mostra que pessoas diabéticas apresentam defeitos nos mecanismos defesa tais como nas células T reguladoras, produção de IL-1β, IL-10, redução da fagocitose de PMN e alteração da quimiotaxia (VALERIUS et al., 1982; ITARIU et al., 2014). Destaca-se também que o aumento dos níveis de proteína C reativa (PCR), IL-6 e IL-8 está significativamente correlacionado com a elevação da concentração de glicose no sangue ou da hemoglobina glicada (HbA1c), considerados por alguns autores como marcadores iniciais de sepse em diabéticos (MORAN et al., 1999; LEINONEN et al., 2003; KOH et al., 2012). O comprometimento imunológico inerente ao DM prejudica a resposta do hospedeiro à infecção, podendo evoluir com resposta sistêmica desregulada, culminando na sepse, com risco elevado de morte (BERTONI et al., 2001; WANG et al., 2012b). O DM2 também está associado a níveis séricos mais elevados de TNF-α (MISHIMA et al., 2001), que pode acarretar a inflamação mais persistente e dano tecidual (NAGUIB et al., 2004; KOH et al., 2012; WANG et al., 2012b). Investigações utilizando animais diabéticos submetidos à sepse comprovaram as afirmações anteriores, pois houve elevação da IL-6, dos níveis de lactato, distúrbios do sistema imune adaptativo e maior mortalidade (JACOB et al., 2008; CARLOS et al., 2013; SPILLER et al., 2012; FILGUEIRAS et al., 2015; FAULKNER et al., 2015). Em outro estudo, após a indução da sepse pela administração de LPS em animais diabéticos, observou-se lesões mais graves nas células endoteliais, bem como edema pulmonar, sugerindo o aumento da gravidade da sepse (LIU et al., 2017). Estudos mostram que a deficiência de leptina em pacientes com DM pode desencadear uma cascata de eventos neuroendócrinos que envolvem o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e resultam em hiperglicemia e cetoacidose, resultando em resposta agravamento da sepse (PERRY et al., 2014). Outro estudo também corrobora este achado (MEEK; MORTON, 2016). Considerando o contexto da doença crítica, a hiperglicemia por si é descrita como um marcador de gravidade, independente da presença ou não de DM. Há investigações que revelam repercussões positivas acerca da glicemia e da sepse em diabéticos, nos quais a hiperglicemia não foi associada com o desfecho clínico óbito (STEGENGA et al., 2008; VINCENT et al., 2010; EGI; FINFER; BELLOMO, 2011). Outros mostraram que os pacientes diabéticos com sepse evoluíram com menor risco de falha respiratória (ESPER; MOSS; MARTIN, 2009; YENDE et al., 2009) e melhora da sobrevida (THOMSEN et al., 2005; ESPER; MOSS; P á g i n a | 42 MARTIN, 2009; GRAHAM et al., 2010). Um recente estudo avaliou a resposta imunológica à sepse por meio da análise de biomarcadores de resposta a essa síndrome; os resultados mostraram que os diabéticos são mais susceptíveis à sepse, mas não foram encontradas diferenças no tempo de internação e na mortalidade entre os grupos de pacientes (VAN VUGHT et al., 2016a). Em UTIs, a monitoração e controle da glicemia é recomendada para todos os pacientes críticos e, principalmente para diabéticos durante a sepse (SBD, 2015; RHODES et al., 2017). O controle glicêmico é realizado por meio da verificação dos níveis de glicemia, podendo este ser realizado pela coleta de sangue venoso, arterial ou capilar. A frequência da aferição é determinada de acordo com a variação da glicemia, com a criticidade do paciente e com os protocolos de cada instituição. A monitoração contínua dos níveis de glicemia permite que a equipe de saúde reavalie a terapêutica instituída mediante ajustes de terapias (ajuste nas doses de antidiabéticos, corticóides, nutrição parenteral), reduzindo complicações decorrentes do descontrole metabólico. Tendo em vista que os enfermeiros são profissionais que participam e muitas vezes lideram as todas as ações voltadas ao paciente com sepse (rastreamento, a implementação dos “pacotes”, a monitoração e os cuidados durante toda a permanência hospitalar), torna-se relevante investigar se esses pacientes requerem maior tempo de cuidados da equipe de enfermagem. A carga de trabalho de enfermagem consiste no tempo gasto pela equipe de enfermagem para realizar as atividades pelas quais são responsáveis, direta ou indiretamente, durante o atendimento ao paciente (PANUNTO; GUIRARDELLO, 2012). Em geral, em unidades críticas, devido à instabilidade do paciente, a coleta de exames em geral é realizadaimediatamente pela equipe de enfermagem, independentemente da rotina do serviço de laboratório (LIMA et al., 2008). Quando o paciente está em uso de insulina por infusão contínua, este requer verificações glicêmicas mais frequentes e por consequência, aumenta a carga de trabalho da equipe de enfermagem (MALESKER, 2007; SAUER; VAN HORN, 2009). Além do mais, o controle glicêmico acurado e confiável está relacionado com método de mensuração da glicemia, com o tipo de amostra sanguínea e o manuseio do aparelho, os quais também podem implicar em aumento de demanda de cuidados da equipe de enfermagem (SILVEIRA et al., 2017). Em um estudo do nosso grupo os pacientes diabéticos com sepse apresentaram maior necessidade de verificações da glicemia e intervenções para a sua regularização (SILVEIRA et al., 2018). P á g i n a | 43 Estudos afirmam que o aumento da carga de trabalho da equipe está associado ao aumento do risco de óbito em UTIs (LEE et al., 2017) e a inadequação dos recursos humanos à demanda de tempo necessário aos cuidados do paciente crítico é associada a mortalidade (NEURAZ et al., 2015). “Ninguém é tão grande que não possa aprender, nem tão pequeno que não possa ensinar”. (Esopo) Objetivos P á g i n a | 45 3 OBJETIVOS 3. 1 Geral Analisar a influência do DM2 sobre a resposta inflamatória em cultura de sangue total e na evolução clínica de pacientes com sepse 3.2 Secundários 3.2.1 Estudo experimental o Descrever o perfil antropométrico, glicêmico, lipídico e inflamatório de pacientes não diabéticos e diabéticos; o Analisar a resposta inflamatória em culturas de sangue total provenientes de pacientes não diabéticos e diabéticos. 3.2.2 Estudo não experimental o Analisar o desfecho da internação na UTI e no hospital em pacientes não diabéticos e diabéticos; o Descrever o tempo de sobrevida na enfermaria após alta da UTI e o registro de reinternações após alta hospitalar; o Descrever as variáveis sociodemográficas (sexo, cor, estado civil, idade) e analisar relação com o diabetes e o desfecho; o Descrever as características da admissão (número de comorbidades, número de disfunções, escores de disfunção e prognóstico) e analisar relação com o diabetes e o desfecho; o Descrever as características da evolução clínica (registro de choque séptico, tratamento cirúrgico, culturas, número de complicações e tempo de internação) e analisar relação com o diabetes e o desfecho; o Analisar o número e o tipo de disfunção orgânica na admissão e a relação com o diabetes e com o desfecho; o Descrever os registros de complicações clínicas durante a internação na UTI; P á g i n a | 46 o Analisar a relação entre parâmetros laboratoriais (lactato, sódio, potássio, ureia, creatinina, bilirrubina, glóbulos brancos, plaquetas) e clínicos (frequências cardíaca e respiratória, temperatura corporal, PAM e avaliação neurológica) da admissão e relacionar com a presença de diabetes e com o desfecho; o Analisar a glicemia e variabilidade glicêmica e a relação dessas com o diabetes e o desfecho; o Analisar a demanda de horas de cuidado da equipe de enfermagem nos pacientes não diabéticos e diabético. “O que prevemos raramente ocorre, o que menos esperamos, geralmente acontece” (Benjamin Disraeli) Método P á g i n a | 48 4 MÉTODO Para o desenvolvimento deste estudo foram propostos dois delineamentos: experimental do tipo ex vivo em culturas de sangue humano; e não experimental, observacional, longitudinal, do tipo coorte retrospectiva. Para melhor compreensão do percurso metodológico, as etapas de cada delineamento serão apresentadas separadamente. 4.1 Modelo - Experimental O estudo experimental do tipo ex vivo foi realizado a partir da cultura de sangue total humano. Em ciência, ex vivo refere-se à experimentação realizada em tecidos de um organismo em um ambiente externo, com alteração mínima de condições naturais, que permite a experimentação nas células ou tecidos de um organismo em condições mais controladas do que em experimentos in vivo (WANG et al., 2000). 4.1.1 Local e Casuística -Experimental Este estudo foi realizado na cidade de Ribeirão Preto - SP, com pacientes atendidos no Centro de Saúde Escola – CSE Cuiabá, uma unidade de saúde que atende uma população de aproximadamente 158.000 habitantes, realizando cerca de 650 atendimentos por dia. A unidade de saúde presta assistência ambulatorial básica e especializada, atuando como centro de formação acadêmica para alunos de graduação e pós-graduação da área da saúde da Universidade de São Paulo e na promoção de pesquisa científica e tecnológica em saúde. A unidade possui atendimento médico em 16 especialidades, além de disponibilidade de serviços em dez diferentes áreas da saúde, oito programas específicos de promoção de saúde, prevenção, diagnóstico e tratamento dos agravos em saúde, entre eles o de diabetes. 4.1.2 População de referência - Experimental Homens atendidos em uma unidade de saúde. P á g i n a | 49 4.1.3 População do estudo - Experimental A população deste estudo foi composta por dois grupos: a) Grupo não diabético: indivíduos não diabéticos, condição que foi confirmada pela dosagem da HbA1c inferior a 5,7%. b) Grupo diabético: indivíduos com diagnóstico de DM2, conforme a definição da SBD e da ADA, registrado no prontuário médico da unidade. Os participantes deste grupo poderiam estar em uso de qualquer antidiabético ou insulina exógena isolados ou combinados. 4.1.4 Critérios de elegibilidade - Experimental Para compor os grupos deste estudo, foram selecionados indivíduos do sexo masculino e com idade entre 18 e 69 anos. A opção pelo sexo masculino leva em consideração que as oscilações na concentração de estrógeno durante o ciclo menstrual feminino e a sua queda durante a menopausa afetam significativamente a resposta imunológica (KHAN; ANSAR AHMED, 2016), os quais poderiam criar vieses no estudo. 4.1.5 Critérios de exclusão - Experimental Em ambos os grupos foram inelegíveis pessoas: com pré-diabetes, doença hepática atual ou pré-existente; com doenças inflamatórias; alergias graves conforme registros do prontuário; em uso de glicocorticóides, antimicrobianos, quimioterapia ou radioterapia; transplantadas ou com doenças hematológicas malignas; pessoas vivendo com o vírus HIV/aids, portadores de doença renal crônica, com sintomas gripais (febre, tosse, coriza) nos sete dias que antecederam a coleta de sangue. 4.1.6 Seleção - Experimental A amostra desse estudo foi composta de maneira intencional e não probabilística por convite direto da pesquisadora. Em cada grupo, o primeiro indivíduo que atendeu aos critérios de elegibilidade foi incluído e, assim sucessivamente, até se obter o total de 25 participantes. P á g i n a | 50 4.1.7 Coleta de dados - Experimental ▪ Sociodemográficos e clínicos Para explorar as características dos participantes nos grupos, foi elaborado um formulário semiestruturado. O formulário foi preenchido pela pesquisadora por meio de informações obtidas no prontuário e por entrevista antes da coleta de sangue (Apêndice A). As variáveis coletadas foram: idade (anos completos), cor (branco, negro, amarelo, outro), peso e altura (aferidos por balança antropométrica) e circunferência abdominal (CA) (mensurada por fita métrica), tempo de diagnóstico do DM (em meses) caso seja do grupo diabético, comorbidades, hábitos (etilismo, tabagismo) e medicamentosem uso contínuo. O Índice de Massa Corpórea (IMC) foi calculado e os participantes classificados como eutróficos (IMC ≥ 18,5 kg/m² a 24,9 kg/m²), sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m² a 29,9 kg/m²) ou obesos (IMC ≥ 30 kg/m²) (WHO, 2000). Os participantes que apresentaram a medida da CA ≥ 94 cm foram classificados como risco à saúde (ABESO, 2016). A partir do sangue venoso periférico coletado dos participantes, foram dosados glicemia em jejum, triglicérides, colesterol total e frações, além da hemoglobina glicada. ▪ Coleta de sangue venoso periférico Os participantes foram orientados a permanecer em jejum nas oito horas que precederam a coleta. Após a explicação do procedimento, foram coletados seis tubos de sangue venoso periférico de 4 ml cada no membro superior do participante pela pesquisadora (enfermeira), seguindo as diretrizes contidas nas Recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/ Medicina Laboratorial (2014) para coleta de sangue venoso. Após a coleta, os tubos de sangue foram identificados, acondicionados em caixa rígida para o transporte e temperatura de 2ºC a 8ºC e levados ao laboratório para proceder à cultura em até 2 horas, respeitando as recomendações da ANVISA e da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 20/2014 (BRASIL, 2014). Cinco tubos contendo EDTA foram destinados à cultura de células e dosagem de hemoglobina glicada e um tubo com ativador de coágulo e gel para dosagens bioquímicas (glicemia, triglicérides, colesterol total e frações). 4.1.8 Procedimentos laboratoriais - Experimental ▪ Dosagem bioquímica e hemoglobina glicada P á g i n a | 51 As dosagens sanguíneas de triglicérides, colesterol total e frações e da HbA1c foram realizadas pelo Laboratório de Análises Clínicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). ▪ Cultura de sangue total A cultura de sangue total contém proporções fisiológicas de fatores sanguíneos e mantém as células em seu ambiente natural, semelhante às proporções in vivo. Pode ser realizada imediatamente após a amostragem e com pequenos volumes de sangue, pois não envolve purificação celular. É rápida e pouco onerosa, sendo um excelente método para avaliação da reposta inflamatória (DAMSGAARD et al., 2009; DE GROOTE et al., 1992). O volume equivalente a 1 ml de sangue foi pipetado em poços de placas de 24 poços, totalizando 12 poços por participante. As placas permaneceram por 30 minutos a 37,4ºC em ar atmosférico contendo 5% de CO2 umidificado para estabilização e, na sequência, os poços receberam os estímulos de acordo com o protocolo experimental. Após 24 horas dos estímulos, o volume total de cada poço foi transferido para um tubo cônico de 1,5 ml e centrifugado a 3.100 rpm, por 15 minutos, o sobrenadante foi coletado, aliquotado em diferentes tubos e armazenado em frízer para as dosagens. ▪ Dosagem de nitrato e nitrito (avaliação indireta do NO) A concentração basal de nitrato e a produção de nitrato pela cultura de sangue total estimulada com LPS foram realizadas usando a técnica de quimioluminescência NO/Ozônio (HAMPL, 1996). Das amostras desproteinizadas, utilizou-se o volume de 5,0mL, injetado na câmara de reação do analisador contendo um agente redutor (0,8% de cloreto de vanádio em 1N de HCl à 95ºC) que converte o nitrato em NO, em quantidades equimolares. O NO é sugado para a câmara de quimioluminescência do analisador, que por sua vez, reage com o ozônio, formando dióxido de nitrogênio. O dióxido de nitrogênio apresenta-se numa forma instável e tem a capacidade de emitir fótons que se chocam contra uma superfície foto-sensível de uma célula fotomultiplicadora. O fóton emitido pela reação é detectado e convertido em sinal elétrico. A corrente de elétrons é captada, amplificada e processada por um transdutor analógico-digital, dando origem a um traçado gráfico, em que a área sob a curva gerada pela corrente elétrica corresponde à concentração de nitrato na amostra. Uma curva padrão foi preparada com nitrato de sódio nas concentrações 5, 10, 25, 50 e 100 µM. Os valores de nitrato P á g i n a | 52 foram expressos em µM. Quanto ao nitrito o agente redutor é solução de Ácido Acético glacial com 50 mg de Iodedo de Sódio à temperatura ambiente. ▪ Espécies reativas ao ácido tiobabitúrico (TBARS) O TBARS são espécies derivadas da peroxidação de lipídios que acarreta alterações na estrutura e permeabilidade celular evidenciados pela quantificação de produtos da peroxidação lipídica como o malondialdeído (MDA). Para a análise pelo TBARS foi utilizado kit comercial (TBARS Assay kit, Cayman). O kit foi utilizado seguindo as recomendações do fabricante. ▪ Dosagem da catalase As concentrações basais e nas culturas de sangue total da enzima catalase foram dosadas utilizando o kit da Cayman Chemical (707002) seguindo as recomendações do fabricante para avaliação atividade antioxidante. ▪ Dosagem da Leptina As concentrações basais de leptina nos grupos estudados foram dosadas por meio da técnica ELISA utilizando o kit da R&D Systems (DLP00) seguindo as recomendações do fabricante. ▪ Dosagem de citocinas A concentração basal de citocinas e a produção de citocinas pela cultura de sangue total foi avaliada por meio da técnica ELISA, a qual se baseia em reações antígeno-anticorpo detectáveis por meio de reações enzimáticas. Foram avaliadas as citocinas: TNF-α e IL-10. Foram utilizados kits da R & D Systems (MINNEAPOLIS, ESTADOS UNIDOS), seguindo as recomendações do fabricante. 4.1.9 Procedimentos análise dos dados – Experimental Os dados foram codificados e digitados no Microsoft Excel para Windows 2016, validados e importados para o Programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 25. Foram realizadas análises de tendência central (média e mediana) e dispersão (desvio padrão - DP) para as variáveis contínuas. Os testes Qui-quadrado de Pearson e Exato de Fisher foram utilizados para verificar possíveis associações entre as variáveis. Os P á g i n a | 53 resultados foram avaliados pelo teste de análise da variância (ANOVA), para comparações entre os grupos (diabéticos e não diabéticos) e entre entre os tipos de tratamento. Foi considerado significativo p < 0,05 para os testes empregados. 4.1.10 Aspectos Éticos - Experimental Um projeto de pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – USP (EERP/USP), registrado na Plataforma Brasil e aprovado conforme CAAE 82819418.3.0000.5393 (Anexo A). À medida que os participantes aceitaram participar, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice B). O projeto foi elaborado de acordo com as diretrizes contidas na Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº 466/2012 para o desenvolvimento de pesquisa com seres humanos. 4.2 Modelo - Não experimental Os estudos de modelo coorte retrospectiva se caracterizam pelo seguimento de um grupo de sujeitos por um período de tempo (HULLEY; CUMMINGS; NEWMAN, 2015). Neste estudo, os dados serão observados de maneira pregressa. 4.2.1 Local e casuística - Não experimental O estudo foi desenvolvido em um hospital público de cuidados terciários e de alta complexidade em nível ambulatorial e hospitalar, que compreende cuidados de prevenção, tratamento e reabilitação, de natureza clínica e/ou cirúrgica, serviços complementares de diagnóstico e tratamento, em diversas especialidades médicas, localizado no interior do estado de São Paulo. A instituição destina-se ao atendimento dos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) e é vinculada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto para fins de pesquisa, ensino e prestação de serviços médico-hospitalares e possui aproximadamente 815 leitos gerais e 105 leitos de terapia intensiva (HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADEDE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO – UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO, 2019). Atualmente a UTI possui 14 leitos para atendimento de pacientes adultos e de ambos os sexos. Os leitos atendem a pacientes clínicos e cirúrgicos. P á g i n a | 54 A equipe multidisciplinar da UTI é composta por: um médico docente, 13 médicos assistentes, 16 enfermeiros, 42 técnicos em enfermagem, quatro fisioterapeutas, dois dentistas, dois fonoaudiólogos, um nutricionista, um psicólogo, um assistente social, um terapeuta ocupacional e dois oficiais administrativos. 4.2.2 População de referência - Não experimental Pacientes com sepse assistidos em UTI. 4.2.3 População do estudo - Não experimental Pacientes com sepse assistidos em uma UTI de hospital público terciário no município de Ribeirão Preto, estado de São Paulo. Nos estudos de coorte, o critério de participação é a partir da exposição. Neste estudo, chamamos de: a) GRUPO EXPOSTO - pacientes internados em uma UTI com sepse e que possuem DM2. b) GRUPO NÃO EXPOSTO - pacientes internados em uma UTI com sepse sem DM2 4.2.4 Critérios de elegibilidade - Não experimental Para ambos os grupos foram considerados elegíveis: pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, independente do sexo, que foram admitidos na UTI e tiveram permanência mínima de 24 horas nessa unidade, no período de janeiro 2015 a dezembro 2018. 