relatorio walesca

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UNIVERSIDADE NILTON LINS 
 
 
 
 
 
 
SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS 
TIREOIDIANOS T3 E T4 
 
FISIOLOGIA 
ADRIANA BENTES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Walesca Oliveira 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Manaus 
2023
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Introdução 
 
A biossíntese dos hormônios da tireóide depende do funcionamento normal de uma série de 
proteínas que são necessárias tanto para a captação de iodeto através da membrana basolateral 
dos tireócitos como para sua incorporação à proteína aceptora, a tireoglobulina (Tg), o que 
ocorre na superfície apical da célula folicular. O co-transportador sódio-iodeto (NIS) é 
responsável pela captação tireoideana de iodeto, a primeira etapa da biossíntese hormonal 
tireoideana. No polo apical dos tireócitos, o iodeto é transportado através da membrana celular 
pela pendrina (PDS) e subsequentemente incorporado à Tg, uma proteína de alto peso 
molecular secretada no lúmen folicular. A oxidação do iodeto e sua organificação parecem 
ocorrer principalmente na superfície apical da célula folicular, e estas reações são catalisadas 
pela tireoperoxidase (TPO) na presença de peróxido de hidrogênio. Assim, a organificação 
tireoideana do iodo depende da atividade TPO, a qual é modulada pelas concentrações de 
substrato (tireoglobulina e iodeto) e cofator (peróxido de hidrogênio). A enzima responsável pela 
geração de peróxido de hidrogênio associada à hormonogênese tireoideana é a NADPH oxidase 
(ThOx), que se encontra no polo apical dos tireócitos, é estimulada pela tireotrofina e inibida pelo 
iodo. Aparentemente, a geração de peróxido de hidrogênio é o passo limitante da biossíntese 
dos hormônios da tireóide em condições de suficiência de iodo. 
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1. Síntese da tireoglobulina 
 
A síntese de hormônios tireoideanos segue uma via metabólica que depende estreitamente da Tg, 
uma proteína que forma o colóide, substância contida no folículo tireoidiano e sítio de 
armazenagem de hormônios tireoidianos. A Tg é uma glicoproteína de 660 kDa codificada por um 
único gen de 270kb situado no cromossomo 8q24.21-8q24.23, apresentando 48 éxons separados 
por íntrons com tamanhos acima de 64 kb. A expressão é controlada pelo TSH tendo AMPc como 
segundo mensageiro intracelular que por sua vez regula os fatores de transcrição TTF-1, TTF-2 e 
Pax-8. Esses mesmos fatores de transcrição também controlam a síntese de TPO e também o 
receptor de TSH. Durante a síntese da Tg as cadeias nascentes formam interações dissulfeto com 
peso molecular de cerca de 2000kDa e em aproximadamente 15 minutos esses complexos se 
dissolvem e a Tg organiza-se em monômeros, os quais posteriormente dimerizam-se para 
homodímeros 19S e eventualmente tetrâmeros 27S, tornando-se capazes de sofrer extrusão para 
a luz do folículo. 
 
Um intervalo de tempo de cerca de 90 minutos existe entre a dimerização da molécula e sua 
chegada ao aparelho de Golgi, indicando que a dimerização per se não é suficiente para o 
processo de exportação. A dimerização é um processo mediado por chaperonas e atualmente 
conhece-se pelo menos sete chaperonas que atuam no enovelamento da Tg. A chaperona Bip 
associa-se à Tg nascente, intermediando a formação de pontes dissulfeto intracadeia. Outras 
chaperonas envolvidas são GRP170, GRP94, ERP72, ERP29, calnexina e calreticulina. O 
enovelamento requer uma grande quantidade de chaperonas: de fato, a razão Bip/Tg é de 
aproximadamente 10 moléculas de Bip para uma Tg, enquanto que a calreticulina e a calnexina 
ligam-se simultaneamente à molécula de Tg durante o enovelamento. 
 
Posteriormente, a Tg é direcionada para o complexo de Golgi, onde sofre glicação. Cerca de 10% 
do peso molecular da Tg deve-se a carboidratos, constituídos principalmente por duas unidades, 
uma contendo sobretudo N-acetilglicosamina e a outra mais complexa, sendo formada de várias 
cadeias de N-acetilglicosamina, galactose e fucose (uma hexose cuja fórmula química é 
C6H12O5), ou então moléculas de ácido siálico estendendo-se a partir dos terminais de manose. 
A interação mais comum de carboidratos na molécula de Tg ocorre entre a N-acetilglicosamina e 
um resíduo de asparagina. Além das cadeias de carboidratos, a Tg apresenta 60 pontes dissulfeto, 
fosfato (ligado às cadeias de polissacarídeos) nas formas de fosfoserina e fosfotirosina e, 
finalmente, sulfato, na forma de unidades de condroitina sulfato. Cada molécula de Tg humana 
consiste de uma sequência de 2748 resíduos de aminoácidos. Dessa quantidade, 2,4% (67 
resíduos) são moléculas de tirosina, sendo que normalmente não mais do que 25% dos resíduos 
de tirosina encontram-se iodados. 
 
