HEMATOLOGIACOAGULAÇÃO

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TUTORIAL 05- HEMATO 
IMUNIDADE INATA 
É o primeiro tipo de defesa do corpo contra microrganismos que causam infecção.
Atua de forma rápida e generalizada, diferente da imunidade adquirida, que é mais específica e lenta.
Está sempre presente no corpo, pronta para agir assim que houver sinal de perigo.
Consegue controlar e até eliminar muitas infecções sozinha, sem precisar ativar o sistema imune adaptativo.
COMPONENTES
Superfícies epiteliais (pele, revest GI e respirat) - bloqueiam a entrada dos micro-organismos 
Células-sentinela teciduais (macrófagos, células dendríticas e mastócitos)- detectam microorg que conseguem quebrar os epitélios e iniciam a resposta 
Leucócitos- eliminam os micro-organismos e se livram de células danificadas 
Proteínas plasmáticas- combatem os microorg que entram na circulação 
FUNÇÕES 
Atua por meio de muitas ações combinadas, como:
Inflamação: Ativação e migração/acúmulo de leucócitos e proteínas plasmáticas pro local da infecção ou onde ocorreu lesão tecidual 
Defesa antiviral: como liberação de interferons tipo 1 (citocina e que impedem a replicação viral); Ação de células NK (natural killer), que matam células infectadas por vírus.
As respostas imunes inatas estimulam respostas imunes adaptativas e podem influenciar a natureza dessas respostas 
imunidade inata secreta citocinas e quimiocinas que:
· Ativam células do sistema adaptativo (como linfócitos T e B),
· Influenciam qual tipo de resposta adaptativa será gerada (por exemplo, Th1, Th2, Th17).
DIFERENÇA ENTRE IMUNE E ADQUIRIDA 
A resposta imune inata a um micro-organismo é imediata e dispensa exposição previa a ele. As moléculas e células imunes inatas são funcionais antes mesmo da infecção ou são rapidamente ativadas pelo micro-organismo 
Em contraste, na imunidade adaptativa a resposta a um microorg recém introd se desenvolve no decorrer de vários dias, a medida que a os clones de linfócitos antígeno-específicos se diferenciam em células efetoras funcionais 
A imunidade adaptativa reage de forma cada vez mais eficaz ao entrar em contato com o patógeno (por isso tomamos mais de uma dose de algumas vacinas)
Já a imunidade inata tem receptores que não mudam, e respondem sempre da mesma forma. Existem exceções, a magnitude das respostas de NKs a certas infecções virais são aumentadas com exp subsequente ao mesmo vírus.
A inata reage a um número menor de micro-organismo se comparada ao adquirido. Estima-se que reconheça apenas 100 microorg e células danificadas. 
A adquirida reconhece milhões, além de rec antígenos ambientais não microbianos e autoantigenos presentes nos tecidos sadios 
A imunidade inata não reconhece células do próprio corpo, ajudando a prevenir autoimunidade.
COMO A IMUNIDADE INATA RECONHECE O PERIGO? 
Reconhece produtos microbianos essenciais para a sobrevivência dos micro-organismos 
Usa sensores chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRRs).
Presentes em: 
· Superfície das células (macrófagos, neutrófilos e células dendríticas)
· Dentro das vesículas (como fagossomos)
· No citoplasma 
Eles identificam padrões comuns em micro-organismos (PAMPs) ou células denificadas (DAMPs)
Quando esses receptores se ligam a PAMs e DAMPs eles ativam sinais dentro da célula que levam a respostas como:
· Produção de subst. microbianas 
· Inflamação 
Também existem muitas proteínas proteínas no sangue o nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs, facilitando a fagocitose e o killing extracelular (morte do invasor fora da célula 
Padrões moleculares de patógenos (PAMPs) – sinais presentes em vírus, bactérias, fungos etc. Mas ausentes em células humanas (sinalizam que há um invasor no corpo)
Reconhece estruturas como o RNA e DNA de vírus e bactérias, além de algumas proteínas encontradas em micro-organismos, e lipídeos e carboidratos sintetizados por eles
Padrões moleculares de dano (DAMPs) – sinais liberados por células danificadas ou mortas. (Sinalizam que há dano tecidual, normalmente por infecção, queimaduras, traumatismo, perda de sangue)
Alarminas (IL-33)- subconjunto de DAMPs, moléculas pré-formadas e armazenas que são liberadas após dano tecidual, alertam que algo está causando morte celular.
Esses padrões são gerais, ou seja, repetem-se em muitos microrganismos, o que permite que a imunidade inata reaja rápida.
Micro-organismos “escapam” da imunidade adquirida por mutações 
O sistema imune inato normalmente não ataca as células do próprio corpo, porque:
1.Ele é programado para reconhecer apenas sinais de perigo, como padrões comuns em microrganismos (PAMPs) ou em células danificadas (DAMPs).
2.As células saudáveis do corpo têm mecanismos naturais que as protegem, impedindo que sejam confundidas com ameaças.
Exemplo prático:
•O sistema imune inato não ataca seu fígado ou seus músculos, por exemplo, porque essas células não exibem os sinais que o sistema inato reconhece como “perigo”.
•Além disso, células saudáveis “mostram” sinais de que são seguras, e isso inibe a ativação das células imunes inatas contra elas.