4.2.5 Critérios de exclusão - Não experimental Foram excluídos da amostra gestantes, imunossuprimidos ou imunodeprimidos (transplantados, portadores de doenças neoplásicas e/ou hematológicas malignas, pessoas vivendo com o vírus HIV/aids), com diabetes de outros tipos, pacientes descrição de tratamento paliativo no momento da admissão na UTI. P á g i n a | 55 4.2.6 Seleção - Não experimental A seleção dos prontuários dos pacientes foi feita de forma intencional e não probabilística, ou seja, ao analisar o primeiro prontuário que atendesse aos critérios de elegibilidade. Esta seleção começou a ser feita a partir dos prontuários mais recentes (2018) para o mais antigo (2015) até que se obtivesse o “n” necessário para este estudo. 4.2.7 Amostragem - Não experimental Inicialmente, foi realizado um levantamento do número de pacientes que estiveram internados na UTI no período de 2015 a 2018 e que tiveram diagnóstico de sepse ou choque séptico, independentemente de ter ou não DM2. O levantamento foi realizado com auxílio do Serviço de Arquivos Médicos (SAME) onde o estudo foi realizado, obtendo-se uma lista com 792 pacientes. Para determinação do número de pacientes incluídos na amostra foi realizado o cálculo considerando a estimativa de mortalidade no grupo exposto isto é, sepse e pacientes com DM2 - (P1=90%) e no grupo de não exposto isto é, pacientes não diabéticos que tiveram sepse (P2=70% , α= 5% e β=10%). Utilizou-se a seguinte fórmula: 𝑛 = (𝑍𝛼 + 𝑍𝛽)2𝑋(𝑃1𝑄1 + 𝑃2𝑄2) (𝑃1 − 𝑃2)2 Por conseguinte, após a resolução deste cálculo obteve-se um “n” = 78,8. Como pretendia-se explorar outras variáveis, utilizamos uma amostra de 102 pacientes para cada grupo. 4.2.8 Coleta de dados - Não experimental Os dados foram coletados mediante consulta aos prontuários físicos e do prontuário do paciente eletrônico após a aprovação do CEP – EERP/USP. Uma vez determinada a internação na UTI e o atendimento aos critérios de elegibilidade, os prontuários físico e eletrônico foram examinados durante toda a internação nesta unidade e por um período de até um ano após a alta hospitalar, para a coleta das informações desejadas. P á g i n a | 56 Foi elaborado um formulário semiestruturado (Apêndice C) para registro das seguintes variáveis coletadas: ▪ Variáveis sociodemográficas: data de nascimento, sexo, cor, estado civil. A idade foi calculada subtraindo a data da internação da data de nascimento, ou seja, foi considerada a idade que o paciente apresentava no dia da internação da UTI. O tempo de internação na UTI foi calculado subtraindo a data da admissão na UTI da data da alta da UTI e o tempo total de internação hospitalar foi calculado subtraindo a data da admissão da data do desfecho hospitalar. ▪ Variáveis clínicas da admissão – (da admissão até 24 horas após a internação na UTI): local/setor de procedência antes da UTI, comorbidades, peso, altura, índice de massa corpórea (IMC), causa primária da internação, causa de internação na UTI, comorbidades, escores SOFA, Simplified Acute Physiology Score (SAPS III) e Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification System II (APACHE II). SOFA – escore para avaliar a disfunção orgânica/gravidade, em que são utilizados parâmetros (respiratório, renal, hepático, cardiovascular e neurológico) para o seu cálculo. Este escore descreve quantitativamente o grau de disfunção orgânica e morbidade ao longo do tempo de internação utilizando-se o pior valor de cada parâmetro obtido no período (VINCENT et al., 1996). Cada parâmetro pode receber uma pontuação de vai de um a quatro. Os parametros utilizados são: relaçao entre a pressão parcial do oxigênio (PaO²) e a fração inspirada de oxigenio (FiO²), níveis de creatinina, de bilirrubina total, da PAM e uso de drogas e dose de de drogas vasoativas. Adicionalmente, esses parâmetros foram utilizados para determinar o número de disfunções e tipo (sistema/órgão acometido) mais comum entre os grupos estudados. O número de disfunções orgânicas foi contabilizado com base nas pontuações de cada domínio do escore SOFA. Cada domínio que apresentasse pontuação maior ou igual a dois pontos foi contabilizado como uma disfunção na admissão (até 24 após a internação na UTI). SAPS III – é um escore utilizado para refletir a gravidade da doença e o risco de o paciente evoluir para o óbito com base nos dados disponíveis dentro da primeira hora de internação na UTI. Esse escore foi coletado diretamente do P á g i n a | 57 prontuário eletrônico. Para o cálculo desse escore são avaliadas as seguintes variáveis: idade, hospitalização e/ou setor de hospitalização prévia, presença comorbidade(s), tratamento oncológico, neoplasias sólidas, câncer hematológico, insuficiência cardíaca, cirrose, uso de drogas vasoativas previamente a internação na UTI, tipo de admissão na UTI (urgente ou programada), motivo de internação na UTI (cardiovascular, hepático, digestório, neurológico, cirúrgico), no caso de motivo cirúrgico, tipo da cirurgia (transplante, trauma, politrauma, cirurgia cardíaca, neurocirurgia, outras), infecção nosocomial, infecção respiratória, escala de coma de Glasgow, PAS, frequência cardíaca, temperatura, PaO², relação PaO²/FiO), bilirrubinas totais, creatinina, leucócitos, plaquetas e potencial hidrogênio (pH). O cálculo é feito a partir dos resultados apresentados na primeira hora de internação (SAKR et al., 2008). APACHE II – é um escore que estima o prognóstico do paciente, calculado com base no pior valor de cada um dos doze parâmetros considerados (isto é, aquele que estivesse mais distante dos parâmetros de normalidade) obtido nas primeiras 24 horas de internação (KNAUS et al., 1985). São utilizadas 13 variáveis para o cálculo desse escore, são elas: idade, presença de doenças crônicas, temperatura, PAM, frequências respiratória e cardíaca, relação PaO²/FiO², pH arterial, níveis de sódio, potássio, creatinina, hematócritos, leucócitos, contagem de glóbulos brancos, escala de coma de Glasgow. ▪ Variáveis clínicas da evolução (a partir da internação na UTI até o desfecho clínico na UTI - alta ou óbito) - data da internação no hospital, data da internação na UTI, data do desfecho na UTI e data de desfecho hospitalar. O tempo de internação na UTI foi calculado subtraindo a data da admissão na UTI da data da alta da UTI e o tempo total de internaçãohospitalar foi calculado subtraindo a data da admissão da data do desfecho hospitalar. Foram explorados registros de culturas positivas, microrganismos descritos e local de contaminação, necessidade tratamento cirúrgico, registros de complicações clínicas, de choque séptico e evolução para tratamento paliativo. P á g i n a | 58 ▪ Variáveis laboratoriais (da admissão – até 24 após a internação na UTI): lactato, sódio, potássio, ureia, creatinina, bilirrubina total, PaO², hematócrito, hemoglobina, glóbulos brancos e plaquetas. ▪ Variáveis terapêuticas (durante toda a internação na UTI): uso de ventilação mecânica invasiva, acesso arterial, acesso venoso central, sonda gástrica ou entérica, sonda vesical de longa permanência, uso de drogas vasoativas, uso de insulina em bomba de infusão contínua, continuação do uso de antidiabéticos durante a internação na UTI. No grupo de pacientes diabéticos, foi explorado o nome do antidiabético e a continuação ou não do seu uso durante a internação na UTI. ▪ Variáveis glicêmicas: todos registros de glicemia obtidos a beira leito pelo glicosímetro na internação na UTI foram resgatados. A partir dos valores de glicemia foi possível calcular a glicemia corporal média da admissão, da internação, a VG – através da amplitude, isto é, subtraindo o menor valor de glicemia do maior valor, do DP e do coeficiente de variação (CV%) pela aplicação da fórmula: 𝐶𝑉 % = 𝐷𝑒𝑠𝑣𝑖𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑑𝑎 𝑔𝑙𝑖𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 𝑔𝑙𝑖𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 𝑋 100 ▪ Variáveis assistenciais (durante toda a internação na UTI): foi utilizado o escore relacionado a carga de trabalho da enfermagem denominado Nursing Activity Score (NAS). O escore NAS é obtido a partir de é um instrumento traduzido e validado para o Brasil que se divide em sete grandes categorias e apresenta um total de 23 itens, cujos pesos variam de um mínimo de 1,2 a um máximo de 32,0. O escore total representa a porcentagem de tempo gasto pela enfermagem, por turno, na assistência direta ao paciente podendo alcançar o percentual máximo de 176,8%. Cada ponto percentual equivale a 14,4 minutos de cuidado despendidos pela equipe enfermagem (MIRANDA; RIJK; SCHAUFELI, 2003; QUEIJO; PADILHA, 2009). O percentual desse escore foi coletado diretamente do prontuário eletrônico considerando todos os registros da internação na UTI e o tempo de cuidado despendido pela equipe de enfermagem (em horas) foi calculado a partir deste. ▪ P á g i n a | 59 4.2.9 Processamento e análise dos dados - Não experimental Os dados foram inseridos no programa Microsoft Office Excel 2016 com dupla digitação para posterior validação. Em seguida foram transportados para softwares estatísticos SPSS versão 25 (IBM, 2017). Foram realizadas análises descritivas de frequência simples e relativa para variáveis nominais ou categóricas, e análises de tendência central (média e mediana) e variabilidade (desvio padrão- DP) para as variáveis numéricas. Para as analisar as associações das variáveis do estudo com o desfecho (alta ou óbito na UTI) foram utilizados: a) teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney (quando distribuição não normal pelo teste Shapiro Wilk) para variáveis numéricas; b) testes Qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher (quando pertinente) variáveis categóricas. Para avaliar a significância estatística dos achados, foi adotado o valor de p < 0,05. 4.2.10 Aspectos Éticos – Não experimental Um projeto de pesquisa foi submetido ao CEP da EERP/USP registrado na Plataforma Brasil e aprovado conforme o número CAAE 03961418.0.0000.5393 (Anexo B). Foi solicitado a dispensa do TCLE, autorização do responsável pela UTI para realização da pesquisa e autorização para acesso aos prontuários à SAME da Instituição. O projeto foi elaborado de acordo com as diretrizes contidas na Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº 466/2012 para o desenvolvimento de pesquisa com seres humanos. “A ciência nunca resolve um problema sem criar pelo menos outros dez”. (George Bernard Shaw) Resultados Experimental P á g i n a | 61 5 RESULTADOS 5.1 Experimental Participaram deste estudo 69 pacientes, dos quais 18 foram excluídos pelos seguintes motivos: 11 participantes tinham alteração da Hb1Ac (pré-diabéticos), dois tinham o vírus HIV e cinco foram excluídos por problemas técnicos na realização da cultura. A amostra final foi constituída por 50 participantes, sendo 25 em cada grupo. A média de idade no grupo não diabético foi de 47,1 anos e no grupo diabético a média de idade foi de 56,5 anos. A variação da idade conforme os grupos – não diabéticos e diabéticos, é apresentada na Figura 2. Figura 2 - Variação da idade conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 t Teste t. Fonte: Banco de dados da pesquisadora. Em ambos os grupos predominou a cor da pele branca. O grupo de diabéticos possuía maior número de comorbidades. Foram realizadas classificações dos participantes segundo o risco à saúde (CA) e o perfil nutricional (IMC), as quais estão apresentadas na Tabela 1. A frequência de comorbidades conforme os grupos pode ser visualizada na Tabela 2. p=0,002 t Não Diabéticos Diabéticos 0 20 40 60 80 Id a d e (a n o s) P á g i n a | 62 Tabela 1 - Descrição da cor da pele, presença comorbidades, classificação do risco a saúde e classificação nutricional nos grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Todos os pacientes Não Diabéticos Diabéticos Cor da pele N (%) N (%) N (%) valor p Branco 36 (72,0) 19 72,0) 17 (68,0) 0,529x Não Branco 14 (28,0) 6 (28,0) 8 (32,0) Comorbidades N (%) N (%) N (%) Sim 18 (36,0) 4 (16,0) 14 (56,0) 0,007f Não 32 (64,0) 21 (84,0) 11 (44,0) Risco a saúde (CA) N (%) N (%) N (%) Sim 34 (68,0) 14 (56,0) 20 (80,0) 0,069x Não 16 (32,0) 11 (44,0) 5 (20,0) Classificação Nutricional OMS N (%) N (%) N (%) Eutrófico 11 (22,0) 5 (20,0) 6 (24,0) 0,835x Sobrepeso 18 (36,0) 10 (40,0) 8 (32,0) Obeso 21 (42,0) 10 (40,0) 11 (44,0) x Qui-Quadrado de Pearson, f Exato de Fisher Fonte: Banco de dados da autora. Os participantes diabéticos apresentaram em média 1,2 comorbidades (min 1 e max 5; ±1,4) e os participantes não diabéticos 0,1 comorbidades em média (min 0 e máx 1; ± 0,3), sendo essa diferença estatisticamente significante (p= 0,003u)1. Tabela 2 - Frequência das comorbidades nos grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Comorbidades Todos os pacientes Não Diabéticos Diabéticos N (%) N (%) N (%) Hipertensão arterial sistêmica 15 (30,0) 2 (8,0) 13 (52,0) Cardiopatia 6 (12,0) 1 (4,0) 5 (20,0) Dislipidemia 4 (8,0) - 4 (16,0) Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica 3 (6,0) - 3 (12,0) Hiperplasia de próstata 2 (4,0) - 2 (8,0) Depressão 1 (2,0) 1 (4,0) - Asma 1 (2,0) - 1 (4,0) Doença Renal Crônica 1 (2,0) - 1 (4,0) Fonte: Banco de dados da autora. O IMC médio foi de 28,6 kg/m² (±4,7) para os participantes não diabéticos e 29,6 kg/m² (±5,3) para os diabéticos. A medida da CA foi teve média de 99 cm (±14,4) no grupo 1 Valor de p calculado pelo u Teste Mann Whitney P á g i n a | 63 não diabético e 105,9 cm (±12,1) no grupo diabético. Não se observou diferenças estatisticamente significantes no perfil antropométrico dos grupos estudados (Figura 3). Figura 3 - Perfil antropométrico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 t Teste t. Fonte: Banco de dados da pesquisadora. No grupo de participantes não diabéticos as médias de colesterol total,HDL, LDL, VLDL e triglicerídos foram, respectivamente: 201,5 (±31,9) mg/dL; 41,8 (±6,4) mg/dL; 128,7 (±25,4) mg/dL; 30,9 (±15,7) mg/dL; 154,9 (±78,3) mg/dL. No grupo de participantes diabéticos a médias foram de 187,4 (±46,3) mg/dL para o colesterol total, 37,6 (±8,3) mg/dL para o HDL; 109,6 (±38,3) mg/dL; VLDL 39,7 (±21,3) mg/dL e 198,8 (±25,4) mg/dL para triglicerídeos. Observou-se diferença estatisticamente significante nos níveis de LDL (Figura 4). p=0,458 t Não Diabéticos Diabéticos 0 50 100 150 A) P e s o ( K g ) p=0,791 t Não Diabéticos Diabéticos 150 160 170 180 190 200 B) A lt u r a ( c m ) p=0,092 t Não Diabéticos Diabéticos 0 50 100 150 D) C A ( c m ) p=0,507 t Não Diabéticos Diabéticos 0 10 20 30 40 50 C) IM C ( K g /m ²) P á g i n a | 64 Figura 4 - Perfil lipídico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 t Teste t. Fonte: Banco de dados da autora. Em relação ao perfil glicêmico, entre os participantes não diabéticos a glicemia foi em média 95,4 (±12,8) mg/dL e a Hb1Ac 5,3 (±0,2) mg/dL. Para os diabéticos a glicemia média foi de 151,8 (±62,1) mg/dL e a Hb1Ac foi de 7,1 (±1,6) mg/dL (Figura 5). p=0,214 t Não Diabéticos Diabéticos 0 100 200 300 400 A) C o le st e r o l T o ta l ( m g / d L ) p=0,056 t Não Diabéticos Diabéticos 0 20 40 60 80 B) H D L ( m g / d L ) p=0,046 t Não Diabéticos Diabéticos 0 50 100 150 200 C) L D L ( m g / d L ) p=0,104 t Não Diabéticos Diabéticos 0 50 100 150 D) V L D L ( m g / d L ) p=0,104 t Não Diabéticos Diabéticos 0 200 400 600 E) T r ig li c e r íd e o s ( m g / d L ) P á g i n a | 65 Figura 5 - Perfil glicêmico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto- SP, Brasil, 2019 u Mann-Whitney. Fonte: Banco de dados da autora. Figura 6 - Variação da concentração de leptina conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto - SP, Brasil, 2019 Não Diabéticos Diabéticos 0 20 40 60 p=0,621u L e p ti n a ( n g /m L ) u Mann Whitney. Fonte: Banco de dados da autora. As Tabelas 3 e 4 mostram a estatística descritiva do perfil inflamatório basal e relativas aos grupos e aos tratamentos da cultura (controle ou LPS), respectivamente. Em seguida, são apresentadas figuras relativas ao perfil inflamatório basal (Figura 7) e perfil nas culturas (Figura 8). p=0,000u Não Diabéticos Diabéticos 0 100 200 300 400 A) G li c e m ia ( m g / d L ) p=0,000 u Não Diabéticos Diabéticos 0 5 10 15 B) H b 1 A c % P á g i n a | 66 Tabela 3 - Descrição das variáveis do perfil inflamatório analisadas conforme grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Não Diabéticos Diabéticos Nitrato (µM) Nitrito (µM) TBARS (nmol/mL) Leptina (ng/mL) Catalase (nmol/min/mL) IL-10 (pg/mL) Nitrato (µM) Nitrito (µM) TBARS (nmol/mL) Leptina (ng/mL) Catalase (nmol/min/mL) IL-10 (pg/mL) Média 28,3 1,9 10,0 11,7 128,3 19,7 44,1 2,2 13,8 13,5 117,0 23,2 DP 10,2 0,4 30,9 10,8 73,4 29,6 21,6 0,6 34,4 14,2 67,6 32,4 Mínimo 15,4 1,2 0,0 0,0 0,0 0,0 16,5 1,3 1,4 0,0 15,5 0,0 Máximo 57,0 2,9 157,7 45,5 291,7 100,3 94,2 3,3 152,3 54,3 226,9 119,2 Fonte: Banco de dados da autora. Tabela 4 -Descrição das variáveis do perfil inflamatório na cultura de sangue total analisadas conforme grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Não Diabéticos Não Diabéticos Nitrato (µM) Catalase (nmol/min/mL) IL-10 (pg/mL) Nitrato (µM) Catalase (nmol/min/mL) IL-10 (pg/mL) Controle LPS Controle LPS Controle LPS Controle LPS Controle LPS Controle LPS Média 24,6 24,4 183,6 198,2 77,6 276,6 34,5 35,6 181,4 201,5 56,3 174,8 DP 8,2 10,4 76,6 39,0 48,7 116,6 20,7 20,9 65,3 68,3 45,8 143,1 Mínimo 17,0 16,5 5,5 51,1 36,9 139,4 15,8 15,5 3,9 41,1 19,7 32,1 Máximo 49,4 65,88 221,7 263,9 146,2 441,0 87,21 85,98 224,3 391,2 173,2 523,3 Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 67 Figura 7 - Perfil inflamatório basal conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 t Teste t; u Man Whitney Fonte: Banco de dados da autora. p=0,000u Não Diabéticos Diabéticos 0 20 40 60 80 100 N it r a to ( µ M ) p=0,399 t Não Diabéticos Diabéticos 0 100 200 300 400 C a ta la se ( n m o l/ m in /m l) Não Diabéticos Diabéticos 0 50 100 150 200 p=0,342u T B A R S ( n m o l/ m L ) p=0,043 t Não Diabéticos Diabéticos 0 1 2 3 4 N it r it o ( M ) p=0,299u Não Diabéticos Diabéticos 0 50 100 150 IL -1 0 ( p g /m L ) P á g i n a | 68 Figura 8 - Perfil inflamatório em culturas de sangue total conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 *Anova Fonte: Banco de dados da autora. Não Diabéticos Diabéticos 0 20 40 60 80 100 Controle LPS A) N it ra to ( µ M ) Não Diabéticos Diabéticos 0 100 200 300 400 500 Controle LPS B) C at al as e (n m o l/ m in /m l) Não Diabéticos Diabéticos 0 200 400 600 Controle LPS C) IL -1 0 ( p g /m L ) P á g i n a | 69 Na Figura 8-A a interação foi de (p= 0,935), entre os tipos de tratamento (p= 0,965) entre os grupos (p= 0,000). Nas avaliações da atividade da calalase (Figura 8-B) não se observou interação (p= 0,943) entre os grupos e tratamento e nem dentro dos grupos (p=0,663), mas as respostas foram estatisticamente diferentes nas comparações entre os tipos de tratamento (p= 0,005). Em relação às análises da IL-10 (Figura 8-C), não houve interação (p= 0,352) entre grupos e tratamento e diferenças entre os grupos (p= 0,663), embora as respostas conforme os tipos de tratamento da cultura tenham sido diferentes (p= 0,000). No grupo de diabéticos foi explorado o tempo em que paciente recebeu o diagnóstico do DM2. A média obtida foi de 89,8 meses que correspondem a 7,4 anos (min 1 e máx 312; ±100,9). Os antidiabéticos mais utilizados foram a metformina 15 (60,0%), insulina 10 (40,0%), glibenclamida quatro (16,0), empagliflozina dois (8,0) e dulaglutida, vildagliptina + metfomina, linagliptina + metformina corresponderam a um (4,0%) cada. Adicionalmente, foram descritos medicamentos em uso contínuo (exceto antidiabéticos) pelos participantes dos dois grupos, conforme apresentado na Tabela 5. P á g i n a | 70 Tabela 5 - Frequência dos medicamentos em uso contínuo conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Medicamentos de uso contínuo Todos os pacientes Não Diabéticos Diabéticos N (%) N (%) N (%) Sinvastatina 5 (25,0) - 5 (20,0) Losartana Potássica 5 (25,0) 1 (4,0) 4 (16,0) Ácido Acetil Salicílico 4 (20,0) - 4 (16,0) Carvedilol 3 (15,0) 1 (4,0) 2 (8,0) Maleato de Enalapril 3 (15,0) 1 (4,0) 2 (8,0) Hidroclorotiazida 2 (10,0) - 2 (8,0) Alopurinol 2 (10,0) 1 (4,0) 1 (4,0) Besilato de Anlodipino 2 (10,0) - 2 (8,0) Sulfato Ferroso 2 (10,0) - 2 (8,0) Atenolol 2 (10,0) - 2 (8,0) Cálcio 2 (10,0) - 2 (8,0) Etexilato de dabigatrana 1 (5,0) - 1 (4,0) Mesilato de Doxazosina 1 (5,0) - 1 (4,0) Levotiroxina 1 (5,0) 1 (4,0) - Cloridrato de sertralina 1 (5,0) 1 (4,0) - Digoxina 1 (5,0) - 1 (4,0) Cloridrato de Clonidina 1 (5,0) - 1 (4,0) Furosemida 1 (5,0) - 1 (4,0) Cilostazol 1 (5,0) - 1 (4,0) Sulfato de Condroitina 1 (5,0) 1 (4,0) - Vimpocetina 1 (5,0) 1 (4,0) - Cloridrato de Diltiazen 1 (5,0) 1 (4,0) 1 (4,0) Hidroclorotiazida + Cloridrato de amilorida. 