Somente quatro resíduos de tirosina por molécula de Tg, as posições 5 (éxon 2), 1291 (éxon 18), 
2554 (éxon 44) e 2747 (éxon 48) estão envolvidas na hormonogênese, já que esses quatro 
resíduos de tirosina apresentam grande afinidade por iodo radioativo (I-24). Paralelamente a esses 
quatro resíduos hormonogênicos, existem outros sítios capazes de armazenar iodeto (I-), sendo 
que a afinidade desses resíduos varia consideravelmente em função de certos fatores, tais como 
grupos químicos vizinhos e constante de ionização.23 O aumento do grau de iodação pode 
modificar a estrutura espacial da Tg e alterar suas propriedades, conduzindo a novas formas 
moleculares (27S e 37S). O aumento da iodação de resíduos de tirosina na molécula de 
 
 
 
 
 
 
 
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Tg promove aumento da estabilidade da molécula, tornando-a resistente à proteólise. Esse efeito 
ocorre porque os resíduos de iodotirosil apresentam maior hidrofobicidade quando comparados 
com resíduos de tirosil. Dessa forma, a iodação da molécula de tirosina apresenta importantes 
efeitos de estereoespecificidade com impacto no desenvolvimento de novos epítopos 
autoimunogênicos, demonstraram que moléculas de Tg com altos níveis de iodação são mais 
imunogênicas quando comparadas com moléculas de Tg com reduzidos níveis de iodação. Após 
sofrer maturação, a Tg é extrudida para o lúmen folicular, onde irá compor a maior parte do colóide. 
 
A Tg pode encontrar-se em duas formas no colóide: na forma dimérica, solúvel (19S 660 kd) e seu 
respectivo tetrâmero; e na forma densa, insolúvel, a iodo-tireoglobulina (i-Tg), com concentração 
próxima de 600 mg/mL27. Cerca de 34% de toda a Tg presente na tireóide humana encontra-se 
na forma de i-Tg. A i-Tg é extremamente resistente à proteólise conduzida por enzimas 
tireoideanas, mas seu iodo pode ser liberado através de espécies reativas que promovem 
oxidação, geradas nas células tireoideanas. Na membrana apical do tireócito a Tg interage com 
diversas proteínas durante os processos de endocitose e exocitose, como, por exemplo, o receptor 
de asialoglicoproteína (ASGPR), megalina e proteína dissulfeto isomerase. O ASGPR transporta 
Tg recém sintetizada para o lúmen folicular. Foi proposto que o ASGPR sofre endocitose 
juntamente com o colóide, sendo posteriormente processado enzimaticamente no interior do 
tireócito. A porção da Tg que interage com o ASGPR ainda não está plenamente identificada. 
Embora exista muita informação sobre aspectos bioquímicos da molécula de Tg, Rivolta e 
Targovinik, destacam que muitas funções da Tg permanecem ainda não plenamente elucidadas 
em função do não conhecimento da sua estrutura espacial. 
 
2. Sequestro e transporte de iodeto 
 
Síntese de tireoglobulina pelo RER que produz e o Golgi que empacota Co-transporte de NA/I pelo 
sequestro e transporte de iodeto (alimento, corrente sanguínea, absorção pela célula) por uma 
proteína transmembrana esse iodeto é oxidado na região intracelular pela ação da enzima 
peroxidase, transportado pela pendrina – de transporte – para que o iodeto vá para o coloide lá 
uma molécula de tirosina desse iodeto sofre iodação (iodo + aa, que nesse caso é a tirosina) pela 
enzima peroxidase (catabolisa), endocitos e de coloide, digestão do coloide por enzimas 
lisossômicas, formação do T3, triiodotirosina, T4, tetraiodotirosina, DIT, diiodotirosina, e MIT, 
monoiodotirosina. 
 