COMO A IMUNIDADE INATA AGE – ETAPAS
1. Nos portais de entrada do corpo (pele, TGI, trato respiratório). Barreiras de defesa:
· Epitélio resistente,
· Moléculas antimicrobianas,
· Células linfoides.
2. Nos tecidos (quando microrganismos invadem):
Macrófagos residentes, células dendríticas e células sentinelas detectam o perigo.
Essas células liberam citocinas que iniciam a inflamação.
3. No sangue:
Proteínas plasmáticas (como o sistema complemento) atacam os microrganismos, facilitando sua destruição.
4. No caso de vírus:
As células infectadas produzem interferons, que:
· Inibem a infecção de outras células;
· Ativam células NK, que matam as células já infectadas.
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÃO ASSOCIADO A CÉLULA E SENSORES DE IMUNDADE INATA 
Receptores são expressos nos fagócitos, células dendríticas, linfócitos e células endoteliais e epiteliais 
Muitos nas superfícies das células, no RE (e vão rapidamente para as vesículas, onde são ingeridos os micro-organismos) e outros no citosol (sensores dos micro-organismos citoplasmáticos 
RECEPTORES TIPO TOLL (TLRs)
O que reconhecem?
PAMPs como:
· Lipoglicanos bacterianos
· LPS (endotoxina de bactérias Gram-negativas)
· Flagelina (proteína do flagelo bacteriano)
· Ácidos nucleicos virais (RNA de fita dupla ou simples, DNA viral)
· Oligonucleotídeos não metilados (DNA bacteriano)
Onde estão localizados?
Na membrana plasmática: reconhecem componentes de micro-organismos extracelulares.
Nos endossomos (estruturas intracelulares): reconhecem material genético de vírus e bactérias fagocitados.
O que acontece após o reconhecimento?
Ativam fatores de transcrição como NF-κB e IRF.
Estimulam a produção de:
Citocinas pró-inflamatórias (ex: TNF, IL-1, IL-6)
Interferons tipo I (ex: IFN-α, IFN-β, importantes contra vírus)
Enzimas antimicrobianas
Curiosidade clínica:
Mutações hereditárias raras nos genes de sinalização dos TLRs podem causar deficiências imunológicas graves, como maior risco de infecções bacterianas ou virais.
RECEPTORES TIPO NOD 
Receptores citoplasmáticos, ou seja, ficam dentro do citosol das células.
Detectam PAMPs e DAMPs que escaparam das vesículas ou foram liberados por células danificadas.
Subtipos e estruturas:
Fazem parte da família NLR (NOD-like receptors).
Têm um domínio NOD (Nucleotide-binding Oligomerization Domain) que permite ativação e formação de complexos sinalizadores.
O que reconhecem?
· Produtos microbianos (como peptidoglicanos de bactérias)
· ATP extracelular (sinal de dano celular)
· Cristais de ácido úrico
· DNA e RNA intracelulares anormais
· Redução de potássio intracelular (comum em infecções e lesões)
O que acontece após reconhecimento? 
Ao serem ativados, iniciam vias de sinalização que levam à produção de citocinas inflamatórias, como IL-1β e IL-18
RECEPTORES TIPO RIG 
sensores citoplasmáticos que detectam RNA viral, especialmente RNA de fita dupla (dsRNA), comum em infecções virais.
Principais membros:
RIG-I: Reconhece RNA viral com extremidades trifosfatadas.
MDA5: Detectalongas cadeias de dsRNA viral. 
Função:
Ao detectar RNA viral, ativam vias de sinalização que levam à produção de interferons tipo I (IFN-α e IFN-β), essenciais para a resposta antiviral.
INFLASSOMA
Complexo formado por alguns NLRs (como NLRP3) quando ativados.
Leva à ativação de uma enzima chamada caspase-1.
Ativado para detectar perigos celulares, como:
· Infecções por bactérias, vírus ou fungos
· Danos teciduais estéreis (ex: trauma, cristais de ácido úrico)
· Toxinas, ATP extracelular, alterações de potássio intracelular
Ele age como um “sensor molecular de perigo” e prepara o sistema imune para atacar.
Funções do inflamassoma:
Ativa as formas ativas das citocinas IL-1β e IL-18
Induz inflamação intensa e febre
Pode levar à morte celular inflamatória (piroptose)
OUTROS RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÃO ASSOCIADOS À CÉLULA 
Promovem resposta inflamatória e intensificam o killing de microrganismos, ou participam na captação de micro-organismos para dentro dos fagócitos 
RECEPTORES LECTINA TIPO C PARA CARBO MICROBIANOS
Reconhecem açúcares (carboidratos) presentes na superfície de patógenos (fungos, bactérias, vírus e parasitas).
Recebem esse nome porque dependem de cálcio (Ca²⁺) para se ligarem aos carboidratos — daí o termo “lectina tipo C”.
Onde são encontrados?
Presentes principalmente na superfície de células do sistema imune inato, como:
Macrófagos, células dendríticas e Células de Langerhans (na pele)
O que reconhecem?
· Glicanos e polissacarídeos presentes em:
· Paredes de fungos (ex: β-glucanos, mananas)
· Cápsulas bacterianas
· Glicoproteínas virais
· Componentes parasitários
Principais membros dos CLRs 
Dectin-1: reconhece Bete-glucanos de fungos (cândida)
Dectin-2: reconhece fungos
Mincle: reconhece glicopídios de fungos e micobactérias
DC-SIGN: reconhece glicanos virais (HIV, dengue) e bacterianos
Funções principais dos CLRs:
1. Fagocitose direta do patógeno
Ligam-se ao carboidrato e induzem englobamento pelo fagócito.