1 (5,0) 1 (4,0) 1 (4,0) Trimetazidina 1 (5,0) 1 (4,0) 1 (4,0) Cloridrato de Biperideno 1 (5,0) - 1 (4,0) Risperidona 1 (5,0) - 1(4,0) Candesartana cilexetila + hidroclorotiazida 1 (5,0) 1 (4,0) - Pregabalina 1 (5,0) 1 (4,0) - Cloridrato de amiodarona 1 (5,0) - 1 (4,0) Espirolactona 1 (5,0) - 1 (4,0) Olmesartana medoxomila 1 (5,0) - 1 (4,0) Captopril 1 (5,0) - 1 (4,0) Clortalidona 1 (5,0) - 1 (4,0) Furosemida 1 (5,0) - 1 (4,0) Fonte: Banco de dados da autora. “É fundamental diminuir a distância entre o que se diz e o que se faz, de tal forma que, num dado momento, a tua fala seja a tua prática”. (Paulo Freire) Resultados Não Experimental P á g i n a | 72 5.2 Não experimental Foi realizado um levantamento de prontuários e registros dos pacientes internados na UTI onde o estudo foi realizado considerando o período de 2015 a 2018 obtendo-se 1417 prontuários. Por meio de um segundo levantamento, foram selecionados os pacientes que tiveram diagnóstico de sepse e/ ou choque séptico no período estudado, sendo identificados 1300 prontuários. A seleção dos prontuários segundo os critérios de inclusão do estudo foi constituída por 204 prontuários, sendo 102 de cada grupo: não diabéticos e diabéticos. O levantamento e a coleta dos dados ocorreram entre os meses de fevereiro a maio de 2019. A descrição do processo de seleção é mostrada na Figura 9. Os resultados deste estudo estão apresentados conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos e conforme os desfechos na UTI (alta ou óbito) em cada um desses grupos. Em relação ao desfecho na UTI, observou-se que a presença de DM2 associou-se com o óbito em pacientes com sepse (p= 0,012). Resultado similar foi observado em relação ao desfecho hospitalar, no qual o número de óbitos no grupo de diabéticos foi maior quando comparados aos não diabéticos (p= 0,033) (Tabela 6). P á g i n a | 73 Figura 9 - Detalhamento do processo de rastreamento, seleção e inclusão dos prontuários analisados. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 *CID – Classificação Internacional de Doenças Fonte: Elaborado pela autora. P á g i n a | 74 Tabela 6 - Frequência conforme o desfecho na UTI e no hospital conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Não Diabéticos Diabéticos Desfecho na UTI N (%) N (%) Alta 61 (59,8) 43 (42,2) 0,012x Óbito 41 (40,2) 59 (57,8) Desfecho Hospitalar N (%) N (%) Alta 43 (70,5) 22 (50,0) 0,033x Óbito 18 (29,5) 21 (48,8) x Qui-quadrado de Pearson. Fonte: Banco de dados da autora. Do total de 104 de pacientes que tiveram o desfecho alta da UTI, 39 (37,5%) evoluíram para o óbito na enfermaria, sendo 18 (46,1%) não diabéticos e 21 (53,8%) diabéticos. Entre os que evoluíram para o óbito na enfermaria, no grupo de não diabéticos o tempo de sobrevivência até esse desfecho foi de até 30 dias para 14 (77,7%) pacientes, entre 30 e 90 dias para três (16,6%) e entre 90 e180 dias para um (5,5%) paciente. No grupo de diabéticos o tempo de sobrevivência na enfermaria até desfecho óbito foi de 30 dias para 12 (57,1%) pacientes, entre 30 e 90 dias para oito (38,0%) e entre 90 e 180 dias para um paciente (4,7%). Do total de 65 pacientes que receberam alta hospitalar, foram encontrados 22 (33,8%) registros de reinternação, sendo 17 (77,2%) não diabéticos e cinco (22,7%) diabéticos (p= 0,175x). Esses registros podem ser subestimados em decorrência do local de residência dos pacientes fora do município onde se realizou este estudo, de o hospital ser uma unidade de referência de alta complexidade, devido à fonte de dados e o período de coleta dos dados (pacientes internados em 2018 – alta recente). Ainda sobre o registro de reinternação, observou-se que para sete (31,8%) pacientes esta ocorreu em até 30 dias, para um (4,5%) em até 60 dias, para doze (54,4%) até um ano e para um (4,5%) após um ano após alta hospitalar. A descrição das características sociodemográficas, mostra que em ambos os grupos, a maioria dos pacientes assistidos na UTI era do sexo masculino, cor branca e com idade superior a 60 anos (Tabela 7). As características clínicas da admissão na UTI estão descritas na Tabela 8. Em ambos os grupos houve maior número de pacientes provenientes da enfermaria. Os diabéticos possuíam mais comorbidades na admissão (p= 0,000) quando comparados aos pacientes não diabéticos. As comorbidades mais frequentes para os pacientes não diabéticos foram: a hipertensão arterial sistêmica 44 (43,1%), seguida pela cirrose hepática 13 (12,7%), dislipidemia 12 (11,8%), cardiopatia não especificada nove (8,8%), obesidade sete (6,9 %). P á g i n a | 75 Para os diabéticos as comorbidades mais comuns foram: hipertensão arterial sistêmica 85 (83,3%), obesidade 20 (19,6%), dislipidemia 20 (19,6%), cirrose hepática 20 (19,6%) e cardiopatia não especificada 15 (14,7%). A descrição completa das comorbidades é apresentada no Apêndice D. O IMC foi em média mais alto para os pacientes diabéticos (p = 0,000) (Tabela 7). Adicionalmente, o IMC foi analisado categoricamente (< 25 e ≥ 25) nos grupos de pacientes (não diabéticos e diabéticos). Foi observado entre os pacientes não diabéticos que em 48,8 % o IMC estava abaixo de 25 e em 51,2 % dos pacientes o IMC era ≥ a 25. Entre os pacientes com DM2, 27,3 % apresentavam o IMC < 25 e 72,7 % estavam acima desse índice. Os escores de prognóstico - APACHE II (p = 0,035) e SAPS III (p = 0,033) mostraram resultados significantes para os diabéticos, sendo ambos indicadores de prognóstico na admissão desses pacientes. Entre os pacientes não diabéticos, o número de disfunções orgânica e os escores (SOFA, APACHE II e SAPS III) foram estatisticamente significantes quando analisados segundo o desfecho na UTI (alta ou óbito), contudo no grupo de diabéticos não houveram diferenças (Tabela 8). A análise dos parâmetros laboratoriais e clínicos da admissão não mostrou diferenças estatisticamente significantes entre os grupos - não diabéticos e diabéticos. Nas análises por desfecho em cada grupo, observou-se que nos pacientes não diabéticos as variáveis laboratoriais (lactato, ureia, creatinina, plaquetas e glóbulos brancos) se relacionaram ao óbito (Tabela 9). No grupo de pacientes diabéticos os resultados laboratoriais da admissão, lactato, potássio e hemoglobina mostraram-se estatisticamente diferentes para os pacientes que evoluíram ao óbito (Tabela 9). P á g i n a | 76 Tabela 7 - Descrição das variáveis sociodemográficas conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), Brasil, 2019 Variáveis Sociodemográficas Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Sexo N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Feminino 39 (38,2) 50 (49,0) 0,120x 25 (41,0) 14 (34,1) 0,486 x 19 (44,2) 31 (52,2) 0,404x Masculino 63 (61,8) 52 (51,0) 36 (59,0) 27 (65,9) 24 (55,8) 28 (47,5) Cor N (%) N (%) Branco 88 (86,3) 76 (74,5) 0,034x 50 (82,0) 38 (92,7) 0,151f 33 (76,7) 43 (72,9) 0,658x Não Branco 14 (13,7) 26 (25,5) 11 (18,0) 3 (7,3) 10 (23,3) 16 (27,1) Estado Civil N (%) N (%) Vive com companheiro 48 (47,1) 55 (53,9) 0,327x 25 (41,0) 23 (56,1) 0,134x 22 (51,2) 33 (55,9) 0,633x Vive sem companheiro 54 (52,9) 47 (46,1) 36 (59,0) 18 (43,9) 21 (48,8) 26 (44,1) Idade N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) < 60 anos 32 (31,4) 40 (39,2) 0,241x 22 (24,2) 10 (36,1) 0,213 x 18 (41,9) 22 (37,3) 0,640 x ≥ 60 anos 70 (68,6) 62 (60,8) 39 (75,6) 31 (63,9) 25 (58,1) 37 (62,7) x Qui-quadrado de Pearson, f Exato de Fisher. Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 77 Tabela 8 - Descrição da procedência e das variáveis clínicas da admissão na UTI conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP),Brasil, 2019 Variáveis Clínicas Admissão Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Procedência N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Enfermaria 48 (47,1) 38 (37,3) 0,078x 27 (44,3) 21 (51,2) - 19 (44,2) 19 (32,2) - Unidade de Urgência e Emergência 31 (30,4) 30 (29,4) 22 (36,1) 9 (22,0) 13 (30,2) 17 (28,8) Ambulatórios do Hospital 12 (11,8) 26 (25,5) 5 (8,2) 7 (17,1) 9 (20,9) 17 (28,8) Outro Hospital 11 (10,8) 8 (7,8) 7 (11,5) 4 (9,8) 2 (4,7) 6 (10,2) Número de Comorbidades Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) 2,66 (2,5 ± 0,1) 4,9 (5,0 ± 0,1) 0,000u 2,4 (2,0 ± 0,2) 3,0 (3,0 ± 0,3) 0,117u 4,7 (4,0 ± 0,3) 5,1 (5,0 ± 0,2) 0,114u IMC Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) 26,9 (24,9 ± 0,7) 29,4 (28,7 ± 0,8) 0,017u 26,6 (25,0 ± 0,8) 27,4 (24,3 ± 1,3) 0,992u 30,3 (29,0 ± 1,3) 28,6 (28,6 ± 1,1) 0,256u N° de Disfunções Orgânicas Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) 3,0 (3,0 ± 0,1) 2,9 (3,0 ± 0,1) 0,858u 2,5 (2,0 ± 0,1) 3,7 (4,0 ± 0,2) 0,000 u 2,7 (3,0 ± 0,1) 3,1 (3,0 ± 0,1) 0,092u Escores Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) SOFA 9,6 (9,0 ± 0,4) 9,6 (10,0 ± 0,3) 0,904t 8,0 (8,0 ± 0,4) 11,9 (12,0 ± 0,6) 0,000 t 8,4 (8,0 ± 0,4) 10,4 (11,0 ± 0,4) 0,002t APACHE II 28,0 (28,0 ± 0,7) 30,2 (30,0 ± 0,7) 0,035t 25,6 (26,0 ± 0,8) 31,4 (31,0 ±1,0) 0,000 t 28,8 (28,0 ± 1,1) 31,2 (31,0 ± 0,9) 0,112t Risco de Óbito 53,5 (47,5 ± 2,4) 58,9 (73,0 ± 2,4) 0,142u 47,6 (40,0 ± 3,1) 62,3 (73,0 ± 3,4) 0,003u 53,2 (40,0 ± 3,6) 63,0 (73,0 ± 3,1) 0,041u SAPS III 71,8 (70,0 ± 2,0) 77,4 (79,5 ± 1,5) 0,033t 64,7 (63,0 ± 2,3) 82,4 (81,0 ± 3,2) 0,000t 76,4 (80,0 ± 2,3) 78,1 (78,0 ± 2,1) 0,586 t Probabilidade de Óbito 63,8 (70,8 ± 2,9) 73,0 (81,5 ± 2,2) 0,073u 54,5 (57,8 ± 3,8) 77,7 (86,9 ± 3,6) 0,000u 72,7 (83,9 ± 3,6) 73,2 (77,9 ± 2,9) 0,792u Med – mediana, DP – Desvio padrão, x Qui-quadrado de Pearson, u Mann Whtiney, t t Student. Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 78 Tabela 9 - Descrição dos parâmetros laboratoriais e clínicos (admissão) conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Parâmetros Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Laboratoriais Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Lactato 3,6 (2,8 ± 0,2) 3,6 (2,9 ± 0,2) 0,719u 2,8 (2,4 ± 0,2) 4,7 (3,9 ± 0,5) 0,001u 2,8 (2,6 ± 0,2) 4,2 (3,1 ± 0,4) 0,011u Sódio 140,0 (139,0 ± 0,6) 139,4 (138,4 ± 0,8) 0,538t 140,7 (140,0 ± 0,8) 138,9 (139,0 ± 0,9) 0,159t 139,2 (138,8 ± 1,1) 139,5 (138,0 ± 1,1) 0,867t Potássio 4,3 (4,2 ± 0,0) 4,4 (4,2 ± 0,1) 0,772u 4,2 (4,1 ± 0,0) 4,5 (4,4 ± 0,1) 0,088t 4,2 (4,1 ± 0,1) 4,6 (4,5 ± 0,1) 0,042u Ureia 97,0 (81,5 ± 5,3) 103,5 (102,5 ± 5,1) 0,284t 80,7 (70,0 ± 6,0) 121,4 (114,0 ± 8,4) 0,000u 97,3 (92,0 ± 7,5) 108,1 (106,0 ± 6,9) 0,302t Creatinina 2,3 (1,9 ± 0,1) 2,9 (2,6 ± 0,1) 0,019u 2,0 (1,5 ± 0,1) 2,8 (2,8 ± 0,2) 0,002u 2,7 (92,0 ± 0,3) 3,1 (2,8 ± 0,2) 0,158u Bilirrubina 3,3 (0,7 ± 0,7) 3,3 (0,7 ± 0,7) 0,543u 1,1 (0,6 ± 0,2) 6,5 (2,0 ±1,8) 0,000u 2,4 (0,8 ± 0,9) 4,0 (0,7 ± 1,0) 0,390u Hemoglobina 10,7 (10,0 ± 0,3) 9,7 (9,3 ± 0,3) 0,007u 10,8 (10,0 ±0,4) 10,6 (10,0 ±0,6) 0,521u 10,1 (9,5 ± 0,4) 9,4 (9,0 ± 0,4) 0,028u Hematócrito 29,1 (30,0 ± 0,8) 27,1 (27,0 ± 0,5) 0,113u 29,8 (30,0 ± 1,1) 27,9 (29,0 ±1,1) 0,268u 27,2 (28,0 ± 1,0) 27,1 (27,0 ± 0,7) 0,666u Plaquetas 222,7 (216,0 ± 12,9) 244,5 (208,5 ± 15,9) 0,506u 239,2 (235,0 ± 15,0) 198,2 (157,0 ±23,0) 0,044u 236,9 (207,0 ± 19,4) 250,1 (210,0 ± 23,6) 0,797u Glóbulos Brancos 16,5 (12,2 ± 1,3) 15,5 (13,3 ± 0,9) 0,669u 14,8 (10,5 ± 1,6) 18,9 (15,1 ± 2,1) 0,039u 14,3 (12,9 ± 1,3) 16,3 (14,4 ± 1,3) 0,194u Clínicos Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Frequência Cardíaca 105,9 (108,5 ± 2,4) 100,6 (103,0 ±2,5) 0,135 t 104,3 (108,0 ±3,0) 108,4 (111,0 ±4,1) 0,426u 97,2 (100,0 ± 4,3) 102,9 (104,0 ± 3,1) 0,293t Frequência Respiratória 19,2 (19,0 ± 0,4) 19,7 (20,0 ± 0,4) 0,451u 18,5 (18,0 ± 0,5) 20,4 (20,0 ± 0,6) 0,035u 18,8 (18,0 ± 0,6) 20,3 (20,0 ± 0,6) 0,142u Temperatura 36,4 (36,6 ±0,1) 36,6 (36,6 ± 0,1) 0,372t 36,5 (36,5 ± 0,1) 36,4 (36,4 ± 0,1) 0,925t 36,5 (36,7 ± 0,1) 36,7 (36,5 ± 0,1) 0,439t Pressão Arterial Média 73,8 (70,8 ± 1,7) 71,0 (67,0 ± 1,4) 0,166u 77,9 (73,0 ± 2,5) 67,6 (65,6 ± 1,7) 0,009u 72,1 (68,6 ± 2,6) 70,1 (65,6 ± 1,6) 0,485u Escala de Coma de Glasgow 7,2 (6,0 ± 0,4) 7,4 (3,0 ± 0,5) 0,994u 7,9 (6,0 ± 0,6) 6,0 (3,0 ± 0,7) 0,015u 7,6 (6,0 ± 0,7) 7,2 (3,0 ± 0,6) 0,668u Med – mediana, DP – Desvio padrão, u Mann Whtiney, t t Student. Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 79 Foi explorada a frequência de disfunção orgânica por sistema/ órgão acometido na admissão. Nas comparações entre os grupos não diabéticos e diabéticos o percentual de disfunção cardiovascular, de coagulação, respiratória e neurológica foram maiores para os pacientes não diabéticos. Para os diabéticos houve maior percentual de disfunções hepática e renal. Contudo, esses resultados não apresentaram diferenças estatísticas significantes. Adicionalmente, as análises sobre a relação do tipo de disfunção com o desfecho, no grupo de pacientes não diabéticos as disfunções hepática, renal e de coagulação associaram-se ao óbito (Tabela 10). Tabela 10 - Descrição e análises do tipo de disfunção orgânica conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos e por desfecho (alta ou óbito). Ribeirão Preto (SP), 2019 Tipo de Disfunção Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Hepática N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Sim 28 (27,5) 30 (29,4) 0,756x 8 (13,1) 20 (48,8) 0,000x 10 (23,3) 20 (33,9) 0,244x Não 74 (72,5) 72 (70,6) 53 (86,9) 21 (51,2) 33 (76,7) 39 (66,1) Renal Sim 52 (51,0) 62 (60,8) 0,158x 22 (36,1) 30 (73,2) 0,000x 22 (51,2) 40 (67,8) 0,089x Não 50 (49,0) 40 (39,2) 39 (63,9) 11 (26,8) 21 (48,8) 19 (32,2) Coagulação Sim 25 (24,5) 21 (20,6) 0,502x 8 (13,1) 17 (41,5) 0,001x 8 (18,6) 13 (22,0) 0,672x Não 77 (75,5) 81 (79,4) 53 (86,9) 24 (58,5) 35 (81,4) 46 (78,0) Cardiovascular Sim 59 (57,8) 47 (46,1) 0,092x 32 (52,5) 27 (65,9) 0,179x 20 (46,5) 27 (45,8) 0,940x Não 43 (42,2) 55 (53,9) 29 (47,5) 14 (34,1) 23 (53,5) 32 (54,2) Respiratório Sim 70 (68,6) 69 (67,6) 0,880x 42 (68,9) 28 (68,3) 0,952x 27 (62,8) 42 (71,2) 0,371x Não 32 (31,4) 33 (32,4) 19 (31,1) 13 (31,7) 16 (37,2) 17 (28,8) Neurológico Sim 76 (74,5) 73 (71,6) 0,635x 43 (70,5) 33 (80,5) 0,256x 30 (69,8) 43 (72,9) 0,731x Não 26 (25,5) 29 (28,4) 18 (29,5) 8 (19,5) 12 (30,2) 16 (27,1) x Qui-quadrado de Pearson. Fonte: Banco de dados da autora. Nos prontuários selecionados, foram encontrados 100 registros diferentes sobre a causa primária da internação hospitalar. Para facilitar a apresentação desses dados, optou-se por elencar essas causas de acordo com os sistemas do corpo humano acometidos, conforme apresentado na Tabela 11. Os sistemas digestório, cardiovascular e neurológico foram os mais citados em ambos os grupos. P á g i n a | 80 Tabela 11 - Descrição das causas de internação hospitalar registradas segundo sistemas do corpo humano conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto(SP), 2019 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Digestório 31 30,4 Digestório 25 24,5 Cardiovascular 17 16,7 Cardiovascular 20 19,6 Neurológico 15 14,7 Neurológico 20 19,6 Esquelético 11 10,8 Respiratório 13 12,7 Respiratório 10 9,8 Excretor/Urinário 12 11,8 Excretor Urinário 7 6,9 Esquelético 6 5,9 Tegumentar 6 5,9 Tegumentar 4 3,9 Endócrino 2 2 Reprodutor 1 1 Reprodutor 1 1 Outras 1 1 Outras 1 1 - - - Hematológico 1 1 - - - Fonte: Banco de dados da autora. As principais causas de internação na UTI registradas entre os grupos de diabéticos e não diabéticos foram o choque séptico, a sepse, pneumonia e complicações pós-operatórias de cirurgias do trato gastrointestinal. As informações podem ser observadas na Tabela 12. Tabela 12 - Descrição das causas de internação na UTI conforme nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Choque Séptico 28 27,5 Choque Séptico 32 31,5 Sepse 27 26,5 Sepse 20 19,9 Complicações pós-operatório cirurgia neurológica 8 7,8 Pneumonia não especificada 7 7,0 Complicações pós-operatório cirurgia do trato gastrointestinal 4 3,9 Complicações pós-operatório de cirurgia do trato gastrointestinal 5 5,0 Complicações pós-operatório cirurgia vascular 4 3,9 Complicações pós-operatório de cirurgia vascular 4 3,9 Complicações pós-operatório cirurgia cardiovascular 3 3,0 Edema Agudo de Pulmão 3 3,0 Outras 28 27,4 Parada Cardiorrespiratória 3 3,0 - - - Complicações pós-operatório cirurgia neurológica 3 3,0 - - - Outras 24 23,7 Fonte: Banco de dados da autora. As causas de internação na UTI descritas como “outras” apresentaram frequência menor ou igual a dois casos. Entre os pacientes não diabéticos estão incluídas como “outras”: P á g i n a | 81 pneumonia não especificada, crise convulsiva, endocardite, complicações pós-operatório urológico, Síndrome de Guinllain-Barré, encefalite, edema agudo de pulmão, pneumonite intersticial, derrame pleural, acidente vascular isquêmico, crise epiléptica, acidose respiratória, arritmia cardíaca, síndrome da hipertensão portal, abcesso no mediastino, parada cardiorrespiratória, febre amarela, trauma torácico, tétano, infarto agudo do miocárdio, doença pulmonar obstrutiva crônica. Entre os pacientes diabéticos as causas incluídas como “outras” foram: complicações do pós operatório de cirurgias/procedimentos - urológica, cardiovascular, ortopédica, nefrológica, acidente vascular encefálico isquêmico, pneumotórax, crise convulsiva, peritonite, tromboembolia pulmonar, derrame pericárdio, encefalite, insuficiência cardíaca congestiva, hemorragia digestiva alta, espondilodiscite, choque hemorrágico, politraumatismo, meningite, arritmia cardíaca. Com respeito as características da evolução clínica durante a internação na UTI, não se observou diferenças entre não diabéticos e diabéticos. Na análise dessas características considerando os desfechos na UTI, 77,0% dos pacientes não diabéticos que receberam alta tinham registro de sepse no prontuário (p= 0,025). O registro de choque séptico se relacionou com o desfecho óbito (p= 0,000) nos dois grupos estudados (Tabela 13). No grupo não diabético, tempo para o registro de sepse no prontuário foi, em média, de 12,7 (± 17,3) dias após admissão no hospital e para o registro de choque séptico 17,0 (±19,3) dias. No grupo de diabéticos, a média do tempo para registro da sepse ocorreu foi de 8,9 dias (± 11,4) e o registro de choque séptico obteve média de 16,1 (±18,2) dias após a admissão no hospital. A média do número de complicações registradas nos prontuários não diferiu entre os pacientes não diabéticos e diabéticos, independentemente do desfecho. Esses resultados sugerem que as complicações da sepse não estão associadas a presença ou não do diabetes, mas provavelmente a gravidade/ complexidade da síndrome séptica. A presença de diabetes não teve relação com os tempos de internação – prévio a UTI, na UTI e hospitalar total. No entanto, na análise segundo o desfecho, observou-se que os pacientes que receberam alta da UTI permaneceram maior tempo internados (Tabela 13). Ao longo da internação, no grupo de pacientes não diabéticos, foram encontrados doze (11,8%) registros de indicação de cuidados paliativos e no grupo de diabéticos oito (7,8%) registros. P á g i n a | 82 Tabela 13 - Descrição das características da evolução clínica conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Variáveis da Evolução Clínica Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Registro de Sepse N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Sim 69 (67,6) 56 (54,9) 0,062x 46 (75,4) 23 (56,1) 0,041x 24 (55,8) 32 (54,3) 0,874x Não/Sem registro 33 (32,4) 46 (45,1) 15 (24,6) 18 (43,9) 19 (44,2) 27 (45,7) Registro de Choque Séptico N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Sim 85 (83,3) 89 (87,3) 0,429x 44 (72,1) 41 (100,0) 0,000f 30 (69,8) 59 (100,0) 0,000f Não/Sem registro 17 (16,6) 13 (12,7) 17 (27,9) 0 13 (30,2) 0 Tratamento Cirúrgico N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Sim 53 (52,0) 54 (52,9) 0,889x 36 (59,0) 17 (41,5) 0,082x 22 (51,2) 32 (54,2) 0,759x Não 49 (48,0) 48 (47,1) 25 (41,0) 24 (58,5) 21 (48,8) 27 (45,8) Cultura(s) Positiva(s) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Sim 69 (71,9) 85 (85,0) 0,025x 39 (67,2) 30 (78,9) 0,212x 36 (83,7) 49 (86,0) 0,756x Não 27 (28,1) 15 (15,0) 19 (32,8) 8 (21,1) 7 (16,3) 8 (14,0) Microrganismo N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Bactéria Gram positiva 39 (38,2) 47(46,1) 0,257x 23 (37,7) 16 (39,0) 0,893x 20 (46,5) 27 (45,8) 0,940x Bactéria Gram negativa 52 (51,0) 53 (52,0) 0,889x 30 (49,2) 22 (53,7) 0,657x 25 (58,1) 28 (47,5) 0,286x Fungos 12 (11,8) 19 (18,6) 0,172x 7 (11,5) 5 (12,2) 0,912x 7 (16,3) 12 (20,3) 0,603x N° de Complicações Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) 2,2 (2,0±0,1) 2,5 (2,0 ± 0,1) 0,095 u 1,9 (1,0 ±0,2) 2,5 (2,0 ± 0,2) 0,039 u 2,3 (2,0 ± 0,2) 2,6 (±0,2) 0,447u Tempos de internação Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Dias de internação prévio à UTI 13,0 (6,0 ± 1,7) 13, 1 (6,5 ± 1,7) 0,611u 10,4 (5,0 ± 1,8) 16,8 (7,0 ± 3,3) 0,227 u 14,5 (6,0 ±3,0) 12,1 (8,0 ± 2,0) 0,659u Dias de internação na UTI 12,7 (11,0 ± 1,0) 13,4 (11,0 ±1,0) 0,402u 13,7 (12,0 ± 1,2) 11,4 (10,0 ± 1,9) 0,051 u 13,6 (11,0 ±1,4) 13,4 (10,0 ± 1,5) 0,482u Dias de internação hospitalar 47,1 (30,5 ± 5,2) 42,8 (27,0 ± 4,8) 0,476u 59,8 (42,0 ± 7,9) 28,2 (18,0 ± 4,2) 0,000 u 66,4 (47,0 ±10,0) 25,8 (21,0 ± 2,4) 0,000u Med – mediana, DP – Desvio padrão, x Qui-quadrado de Pearson, f Exato de Fisher, u Mann Whtiney. Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 83 Os resultados mais frequentes das culturas microbiológicas no grupo de pacientes não diabéticos foram: corrente sanguínea 49 (48,0%), urina 40 (39,2%), secreção traqueal 29 (28,4%), ponta de cateter venoso central ou arterial 16 (15,7%), ferida operatória 12 (11,8%). No grupo de diabéticos os principais sítios acometidos por microrganismos foram: corrente sanguínea 54 (52,9%), urina 39 (38,2%), secreção traqueal 37 (36,3%), lesão por pressão 18 (17,6%), ponta de cateter venoso central ou arterial 14 (14,7%), ferida operatória 13 (12,7%). A descrição completa dos focos de infecção é apresentada no Apêndice E. Os principais microrganismos para o grupo de não diabéticos foram: Acinetobacter baumannii 38 (27,2%), Klebisiella pneumoniae 21 (20,6%), Escherichia coli 18 (17,6) e Staphylococcus aureus 16 (15,7%). Para os diabéticos, o microrganismo mais frequente foi o Acinetobacter baumann 34 (33,3%), seguido por fungos 24 (21,5%), Escherichiacoli 19 (18,6%), Klebisiella pneumoniae 18 (17,65) e Staphylococcus aureus 16 (15,7%) (Apêndice F). As complicações mais frequentes registradas nos prontuários durante a internação na UTI foram descritas e apresentadas na Tabela 9. Foram encontradas 82 complicações diferentes e em ambos os grupos a lesão por pressão foi uma complicação comum e predominante nos registros, sendo 43,1% para os diabéticos e 31,4% para os pacientes não diabéticos, assim como a lesão renal aguda com necessidade de terapia dialítica sendo 29,4% e 28,4, respectivamente (Tabela 14). A descrição completa das complicações registradas nos prontuários pode ser visualizada no Apêndice G. Tabela 14 - Descrição das principais complicações registradas durante a internação na UTI conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Lesão por Pressão 32 31,4 Lesão por Pressão 44 43,1 Lesão Renal Aguda dialítica 29 28,4 Lesão Renal Aguda dialítica 30 29,4 Lesão Renal Aguda 28 27,5 Distúrbios ácido-básico e eletrolítico 28 27,5 Distúrbios ácido-básico e eletrolítico 20 19,6 Lesão Renal Aguda 26 25,5 Delírium 13 12,7 Delírium 16 15,7 Pneumonia não especificada 8 7,8 Arritmia Cardíaca 8 7,8 Arritmia Cardíaca 5 4,9 Parada Cardiorrespiratória revertida 8 7,8 Deiscência de Ferida Operatória 5 4,9 Anemia 7 6,9 Parada Cardiorrespiratória revertida 5 4,9 Deiscência de Ferida Operatória 6 5,9 Fonte: Banco de dados da autora. Em relação a análise sobre as necessidades terapêuticas segundo o uso de dispositivos invasivos, uso de drogas vasoativas e insulina em infusão contínua na UTI, não foram P á g i n a | 84 observadas diferenças estatísticas entre não diabéticos e diabéticos. No local onde este estudo foi desenvolvido, o uso de insulina em infusão contínua relacionou-se com a presença do diabetes (p= 0,000). Os resultados são apresentados na Tabela 15. As drogas vasoativas/ vasodilatadoras mais utilizadas pelos diabéticos foram a norepinefrina 93 (91,1%), vasopressina 32 (32,2%), dobutamina oito (7,8%), nitroprussiato de sódio cinco (4,9%) e nitroglicerina cinco (1,9%). Para os pacientes não diabéticos as drogas mais utilizadas foram a norepinefrina 95 (93,1%), vasopressina 30 (29,4%), dobutamina 12 (11,7%), nitroprussiato de sódio, sete (6,8%) e adrenalina um (0,9%). Tabela 15 - Descrição das necessidades terapêuticas conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Necessidades Terapêuticas Não Diabéticos Diabéticos valor p Ventilação Mecânica Invasiva N (%) N (%) Sim 88 (86,3) 94 (92,2) 0,176x Não 14 (13,7) 8 (7,8) Sonda nasogástrica/entérica N (%) N (%) Sim 91 (89,2) 90 (88,2) 0,825x Não 11 (10,8) 12 (11,8) Sonda Vesical de Longa Permanência N (%) N (%) Sim 88 (87,1) 85 (83,3) 0,446x Não 13 (12,9) 17 (16,7) Acesso arterial N (%) N (%) Sim 69 (67,6) 72 (70,6) 0,649x Não 33 (32,4) 30 (29,4) Acesso venoso central N (%) N (%) Sim 102 (100,0) 100 (98,0) 0,498f Não 0 (0,0) 2 (2,0) Drogas vasoativas N (%) N (%) Sim 92 (90,2) 95 (93,1) 0,447x Não 10 (9,8) 7 (6,9) Infusão Contínua de Insulina N (%) N (%) Sim 5 (4,9) 26 (25,7) 0,000x Não 97 (95,1) 75 (74,3) x Qui-quadrado de Pearson, f Exato de Fisher. Fonte: Banco de dados da autora. Segundo os registros nos prontuários, os antidiabéticos mais utilizados antes da admissão hospitalar eram: insulina (não especificado o tipo) 41 (40,1%); metformina 27 (26,4%), glibenclamida sete (6,9 %); glicazida quatro (4,0%). Para três (2,9%) havia registro de tratamento irregular sem especificar o antidiabético utilizado e em 40 (39,2%) prontuários P á g i n a | 85 essa informação não foi encontrada. Todos os pacientes com registro de uso prévio de insulina continuaram o uso durante a internação na UTI, contudo com dosagens diferentes das habituais. A glicemia corporal média na admissão e ao longo da internação foi maior para os diabéticos (p=0,000), assim como a VG (nos métodos utilizados para essa avaliação) (p=0,000). As evidências da análise por desfecho no grupo não diabético mostram que a glicemia média na admissão foi de 150 mg/dl e apresentou relação com a alta da UTI. Ainda sobre esse grupo as medidas na faixa glicêmica de 110 a < 140 mg/dL associaram a alta (p=0,000) e o número de episódios de hipoglicemia ao óbito. No grupo de pacientes não diabéticos as análises sobre a glicemia não tiveram relação com o desfecho (Tabela 16). Com relação ao tempo despendido pela equipe de enfermagem, não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos diabéticos e não diabéticos. Nas análises por desfecho o escore NAS relacionou-se com o desfecho óbito tanto para não diabéticos quanto para os diabéticos. No entanto, os resultados mostraram que os diabéticos que evoluem a óbito demandam maior quantidade de horas de cuidado da equipe de enfermagem (Tabela 17). P á g i n a | 86 Tabela 16 - Descrição e análises relacionadas ao perfil glicêmico conforme os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Perfil Glicêmico Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Glicemia Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Glicemia média (admissão) 143,2 (142,0 ± 6,3) 204 (185,9 ± 10,7) 0,000u 151,1 (150,0 ± 7,8) 131,5 (118,0 ± 10,3) 0,032u 184,6 (180,0 ± 14,6) 219,1 (212,0 ± 15,1) 0,150u Glicemia média (internação) 135,4 (131,1 ± 3,3) 185,6 (185,9 ± 5,2) 0,000u 138,4 (130,8 ± 4,1) 130,9 (131,5 ± 5,4) 0,227 178,0 (186,7 ± 7,0) 191,2 (185,2 ± 7,5) 0,386u Variabilidade Glicêmica (internação) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Amplitude 122,5 (101,5 ± 7,8) 227,9 (219,0 ±12,8) 0,000u 119,8 (96,0 ± 9,5) 126,6 (105,0 ± 13,3) 0,735u 218,1 (195,0 ± 19,9) 235,1 (231,0 ± 16,8) 0,391u DP 26,9 (22,6 ± 1,5) 51,8 (45,6 ± 2,7) 0,000u 25,1 (21,6 ± 1,8) 29,6 (25,9 ± 2,7) 0,157u 44,1 (39,2 ± 3,7) 57,3 (51,1 ± 3,8) 0,022u CV% 19,5 (18,5 ± 0,9) 27,2 (24,6 ±1,2) 0,000u 17,4 (16,4 ± 0,8) 22,4 (21,8 ± 1,8) 0,009u 23,7 (22,8 ± 1,4) 29,8 (27,0 ± 1,7) 0,016u Mensurações Glicêmicas Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Nº mensurações glicêmicas 23,6 (16,5 ± 2,1) 28,0 (15,0 ±3,4) 0,870u 25,3 (17,0 ± 2,9) 21,1 (12,0 ± 3,2) 0,150u 27,9 (16,0 ± 3,9) 28,1 (13,0 ± 5,2) 0,133u Nº mensurações por faixas glicêmicas Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Glicemia ≤ 69 mg/Dl 0,4 (0,0 ±0,0) 0,5 (0,0 ±0,0) 0,000u 0,1 (0,0 ± 0,0) 0,8 (0,0 ± 0,2) 0,002u 0,4 (0,0 ± 0,1) 0,4 (0,0 ± 0,1) 0,970u Glicemia 70 a < 110 mg/dL 6,0 (4,0 ± 0,7) 3,2 (2,0 ± 0,5) 0,000u 6,2 (4,0 ± 0,9) 5,6 (3,0 ± 1,2) 0,546u 3,6 (2,0 ± 0,8) 3,0 (1,0 ± 0,7) 0,238u Glicemia 110 a < 140 mg/dL 7,3 (3,5 ± 0,8) 4,6 (2,0 ± 0,6) 0,000u 8,4 (6,0 ± 1,1) 5,6 (2,0 ±1,1) 0,021u 4,7 (2,0 ± 0,9) 4,5 (2,0 ± 0,8) 0,438u Glicemia 140 a < 180 mg/dL 5,3 (3,0 ±0,6) 6,7 (3,0 ±0,9) 0,000u 5,7 (4,0 ± 0,7) 4,7 (2,0 ±0,9) 0,190u 6,8 (4,0 ± 1,1) 6,7 (2,0 ± 1,3) 0,181u Glicemia ≥ 180 mg/dL 4,5 (1,0 ±0,8) 12,8 (6,0 ±1,9) 0,000u 4,7 (1,0 ±1,2) 4,2 (0,0 ±1,1) 0,575u 12,2 (7,0 ± 2,2) 13,3 (5,0 ± 3,0) 0,825u Med – mediana, DP – Desvio padrão, u Mann Whtiney. Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 87 Tabela 17 - Descrição e análise dos parâmetros assistenciais relacionados à assistência de enfermagem confomre os grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP),2019 Parâmetros Assistenciais Todos os Pacientes Não Diabéticos Diabéticos Não Diabéticos Diabéticos valor p Alta Óbito valor p Alta Óbito valor p Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) Média (Med, DP) NAS 88,6 (88,6 ± 0,7) 89,1 (89,1 ± 0,7) 0,644t 86,5 (87,0 ± 0,9) 92,0 (91,0 ± 1,2) 0,000t 86,7 (86,0 ± 1,0) 91,0 (91,7 ± 1,0) 0,007t Horas de cuidado de enfermagem 21,0 (21,2 ± 0,2) 21,4 (21,4 ± 0,1) 0,327t 20,7 (20,8 ± 0,2) 21,5 (21,8 ± 0,6) 0,180t 20,8 (20,7 ± 0,2) 21,8 (22,0 ± 0,2) 0,007t Med – mediana, DP, t t Student. Fonte: Banco de dados da autora. “O objetivo do argumento, ou da discussão não deve ser a vitória, mas o progresso.” (Joseph Joubert) Discussão P á g i n a | 89 6 DISCUSSÃO 6.1 – Experimental A avaliação dos perfis dos grupos estudados (não diabéticos e diabéticos), mostrou diferenças estatisticamente significantes em relação à idade (p= 0,002), a presença e ao número de comorbidades (p= 0,007 e p= 0,003) e aos níveis de LDL (p= 0,046), glicemia (p= 0,000) e Hb1ac (p= 0,000), concentração de nitrato basal (p= 0,000) e de nitrito basal (p= 0,043). Demais variáveis analisadas não apresentaram diferenças estatísticas entre os grupos. Na cultura de sague total foram analisados o nitrato, a atividade da catalase e a concentração de IL-10. O objetivo da cultura era avaliar se a resposta inflamatória no sangue de indivíduos diabéticos e não diabéticos responderia de forma diferente ao estímulo desencadeado pelo LPS, simulando um quadro de sepse decorrente de infecção bacteriana. Nos três parâmetros analisados não foram observadas interações nos grupos (diabéticos e não diabéticos) e do tratamento (salina ou LPS). 6.1.1 Perfil antropométrico, glicêmico, lipídico e inflamatório Os participantes diabéticos apresentaram média de idade superior aos não diabéticos. O DM2 é mais comum após os 40 anos de idade, e neste estudo houve dificuldades em obter participantes não diabéticos com perfil glicêmico prévio conhecido na faixa etária pareada ao grupo diabético. Provavelmente, esse seja um reflexo da população em geral pois, achados anteriores mostram que na década de 2006-2017 houve aumento de 67% na ocorrência de obesidade e de 54% na de DM2 no sexo masculino no Brasil (BRASIL, 2018). O envelhecimento populacional associado aos hábitos alimentares inadequados, ao sedentarismo, à obesidade e à síndrome metabólica tornarão o DM2 cada vez mais comum, alertando para a necessidade de expansão das ações que melhorem os hábitos de vida da população e previnam a ocorrência dessa enfermidade. Em relação à avaliação do perfil antropométrico observou-se que os diabéticos apresentaram maior IMC e perímetro da CA, no entanto essa diferença não foi estatisticamente significante, sugerindo que o grupo de participantes não diabéticos possuía características susceptíveis ao desenvolvimento do DM2. Nossos dados também mostram que os níveis de LDL foram significantemente mais elevados no grupo não diabético em comparação aos diabéticos. É valido ressaltar que 20% dos P á g i n a | 90 participantes diabéticos estavam em uso de estatinas. O uso desse medicamento em pessoas com DM2 é recomendado pela SBD, com fins de controlar os níveis de colesterol e reduzir complicações decorrentes do DM2, especialmente a aterosclerose (SBD, 2018). As estatinas possuem ação pleiotrópica (efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos e regulação da atividade endotelial) (BLUM, 2009). A recomendação mais atual é que diabéticos sejam monitorados a cada três meses para atingir o controle adequado. Assim, essa pode ser uma possível explicação para o LDL elevado no grupo não diabético. A leptina é um hormônio sintetizado pelo tecido adiposo que sinaliza o balanço energético ao hipotálamo, principalmente no núcleo arqueado, o qual possui duas populações de neurônios: orexígenos (que estimulam a fome); e anorexígenos (que inibem a fome). A leptina, ao se ligar a receptores específicos nos neurônios orexígenos, inibe a atividades dessas células, por outro lado, ela aumenta a atividade dos neurônios anorexígenos. Assim, o aumento da concentração plasmática de leptina resulta em diminuição da ingestão alimentar, enquanto a diminuição na concentração de leptina, leva ao aumento da ingestão alimentar (BOURET; SIMERLY, 2004), mostrando o importante papel desse hormônio na homeostase energética. A concentração plasmática de leptina parece estar intimamente relacionada à distribuição corporal do tecido adiposo. Um estudo que analisou 39 pessoas, de ambos os sexos, com diferentes distribuições e porcentagens de gordura corporal, observou uma relação direta entre a concentração plasmática de leptina e a quantidade de gordura corporal, ou seja, quanto maior o volume de tecido adiposo, maior a concentração plasmática de leptina (PISABARRO et al., 1998). Concentrações mais altas de leptina em indivíduos obesos podem estar relacionadas à resistência à atividade inibitória que essa molécula exerce sobre a ingestão de alimentos e o controle da saciedade. Além de seu papel no controle da saciedade, a leptina também possui atividade pró- inflamatória, aumentando a produção de TNF-α e IL-6 (SHEN et al., 2005). A relação da leptina com a produção de mediadores próinflamatorios ressalta a capacidade dessa molécula de promover ou sustentar inflamações de baixo grau que, em última análise, poderiam favorecer o desenvolvimento de doenças crônicas como o DM2 (SHEN et al., 2005). Neste estudo, apesar de não ter sido observada significância estatística, os pacientes diabéticos apresentaram maior IMC e perímetro da CA e concentração plasmática de leptina mais elevada. Em indivíduos obesos, células do sistema imune se infiltram nos tecidos provocando o aumento do metabolismo celular que acarreta em uma inflamação crônica de baixo grau manifestada por efeitos locais e sistêmicos de moléculas próinflamatorias, tais como TNF-α, P á g i n a | 91 IL-1β, IL-6, IFN-γ, leptina, adiponectinas inflamatórias, quimiocinas e AGLs (HOTAMISLIGIL, 2017). A inflamação crônica pode levar a um aumento na formação de EROS. Classicamente, o estresse oxidativo é entendido como “um desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes em favor dos oxidantes, levando a um desarranjo da sinalização e do controle redox e/ou a um dano molecular (JONES, 2006). As EROS, tais como o ânion superóxido, o ânion radical hidroxil e o peróxido de hidrogênio podem ter origem exógena (radiação-γ, solventes, cigarro) e endógena (peroxissomos, xantina oxidase, NADPH-oxidase, mitocôndrias) (AVELAR et al., 2015). A formação endógena excessiva de EROS pode ser desencadeada, por exemplo, pelo aumento da resposta inflamatória ou por níveis diminuídos das defesas antioxidantes (OKTYABRSKY; SMIRNOVA, 2007). As EROS são reconhecidas ainda como importantes sinalizadores intracelulares, uma vez que células fagocíticas como macrófagos e neutrófilos, são ativados sob condições oxidativas (FILLIPIN et al., 2008). Em situações de aumento da produção de EROS, o ânion superóxido pode reagir com NO formando o peroxinitrito, uma espécie reativa de nitrogênio, o qual possibilita a translocação do fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-κB) para dentro do núcleo, levando à transcrição de diversos mediadores inflamatórios, e consequente manutenção do processo inflamatório (BAR-SHAI; REZNICK, 2006) Em oposição à ação das EROs, encontra-se o sistema de defesa antioxidante, que pode ser dividido em: enzimático (superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase) e não- enzimático constituído por grande variedade de substâncias antioxidantes (BARBOSA et al., 2010).Porém, o desequilíbrio das enzimas antioxidantes aumenta a formação de EROs (PHAM-HUY, 2008). Neste estudo, observou-se que a atividade da enzima catalase (basal) estava ligeiramente mais elevada no grupo não diabético, no entanto esse resultado não denotou significância estatística. Já a avaliação da concentração plasmática de nitrato e nitrito (metabólitos do NO) mostrou diferenças significantes entre os grupos, isto é, as concentrações foram mais elevadas no grupo diabético. O NO é produzido a partir do aminoácido L-arginina, em uma reação catalisada pelas isoformas do NOS (eNOS, iNOS e nNOS) (PACHER; BECKMAN; LIAUDET, 2007). A iNOS não está presente em células inativas, sendo sua expressão induzida por substâncias inflamatórias como citocinas e endotoxinas microbianas (PAUTZ et al., 2010). Todavia, a iNOS quando ativada, é capaz de produzir grandes quantidades de NO e ânion https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5059829/#b0190 P á g i n a | 92 superóxido por períodos prolongados (PAUTZ et al., 2010) e tem sido intimamente relacionada à várias patologias humanas associadas à inflamação (FUJIMOTO et al., 2005). A deficiência da iNOS está relacionada com a prevenção da resistência à insulina decorrente da ingestão de dieta rica em gorduras no músculo esquelético de camundongos. A resistência à insulina no DM2 contribui para o prejuízo do relaxamento dos vasos sanguíneos em ratos diabéticos (LEE; PALAIA; RAGOLIA, 2009), além disso, o prejuízo na função cardiovascular no DM2 é parcialmente atribuído a superexpressão da iNOS nos tecidos de ratos diabéticos (NAGAREDDY et al., 2009). Um estudo envolvendo 100 indivíduos que foram divididos em três grupos – indivíduos saudáveis, pré-diabéticos e diabéticos - mostrou que níveis de nitrato e nitrito eram maiores em pacientes diabéticos e pré-diabéticos em comparação com o grupo saudável. A concentração elevada dos metabólitos do NO (nitrato e nitrito) foi atribuída ao descontrole glicêmico evidenciado por níveis elevados de Hb1Ac (OZCELIK; ALGUL, 2017). Diferentemente desse achado o estudo de Jelić-Knezović e colaboradores (2019) mostrou que o controle glicêmico adequado, evidenciado por concentrações mais baixas de HbA1c, foi correlacionado ao aumento da concentração do nitrato. Nesse estudo o perfil glicêmico foi diferente entre os grupos; o percentual médio da Hb1Ac para os diabéticos foi de 7,3%, que representa descontrole glicêmico, tendo em vista que as metas segundo a SBD visam o limite de 7%. No presente estudo, a correlação entre os níveis glicêmicos e os metabólitos do NO não foram exploradas. No entanto valores de Hb1Ac acima do limiar proposto pela SBD, indicam risco para complicações crônicas (SBD, 2017b). Há evidências de que a sinalização da insulina é modulada pelos EROs e ERNs de duas formas: fisiologicamente em resposta à insulina e na regulação negativa na sinalização da insulina, aumentando a resistência à este hormônio (EREJUWA, 2012). O aumento dos níveis de EROs e ERNs é associado à peroxidação lipídica, à glicação não enzimática de proteínas e à oxidação da glicose, contribuindo para o aumento do NO e complicações no diabético (ASMAT; ABAD; ISMAIL, 2016). Além disso, a glicemia aumentada tem sido relacionada direta e indiretamente à geração de AGEs que são capazes de ativar a enzima proteína-quinase C (PKC) que, por conseguinte, aumentam o fluxo da glicose através da via do poliol e da hexosamina, aumentando o estresse oxidativo e seus danos (BROWNLEE, 2005). Nesse estudo a concentração plasmática de IL-10 mostrou-se ligeiramente mais elevada no grupo não diabético em relação ao não diabético, apesar de não ter sido observada diferença estatística. Um estudo envolvendo 131 pacientes diabéticos e 120 controles mostrou que os níveis de IL-10 foram de 9,5 pg/dL nos indivíduos diabéticos e 16,1 pg/mL nos controles https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5059829/#b0065 P á g i n a | 93 saudáveis. Essa diferença foi significante, o que sugeriu que baixos níveis séricos de IL-10 podem ser considerados como fator de risco para DM2 (YAGHINI et al., 2011). Outra pesquisa propôs o cálculo do escore de inflamação por meio da análise de TNF-α, IL-6, MCP-1, osteopontina, subalquina e adiponectina, o resultado mostrou que estado de inflamação do DM2 é associado a hiperglicemia e a resistência à insulina (DANIELE et al., 2014). 