2. Ativação de sinais inflamatórios
Ativam vias como NF-κB, levando à produção de:
	•Citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF)
	•Citocinas moduladoras (IL-10, IL-23)
3. Cooperação com outros receptores
Trabalham junto com TLRs para ajustar a resposta imune adaptativa ideal (Th1, Th2, Th17).
4. Apresentação de antígenos
Facilitam a captura e apresentação de antígenos por células dendríticas.
Importância clínica:
Deficiências ou mutações em CLRs podem aumentar o risco de infecções fúngicas ou permitir evasão de vírus.
Alguns patógenos (como o HIV) se aproveitam de CLRs (ex: DC-SIGN) para infectar células dendríticas e se espalhar.
RECEPTORES SCAVENGER 
São receptores expressos em células fagocíticas como macrófagos e células dendríticas, que reconhecem e eliminam uma grande variedade de substâncias, tanto exógenas (de patógenos) quanto endógenas (do próprio corpo).
O que reconhecem?
PAMPs, como:
	•LPS (endotoxina bacteriana)
	•Componentes da parede bacteriana
DAMPs, como:
	•Células apoptóticas
	•LDL oxidada (relacionada à aterosclerose)
	•Proteínas desnaturadas
Funções principais:
1. Fagocitose direta de partículas e células mortas
2. Limpeza de tecidos (removem restos celulares, lipídios, colesterol)
3. Ativação imune: embora não ativem forte sinal inflamatório sozinhos, colaboram com outros PRRs (como TLRs)
Importância clínica:
Estão envolvidos em doenças crônicas como aterosclerose, pois fagocitam LDL oxidada, formando as “células espumosas” nas placas ateroscleróticas
RECEPTORES FORMIL-PEPTÍDEO 
São receptores do tipo GPCR (acoplados à proteína G), presentes em neutrófilos e monócitos, que detectam peptídeos bacterianos formilados.
O que são peptídeos formilados?
São peptídeos iniciados por formil-metionina, uma modificação típica de proteínas bacterianas (não humanas).
	.
Funções principais:
1.	Quimiotaxia:
FPRs guiam neutrófilos até o local da infecção, atraídos pelos peptídeos bacterianos.
2.	Ativação de fagócitos:
Induzem produção de espécies reativas de oxigênio (ROS)
Ativam a desgranulação e a capacidade antimicrobiana dos neutrófilos
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
Algumas células do sistema inato atuam como barreiras contra infecções e como sentinelas para detectar micro-organismos 
 
BARREIRAS EPITELIAIS
Pele, TGI, trato respiratório e geniturinário são protegidos por um epitélio contínuo que fornece barreiras físicas (maioria) e químicas contra micro-organismos. A perda da integridade dessas camadas por trauma ou outras causas expõe o individuo a infecções.
Células epiteliais formam zonas de oclusão (tight junctions) bloqueando a passando de micro-org.
Na pele, a camada de queratina bloqueia essa entrada nas camadas mais profundas 
O muco, contendo mucinas, também impede fisicamente a invasão microbiana 
Essas barreiras são intensificadas pela ação da árvore brônquica e do peristaltismo no intestino.
As céls. Epiteliais, bem como alguns leucócitos, produzem peptídeos com propriedades microbianas, como: 
DEFENSINAS 
Pequenos peptídeos antimicrobianos (29–34 aminoácidos)
Contêm regiões catiônicas e hidrofóbicas
Possuem três ligações dissulfeto intracadeia (estabilizam a estrutura)
Tipos principais:
Alfa-defensinas: produzidas por células de Paneth (intestino delgado) e neutrófilos
Beta-defensinas: produzidas por células epiteliais da pele, mucosa respiratória e outras mucosas
Quem produz?
Neutrófilos, linfócitos T citotóxicos, células NK
Células epiteliais de barreira (pele, trato respiratório, intestino)
Funções:
Toxicidade direta contra: Bactérias, Fungos e Vírus envelopado 
Ativam células imunes (como macrófagos e células dendríticas)
Desorganizam membranas microbianas, matando os patógenos
CATELIDICINAS 
Peptídeo antimicrobiano com cerca de 18 kDa
Produzido como um precursor (proteína maior) que precisa ser clivado para se tornar ativo
Quem produz? Neutrófilos e células epiteliais de barreira (pele, trato respiratório, trato gastrointestinal)
Ativação: estimulada por: Citocinas inflamatórias e produtos microbianos
Funções: Atua por múltiplos mecanismos:
	•Mata micro-organismos diretamente
	•Estimula respostas imunes em leucócitos e outras células
	•Neutraliza o LPS (endotoxina bacteriana)
Fragmento ativo:
Chama-se LL-37
Liga-se ao LPS (componente tóxico da parede de Gram-negativos) e o neutraliza
Contribui para a eliminação de bactérias e modulação da inflamação (via TLR4)
Linfócitos T Intraepiteliais: Funções e Características
Os epitélios de barreira, como a pele e as mucosas, contêm tipos especiais de linfócitos chamados linfócitos T intraepiteliais. Esses linfócitos têm a função de reconhecer e responder a microrganismos comuns nesses locais.
Onde são encontrados?
Na epiderme da pele
Nos epitélios das mucosas
Esses linfócitos são classificados de acordo com o tipo de receptor de célula T (TCR) que expressam:
1. TCR αβ (alfa-beta):
É o tipo mais comum no sistema imune adaptativo
Presente em muitos tecidos linfoides e no sangue
2. TCR γδ (gama-delta):
Reconhece antígenos peptídicos e não peptídicos
Também está presente nos epitélios
Diferente das células T do sistema imune adaptativo, os linfócitos intraepiteliais têm baixa diversidade de TCRs
Por isso, reconhecem um número limitado de estruturas microbianas comuns
Esse padrão é típico de receptores inatos, que respondem rapidamente a infecções
Ativação: Antígenos, citocinas e moléculas liberadas por células epiteliais em resposta ao estresse
Funções na defesa do hospedeiro:
Secretam citocinas
Ativam fagócitos
Matam células infectadas
FAGÓCITOS
Células dotadas de funções fagoticas especializadas (macrófagos e neutrófilos) são a 1ra linha de defesa contra micro-organismos que rompem as barreiras epiteliais. Eles são recrutados para os tecidos infeccionados em resposta aos micro-organismos ou aos sinais gerados pelas células sentinela (células dendríticas e mastócitos)
CÉLULAS DENDRÍTICAS (DCs)
Grande numero de receptores tipo Toll (TLRs) e receptores citoplasmáticos de reconhecimento de padrões, tornando-a um ótimo sensor de DAMPs e PAMPs.
Quando detectam invasores,liberam citocinas inflamatórias que atraem mais leucócitos do sangue para a inflamação 
Uma subpopulação de DCs chamada DCs plasmacitoides é a principal fonte de interferons tipo 1 (citocina muito antiviral), isso se deve ao fato delas terem muito TLRs endossômico que reconhece ácidos nucleicos (TLRs 3, 7, 8 e 9) além de sensores citoplasma de DNA e RNA. Esses sensores identificam ácidos nucleicos virais dentro da célula durante infecções 
Dependendo do tipo de micro-organismo que ativou a resposta inata, as DCs podem direcionar a diferenciação das células T 
CELULAS LINFOIDES INATAS PRODUT DE CITOCINAS 
Derivadas da medula óssea, parecidas com os linfócitos, mas não tem receptores antigênicos como os linfócitos T. 
As ILCs surgem do mesmo precursor das células T e B, mas os detalhes do desenvolv n são esclarecidos. Durante esse desenvolv temos 3 subgrupos que auxiliam prod citocinas:
ILC1- produz interferon-y, defesa contra micro-organismos intracelulares 
ILC2- produz IL-5, IL-9, IL-13, defesa contra parasitas helmintos 
ILC3- produz IL-22 e/ou IL-17, defesa contra fungos e bactérias extracelulares
Existe também uma ramificação separada que origina as células NK 
Diferente das T, as ILCs não são ativadas por antígenos, mas por outras citocinas liberadas durante infecções ou 
lesões teciduais. Cada subpop de ILC resp a diferentes citocinas presentes nesse ambiente inflamatório 
CÉLULAS NK 
As células NK são um tipo de linfócito que detecta e destrói células infectadas por vírus ou estressadas (como células tumorais). Também produzem uma substância chamada IFN-γ, que ativa os macrófagos para ajudarem no combate a infecções.
•Representam cerca de 10% dos linfócitos do sangue e órgãos linfoides.
•Têm grânulos citoplasmáticos com proteínas que, ao serem liberadas, entram nas células-alvo e induzem apoptose (morte celular).
•Não possuem os receptores típicos dos linfócitos B e T.
Funções das Células NK
Matar células infectadas ou alteradas, como as tumorais.
Produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruírem patógenos.
Atuam em conjunto com os macrófagos e células dendríticas, formando uma equipe de defesa.
Citocinas que ativam as células NK:
IL-15: importante para o desenvolvimento e sobrevivência das NK.
IFNs tipo I e IL-12: aumentam a atividade das NK.
Ativação das Células NK Depende do equilíbrio entre receptores ativadores e inibitórios:
Receptores Ativadores:
NKG2D: reconhece sinais de estresse celular.
CD16: reconhece anticorpos ligados a células-alvo (mecanismo chamado ADCC – citotoxicidade dependente de anticorpo).
Receptores Inibitórios:
Reconhecem MHC classe I, que está presente em células saudáveis.
Se os receptores detectam MHC, a célula NK não ataca.
Importância na defesa
Alguns vírus reduzem a expressão de MHC I para escapar dos linfócitos T CD8+, mas isso ativa as células NK, que atacam essas células “disfarçadas”.
As células NK também ajudam a combater tumores que tentam escapar da imunidade diminuindo os níveis de MHC I.
OUTRAS CLASSES DE LINFÓCITOS 
Muitos tipos de linfócitos que têm características de linfócitos T e B também funcionam na defesa inicial contra
microrganismos e podem ser considerados como parte do sistema imunológico inato. 
Os receptores têm diversidade limitada.
Executam respostas características da imunidade adquirida (ex: produção de anticorpos) mas têm aspecto de imunidade inata (resposta rápida, diversidade limitada ao reconhecimento do antígeno).