6.1.2 Resposta inflamatória em culturas de sangue total No presente estudo, a resposta inflamatória analisada por meio da cultura de sangue total não mostrou diferenças estatisticamente significantes nos marcadores analisados (nitrato, catalase, IL-10) nos grupos estudados. Apesar disso, notou-se que a concentração de nitrato se apresentou mais elevada nos pacientes diabéticos, independente do tratamento (salina ou LPS) (p= 0,001), resultado semelhante ao observado na dosagem basal dos pacientes. Comparações entre diabéticos e controles, mostraram concentrações de nitrito e nitrato mais elevadas e uma redução na atividade das enzimas catalase e superoxido dismutase nas culturas de sangue total provenientes de diabéticos em comparação a controles saudáveis (BATHIA et al., 2003). Vieira e colaboradores (2015), inferem que a atividade das enzimas catalase e superóxido dismutase não alteraram após sepse experimental em animais diabéticos e controles (VIEIRA et al., 2015). No mesmo estudo, observou-se que níveis elevados das concentrações de nitrato e mieloperoxidase que exacerbaram os danos cerebrais resultantes da inflamação e do estresse oxidativo nos animais diabéticos (VIEIRA et al., 2015). Neste estudo, apesar de não ter obtido interações entre os grupos e tipos de tratametno, observou que houve um aumento na atividade da catalase (p= 0,005) após o tratamento da cultura com LPS. Pesquisadores afirmam que no modelo de sepse experimental em animais, o DM aumenta os níveis de citocinas próinflamatorias e diminui os níveis de glutationa e de superóxido dismutase (UYANIK et al., 2012). Nos animais diabéticos os níveis plasmáticos aumentados de citocinas próinflamatorias (IL-6, TNF-α) correlacionam-se positivamente com os níveis de mieloperoxidase e lipoperoxidase que resultam na exacerbação do estresse oxidativo e lesão de órgãos (pulmão, fígado e coração) (UYANIK et al., 2012). Em relação a IL-10, no presente estudo, o tratamento das culturas com LPS não resultou em diferenças significantes na concentração de IL-10, entre os grupos estudados. Contudo, as culturas de sangue proveniente de indivíduos diabéticos apresentaram níveis de IL- 10 ligeiramente inferiores aos das culturas de não diabéticos, o que corrobora com os resultados P á g i n a | 94 de outra pesquisa (RODRIGUES et al., 2017). Por outro lado, nota-se que dentro dos grupos houve um aumento significativo na concentração de IL-10 após tratamento com LPS (p= 0,000), indicando que esse o tratamento estimulou uma resposta anti-inflamatória. A IL-10 é uma citocina anti-inflamatória produzida pelas células T, B, monócitos e macrófagos, responsável pela regulação do sistema imunológico (SCARPELLI et al., 2006). Um estudo recente mostrou que a IL-10 inibiu a inflamação em culturas de células de pessoas com DM2 e reduziu a secreção de TNF-α (BARRY et al., 2016). As respostas das células tratadas com LPS e expostas ao meio hiperglicêmico, demonstraram resistência ou hiporresponsividade à IL-10. Os dados corroboraram que a hiporresponsividade à IL-10 pode contribuir para a inflamação crônica do diabetes (BARRY et al., 2016). Outros autores reafirmam a hiporresponsividade da IL-10 na resposta de monócitos de diabéticos após estímulo com LPS, mas não houve diferenças estatísticas na sua expressão em comparações de pessoas com DM2 e saudáveis (KHONDKARYAN et al., 2018). Esses resultados sugerem comprometimento da função da imunidade inatano DM2, o que pode explicar, pelo menos em parte, a alta incidência de infecção nesses pacientes (KHONDKARYAN et al., 2018). Em um estudo clínico-cirúrgico, 17 pacientes com DM2 foram avaliados antes e seis meses após serem submetidos a procedimento cirúrgico. Foram avaliadas citocinas próinflamatorias (IFN-γ, TNF-α, IL-17) e anti-inflamatórias (IL-4, IL-10), parâmetros antropométricos, glicemia e uso de insulina. Os resultados não mostraram diferenças na expressão de citocinas próinflamatórias antes e depois da operação. Em contraste, houve diminuição significativa na expressão de IL-10, que coincidiu com redução da dose diária de insulina, com o controle glicêmico e redução do IMC dos pacientes (BORGES et al., 2015). Em contrapartida, outros autores encontraram níveis mais elevados de citocinas (IL-10, TNF- α) após estímulo com LPS em animais diabéticos (NIELSEN et al., 2017; UYANIK et al., 2012). Assim, os resultados deste e dos demais estudos mostram que as defesas dos indivíduos diabéticos podem ser mais comprometidas quando comparadas às defesas de indivíduos saudáveis. Dessa maneira, o DM2 pode influenciar na suscetibilidade às infecções, mas não está esclarecido se a resposta inflamatória (inerente a esses pacientes) produz resultados diferentes condições graves como a sepse. P á g i n a | 95 6.2 Não experimental Os principais resultados sobre a evolução clínica dos pacientes com sepse mostram que: o número de óbitos, o número de comorbidades, a gravidade/prognóstico na admissão (APACHE II, SAPS III), o uso de insulina em infusão contínua e os índices glicêmicos são mais elevados em pacientes diabéticos quando comparados com pacientes não diabéticos. Nos dois grupos, de acordo com as culturas microbiológicas, os principais focos de infecção foram: corrente sanguínea, trato urinário e trato respiratório. Os microrganismos mais frequentes no grupo de pacientes não diabéticos foram o Acinetobacter baumannii, Klebisiella pneumoniae e Escherichia coli. Entre os diabéticos foram mais frequentes o Acinetobacter baumanni e, em 21,5%, os fungos. Em ambos os grupos as principais complicações clínicas registradas na UTI foram a lesão por pressão e a lesão renal aguda (LRA) com necessidade de terapia dialítica. Nas variáveis idade, sexo, estado civil, escore SOFA, número e tipo de disfunções orgânicas, número de complicações, tratamento cirúrgico, tempos de internação, uso de dispositivos invasivos, parâmetros laboratoriais e clínicos da admissão não foram constatadas diferenças entre os grupos (não diabéticos e diabéticos). Nas análises intra-grupo, segundo desfecho na UTI (alta ou óbito), os principais resultados foram: • Grupo não exposto (não diabéticos) - o tempo de internação apresentou relação com a alta (pacientes que receberam alta da UTI permaneceram mais tempo internados no hospital), assim como no número de registros de sepse. Os índices dos escores SOFA, APACHE II e SAPS III, o número de disfunções orgânicas, o registro de choque séptico e o tempo despendido pela equipe de enfermagem (NAS) se associaram com o desfecho óbito. • Grupo exposto (diabéticos) – o escore SOFA, o registro de choque séptico, o número de culturas microbiológicas positivas e o escore NAS se associaram com o óbito. 6.2.1 Desfecho, tempo de sobrevivência após a alta da UTI e reinternações Embora não haja consenso, a relação entre diabetes e o desfecho clínico de pacientes com sepse vem sendo estudada há alguns anos. No presente estudo, percentual de óbitos no grupo de pacientes diabéticos foi maior na internação UTI e na internação hospitalar (total). Vários estudos relatam associação entre o DM e o aumento da mortalidade no paciente P á g i n a | 96 hospitalizado (FINE et al., 1996; VARDAKAS; SIEMPOS; FALAGAS, 2007). Autores sugerem que o diabetes causa uma deficiência imune funcional que reduz diretamente a função das células imunes. Como resultado dessa alteração, os pacientes apresentam diminuição da clearance bacteriano, aumento das complicações infecciosas, internação prolongada e alta mortalidade na sepse (FRYDRYCH et al., 2017). No Brasil, um estudo do tipo caso controle, realizado em uma UTI de Fortaleza, mostrou que a prevalência do DM foi maior entre os pacientes que evoluíram para o óbito (ZARANZA et al., 2018). Para Tiwari et al., (2011) o DM2 piora o prognóstico e aumenta a morbimortalidade em quadros de infecção. No entanto, há poucos estudos específicos para a compreensão da evolução clínica em pacientes diabéticos com sepse, que incluam diversas variáveis que envolvem a complexidade do quadro clínico da sepse. Na Espanha, uma pesquisa mostrou o aumento da incidência de sepse em pessoas com DM2, no entanto, o risco desses pacientes morrerem foi moderadamente menor (DE MIGUEL YANES et al., 2015). Os resultados de uma meta-análise acerca da problemática - sepse e DM, sugerem que o DM não prejudica o desfecho de pacientes com sepse (WANG et al., 2017). No entanto, nessa pesquisa, os autores incluíram em suas análises dez artigos publicados entre 1996 e 2016. Desses, cinco especificavam o tipo de DM como o tipo 2 (WANG et al., 2017), o que dificulta a generalização de conclusões. O estudo de Beretta, Feldman e Rodrigues (2018), infere que, em pacientes com DM2, o risco para óbito parece aumentar após a alta hospitalar, principalmente em pacientes idosos. Tendo em vista as diferenças entre os estudos realizados, esta pesquisa, além de avaliar o desfecho na UTI, analisou a mortalidade e os registros de reinternações na instituição até um ano após o desfecho na UTI . Entre os pacientes (não diabéticos e diabéticos) que receberam alta da UTI, 37,5% evoluíram para o óbito na enfermaria. Em ambos os grupos, predominou o desfecho óbito que ocorreu em até 30 dias após a alta da UTI. Esses dados corroboram com evidências prévias de que, a Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) é reduzida e, a mortalidade após a sepse aumenta (MALEY; MIKKELSEN, 2016). Após a sepse podem ocorrer declínios nas funções cognitivas e físicas, aumento do risco cardiovascular e aumento da suscetibilidade às infecções (MALEY; MIKKELSEN, 2016). Especificamente, o aumento do risco de infecções é maior no ano seguinte ao episódio séptico que, por sua vez, está associado ao aumento da mortalidade (WANG et al., 2014). Entre os pacientes que receberam alta hospitalar, 33,8% tinham registro de reinternação, sendo a maioria no grupo não diabético. Outros estudos mostram que um a cada https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Frydrych%25252520LM%2525255BAuthor%2525255D&cauthor=true&cauthor_uid=29163354 P á g i n a | 97 quatro pacientes que tiveram sepse são readmitidos no hospital (DONNELLY; HOHMANN; WANG, 2014; CHANG; TSENG; SHAPIRO, 2015; PRESCOTT et al., 2014), sendo que, em pelo menos 40% desses, a causa registrada pelo CID é a infeção (PRESCOTT, 2016). Sobre esse aspecto, é importante considerar que, muitas vezes, o registro de sepse é omitido em detrimento dos diagnósticos principais que, apesar de refletirem características da síndrome séptica (febre, alteração do estado mental, instabilidade hemodinâmica, neutropenia), não são registrados como tal (PRESCOTT, 2016). Os principais motivos para o aumento do risco de infecção após a sepse são descritos como: a) decorrentes do estado pró-inflamatório da sepse que é compensado por uma resposta anti-inflamatória simultânea e persistente que prejudica a capacidade do paciente de combater infecções subsequentes (BOOMER et al., 2011); b) resultado das modificações e reduções na microbiota de pacientes críticos, principalmente a intestinal (que em indivíduos saudáveis contem centenas de espécies e após a doença grave é reduzida para duas espécies patogênicas) (ZABORIN et al., 2014). Assim, as alterações da microbiota associam-se aorisco elevado de infecção subsequente (THERIOT et al., 2014; PRESCOTT et al., 2016). Neste estudo, o registro de reinternações no grupo de diabéticos foi menor que no grupo de pacientes não diabéticos. No entanto, não é possível atribuir se isso ocorreu ocasionalmente, ou devido ao número elevado de óbitos no grupo de pacientes com DM2, ou ainda se os diabéticos tiveram um melhor acompanhamento em outros níveis de assistência a saúde. É importante destacar, que o DM está incluído no grupo das Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT). As DCNT são a primeira causa de mortes no Brasil, com aproximadamente 68,3% do total de óbitos (MALTA, 2014). O DM representa 5,8% dessas mortes. A Atenção Básica (AB) deve ser a porta de entrada nos serviços de saúde e ações voltadas ao controle do DM têm o objetivo garantir o direito a saúde dos diabéticos e reduzir a morbimortalidade associada à este agravo e às suas complicações (BORGES; LACERDA, 2018). Há evidências de que a efetividade das ações de controle do DM na AB evita hospitalizações e complicações (ALFRADIQUE et al., 2009). Para que se tenha sucesso nas ações da AB, é necessário que os mecanismos de referência e contrarreferência funcionem apropriadamente; que as práticas sejam centradas na saúde da família e nas condições crônicas, e não no modelo biomédico; que os profissionais que atuam no serviço de AB conheçam aos fluxos de acesso aos demais pontos de atenção e estejam comprometidos com o cumprimento de normas técnicas e com as metas almejadas e o suprimento adequado de equipamentos e insumos (FERTONANI et al., 2015; GONÇALVES P á g i n a | 98 et al., 2014). Nesse contexto, acredita-se que independentemente de o paciente ser ou não diabético, o planejamento da alta hospitalar e a comunicação entre os diversos níveis de atenção à saúde são aspectos a serem valorizados no que diz respeito ao acompanhamento dos pacientes, sobretudo após a sepse. Destaca-se que neste estudo pelo menos um terço dos pacientes foram reinternados após a sepse, o que pode ser um alerta sobre a QVRS e a morbidade apresentada por esses indivíduos após essa síndrome. Neste sentido, o planejamento da alta hospitalar é essencial para todos os pacientes que necessitam agregar novas ações de autocuidado listadas a partir das reais demandas individuais, a fim de prevenir novas reinternações (TESTON et al., 2016). Embora, o planejamento da alta hospitalar seja um processo de responsabilidade interdisciplinar (SUZUKI; CARMONA; LIMA, 2009), os enfermeiros, através do processo de enfermagem, tornaram-se os principais responsáveis por identificar as necessidades dos pacientes, educar os familiares e coordenar o planejamento da alta (SUZUKI; CARMONA; LIMA, 2009). A alta hospitalar deve incluir a comunicação entre os serviços de saúde que pode contribuir para a continuidade do cuidado, especialmente após condições graves como a sepse e condições crônicas como o DM. Os enfermeiros, com a posição que ocupam e as responsabilidades que assumem e desenvolvem, podem contribuir para melhoria da comunicação entre os serviços, qualificando o processo de contrarreferência, agilizando a aquisição de insumos, reduzindo a fragmentação do cuidado e unindo ações de promoção, prevenção e reabilitação da saúde o que, pode ajudar a diminuir o retorno aos serviços de maior complexidade assistencial (RIBAS et al., 2018). O Ministério da Saúde (MS) direciona as ações e serviços de saúde através das Redes de Atenção à Saúde (RAS), que se caracterizam pela relação de horizontalidade entre os diferentes pontos de atenção, pela centralidade nas necessidades em saúde de determinada população e pela responsabilização da integralidade da assistência (BRASIL, 2010). Nessa contexto, a prática da alta responsável, ou também chamada qualificada, é um indicador de qualidade da assistência para os gestores de saúde que deve garantir a continuidade dos cuidados pela articulação entre os diferentes pontos de atenção das RAS (BRASIL, 2013). Experiências tem mostrado que a alta qualificada pode reduzir o número de reinternações (de 22 para 7%), consequentemente diminuindo custos hospitalares (INSTITUTO BRASILEIRO DE SEGURANÇA DO PACIENTE, 2017). P á g i n a | 99 6.2.2 Características sociodemográficas e clínicas na admissão As doenças crônicas como o DM2, são frequentes em pacientes com sepse e, pelo fato de o DM2 ser uma doença associada ao envelhecimento populacional, outros fatores podem influenciar no aumento da mortalidade, tais como a idade, o IMC e a presença de comorbidades adjacentes. No presente estudo, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes relacionadas à idade nos grupos de pacientes não diabéticos e diabéticos. No entanto, o número de comorbidades (p= 0,000) e o IMC (p= 0,017) eram maiores no grupo de diabéticos. Um estudo realizado com 1104 pacientes sépticos, dos quais 241 (21,8%) eram diabéticos, encontrou algumas dessas características (idade > 60 anos, > IMC) como peculiares do DM2 (VAN VUGHT et al., 2016b). Em outro estudo, o número de comorbidades foi maior em pacientes que estavam mais graves, ou seja, em choque séptico (BARROS; MAIA; MONTEIRO, 2016). Um dos motivos para estes resultados pode ser o aumento da longevidade e da incidência e prevalência do DM. No Brasil, estima-se a prevalência de 7,5% de diabéticos (FLOR; CAMPOS, 2017), o que representa aproximadamente 16 milhões de brasileiros com DM (PIMENTEL, 2018). O Brasil ocupa o 4º lugar no ranking mundial dos países com maior número de casos da doença, ficando atrás da China, Índia e Estados Unidos. A obesidade, o sedentarismo e alimentação inadequada são apontados como responsáveis pelo aumento do DM em países em desenvolvimento (PIMENTEL, 2018). As evidências deste estudo mostram que os pacientes diabéticos apresentavam IMC mais elevado do que os pacientes não diabéticos. Esse índice, quando acima de 25, indica sobrepeso e, quando acima de 30, indica obesidade. Entre os diabéticos, 72,7% apresentaram IMC maior que 25, ou seja, estavam com sobrepeso e/ou obesos. Entretanto, o IMC não apresentou associação com os desfechos (alta ou óbito). A obesidade é um dos principais fatores relacionados ao desenvolvimento do DM2. A resistência à insulina é a principal característica do DM2, sendo resultado da combinação do acúmulo da gordura visceral (principalmente hepática) com a secreção insuficiente de insulina pelas células beta pancreáticas (AL-GOBLAN et al., 2014). Acredita-se que o excesso de tecido adiposo e o consumo elevado de gorduras são capazes de sintetizar e ativar proteínas com ações inflamatórias que influenciam na via intracelular da insulina, causando prejuízos na translocação do GLUT4 para a membrana plasmática (HOLLAND et al., 2011). O tecido adiposo, além de ser uma reserva energética do organismo, vem sendo considerado um órgão P á g i n a | 100 endócrino com funções de sintetizar e liberar proteínas biologicamente ativas, denominadas adipocinas, com ações próinflamatorias e anti-inflamatórias (GALIC; OAKHILL; STEINBERG, 2010). Portanto, o excesso de tecido adiposo leva a um estado de inflamação crônica de baixo grau, induzindo o recrutamento de macrófagos aos adipócitos em resposta à quimiotaxia e assim liberando as adipocinas próinflamatorias, que são capazes de induzir alterações intracelulares, influenciando diretamente na fosforilação dos substratos do receptor da insulina (LÊ et al., 2011). Há evidências de que pacientes obesos, assim como os diabéticos, são mais suscetíveis as infecções e mais propensos a desenvolver complicações graves decorrentes das infecções (FALAGAS; KOMPOTI, 2006). Apesar de a obesidade ser considerada um fator de risco para a sepse, um estudo multicêntrico que envolveu 2882 pacientes, demonstrou que aqueles que eram obesos receberamdoses mais baixas de agentes antimicrobianos, volumes menores de fluidos e tiveram menor mortalidade hospitalar quando comparados aos indivíduos eutróficos (ARABI et al., 2013), resultado similar ao presente estudo. Outro estudo incluindo 792 pacientes, mostrou que a obesidade mórbida foi um fator protetor contra o óbito por sepse (KUPERMAN et al., 2013). Em contrapartida, estudos mais recentes têm mostrado que a obesidade pode agravar o quadro séptico pelo aumento do estresse oxidativo, que pode causar danos cerebrais (VIEIRA et al., 2015), pumonares e hepáticos (PETRONILHO et al., 2016), levando a piores desfechos (PAPADIMITRIOU-OLIVGERIS et al., 2016). Além disso, a obesidade em pacientes com sepse é associada ao desenvolvimento de LRA (GARNEIRO et al., 2018), ao aumento do tempo de permanência e do custo da hospitalização (NGUYEN et al., 2016). Gros e colaboradores (2018) destacam em seu estudo que a variação do peso (independente da presença da obesidade) no paciente com sepse nos três primeiros dias após o diagnóstico é um indicador clínico útil pra predizer o óbito e/ou prognóstico em 30 dias. Dessa maneira, alguns pontos ainda precisam ser melhor estudados a fim de esclarecer se a obesidade seria uma um fator protetor contra a sepse, e/ou se existe algum mecanismo inerente do paciente obeso capaz de modificar o prognóstico da sepse. 6.2.3 Disfunções orgânicas e escores de gravidade/prognóstico Em relação ao número e ao tipo de disfunção orgânica e a média do escore SOFA, no presente estudo, não foi observada diferença entre os grupos não diabéticos e diabéticos. Os escores APACHE II e SAPS III foram mais altos para os diabéticos (respectivamente, p= 0,035 P á g i n a | 101 e p= 0,033) em comparação aos pacientes sem essa condição, isto é, na admissão os escores denotaram pior prognóstico para os diabéticos. No grupo de pacientes não diabéticos os escores (SOFA, APACHE II, SAPS III) foram mais elevados para os pacientes que evoluíram para o óbito e todas as análises apresentaram resultados estatisticamente significantes. Contudo, no grupo de diabéticos, essa situação ocorreu apenas para o escore SOFA (em média 8,4 para o desfecho alta e 10,4 pontos para o óbito), e nos demais escores não houve relação com o desfecho, isto é, em pacientes diabéticos com sepse os escores (APACHE II e SAPS III) podem ser menos sensíveis para estimar o prognóstico. Em relação ao tipo disfunção orgânica e o desfecho, as evidências deste estudo mostram que as disfunções hepática, renal e de coagulação na admissão são associadas com o óbito no grupo de pacientes não diabéticos. No grupo de diabéticos não foram observadas diferenças nas análises dessas variáveis. A identificação precoce das disfunções orgânicas decorrentes da sepse é primordial para reduzir a mortalidade associada, pois o risco de óbito aumenta em 8,7 vezes para os pacientes identificados após 48 horas de disfunção orgânica (FREITAS et al., 2008). A orientação mais atual é que a disfunção orgânica na sepse se caracteriza pela pontuação no escore SOFA ≥ a dois pontos (SINGER et al., 2016). A estratificação do tipo de disfunção aponta qual sistema/órgão apresenta-se mais alterado na sepse e pode contribuir com a equipe de saúde para implementação de medidas mais específicas, que podem reduzir complicações e o agravamento da sepse. Conforme os resultados desse estudo, pacientes sem DM evoluíram de forma pior, quando na admissão apresentaram as alterações citadas. Na sepse, a disfunção renal é causada por vários fatores, como hipovolemia e hipotensão, que resultam em hipoperfusão, que por sua vez, causa lesão direta, prejudicando a filtração glomerular (VIANA; RIBEIRO; SOUZA, 2017). Com o funcionamento glomerular prejudicado, o débito urinário reduz (< 0,5 mL/kg/h), há o aumento dos níveis de ureia e creatinina e ocorre a apoptose celular com consequente necrose tubular (VIANA; RIBEIRO; SOUZA, 2017). Assim, a disfunção renal em condições graves como a sepse, leva a complicações como a LRA. Neste estudo, a LRA foi a segunda complicação mais frequentemente registrada tanto para não diabéticos quanto para os diabéticos. A sepse é um dos principais fatores de risco para LRA e essa é associada ao aumento da mortalidade (BAGSHAW; GEORGE; BELLOMO, 2008). Entretanto, há controvérsias se o DM aumenta o risco de lesão renal aguda durante a sepse (YEGENAGA et al., 2004; ESPER et al., 2009). Pacientes diabéticos, muitas vezes, apresentam outros problemas de saúde que se P á g i n a | 102 somam ao DM, tais como a dislipidemia, obesidade, doenças cardiovasculares. O conjunto desses problemas aumenta a chance de doença renal e LRA em condições críticas (ESPER et al., 2009). Um estudo do tipo caso controle realizado na França, mostra que o DM não está associado a LRA em pacientes com sepse ou choque séptico, mas o diabetes é um fator de risco independente para disfunção renal persistente em pacientes que apresentaram LRA na UTI que, mesmo após a alta, mantem os níveis de creatinina acima dos parâmetros de normalidade (VENOT et al., 2015). A equipe de enfermagem, através da mensuração e anotação do débito urinário, do cálculo do balanço hídrico pode contribuir para identificação de anormalidades da função renal no paciente com sepse (VIANA; RIBEIRO; SOUZA, 2017). Adicionalmente, o aumento da albumina e a diminuição da taxa de filtração glomerular (o qual manifesta-se pelo aumento dos níveis de creatinina), são indicadores que auxiliam no rastreamento da doença renal, principalmente no diabético. No caso de o paciente ser portador de doença renal crônica, é importante que a equipe de saúde se atente para a utilização de fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona, restrição proteica e controles - glicêmico, pressórico e lipídico (SBD, 2017a). No que diz respeito à disfunção de coagulação e hepática na sepse, estas podem ser acompanhadas pelos resultados de exames laboratoriais. Durante a sepse, a coagulação pode alterar-se pela redução da contagem plaquetária devido ao consumo energético aumentado, ou por disfunção da medula, que reduz a trombopoetina (hormônio que regula a produção de plaquetas) (VIANA; RIBEIRO; SOUZA, 2017). A disfunção hepática, comumente ocorre devido ao comprometimento da excreção de bilirrubinas e se expressa pela elevação das enzimas canaliculares (fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase). Embora a insuficiência hepática seja uma condição incomum, é importante atentar-se a sinais de icterícia, que podem indicar um prognóstico ruim no paciente com sepse (VIANA; RIBEIRO; SOUZA, 2017). 6.2.4 Parâmetros laboratoriais e clínicos e relação com o desfecho A análise isolada dos parâmetros laboratoriais e clínicos da admissão na UTI não mostrou diferenças estatisticamente significantes entre não diabéticos e diabéticos. Na admissão, os parâmetros laboratoriais (lactato, ureia, creatinina, plaquetas e glóbulos brancos) e clínicos (frequência respiratória, PAM e a Escala de Coma de Glasgow) associaram-se com o óbito no grupo dos pacientes não diabéticos. No grupo de pacientes diabéticos os parâmetros P á g i n a | 103 laboratoriais da admissão (lactato, potássio e hemoglobina) se associaram ao desfecho óbito e os parâmetros clínicos não apresentaram associação com o desfecho. Os parâmetros clínicos analisados nesse estudo são mensurados rotineiramente pela equipe de enfermagem, que é responsável pelo cuidado direto do paciente atendido na UTI. A verificação periódica e a interpretação dos sinais vitais e da avaliação neurológica é essencial para identificar anormalidades que podem indicar o agravamento clínico do paciente com sepse. A partir do reconhecimento das anormalidades, os enfermeiros em conjunto com a equipe multidisciplinar devem ser capazes conduzir os cuidados de intervençãoem tempo hábil. Muitas vezes, a admissão do paciente na UTI é o período em que este apresenta maior instabilidade clínica, no entanto, no caso deste estudo, essa situação pode ser ainda mais grave em decorrência das características do hospital (terciário e referência), do tempo de permanência na enfermaria antes da admissão na UTI (em média 13 dias), da quantidade de leitos disponíveis (14 leitos). Adicionalmente, um estudo prévio (realizado neste mesmo hospital) mostrou que quanto maior a demora para a transferência da enfermaria para a UTI, maior é a criticidade do paciente na admissão na unidade, o que impacta negativamente na sobrevivência dos pacientes e aumenta os custos da hospitalização (BASILE-FILHO et al., 2013). 6.2.5 Sepse e Choque Séptico Nos prontuários analisados, o número de registros de sepse e de choque séptico foi similar nos grupos não diabéticos e diabéticos. Quando esses registros foram analisados segundo o desfecho, observou-se relação entre o registro de sepse no prontuário com o desfecho alta em pacientes não diabéticos (p= 0,025). Esse dado sugere que pacientes não diabéticos que receberam alta (77,0%) podem ter tido a sepse identificada e tratada mais precocemente do que aqueles que evoluíram ao óbito. O registro de choque séptico se associou ao desfecho óbito nos dois grupos estudados, sendo que todos os pacientes com registro dessa condição evoluíram para o óbito, ou seja, o choque séptico é uma condição igualmente grave nos grupos estudados, independente do DM2. Neste contexto, mais uma vez, é relevante ressaltar a importância de reconhecer as manifestações clínicas para o diagnóstico precoce e implementação do tratamento adequado, visto que a cada hora de atraso no início do tratamento da sepse há um aumento de 4% no risco de morte (SEYMOUR et al., 2017). Entre os profissionais de saúde, os enfermeiros e suas equipes permanecem mais tempo próximos ao paciente, desde a admissão e no decorrer da assistência hospitalar até o P á g i n a | 104 desfecho e, por isso, devem ser capazes identificar quadros infecciosos que podem desencadear a sepse. Características do paciente (idade e a presença de comorbidades), bem como as necessidades clínicas (uso de dispositivos invasivos, o tempo de internação e antibioticoterapia), devem ser consideradas. Vale lembrar que o paciente internado por outras causas, sendo essas infecciosas ou não, pode desenvolver a sepse durante a internação; portanto, espera-se que a vigilância e rastreamento da sepse sejam realizados sistematicamente. 6.2.6 Perfil microbiológico e focos de infecção conforme culturas Observou-se que os pacientes diabéticos tinham mais registros de culturas microbiológicas positivas quando comparados aos não diabéticos (p= 0,025). Contudo, não foi observada relação entre o número de registros de culturas com os desfechos (alta ou óbito). Acredita-se que a combinação entre infecção, prevalência do DM e idade avançada resulta em uma população que consome mais tecnologias, medicamentos e onera os custos hospitalares (FRYDRYCH et al., 2017). O Acinetobacter baumannii, (microrganismo mais frequente nos dois grupos) é um patógeno prevalente nas instituições hospitalares, de fácil adaptação ao ambiente, comumente resistente aos antimicrobianos disponíveis e que tem sido associado ao aumento da morbimortalidade (BALLOUZ et al., 2017). A infecção por esse microrganismo associa-se ao uso prolongado de antibióticos de amplo espectro, à hospitalização prolongada, à gravidade do paciente (GULEN et al., 2015), ao desenvolvimento da sepse (FREIRE et al., 2016) e à terapia antimicrobiana inapropriada em pacientes com sepse (SHORR et al., 2014). Adicionalmente, alguns fatores de risco como o choque séptico, o DM, o uso de ventilação mecânica, o uso prévio de colistina e tigeciclina e a permanência na UTI (BALLOUZ et al., 2017) e aumento VG aumentam o risco de óbito em pacientes contaminados pelo Acinetobacter baumannii (LEUNG; LIU, 2019). No grupo de pacientes diabéticos, os fungos foram o segundo microrganismo mais frequentemente registrado nas culturas. Segundo Singh et al., (2016) o DM pode ser um fator de risco independente para a infecção fúngica em pacientes críticos, e a chance desses pacientes adquirirem uma infecção por fungos é duas vezes maior do que em pacientes sem diabetes. Vale lembrar outros fatores de risco para infecção fúngica e sepse em pacientes críticos, como: comorbidades, intervenções cirúrgicas, uso de cateteres e instrumentos invasivos, nutrição parenteral e infecção pelo vírus HIV (EGGIMANN et al., 2011). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Frydrych%25252520LM%2525255BAuthor%2525255D&cauthor=true&cauthor_uid=29163354 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2017.00156/full#B9 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2017.00156/full#B25 P á g i n a | 105 Um estudo cujo o objetivo foi avaliar o perfil bacteriológico da sepse em pacientes com DM mostrou a predominância de bactérias Gram positivas (Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae) na hemocultura desses pacientes (KUMAR et al., 2019). No presente estudo as bactérias Gram positivas também foram frequentes. Outrossim, os estudos inferem que a ocorrência de infecções respiratórias, da pele e dos tecidos moles, do trato urinário, genitais e perineais em diabéticos está associada com o controle glicêmico inadequado (HINE et al., 2017); a hiperglicemia indica o agravamento clínico do pacientes, que por sua vez pode prolongar o tempo de permanência hospitalar, aumentando os custos do tratamento (RODRIGUES; RODRIGUES; HENRIQUES, 2019). Dessa maneira, é relevante considerar o controle glicêmico no contexto das infecções no diabético como uma prática a ser valorizada pela equipe multidisciplinar, tanto para a prevenção de infecções que podem desencadear a sepse, quanto no acompanhamento do paciente com sepse que pode adquirir novas infecções, especialmente no ambiente hospitalar. No presente estudo, em decorrência da fonte de obtenção dos dados, não foi possível afirmar se a infecção fúngica nos diabéticos foi o foco primário da sepse, ou se essa infecção foi adquirida no decorrer da hospitalização. Os prontuários de vários pacientes mostravam que, em uma mesma data, foram rastreados e identificados microrganismos diferentes e em locais diferentes. A identificação do microrganismo e do local pela realização de culturas é uma das principais recomendações que envolvem a assistência ao paciente com sepse, pois está associada à menor resistência microbiana, menos efeitos colaterais, menores custos (POLLACK et al., 2016), melhor desfecho e maior sobrevida (CARDOSO et al., 2010). Recomenda-se que as coletas de culturas sejam realizadas antes da administração do antimicrobiano e imediatamente após a identificação da sepse (com tolerância de até uma hora) (ILAS, 2018b). Os enfermeiros devem ser capazes de gerenciar essas ações após a identificação da sepse e orientar a equipe de enfermagem em relação aos princípios de farmacocinética e farmacodinâmica dos antimicrobianos e demais medicamentos que se fizerem necessários. Assim, deve-se atentar para a diluição adequada para evitar incompatibilidade e concentração excessiva para a sensibilidade do patógeno ao antimicrobiamo (ILAS, 2018b) e discutir com a equipe médica e com a Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) sobre a adequação e/ou de-escalonamento do antimicrobiano (GARNACHO et al., 2013). A enfermagem e a equipe de saúde devem oferecer cuidados com qualidade durante a assistência, a fim de evitar novas infecções, especialmente, em pacientes críticos. Dentre as P á g i n a | 106 orientações gerais, destacam-se: padronização da implantação e manutenção de dispositivos invasivos, educação permanente da equipe, higiene das mãos e a adoçãode indicadores de resultados (BRASIL, 2017a). A prevenção de infecção de corrente sanguínea envolve os cuidados com os cateteres periféricos e centrais, como a escolha adequada do cateter e do sítio de inserção, a higiene das mãos, o preparo da pele, a estabilização do cateter, o uso de coberturas estéreis e que permitam a avaliação regular do sítio de inserção (a cada uma ou duas horas em pacientes sedados ou com déficit cognitivo). As coberturas devem estar limpas e secas e ser protegidas no momento do banho; antes de cada infusão deve ser feito o flushing e aspiração (seringas de 10 ml) e após cada medicação deve ser feito o selamento (lock) com soluções adequadas (soro fisiológico 0,9%, heparina); atentar-se para o tempo de permanência recomendado para cada tipo de cateter e, quando estes forem o foco da infecção; devem ser prontamente removidos (BRASIL, 2017a). Em relação às infecções do trato urinário, é necessário que as instituições e suas equipes tenham critérios bem definidos para indicação do uso do cateter vesical. A inserção do cateter vesical deve ser realizada por profissionais capacitados e treinados e por meio técnica estéril; os profissionais devem estar aptos quanto ao manuseio correto desse dispositivo durante todo o tempo que o paciente estiver em uso; a remoção deve ser oportuna e nunca postergada sem critérios; deve-se dar preferência para cateterização vesical intermitente ou para o uso do condom; o sistema de drenagem deve ser mantido fechado e estéril e, no caso de desconexão, quebra da técnica asséptica e/ou vazamento, o mesmo deve ser substituído; a bolsa coletora deve ser esvaziada regularmente e mantida abaixo do nível da bexiga (BRASIL, 2017a). As infecções do trato respiratório são frequentemente associadas ao desenvolvimento da sepse (MORELLO et al., 2019). No ambiente hospitalar, alguns cuidados específicos contribuem para redução da incidência das infecções do trato respiratório, principalmente em pacientes assistidos em UTI. Dentre esses cuidados, destacam-se: o posicionamento da cabeceira entre 30º e 45° graus, principalmente em pacientes em uso de ventilação mecânica invasiva (VMI), realização da aspiração subglótica sempre que necessário, a higiene oral (três a quatro vezes por dia), a adequação dos níveis de sedação (despertar diário), o uso criterioso de bloqueadores neuromusculares, a higiene e manutenção do circuito do ventilador, dos umidificadores, inaladores, nebulizadores, aspiradores, a monitorização da pressão do cuff, a extubação deve ser programada, devem ser tomados cuidados com a fixação, posicionamento e administração de medicações e dieta em sondas enterais nas posições gástrica ou pós pilórica (BRASIL, 2017a). P á g i n a | 107 6.2.7 Complicações registradas e tempos de internação Neste estudo, o número de complicações registradas na UTI foi similar para os pacientes não diabéticos e diabéticos. As complicações mais frequentemente registradas foram a lesão por pressão, seguida pela lesão renal aguda. Em pacientes críticos, comumente tem limitação na mobilidade e, por isso, as lesões por pressão podem se desenvolver em um curto período de tempo. As lesões são resultantes da permanência prolongada do indivíduo em uma mesma posição, e da combinação de fatores (idade avançada, imobilidade, déficit do estado nutricional, aumento da umidade da pele e força de fricção e cisalhamento), tempo de internação e a gravidade da doença (FERNANDES; CALIRI, 2008). Outros fatores são associados ao desenvolvimento das lesões por pressão, tais como: o IMC mais elevado (FERNANDES; CALIRI, 2008); a pontuação do escore APACHE II (entre 16 e 24 pontos) (YEPES et al., 2009) e a pontuação no escore SAPS II (≥ 45 pontos) (CREMASCO et al., 2009). Complementarmente, o uso de fármacos sedativos reduz a reposta reflexa e protetora do organismo, limitando a percepção sensorial, a mobilidade e contribuindo para o aumento da lesão por pressão (FERNANDES; CALIRI, 2008). No entanto, um dos principais fatores para o desenvolvimento da lesão por pressão é a sepse (GOMES et al., 2010), pois estima-se que 16% dos pacientes com essa condição desenvolvem essas lesões (GUIMIL et al., 2007). Na sepse, as manifestações clínicas (febre ou hipotermia, taquicardia, taquipnéia e alcalose respiratória, leucocitose ou leucopenia, hipermetabolismo sistêmico e desnutrição, consumo elevado de oxigênio, hipoperfusão sistêmica, acidose metabólica e estado circulatório hiperdinâmico) podem desencadear a formação das lesões por pressão. A instabilidade hemodinâmica (PAM ≤ 65 mmHg) indica circulação periférica e perfusão tecidual insuficiente (ENGELS et al., 2016). As drogas vasoativas utilizadas para estabilização hemodinâmica também são fatores relacionados ao desenvolvimento das lesões por pressão, uso de vasopressores devido aos seus efeitos periféricos (COX; ROCHE, 2015). Pelo fato de a lesão por pressão ser multifatorial, é requerido a integração do trabalho da enfermagem com outros profissionais de saúde para evitar o desenvolvimento dessas lesões. É recomendado que os profissionais da saúde sejam capacitados para obter conhecimento, ter atitudes positivas em relação à prevenção e questionar um ambiente de trabalho que não é seguro para os pacientes, seja por falta de profissionais qualificados, seja por falta de condições estruturais que são imprescindíveis para um cuidado adequado. P á g i n a | 108 O MS, a ANVISA e a Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), publicaram um protocolo para prevenção de lesão por pressão, que apresenta seis etapas essenciais, são elas: avaliação de lesão por pressão na admissão e reavaliação diária de risco de desenvolvimento de lesão por pressão de todos os pacientes internados, principalmente nas proeminências ósseas (cotovelos, joelhos, calcanhares, regiões sacral e escapular); no mínimo duas vezes ao dia avaliar as regiões submetidas à pressão por dispositivos, como cateteres, tubos e drenos; manutenção do paciente seco e com a pele hidratada; otimização da nutrição (proteica e calórica) e hidratação (balanço hídrico) e minimização da pressão. É essencial que as ações em cada etapa sejam registradas no prontuário para garantir a continuidade do cuidado (BRASIL, 2017b), É importante lembrar que a lesão por pressão é porta de entrada para microrganismos, principalmente no ambiente hospitalar, dessa maneira podem causar infecções, tendo em vista que o paciente grave apresenta o sistema imunológico comprometido (DANTAS et al., 2013). Neste estudo, 31,4 % dos pacientes não diabéticos desenvolveram lesão por pressão e 2,9% tiveram infecção nessa lesão. Entre os diabéticos, 43,1% desenvolveram lesão por pressão e em 17,6% a lesão por pressão foi descrita como foco de infecção. Diabéticos são mais susceptíveis ao desenvolvimento de feridas (ZAMBONATO; ASSIS; BEGHETTO, 2014). Isso ocorre devido a alterações vasculares (macroangiopatia e microangiopatia) e metabólicas (hiperglicemia, hiperinsulinemia) que modificam a irrigação nervosa aumentando a resistência vascular e reduzindo a irrigação endoneural que por sua vez, causa hipóxia e menor atividade da bomba de sódio/potássio/ATPase, reduzindo a velocidade de condução dos impulsos nervosos (CARVALHO; COLTRO; FERREIRA, 2010). Os tempos de internação não diferiram entre os grupos de pacientes (diabéticos e não diabéticos). Nesses dois grupos os pacientes que receberam alta da UTI permaneceram mais tempo hospitalizados. O tempo de internação, aliado a presença de comorbidades (DM, hipertensão arterial sistêmica, neoplasias, doença renal, doença cardiovascular) e a exposição aos procedimentos invasivos são referidos como fatores de risco para o agravamento da sepse e a ocorrência do óbito destes pacientes (p= 0,0001) (BARROS et al., 2016). O tempo de hospitalização implica em altos custos ao sistemade saúde, isto é, quanto maior o tempo de internação maior o custo. Estimativas apontam que o custo diário do tratamento da sepse em hospitais públicos do Brasil é de R$ 1.835,90, e o custo total é de R$ 19.992,20 (CONDE et al., 2013). Estimativas mais recentes apontam que o custo médio total da hospitalização por sepse pode chegar a R$ 38.867,60 por paciente (BARRETO et al., 2016). Em 2014, as internações por DM e condições relacionadas custaram R$ 463 milhões, P á g i n a | 109 representando 4,3% dos custos totais de hospitalizações no Sistema Único de Saúde (R$10,6 bilhões) (BAHIA, 2018). 