Células Tγδ | Tgd: linfócitos T intraepiteliais, estão presentes no epitélio.
Células T NK: possuem moléculas de superfície de células NK, presentes no epitélio e em órgãos linfoides. Reconhecem
lipídios microbianos ligados às moléc CD1(MHC classe 1)
Células B-1: populações de linfócitos B na cavidade peritoneal e tecidos mucosos. Produzem anticorpos em resposta aos antígenos (microrganismos e toxinas microbianas) que passam pela mucosa intestinal. Formam a maioria dos anticorpos IgM circulantes em indivíduos normais (anticorpos naturais), geralmente específicos para carboidratos de paredes celulares de muitas bactérias.
Célula B da zona marginal: presente nas terminações dos folículos linfoides no baço e outros órgãos. Envolvido na
resposta rápida do anticorpo aos microrganismos ricos em polissacarídeos e nascidos no sangue.
LINFÓCITOS T e B 
A maioria dos linfócitos T e B faz parte do sistema imune adaptativo e possui uma enorme variedade de receptores que reconhecem diferentes antígenos (partes de microrganismos). No entanto, existem pequenas subpopulações dessas células que têm receptores semelhantes, mas com pouca diversidade — ou seja, eles reconhecem apenas alguns tipos de estruturas, que costumam estar presentes em vários microrganismos diferentes.
Essas células, mesmo tendo funções parecidas com outras células do sistema adaptativo, agem de forma mais rápida e reconhecem estruturas comuns em muitos microrganismos. Por isso, são consideradas mais parecidas com células do sistema imune inato, mesmo sendo tecnicamente linfócitos
MASTÓCITOS 
Os mastócitos são células de defesa que ficam na pele, nas mucosas e nos tecidos conectivos. Eles atuam como “sentinelas” — ou seja, ficam de guarda esperando por sinais de infecção ou lesão. Quando são ativados, liberam substâncias inflamatórias que ajudam o corpo a reagir rapidamente.
Eles têm muitos grânulos no citoplasma, cheios de substâncias importantes:
Histamina: causa vasodilatação (aumento do diâmetro dos vasos) e aumenta a permeabilidade dos capilares para que mais células de defesa possam chegar ao local da infecção.
Enzimas: que matam bactérias ou neutralizam toxinas.
Prostaglandinas e citocinas (como o TNF): ajudam a manter a inflamação e recrutar mais células de defesa.
Os mastócitos também têm receptores TLR, que reconhecem sinais de microrganismos. Quando ativados por esses sinais, eles liberam seus grânulos rapidamente, promovendo uma resposta inflamatória imediata.
provavelmente porque a resposta imune inata fica prejudicada. Além disso, os mastócitos são importantes na defesa contra vermes (helmintos) e também estão envolvidos nos sintomas das alergias.
SISTEMA COMPLEMENTO 
É um conjunto de mais de 30 proteinas plasmáticas e proteínas de membrana (principalmente produzidas pelo fígado) que interagem entre si para reconhecer, marcar (opsonização) e destruir (lise) patógenos, além de participar na remoção de células que sofreram apoptose.
A ativação desse sistema envolve cascatas proteolíticas em que o zimogênio (enzima inativa) é ativada, induzindo a próxima enzima do complemento na cascata 
A 1ra etapa na ativação do sist. Complem é o reconhecimento de moléculas em superfícies microbianas e não em células do hospedeiro, isso se da de 3 formas (vias) 
VIA CLÁSSICA- Inicia quando uma proteína chamada C1q reconhece anticorpos ligados à superfície de um micro-organismo ou outra estrutura. C1q se liga a porção Fc dos anticorpos e ativa a C1r e C1s, iniciando uma cascata envolvendo outras proteínas. Além de anticorpos, proteínas inatas chamadas pentraxinas (reconhecem patógenos e se ligam a eles), também podem ativar essa via
VIA ALTERNATIVA- ativação espontânea da C3 no plasma (tickover), ou pela presença direta de superfícies microbianas (LPS bacteriano). Essa proteína é ativada em superfícies microbianas pois essas superfícies são tem reguladores (que só existes em células saudáveis de mamíferos) 
VIA DA LECTINA- ligação de lectinas (como a MBL) com açucares específicos da parede de micro-organismos (manose). MBL se liga a bactéria e ativa dois zimogênios chamados MASP-1 e MASP-2 
MASP-2 cliva C4 e C2, igual na via clássica, formando C3
A C3 convertase cliva a C3 em C3a e C3b, o C3b se fixa a superfície microbiana, promovendo a opsonização e facilitando a fagocitose 
A C3a estimula a inflamação ao agir como quimiotáxico para neutrófilos 
As três vias diferentes de iniciação, mas tem a mesma função efetora. O componente central do complemento é a proteína plasmática C3, clivada pelas enzimas geradas nas etapas iniciais. O principalfragmento proteolítico de C3, C3b, se liga covalentemente a microrganismos, ativando proteínas do complemento presentes na superfície bacteriana
O sistema do complemento tem três funções na defesa do hospedeiro: 
1. Opsonização - a C3b reveste os microrganismos, ligando-os aos receptores para C3b nos fagócitos. Assim, os microrganismos que são revestidos com PTN do complemento são ingeridos rapidamente e destruídos pelos fagócitos. 