6.2.8 Avaliação da glicemia e associação com desfecho na sepse Neste estudo, glicemia média, amplitude, DP e CV% se apresentavam mais elevados no grupo de pacientes diabéticos quando comparados aos pacientes não diabéticos (p=0,000). Estudos anteriores corroboram achados similares (KRISNLEY, 2009; EGI et al., 2011; KRINSLEY et al., 2013; SILVEIRA et al., 2017). A instabilidade da glicemia em pacientes diabéticos requer mais cuidado da equipe de saúde, pois as flutuações da glicemia desempenham um papel significativo na disfunção endotelial vascular, no aparecimento de eventos cardiovasculares (TORIMOTO et al., 2013), no aumento do estresse oxidativo, na modificação da estrutura do rim e da função renal, com consequente aumento nos níveis de creatinina (YING et al., 2016). Adicionalmente, a VG da glicemia é correlacionada ao aumento tempo de hospitalização (KRISNLEY, 2009). No grupo de pacientes não diabéticos a glicemia média na admissão (150 mg/dL) foi associada a alta da UTI (p= 0,032), o que denota que esses pacientes tiveram um bom controle glicêmico nas primeiras 24 horas de internação na unidade. Atualmente, a AACE e a ADA propõem metas glicêmicas entre 140 ml/dL e 180 mg/dL para pacientes críticos, indepentende de ter ou não DM, evitando-se glicemias inferiores a 100 mg/dL. Para pacientes diabéticos com bom controle da glicemia e sem hipoglicemia frequente ou com pós-operatório de cirurgia cardiovascular, as metas glicêmicas podem ser mais baixas (de 100 a 150 mg/dL) (SBD, 2015). No grupo de pacientes diabéticos, os níveis de glicemia eram mais altos na admissão e na internação, no entanto, esses níveis não tiveram relação com os desfechos. O uso de insulina por infusão contínua foi mais frequente entre pacientes diabéticos (p= 0,000). Este fato pode ser explicado pela recomendação atual quanto ao uso de insulina em pacientes críticos (com ou sem DM) quando os níveis glicêmicos estiverem acima de 180 mg/dL (SBD, 2015; RHODES et al., 2017). O guideline da SSC recomenda a manutenção dos níveis de glicemia entre 110 mg/dL e 180 mg/dL (RHODES et al., 2017). Em relação as medidas de VG, neste estudo o CV% médio no grupo de pacientes não diabéticos foi de 22,4 % e no grupo de pacientes diabéticos foi de 29,8 %. Nos dois grupos observou-se relação entre o CV% médio e o desfecho óbito. Estima-se que a cada 10% de aumento no CV% da glicemia, o risco de óbito aumenta 1,2 vezes em pacientes críticos. O CV% da glicemia tem sido associado à mortalidade independentemente da idade, da gravidade P á g i n a | 110 da doença, do DM e da ocorrência de hipoglicemia (LANSPA et al., 2014). Em pacientes críticos não diabéticos (OR=1,37) a chance de óbito é maior do que em diabéticos (OR=1,15) (LANSPA et al., 2014). A VG analisada pelo DP evidenciou que no grupo de pacientes diabéticos o valor médio da internação foi de 44,1 mg/dL para aqueles que receberam alta e 57,3 mg/dL para os pacientes que evoluíram para o óbito (p= 0,022). Valores de DP da glicemia acima de 50 mg/dL, indicam alta VG, ou seja, maior a instabilidade da glicemia. A SBD (2017) recomenda que o DP seja menor que 50 mg/dL ou de, no máximo, 1/3 da média das glicemias. É sugerida a avaliação da glicemia pela incorporação do sensor de monitoração contínua de glicemia, que pode contribuir para denotar o tempo em que o paciente permaneceu em determinada faixa glicêmica. No entanto, não é conhecida a aplicabilidade e efetividade dessas recomendações para pacientes críticos. Estudos anteriores inferem que pacientes com DM toleram uma faixa mais ampla de glicemia do que os pacientes sem DM (SECHTERBERGER et al., 2013). Nessa perspectiva, o DM é visto como um fator protetor contra o risco de morte em pacientes críticos (KRINSLEY et al., 2013). Adicionalmente, o uso de insulina relatam que a alta VG em pacientes não diabéticos é motivo para maior atenção, pois, se associa ao aumento da mortalidade (KRINSLEY et al., 2013). De fato, as evidências do presente estudo mostram maior VG e maior ocorrência de óbitos no grupo de pacientes diabéticos. Em relação aos desfechos, em ambos os grupos a VG (denotada pelo CV %) foi associada com o óbito. Nesse contexto, acredita-se que os cuidados com a glicemia são importantes para todos os pacientes com sepse, indepedente de ter ou não DM2. Contudo, os limiares de VG na prevenção do óbito devem ser diferentes, tendo em vista a presença do diabetes. É recomendado que a equipe de saúde esteja atenta aos níveis glicêmicos do paciente com sepse e reavaliem constantemente as condutas para o seu controle. Alguns fatores de risco são relacionados com a instabilidade da glicemia em pacientes com DM2: IMC > 31 Kg/m2, história prévia de hipoglicemia, déficit cognitivo/demência, disfunção autonômica cardiovascular, comorbidades e perda de peso, idade avançada, raça negra, maior tempo de diagnóstico de diabetes, sonolência diurna, macroalbuminúria, polimorfismos genéticos, insulinoterapia, uso de antidiabéticos orais, uso de metoclopramida, atividade física inadequada e glicemia de jejum baixa (TEIXEIRA et al., 2017). A SBD cita que diante da complexidade do controle glicêmico em pacientes hospitalizados é necessário que a avaliação seja realizada em conjunto pela equipe P á g i n a | 111 multidisciplinar de modo a avaliar individualmente os pacientes considerando situações como: o período perioperatório, insuficiência renal (em necessidade dialítica), a terapia com corticóide, imunossupressores, antipsicóticos e/ou insulina, aceitação da dieta, prescrição de jejum, uso de nutrição enteral e parenteral e nos casos de cuidado paliativo (SBD, 2015). Assim, é possível identificar a VG e corrigir hipoglicemia e a hiperglicemia. No presente estudo a hiperglicemia (>180 mg/dL) não foi associada ao desfecho óbito. Outros autores inferem que a hiperglicemia (glicemia acima de 200 mg/dL) na admissão na UTI é um evento comum em pacientes com sepse associada a um aumento da mortalidade até 30 dias após a internação, independentemente da presença do DM2 (VAN VUGHT et al., 2017). No estudo de Kushimoto et al., (2015) glicemia ≥ 300 mg/dL foi asssociada ao aumento da mortalidade em pacientes não diabéticos. A ocorrência de hipoglicemia (≤ 69 mg/dL) foi associada ao óbito no grupo de pacientes não diabéticos. Essa evidência vai ao encontro às apresentadas em outro estudo, que mostrou que o controle glicêmico rígido está associado ao aumento do risco de morte em pacientes não diabéticos, mas não em pacientes diabéticos (LANSPA et al., 2013). Ainda sobre o grupo de pacientes não diabéticos deste estudo, as medidas de glicemia entre 110 mg/dL e 140 mg/dL se associaram ao desfecho alta (p= 0,000). Esse resultado reafirma que esta faixa glicêmica é favorável para um melhor prognóstico do paciente séptico não diabético. Apesar da mortalidade entre os pacientes diabéticos ser maior, acredita-se que o DM2 seja capaz de modificar os efeitos da glicemia durante a sepse. É possível que a hiperglicemia crônica, característica do diabético, seja capaz de condicionar as células protegendo-as contra os danos causados pela hiperglicemia aguda durante a doença crítica. A exposição crônica a hiperglicemia reduz a regulação dos transportadoresGLUT-1 e GLUT-3, que são estimulados durante a fase aguda da doença crítica e cuja atividade contribui para a toxicidade da sobrecarga celular de glicose ((KLIP, 1994). Estudos inferem que o DM é um fator de proteção contra condições que agravam o estado crítico do paciente, como o desenvolvimento da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), fenômeno que é mediado, entre outros fatores, por um aumento na expressão do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPARγ), que pode estar superexpresso em pacientes com sepse (HONIDEN; GONG, 2009). Pesquisadores afirmam que o DM é um fator de proteção em pacientes séptico e hiperglicemia hipoglicemia e VG são fatores independentes de risco para o óbito durante a internação hospitalar (CHAO et al., 2017). A ocorrência elevada de óbitos no grupo de pacientes diabéticos pode estar associada as características imunológicas do DM2, tais como elevações de PCR, do TNF-α e das P á g i n a | 112 interleucinas IL-6 e IL-8, provocando anormalidades na resposta as infecções (KOH et al., 2012). 6.2.9 Carga de trabalho da enfermagem Os resultados sobre o escore NAS apresentados neste estudo, não mostraram diferenças na carga de trabalho e nas horas de cuidado da equipe de enfermagem na comparação entre os grupos (não diabéticos e diabéticos). Contudo, o NAS médio encontrado neste estudo foi de 88,6% para os pacientes não diabéticos e 89,1% para os pacientes diabéticos, o que representa cerca de 21 horas de cuidados, caracterizando alta demanda de trabalho para os profissionais. O NAS médio desse estudo é maior do que os apresentados em outros estudos realizados em UTI, onde as médias de NAS encontradas variam de 70 % a 79 % (CAMUCI et al., 2014; ALTAFIN et al., 2014; PADILHA et al., 2015; NASSIF et al., 2018). Um estudo mostra que pacientes com sepse demandam maior carga de trabalho do que os pacientes que não apresentam essa condição (75,6% com sepse versus 72,5% sem sepse; p= 0,001) (ALTAFIN et al., 2016). Ademais, a carga de trabalho demandada por esses pacientes parece ser mais elevada nas duas primeiras semanas de internação na UTI (ALTAFIN et al., 2016). No presente estudo, o escore NAS foi associado ao desfecho óbito nos dois grupos estudados (p= 0,000 e p= 0,007). Um estudo realizado na mesma UTI que este, mostrou, por meio de análise de regressão, que o diagnóstico de sepse está associado à mortalidade, mas a carga de trabalho de enfermagem não foi um preditor de mortalidade na UTI referida, ou seja, os pacientes que demandam maior carga de trabalho de enfermagem não necessariamente são aqueles que evoluem para óbito (NASSIF et al., 2018). A diferença entre estes resultados pode ser atribuída às características dos pacientes incluídos. Portanto, este estudo se ateve aos objetivos propostos e, portanto, associações entre a carga de trabalho da enfermagem com outras variáveis (tempo de permanência na UTI, escores de prognóstico, necessidades terapêuticas e invasivas) poderão ser exploradas. Adicionalmente, algumas atividades comuns na assistência ao paciente crítico sepse não são contempladas no instrumento NAS instrumento, como a verificação da glicemia capilar, a saturação de oxigênio, alimentação oral assistida, coleta de exames, entre outros (MIRANDA, 2003). P á g i n a | 113 6.3 Limitações do estudo No delineamento experimental as limitações podem estar relacionadas ao tempo de jejum dos pacientes e ao deconhecimento sobre condições mórbidas que poderiam interferir nas análises realizadas. No delineamento não experimental, algumas limitações devem ser assinaladas em decorrência do modelo retrospectivo. Os dados da pesquisa foram coletados nos prontuários, e por isso está sujeito a vieses, pois não se tem controle da qualidade das informações recuperadas. Ademais, alguns prontuários apresentavam-se incompletos. Conclusões “A maior recompensa para o trabalho do homem não é o que ele ganha com isso, mas o que ele se torna com isso”. (John Ruskin) P á g i n a | 115 CONCLUSÕES Diabéticos apresentaram diferenças no perfil inflamatório basal em relação aos pacientes não diabéticos, evidenciado pelas nas concentrações mais elevadas de nitrato e nitrito, no entanto, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na resposta inflamatória avaliada nas culturas de sangue total, assim, a hipótese de que o DM2 influência na resposta inflamatória não foi comprovada. A evolução clínica foi diferente em pacientes não diabéticos e diabéticos com sepse. Diabéticos evoluíram com pior desfecho na UTI e no hospital, apresentavam-se mais graves, com maior número de infecções e com maior variabilidade glicêmica durante a sepse, sendo esta última associada ao óbito em ambos os grupos. O escores APACHE II e SAPS III refletem melhor o prognóstico no grupo de pacientes não diabéticos e o SOFA para os diabéticos. Para a maioria dos pacientes que seguiram internados no hospital após a alta da UTI, o tempo de sobrevida foi de 30 dias e metade dos pacientes que receberam alta hospitalar reinternaram em até um ano após desenvolveram a sepse; a mortalidade por choque séptico foi de 100%. A carga de trabalho e o tempo de cuidados de enfermagem é similar nos grupos de pacientes com sepse, todavia, os pacientes que evoluíram ao óbito demandaram mais cuidados da equipe de enfermagem em ambos os grupos. “A inteligência se traduz na forma como você recolhe, maneja e sobretudo onde aplica essa informação”. (Carl Sagan) Considerações Finais P á g i n a | 117 CONSIDERAÇÕES FINAIS O estímulo às mudanças no estilo de vida e hábitos mais saudáveis e a popularização do que é a sepse, poderiam colaborar para redução dessa síndrome. Hábitos saudáveis melhoram o funcionamento do sistema imunológico, além de prevenir agravos crônicos, como o DM2, que podem piorar o desfecho clínico da sepse. A popularização da sepse diz respeito não somente a reafirmar a sua gravidade e da chance de óbito, mas valorizar aspectos como a sua identificação precoce, muitas vezes, dificultada pela automedicação e pelo atraso na busca por um serviço de saúde. A identificação de características bioquímicas, metabólicas e imunológicas pode direcionar alvos terapêuticos e abordagem clínica diferenciada da sepse e das condições clínicas subjacentes. A prevalência de diabetes torna imperativo o desenvolvimento de pesquisas visando melhor compreensão dos mecanismos que ligam a inflamação ao diabetes e seus efeitos nas defesas orgânicas. Um dos pilares do controle da sepse é identificação precoce e o gerenciamento adequado e imediato por meio da instituição de protocolos, que não desvalorizem a importância da personalização do cuidado, diante da heterogeneidade fisiológica, bioquímica, metabólica, imunológica exibida pela população e da complexidade da sepse. A sistematização da assistência de enfermagem é fundamental para todos os pacientes e mais, ao paciente com sepse, especialmente aqueles com DM2 pelas características imunológicas e metabólicas inerentes, que podem agravar a resposta inflamatória e a evolução clínica. Assim, quanto maior o número de necessidades afetadas do paciente, maior é a necessidade do planejamento da assistência, o que torna a assistência mais qualificada. Para tal, seria essencial que o número de profissionais fosse adequado à demanda de cuidados do paciente, pois as ações planejadas e eficazes da equipe de saúde diminuiriam os riscos de complicações e, provavelmente, aprimorariam os resultados.O controle do foco infeccioso é uma das ações mais importantes na gestão do tratamento da sepse e está relacionado ao uso criterioso e adequado dos antimicrobianos. Somando a essas ações, é importante a observação e avaliação contínua de sítios de inserção de dispositivos invasivos e a capacitação da equipe para uma assistência que minimize riscos a novas infecções. É importante, valorizar a identificação do microrganismo, aliado ao conhecimento do perfil microbiológico da unidade de internação em que o paciente se encontra, assim como a idade do paciente e a presença de condições mórbidas e/ou crônicas. P á g i n a | 118 Outro ponto crucial seria a gestão do paciente após a sepse, para evitar novas infecções, reinternações e os efeitos da morbidade após a síndrome séptica. É conhecido que sepse tem alta morbimortalidade bem como o DM2, outrossim, este tem previsão de expansão nos próximos anos. Se ambas as condições são reconhecidamente problemas de saúde pública, esforços são necessários para criação, implementação de políticas de saúde na prevenção desses agravos envolvendo todos os níveis de atenção à saúde, e não apenas na busca de novos alvos terapêuticos. As ações demandam adequações às necessidades básicas como saneamento adequado, vacinação para grupos de risco e nutrição adequada, união entre lideranças governamentais, gestores em saúde, profissionais que atuem diretamente na prática clínica e pesquisadores. “Sigo o sopro do caminho, do sul para o norte! Mas a viagem termina quando o sopro se esvai, e sobra apenas o caminho... Afinal, caminho sem trajetória é um desperdício... É andar sem sentido nem vontade, em busca de um destino perdido”. (Álvaro de Azevedo) Referências P á g i n a | 120 REFERÊNCIAS ACOSTA, J. R. et al. Increased fat cell size: a major phenotype of subcutaneous white adipose tissue in non-obese individuals with type 2 diabetes. 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(Ana Vilela) Anexos P á g i n a | 146 ANEXOS Anexo A - Parecer de aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa – Experimental P á g i n a | 147 P á g i n a | 148 P á g i n a | 149 P á g i n a | 150 Anexo B - Parecer de aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa – Não Experimental P á g i n a | 151 P á g i n a | 152 P á g i n a | 153 P á g i n a | 154 Se as coisas são inatingíveis... ora! Não é motivo para não querê-las... Que tristes os caminhos, se não fora a presença distante das estrelas! (Mario Quintana) Apêndices P á g i n a | 156 APÊNDICES Apêndice A - Formulário para coleta dos dados - experimental FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS Pesquisador Responsável: Laura Menezes Silveira Nº de Identificação na pesquisa:................................................................................................. Nome do Participante:............................................................................Hygia:........................... Data de Nascimento:.........../............../.........Data da Coleta: .........../............../........... RG..................................... Contatos telefônicos:..................................................................................................................... ( ) DM2 → tempo de diagnóstico............................................................................................. ( ) Não DM Raça: ( ) Branco¹ ( ) Negro ² ( ) Pardo ³ ( ) Amarelo 4 Peso:.......................................Circunferência Abdominal: ................................... Altura: ................................... IMC: ................................... ( ) Desnutrido¹ ( ) Eutrófico² ( ) Sobrepeso³ ( ) Obeso4 Outras Comorbidades? ( ) HAS ( ) DCV................................................... ( ) Etilismo ( ) Tabagismo ( ) ( ) Outras?.................................................................................................................................. .......................................................................................................................................................Medicamentos de uso contínuo? ....................................................................................................................................................... Outras informações relevantes ....................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................... P á g i n a | 157 Resultados dos Exames laboratoriais Exame Resultado Data Glicemia Hb1Ac Triglicerídeos Colesterol Total HDL LDL VLDL Informações relevantes:.................................................................................................................. .................................................. ..................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................. ........................................................ ............................................................................................................................. ........................................................ P á g i n a | 158 Apêndice B – TCLE - Experimental Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Eu, Laura Menezes Silveira, aluna de pós-graduação da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – USP, sob orientação da Profa. Angelita Maria Stabile, venho convidá-lo a participar de uma pesquisa que buscará analisar a influência do diabetes sobre a resposta inflamatória em métodos de cultura de células de sangue humano, de individúos diabéticos e não diabéticos. Essa pesquisa poderá contribuir para um melhor entendimento e acompanhamento da evolução de pacientes diabéticos que desenvolvem sepse. Gostaríamos de aplicar questionário com algumas informações relacionadas ao senhor como: à idade, sexo, raça, presença doenças crônicas que possui, medicamentos em uso contínuo, tempo de diagnóstico se diabético. Será coletado sangue por uma veia do seu braço (punção periférica). Serão 7 tubos de sangue aproximadamente 30 ml. Espera-se que a entrevista e a coleta não excedam 20 minutos. Seu nome será mantido em sigilo, e as informações fornecidas servirão apenas para a divulgação em eventos e artigos científicos. O senhor poderá tirar dúvidas ou desistir da participação em qualquer momento que desejar, sem que isso lhe traga prejuízos. O senhor poderá acessar gratuitamente os resultados obtidos a partir do seu sangue. Os riscos que o senhor corre ao participar desta pesquisa estão relacionados ao tempo necessário para responder a entrevista e tristeza ou desconforto por falar de coisas pessoais. Quanto à coleta de sangue, pode ocorrer no dor, desconforto ou hematoma (mancha roxa) no local onde foi realizado a punção, caso isso ocorra a pesquisadora (enfermeira) prontamente dará informações necessárias para aliviar esses sinais e sintomas. Após a coleta, o sangue coletado será transportado ao Laboratório de Fisiologia Aplicada da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto e armazenado em frízer durante a execução da pesquisa para a realização dos experimentos. O gerenciamento do seu sangue é de responsabilidade da pesquisadora. O sangue será descartado em local adequado após o término da pesquisa ou a qualquer momento que o senhor desistir de participar. Caso ocorra inadequação da amostra de sangue coletado ou senhor será informado e a mesma será descartada. O sangue não será utilizado para outros fins, sem a sua autorização prévia. P á g i n a | 159 Os benefícios da sua participação são indiretos e estão relacionados com o conhecimento do efeito dos fármacos metformina e insulina durante uma resposta inflamatória induzida na célula sanguínea em laboratório, similar às condições de resposta à sepse. Sua participação não lhe trará gastos e você não será remunerado por participar. Caso o senhor se sinta lesado por algum dano decorrente de sua participação neste estudo, terá direito à indenização por parte do pesquisador e da instituição envolvida nas diferentes fases da pesquisa. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – USP, um órgão que acompanha e avalia todas as etapas do estudo, colaborando para o desenvolvimento da competência ética e de uma visão mais ampla dos valores humanos. O telefone e o endereço para contato com a pesquisadora, a orientadora e com o Comitê de Ética em Pesquisa estão no final desta página. O senhor receberá uma via deste termo assinada pelas pesquisadoras, o que permitirá entrar em contato com as pesquisadoras e com o Comitê de Ética em Pesquisa, em algum outro momento caso deseje ou sinta a necessidade de obter novos esclarecimentos a respeito deste estudo. Declaro que concordo em participar voluntariamente do estudo. Ribeirão Preto, ____ de _____________ de 2019. ____________________________ ____________________________ Nome do participante Assinatura do participante ____________________________ ____________________________ Profa.Dra Angelita Maria Stabile Laura Menezes Silveira Profa. Dra. Angelita Maria Stabile Laura Menezes Silveira Telefone: (xx) XXXX-XXXX Telefone: (xx) XXXX-XXXX E-mail: angelita@eerp.usp.br E-mail: lauramsilveira@eerp.usp.br Comitê de Ética em Pesquisa da Escola de enfermagem de Ribeirão Preto – USP Telefone: (16) 3315-9197 Horário de funcionamento: 2ª a 6ª feira, em dias úteis, 10h às 12h e 14h às 16h Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – USP Avenida Bandeirantes, 3900 – CEP: 14040-902 mailto:angelita@eerp.usp.br mailto:lauramsilveira@eerp.usp.br P á g i n a | 160 Apêndice C - Formulário para coleta dos dados - não experimental FORMULÁRIO DE COLETA DE DADOS Código de Identificação na Pesquisa:................... Número prontuário:..........................................Nome (Iniciais):................................................................................. Sexo: 1 - ( ) Feminino 2 - ( ) Masculino Cor: 1 - ( ) Branco 2 - ( ) Preto 3 - ( ) Amarelo 99 - ( ) Sem registro Estado civil: 1 - ( ) Vive com companheiro 2 - ( ) Vive sem companheiro 99 - ( ) Sem registro DATA DE NASCIMENTO:...........................Peso:.......................Altura:.................. SAPS 3:.........................Prob. óbito:................ DATA DE INTERNAÇÃO NO HOSPITAL:....................................... Procedência: 1 - ( ) HC- UE 2 – ( ) Enfermaria HC 3 – ( ) Outro Hospital 4 – ( ) Ambulatórios HC Causa (s) primária da Internação do Hospital:............................................................................................................ Código (s) (causa da internação):.............................................. Submetido a Cirurgia? 1 - ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Se sim, qual (is)? Cirurgia:...........................................................................................Cod:...................Data:........................................ Cirurgia:...........................................................................................Cod:...................Data:........................................ Cirurgia:...........................................................................................Cod:...................Data:........................................DATA DE INTERNAÇÃO NA UTI.................................................... Causa(s) da internação na UTI:..........................................................................................Código:............................. Causa(s) da internação na UTI:..........................................................................................Código:...................... ....... Sepse? 1 - ( ) SIM → Data da Sepse: ............................ 2 - ( ) NÃO Choque Séptico? 1 - ( ) SIM → Data do Choque Séptico: ............................ 2 - ( ) NÃO DESFECHO UTI? 1 - ( ) Alta 2 - ( ) Óbito Data do desfecho:..................................... Se, ALTA DA UTI - Houve reinternação na UTI ? 1 - ( ) SIM → Nº Reinternações:...................... 2 - ( ) NÃO Causa(s) da Reinternação na UTI? ..................................................Cód:....................Data:........................................ Causa(s) da Reinternação na UTI? ..................................................Cód:....................Data:........................................ Causa(s) da Reinternação na UTI? ..................................................Cód:....................Data:........................................ P á g i n a | 161 Causa(s) da Reinternação na UTI? ..................................................Cód:....................Data:........................................ DESFECHO Hospitalar ? 1 - ( ) Alta 2 - ( ) Óbito Data do desfecho:..................................................... Se, ALTA HOSPITALAR- Houve reinternação no hospital? 1 - ( ) SIM → Nº Reinternações:...................... 2 - ( ) NÃO Causa(s) da Reinternação hospital? ...............................................Cód:....................Data:........................................ Causa(s) da Reinternação hospital? ...............................................Cód:....................Data:........................................ Causa(s) da Reinternação hospital? ...............................................Cód:....................Data:........................................ Causa(s) da Reinternação hospital? ...............................................Cód:....................Data:........................................ Data do Óbito:.......................................................................Data Paliativo:..................................................... Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. Comorbidade:....................Cód:............. DIABÉTICO TIPO 2 ? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Nome do Antidiabético em uso prévio a internação: → 99 - ( ) Sem registro Antidiabético:.......................................................Cód:............................. Antidiabético:.......................................................Cód:......................... Antidiabético:.......................................................Cód:.............................. Antidiabético:.......................................................Cód:........................ Continuação do uso do antidiabético durante a internação na UTI ? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO NECESSIDADES INVASIVAS ? Ventilação Mecânica Invasiva? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Uso Punção venosa central? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Uso Punção arterial? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO P á g i n a | 162 Uso de Sonda Nasogástrica/Entérica ? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Uso de sonda vesical de longa permanência? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Uso de insulina em BIC na UTI? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO Uso de drogas vasoativas? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO 1- ( ) Noradrenalina (Nor/epinefrina) 2- ( ) Vasopressina 3- ( ) Dobutamina 4- ( ) Nitroprussiato de sódio (nipride) 5- ( ) Nitroglicerina (Tridil) 6 – ( ) Adrenalina COMPLICAÇÕES durante a internação na UTI? 1- ( ) SIM 2 - ( ) NÃO 3 - ( ) Sem registro Complicação 1:............................Cod:.......................... Complicação 1:...........................Cod:.......................... Complicação 1:............................Cod:.......................... Complicação 1:...........................Cod:.......................... Complicação 1:............................Cod:.......................... Complicação 1:...........................Cod:.......................... Complicação 1:............................Cod:.......................... Complicação 1:...........................Cod:.......................... Complicação 1:............................Cod:.......................... Complicação 1:...........................Cod:.......................... Complicação 1:............................Cod:.......................... Complicação 1:...........................Cod:.......................... RESULTADOS DE CULTURAS? → 1- ( ) Sim 2 – Não (Negativas) 3 – ( ) Sem registro Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:...................................Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:..................... ..............Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:......................... ..........Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:...................................Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:..................... ..............Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:...................................Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:..................... ..............Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:..................... ..............Cód:........... Data:.............................Microrganismo:...............................Cód:...............Local:...................................Cód:........... Informações relevantes:.................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................. ........................................................ P á g i n a | 163 Data Glicemia Na K Ur Cr Hb HT GB Plaq Lactato BiliT Ph PaO² FiO² PaO²/FiO² FC FR Tº PAD PAS PAM Glasgow NAS P á g i n a | 164 Apêndice D - Descrição completa das comorbidades – não experimental Tabela 18 - Descrição completa das comorbidades nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Não Diabético Diabético N % N % Hipertensão Arterial 44 43,1 Diabetes Mellitus 102 100,0 Cirrose Hepática 13 12,7 Hipertensão Arterial 85 83,3 Dislipidemia 12 11,8 Obesidade 20 19,6 Cardiopatia não especificada 9 8,8 Dislipidemia 20 19,6 Obesidade 7 6,9 Cirrose Hepática 20 19,6 Epilepsia 7 6,9 Cardiopatia Não Especificada 15 14,7 Doença Renal Crônica dialítica 7 6,9 Doença Renal Crônica dialítica 14 13,7 Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica 7 6,9 Insuficiência Cardíaca Congestiva 13 12,7 Doença Renal Crônica não dialítica 6 5,9 Doença Renal Crônica não dialítica 13 12,7 Hipotireoidismo 5 4,9 Doença Arterial Obstrutiva Periférica 12 11,8 Diverticulite 5 4,9 Hipotireoidismo 11 10,8 Arritmia Cardíaca 4 3,9 Doença Arterial Coronariana 11 10,7 Nefrolitíase 4 3,9 Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica 9 8,8 Doença do Refluxo Gastroesofágico 4 3,9 Depressão 9 8,8 Doença Arterial Obstrutiva Periférica 4 3,9 Osteoartrose 6 5,9 Insuficiência Cardíaca Congestiva 4 3,9 Acidente Vascular Encefálico 5 4,9 Acidente Vascular Encefálico 4 3,9 Pé diabético 5 4,9 Hepatite C 4 3,9 Neuropatia diabética não especificada 4 3,9 Doença Arterial Coronariana 4 3,9 Doença de Chagas 4 3,9 Encefalopatia não especificada 3 2,9 Epilepsia 4 3,9 Varizes Esofágicas 3 2,9 Asma 4 3,9 Infarto Agudo do Miocárdio 3 2,9 Hepatite C 4 3,9 Doença de Chagas 3 2,9 Hiperuricemia 4 3,9 Asma 3 2,9 Nefrolitíase 3 2,9 Insuficiência Venosa Crônica 2 2,0 Arritmia Cardíaca 3 2,9 Apneia do sono 2 2,0 Demência não especificada 3 2,9 Bexiga neurogênica 2 2,0 Esquisofrenia 3 2,9 Paraplegia 2 2,0 Hepatite B 3 2,9 Depressão 2 2,0 Hiperparatireoidismo 3 2,9 Hepatite B 2 2,0 Doença do Refluxo Gastro Esofágico 2 2,0 Demência não especificada 2 2,0 Insuficiência Venosa Periférica 2 2,0 Hiperuricemia 2 2,0 Osteoporose 2 2,0 Pelagra 1 1,0 Nefropatia não especificada 2 2,0 Colangite Biliar Primária 1 1,0 Diverticulite 2 2,0 Lombalgia Crônica 1 1,0 Desnutrição 2 2,0 Escoliose Congênita 1 1,0 Fibromialgia 2 2,0 Osteoporose 1 1,0 Encefalopatia não especificada 1 1,0 Hanseníase 1 1,0 Varizes Esofágicas 1 1,0 Continua P á g i n a | 165 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Dolicomegaesôfago 1 1,0 Síndrome de Leriche 1 1,0 Esquisofrenia 1 1,0 Fibrose Pulmonar 1 1,0 Síndrome Cromossomo X frágil 1 1,0 Hanseníase 1 1,0 Esclerose Mesial temporal 1 1,0 Lesão por pressão 1 1,0 Lesão por pressão 1 1,0 Paraplegia 1 1,0 Glomerulonefrose Segmentar e Focal 1 1,0 Tuberculose 1 1,0 Tuberculose 1 1,0 Síndrome do Pânico 1 1,0 Talassemia 1 1,0 Pneumopatia não especificada 1 1,0 Hipogonadismo 1 1,0 Aneurisma Cerebral 1 1,0 Hipoparatireoidismo 1 1,0 Hipertensão Pulmonar 1 1,0 Hérnia Inguinal 1 1,0 Vitiligo 1 1,0 Pneumopatia não especificada 1 1,0 Glaucoma 1 1,0 Esferocitose 1 1,0 Doença de Parkinson 1 1,0 Tetraplegia 1 1,0 Neurocisticercose 1 1,0 Hipertensão Pulmonar 1 1,0 Síndrome de Charcot 1 1,0 Prostatite crônica 1 1,0 Síndrome de Alstrom 1 1,0 Desnutrição 1 1,0 Déficit auditivo 1 1,0 Osteoartrose 1 1,0 Aneurisma de aorta 1 1,0 Glaucoma 1 1,0 Déficit auditivo 1 1,0 Rinite alérgica 1 1,0 Hiperplasia prostática 1 1,0 Policitemia 1 1,0 Fonte: Banco de dados da autora. P á g i n a | 166 Apêndice E - Descrição completa dos focos de infecção segundo culturas microbiológicas – não experimental Tabela 19 - Descrição completa dos focos infecciosos segundo culturas microbiológicas nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Acinetobacter baumannii 3 8 27, 2 Acinetobacter baumannii 3 4 33, 3 Klebsiella pneumoniae 2 1 20, 6 Fungos 2 4 21, 5 Escherichia coli 1 8 17, 6 Escherichia coli 1 9 18, 6 Staphylococcus aureus 1 8 17, 6 Klebsiella pneumoniae 1 8 17, 6 Pseudomonas aeruginosa 1 6 15, 7 Staphylococcus aureus 1 6 15, 7 Fungos 1 5 14, 7 Pseudomonas aeruginosa 1 1 10, 7 Staphylococcus epidermidis 1 5 14, 7 Enterobacter cloacae 9 8,8 Staphylococcus haemolyticus 7 6,9 Staphylococcus epidermidis 9 8,9 Enterococcus faecalis 6 5,9 Bacillus subtili 5 4,9 Bacillus subtili 5 4,9 Staphylococcus haemolyticus 5 4,9 Enterococcus faecium 5 4,9 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) 4 3,9 Enterobacter cloacae 3 2,9 Proteus mirabilis 4 4,9 Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) 3 2,9 Enterobacter aerogenes 3 2,9 Stenotrophomonas Maltophilia 3 2,9 Staphylococcus hominis 3 2,9 Burkholderia cepacia 2 2,0 Staphylococcus capitis 3 2,9 Corynebacterium 2 2,0 Streptococcus pneumoniae 3 2,9 Klebsiella oxytoca 2 2,0 Enterococcus faecalis 2 2,0 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) 2 2,0 Enterococcus faecium 2 2,0 Morganella morganii 2 2,0 Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) 2 2,0 Proteus mirabilis 2 2,0 Serratia marcescens 2 2,0 Serratia marcescens 2 2,0 Aeromonas hydrophila 1 1,0 Staphylococcus hominis 2 2,0 Citrobacter 1 1,0 Citrobacter freundii 1 1,0 Corynebacterium 1 1,0 Continua P á g i n a | 167 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Citrobacter 1 1,0 Enterococcus avium 1 1,0 Edwardsiella tarda 1 1,0 Morganella morganii 1 1,0 Enterobacter aerogenes 1 1,0 Providencia stuartii 1 1,0 Enterococcus avium 1 1,0 Ralstonia pickettii 1 1,0 Haemophylus influenzae 1 1,0 Streptococcus Gallolyticus 1 1,0 Micobactérias não tuberculosas (MNT) 1 1,0 Streptococcus infantarius 1 1,0 Micrococcus 1 1,0 Staphylococcus lugdunensis 1 1,0 Sphingomonas paucimobilis 1 1,0 Stenotrophomonas Maltophilia 1 1,0 Staphylococcus capitis 1 1,0 Streptococcus mitis 1 1,0 Staphylococcus lugdunensis 1 1,0 Streptococcus sanguinis 1 1,0 Staphylococcus warneri 1 1,0 Sphingomonas paucimobilis 1 1,0 Streptococcus sanguinis 1 1,0 P á g i n a | 168 Apêndice F – Descrição completa dos microrganismos identificados nas culturas microbiológicas – não experimental Tabela 20 - Descrição completa dos microrganismos identificados em culturas microbiológicas nos grupos: não diabéticos e diabéticoscom sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Acinetobacter baumannii 38 27,2 Acinetobacter baumannii 34 33,3 Klebsiella pneumoniae 21 20,6 Fungos 24 21,5 Escherichia coli 18 17,6 Escherichia coli 19 18,6 Staphylococcus aureus 18 17,6 Klebsiella pneumoniae 18 17,6 Pseudomonas aeruginosa 16 15,7 Staphylococcus aureus 16 15,7 Fungos 15 14,7 Pseudomonas aeruginosa 11 10,7 Staphylococcus epidermidis 15 14,7 Enterobacter cloacae 9 8,8 Staphylococcus haemolyticus 7 6,9 Staphylococcus epidermidis 9 8,9 Enterococcus faecalis 6 5,9 Bacillus subtili 5 4,9 Bacillus subtili 5 4,9 Staphylococcus haemolyticus 5 4,9 Enterococcus faecium 5 4,9 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) 4 3,9 Enterobacter cloacae 3 2,9 Proteus mirabilis 4 4,9 Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) 3 2,9 Enterobacter aerogenes 3 2,9 Stenotrophomonas Maltophilia 3 2,9 Staphylococcus hominis 3 2,9 Burkholderia cepacia 2 2,0 Staphylococcus capitis 3 2,9 Corynebacterium 2 2,0 Streptococcus pneumoniae 3 2,9 Klebsiella oxytoca 2 2,0 Enterococcus faecalis 2 2,0 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) 2 2,0 Enterococcus faecium 2 2,0 Morganella morganii 2 2,0 Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) 2 2 Proteus mirabilis 2 2,0 Serratia marcescens 2 2,0 Serratia marcescens 2 2,0 Aeromonas hydrophila 1 1,0 Staphylococcus hominis 2 2,0 Citrobacter 1 1,0 Citrobacter freundii 1 1,0 Corynebacterium 1 1,0 Citrobacter 1 1,0 Enterococcus avium 1 1,0 Edwardsiella tarda 1 1,0 Morganella morganii 1 1,0 Enterobacter aerogenes 1 1,0 Providencia stuartii 1 1,0 Enterococcus avium 1 1,0 Ralstonia pickettii 1 1,0 Haemophylus influenzae 1 1,0 Streptococcus Gallolyticus 1 1,0 Micobactérias não tuberculosas (MNT) 1 1,0 Streptococcus infantarius 1 1,0 Micrococcus 1 1,0 Staphylococcus lugdunensis 1 1,0 Sphingomonas paucimobilis 1 1,0 Stenotrophomonas Maltophilia 1 1,0 Staphylococcus capitis 1 1,0 Streptococcus mitis 1 1,0 Staphylococcus lugdunensis 1 1,0 Streptococcus sanguinis 1 1,0 Staphylococcus warneri 1 1,0 Sphingomonas paucimobilis 1 1,0 Streptococcus sanguinis 1 1,0 P á g i n a | 169 Apêndice G – Descrição completa das complicações clínicas registradas - não experimental Tabela 21 - Descrição completa das complicações clínicas registradas nos grupos: não diabéticos e diabéticos com sepse. Ribeirão Preto (SP), 2019 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Lesão por Pressão 32 31,4 Lesão por Pressão 44 43,1 Lesão Renal Aguda dialítica 29 28,4 Lesão Renal Aguda dialítica 30 29,4 Lesão Renal Aguda 28 27,5 Distúrbios ácido-básico e eletrolítico 28 27,5 Distúrbios ácido-básico e eletrolítico 20 19,6 Lesão Renal Aguda 26 25,5 Delírium 13 12,7 Delírium 16 15,7 Pneumonia não especificada 8 7,8 Arritmia Cardíaca 8 7,8 Arritmia Cardíaca 5 4,9 Parada Cardiorrespiratória revertida 8 7,8 Deiscência de Ferida Operatória 5 4,9 Anemia 7 6,9 Parada Cardiorrespiratória revertida 5 4,9 Deiscência de Ferida Operatória 6 5,9 Crise Convulsiva 4 3,9 Doença Renal Crônica Agudizada com necessidade dialítica 5 4,9 Derrame Pleural 4 3,9 Pneumonia não especificada 5 4,9 Pneumonia aspirativa 4 3,9 Crise Convulsiva 4 3,9 Pneumonia associada a ventilação mecânica 4 3,9 Derrame Pleural 4 3,9 Sangramentos na Cavidade oral 4 3,9 Distúrbios da coagulação 4 3,9 Ascite 3 2,9 Osteomielite 4 3,9 Hemorragia Subaracnoidea 3 2,9 Sangramentos na Cavidade oral 4 3,9 Infecção de corrente sanguínea 3 2,9 Amputação 3 2,9 Osteomielite 3 2,9 Edema Agudo de Pulmão 3 2,9 Ceratoconjuntivite 2 2,0 Encefalopatia não especificada 3 2,9 Distúrbios da coagulação 2 2,0 Endocardite 3 2,9 Encefalopatia não especificada 2 2,0 Hemorragia Digestiva 3 2,9 Endocardite 2 2,0 Insuficiência hepática 3 1,0 Infecção do Trato Urinário 2 2,0 Pneumonia associada a ventilação mecânica 3 2,9 Polineuromiopatia do doente crítico 2 2,0 Acidente vascular encefálico 2 2,0 Sangramento ferida operatória 2 2,0 Infarto Agudo do Miocárdio 2 2,0 Hemorragia Digestiva 2 2,0 Infecção do Trato Urinário 2 2,0 Tromboembolia Pulmonar 2 2,0 Insuficiência Respiratória 2 2,0 Acidente vascular encefálico 1 1,0 Polineuromiopatia do doente crítico 2 2,0 Anemia 1 1,0 Sangramento uretral 2 2,0 Choque Hemorrágico 1 1,0 Abcesso Mediastino 1 1,0 Colite 1 1,0 Abdome Agudo 1 1,0 Dermatite de contato 1 1,0 Broncoespasmo 1 1,0 Insuficiência Cardíaca 1 1,0 Dermatite de contato 1 1,0 Edema Agudo de Pulmão 1 1,0 Derrame Pericárdio 1 1,0 Embolia Séptica 1 1,0 Evisceração 1 1,0 Evisceração 1 1,0 Hematoma retroperitoneal 1 1,0 Continua P á g i n a | 170 Não Diabéticos Diabéticos N % N % Farmacodermia 1 1,0 Hemorragia Subaracnoidea 1 1,0 Fecaloma 1 1,0 Hipoglicemia 1 1,0 Fístula urinária 1 1,0 Insuficiência adrenal 1 1,0 Hérnia Incisional 1 1,0 Isquemia Mesentérica 1 1,0 Hiperbilirrubinemia 1 1,0 Morte Encefálica 1 1,0 Hipogonadismo do doente crítico 1 1,0 Otite 1 1,0 Infarto Agudo do Miocárdio 1 1,0 Pancratite 1 1,0 Infarto de baço 1 1,0 Perda auditiva sensório neural 1 1,0 Insuficiência Respiratória 1 1,0 Púrpura idiopática 1 1,0 Mediastinite 1 1,0 Rash cutâneo 1 1,0 Morte Encefálica 1 1,0 Sangramento ferida operatória 1 1,0 Gangrena periférica por isquemia 1 1,0 Tromboembolia Pulmonar 1 1,0 Pansinusite 1 1,0 Trombose venosa profunda 1 1,0 Peritonite 1 1,0 - Pneumomediastino 1 1,0 - Abdome Agudo 1 1,0 - Pneumotórax 1 1,0 - Sarcopenia 1 1,0 - Tromboflebite 1 1,0 - Trombose venosa profunda 1 1,0 -
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