2. Alguns fragmentos proteolíticos das PTN do complemento (C5a/C3a) são quimioatrativos para leucócitos (sobretudo neutrófilos e monócitos), promovendo recrutamento dos leucócitos, iniciando inflamação. 
3. A ativação do complemento culmina na formação de um complexo proteico polimérico que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da membrana que leva à lise osmótica ou à apoptose do microrganismo.
PENTRAXINAS
são um grupo de proteínas do sangue que ajudam na defesa do corpo contra infecções. Elas conseguem reconhecer estruturas de microrganismos, como bactérias e fungos.
Elas são formadas por cinco subunidades, por isso o nome "pentraxinas".
Existem dois tipos principais:
1. Pentraxinas curtas:
Proteína C reativa (CRP)
Amiloide P sérico (SAP)
Essas duas proteínas se ligam a partes da membrana de bactérias e células que estão morrendo (apoptóticas).
2. Pentraxina longa (PTX3):
Produzida por diversas células do corpo, em resposta a inflamações.
Também é armazenada nos neutrófilos e liberada quando essas células morrem.
Reconhece fungos, bactérias, vírus e células danificadas. Ajuda a ativar o sist complemento, que combate microrg.
Ativação do complemento
CRP, SAP e PTX3 podem se ligar à proteína C1q e ativar a via clássica do complemento, um conjunto de proteínas que “marca” os microrganismos para que sejam destruídos pelas células de defesa.
Reagentes de fase aguda
Durante infecções ou inflamações, os níveis de CRP e outras proteínas aumentam muito no sangue — até 1.000 vezes mais do que o normal. Isso acontece porque o fígado começa a produzir mais dessas proteínas, estimulado por citocinas inflamatórias, como IL-6 e IL-1, liberadas por macrófagos e células dendríticas.
Importância da PTX3
Estudos com camundongos que não produzem PTX3 mostraram que essa proteína é importante para proteger contra infecções, como:
O fungo Aspergillus fumigatus
O vírus da gripe (influenza)
COLECTINAS E FICOLINAS 
Tem uma cauda de colágeno e uma cabeça de lecitina que se liga a certos carboidratos em micro-organismos 
Três membros dessa família atuam como moléculas efetoras solúveis no sistema imune inato: 
- Lectina ligante de manose (MBL) 
- Proteínas surfactantes pulmonares SP-A e SP-D. 
As surfactantes A e D são colectinas presentes nos alvéolos pulmonares, e ajudam na expansão alveolar pela diminuição da tensão superficial e facilitam a fagocitose de micro-organismos pelos macrófagos celulares 
PRINCIPAIS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS DA IMUNIDADE INATA 
Uma das primeiras respostas do sistema imune inato à infecção e à lesão tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais. Essas citocinas desempenham um papel crucial na resposta inflamatória aguda e têm características e funções importantes: 
Produção: Principalmente por macrófagos e células dendríticas (DCs), embora também possam ser produzidas por mastócitos, células endoteliais e epiteliais.
Ação: Em geral, atuam localmente (ação parácrina),mas em infecções graves podem entrar na circulação e agir a distância (ação endócrina).
Interação: Diferentes citocinas podem ter ações sobrepostas ou únicas, e uma citocina pode estimulara produção de outras, amplificando inflamação.
Funções: Incluem a indução da inflamação, inibição da replicação viral, promoção de respostas de células T e limitação das respostas imunes inatas.
Sobreposição com Imunidade Adaptativa: Citocinas inatas como TNF, IL-17, IL-5 e IFN-γ também são produzidas por linfócitos T durante as respostas imunes adaptativas.
Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema imune inato são: TNF, IL-1 e IL-6.
FATOR DE NECROSE TUMORAL 
Mediador crucial da resposta inflamat aguda a infecções. Substancia que causa necrose em tumores e sua função está relacionada à inflamação e trombose em vasos sanguíneos tumorais 
Produzido princip por macrófagos e células dendríticas (a produção é estimulada por PAMPs e DAMPs) 
Conhecido como TNF-α, pois tem a TNF-β que é uma linfotoxina.
Associado a choque séptico e várias doenças inflamatórias
INTERLEUCINA-1 (IL-1)
Crucial na inflamação aguda, produzida por fagócitos, neutrófilos e células epiteliais. Suas formas principais são IL-1α e IL-1β, sendo a IL-1β a mais ativa. Sua produção requer dois sinais: um para ativar o precursor e outro para gerar a forma ativa via inflamassomo.
 A IL-1 desempenha um papel importante na resposta inflamatória, promovendo a ativação de outras células imunes e a amplificando
INTERLEUCINA-6 (IL-6) 
Induz a produção de reagentes de fase aguda, estimula a produção de neutrófilos e a diferenciação de células T.
É produzida em resposta a PAMPs, IL-1 e TNF. 
Anticorpos contra o receptor de IL-6 são usados no tratamento de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide.
OUTRAS CITOCINAS PROD DURANTE A RESP IMUNE 
Células como DCs e macrófagos produzem outras citocinas essenciais nas respostas imunes inatas. 
A IL-12, secretada por essas células, estimula a produção de IFN-γ e a diferenciação de células Th1, sendo crucial na resposta a infecções intracelulares. 
A IL-18 também intensifica a função das células NK e depende do inflamassomo para sua produção.
A IL-15 estimula o crescimento e a função de células NK e T, podendo ser apresentada na superfície celular para ativar células adjacentes. 
As IL-25, TSLP e IL-33, produzidas por células epiteliais, promovem a ativação de ILC2s e células Th2, que são importantes na defesa contra parasitas e doenças alérgicas. 
A IL-33 é chamada de alarmina por ser liberada rapidamente de células lesadas, estimulando respostas imunes.
RECRUTAMENTO DE LEUCOCITOS PARA SITIOS DE INFECÇÃO
Ocorre como parte da resposta inflamatória aguda a infecção e lesão tecidual, faz com que os leucócitos saiam do sangue vão para o local afetado 
Os primeiros a chegar são os neutrófilos, seguidos pelos monócitos (que viram macrófagos no tecido) 
O corpo usa moléculas sinalizadoras chamadas citocinas e quimiocinas, produzidas no local da infecção. As principais são:
	•Citocinas: TNF, IL-1 e IL-6
	•Quimiocinas: CXCL8 (atrai neutrófilos) e CCL2 (atrai monócitos)
Essas moléculas agem de várias maneiras:
TNF e IL-1 ativam as células endoteliais (as que revestem os vasos).
Elas começam a produzir proteínas chamadas selectinas (como E-selectina) e aumentam a produção de ligantes para integrinas.
Isso acontece porque essas citocinas ativam fatores de transcrição, como o NF-κB, dentro das células endoteliais.
O que isso causa nos leucócitos?
•As selectinas ajudam os leucócitos a “rolar” pelas paredes dos vasos no local da infecção.
•As quimiocinas (como CXCL8 e CCL2): aumentam a afinidade das integrinas dos leucócitos pelos seus ligantes nas células do endotélio. E estimulam o movimento dirigido dos leucócitos, fazendo com que eles saiam do vaso (transmigração) e entrem no tecido.
Resultado: os leucócitos aderem ao endotélio, atravessam a parede do vaso e se acumulam no tecido infectado, formando um infiltrado inflamatório.
 E se não houver TNF suficiente?
Se o corpo não tiver TNF suficiente (por exemplo, por uso de remédios que bloqueiam essa citocina ou em camundongos sem o gene do TNF), a resposta inflamatória pode falhar.
Isso significa que o corpo pode não conseguir conter a infecção, pois os leucócitos não chegam ao local adequadamente.
Como o corpo mantém o fornecimento de leucócitos?
As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 também entram no sangue e vão até a medula óssea.
Lá, elas estimulam a produção de novos neutrófilos, junto com outras moléculas chamadas fatores estimuladores de colônia.
Assim, o corpo garante que mais leucócitos estejamdisponíveis para serem recrutados e repõe os que foram usados durante a inflamação.
INGESTA E KILLING DE MICRO-ORGANISMOS POR FAGOCITOS ATIVADOS 
Os neutrófilos e macrófagos recrutados para infecções realizam a fagocitose, englobando microrganismos em vesículas e os destruindo. Esse processo ativo e dependente de energia e precisa que as vesículas fagocíticas se fundam com lisossomos, paraque as partículas ingeridas sejam destruídas de forma isolada, protegendo o fagócito de danos. 
Neutrófilos e macrófagos reconhecem microrganismos por meio de receptores específicos, iniciando a fagocitose. Essa ligação ativa o processo de ingestão, formando uma vesícula chamada fagossomo. 
A opsonização, especialmente pela ligação de anticorpos IgG, facilita essa fagocitose. Além de destruir os microrganismos, os fagócitos apresentam peptídeos microbianos aos linfócitos T, iniciando a resposta imune adaptativa. 
Neutrófilos e macrófagos matam microrganismos fagocitados em fagolisossomos usando três mecanismos principais: 
Espécies reativas de oxigênio (ROS): Geradas por neutrófilos, atacam patógenos. 
Óxido nítrico (NO): por macrófagos, atua em conjunto com ROS para destruir microrganismos. 
Enzimas proteolíticas: Quebram proteínas dos patógenos. 
Além disso, neutrófilos formam armadilhas extracelulares (NETs) que aprisionam e matam microrganismos, embora a formação excessiva de NETs possa levar a doenças autoimunes.
ESTIMULAÇÀO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA 
A resposta imune inata estimula a adaptativa. Ativação dos linfócitos T e B requer dois sinais:
1-O antígeno 
2-Moléculas produzidas durante a rest imune inata, que garantem que a infecção apenas ocorra quando houver infecção real (ex; coestimuladores, citocinas e produtos do complemento 
Esses segundos sinais amplificam ou moldam a resposta adaptativa. A ativação das células T ativam macrófagos para eliminar microrganismos intracelulares e a inflamação os atrai para a infecção, enquanto a ativação do complemento promove a produção de anticorpos para combater patógenos extracelulares. 
ADJUVANTES 
Os adjuvantes são substâncias que precisam ser aplicadas junto com antígenos (especialmente os proteicos purificados) para gerar uma resposta imune mais forte, principalmente aquela que depende de células T.
Eles estimulam o sistema imune inato no local onde o antígeno foi aplicado, ajudando a:
Ativar células dendríticas (DCs)
Estimular a produção de citocinas
Fazer com que as DCs migrem para os linfonodos, onde ativam as células T
O que os adjuvantes fazem exatamente?
1. Aumentam a expressão de moléculas do MHC (sinal 1) — essas moléculas apresentam o antígeno às células T.
2. Aumentam a expressão de coestimuladores (sinal 2) — essenciais para ativar de verdade as células T.
3. Estimulação da produção de citocinas — ajudam na diferenciação e ativação das células T.
4. Ativam o inflamassomo — uma estrutura das células de defesa que participa na resposta inflamatória.
Adjuvantes experimentais:
Usados em pesquisas
Muitos são produtos de microrganismos, como micobactérias mortas e LPS (lipopolissacarídeo)
Esses produtos ativam TLRs (receptores do tipo Toll), estimulando a imunidade inata.
Adjuvantes usados em vacinas humanas:
O único usado de forma rotineira é o alúmen:
Feito de hidróxido ou fosfato de alumínio
Estimula o inflamassomo e melhora a resposta imune
MECANISMOS QUE LIMITAM AS RESPOSTAS IMUNES INATAS 
Embora a resposta inflamatória seja essencial para combater infecções, ela pode causar danos aos tecidos se não for bem controlada. Por isso, o corpo possui mecanismos reguladores que limitam a intensidade e a duração da inflamação, evitando doenças.
Principais mecanismos de controle da inflamação
1. IL-10 – A citocina que freia a inflamação
•Produzida por macrófagos, células dendríticas (DCs) e células T reguladoras (Treg).
•Inibe a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1, TNF e IL-12.
•É um exemplo de feedback negativo: quem a produz, também é inibido por ela.
•Deficiência no receptor de IL-10 pode causar doenças intestinais graves na infância.
2. IL-1RA – O antagonista da IL-1
•É um inibidor natural da IL-1, pois se liga ao mesmo receptor, mas sem ativá-lo.
•Produzido pelos fagócitos mononucleares.
•Ajuda a evitar inflamações excessivas, como nas articulações.
•Existe uma versão sintética usada no tratamento da artrite reumatoide.
3. Receptor “isca” da IL-1
•Tipo II de receptor de IL-1 que se liga à IL-1 sem ativar as células.
•Atua como um “falso receptor”, bloqueando a ação da IL-1 verdadeira.
4. Autofagia e controle da inflamação
•Genes relacionados à autofagia (processo de “limpeza celular”) ajudam a reduzir a produção de citocinas inflamatórias como IL-1 e IL-18.
•A autofagia pode estar ligada à regulação do inflamassomo e à produção de radicais livres.
5. Proteínas que bloqueiam sinais inflamatórios
•SOCS (Supressores da sinalização de citocinas):
•Inibem a via JAK-STAT, que ativa respostas inflamatórias.
•São induzidos por TLRs em macrófagos e DCs.
COMO A MÃE PASSA ANTICORPOS PARA O BEBÊ
Durante a gestação – Transferência placentária de anticorpos
Principal anticorpo envolvido: IgG
O único tipo de anticorpo que atravessa a placenta é a IgG (imunoglobulina G).
A transferência começa por volta da 13ª semana de gestação (início do segundo trimestre), mas se intensifica nas últimas semanas, especialmente no terceiro trimestre.
Como acontece a transferência placentária 
•A mãe é continuamente exposta a antígenos (como vírus e bactérias) ao longo da vida e produz IgG específicas contra esses patógenos.
•Essas IgGs ficam circulando no sangue materno.
•Células do sinciciotrofoblasto (barreira placentária) expressam receptores FcRn, especializados em captar moléculas de IgG.
•Esses recept se ligam ao IgG materno em ambiente ácido
•A IgG é internalizada por endocitose dentro da célula trofoblástica.
•Em seguida, é transportada em vesículas através da célula e liberada no lado fetal da placenta, onde o pH é mais neutro, promovendo o desprendimento da IgG do receptor.
Entrada no sangue fetal:
•A IgG liberada entra na circulação fetal, conferindo imunidade passiva ao bebê.
Importância clínica:
•Essa proteção é crucial nos primeiros 6 meses de vida, quando o bebê ainda não produz anticorpos suficientes por conta própria.
•A quantidade e o tipo de IgG transferida dependem da saúde da placenta, do tempo de gestação (prematuros recebem menos) e das infecções ou vacinas às quais a mãe foi exposta.
Durante a amamentação – Transferência pelo leite materno
Principal anticorpo envolvido: IgA secretora (IgA-s)
•O leite materno, especialmente o colostro (produzido nos primeiros dias após o parto), é rico em IgA secretora.
•Também contém IgM, IgG, células imunes, lisozimas, lactoferrina e outros fatores antimicrobianos.
Como a IgA chega ao leite
•A IgA secretora é produzida por plasmócitos localizados na mucosa intestinal e mamária da mãe.
•Essas células B produtoras de IgA migram para a glândula mamária durante a lactação, sob influência de hormônios como prolactina.
Transporte para o leite:
•A IgA-s é transportada pelas células da glândula mamária para dentro dos ductos e liberada no leite materno.
Função da IgA no bebê:
•Quando o bebê mama, a IgA atua localmente no intestino, revestindo a mucosa intestinal e neutralizando microrganismos antes que eles possam invadir o organismo.
•Diferente da IgG, a IgA não entra na corrente sanguínea do bebê, mas protege as mucosas (intestino, garganta, trato respiratório) contra infecções.