O coloide tem vários átomos de iodoassociados as moléculas de tirosina, mas é a degradação 
que determina a formação dos Ts. O T3 é a mais reativa, de modo que na coloide só a T4. As com 
1 e 2 não são mandados para o meio intracelular, são degradados e reutilizados para futuramente 
formar T3 e T4. O T3 e T4 estimulam a célula a consumir mais oxigênio, aumente a síntese de 
proteína, aumenta a absorção de carboidratos pelo intestino, estimulam a lipólise, relacionado a 
síntese de colesterol. 
 
3. Ativação do iodeto e iodo (enzima tireoperoxidase) 
 
O iodo é o elemento essencial à biossíntese dos hormônios da tireóide. O iodeto proveniente da 
dieta é absorvido no trato gastrointestinal, sendo captado pela tireóide a partir da corrente 
sanguínea, através de um transportador específico existente na membrana basolateral dos 
tireócitos, o co-transportador sódio-iodeto (NIS, Na+/I- Symporter) (1,2). Em áreas de deficiência 
de iodo na dieta, ocorre diminuição do conteúdo de iodo intra-tireoideano e consequente 
diminuição da produção dos hormônios da tireóide, causando graus variados de hipotireoidismo e 
alta prevalência de bócio. Muitas vezes, a deficiência hormonal já existe no período intrauterino e 
permanece durante os primeiros meses ou anos de vida, podendo estar associada, em situações 
extremas, ao cretinismo. 
 
 
 
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O iodo entra na célula folicular tireóidea como iodeto, sendo transportado junto com o sódio por 
uma proteína transportadora de membrana - o NIS. O cDNA para o NIS foi clonado e codifica uma 
proteína transportadora clássica com treze domínios transmembrana (18). A atividade do NIS é 
eletrogênica e dependente do gradiente de Na+ gerado pela bomba Na+/K+ ATPase; a 
estequiometria do co transporte realizado pelo NIS é de 2 Na+: 1 I- (19). Como o interior da célula 
mantém um potencial elétrico negativo em relação ao interstício e à luz folicular, o iodeto é 
transportado para dentro da célula contra este potencial eletronegativo, mas a favor do gradiente 
eletroquímico gerado pelo Na+. Portanto, a atividade do NIS está intimamente relacionada à bomba 
Na+/K+ ATPase. Desta maneira, a captação de iodeto pela célula folicular ocorre por um 
mecanismo de transporte ativo secundário (2). O transporte de iodeto através do NIS é estimulado 
pelo hormônio adeno-hipofisário tireotrofina (TSH). Além da concentração sérica de TSH, o 
transporte de iodeto é também regulado pelo mecanismo de autorregulação do tireócitos, no qual 
a atividade do NIS varia inversamente com o conteúdo glandular de iodo (21). No interior celular, 
o iodeto se difunde, segundo gradiente eletroquímico, em direção ao espaço luminal. 
 
4. Iodação dos radicais tirosina da tireoglobulina 
 
A iodação dos resíduos de tirosina presentes na tireoglobulina é realizada por outra proteína, a 
tireoperoxidase. O peróxido de hidrogênio (H2O2) é essencial como oxidante na reação de 
oxidação do iodeto catalisada pela tireoperoxidase e, quando os níveis intracelulares de iodeto 
são suficientes, a geração de H2O2 passa a ser o passo limitante na biossíntese dos hormônios 
tireoideanos. A enzima responsável pela geração de peróxido de hidrogênio foi caracterizada em 
tireóides humanas e, posteriormente, clonada, tendo sido denominada oxidase tireóidea (ThOx ou 
DuOx). 
 
5. Endocitose de partes do coloide 
 
Os hormônios tireoidianos tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), produzidos pela glândula 
tireoide, são fundamentais para induzir o estímulo do consumo de O2 na maioria das 
células e auxiliar na regulação do metabolismo de carboidratos e lipídeos, bem como no 
desenvolvimento neuronal e no crescimento ósseo. Estudos recentes mostram a influência 
dos hormônios tireoidianos na resposta imunológica. As novas evidências estão correlacionadas 
às ações do T3 em células do sistema imune inato, especialmente os fagócitos, representados 
pelos neutrófilos e macrófagos, que são células especializadas na resposta imune contra 
bactérias. 
 
A síntese dos hormônios tireoidianos é conduzida no eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. Os 
neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo produzem hormônio liberador de tireotrofina 
(TRH), o qual estimula a síntese de hormônio estimulante da tireoide (TSH) pela hipófise 
anterior. O TSH atua na glândula tireoide junto a um aporte dietético suficiente de iodo, 
estimulando a produção de T3 e T4. O processo de síntese se inicia na membrana basolateral 
das células foliculares, com a ligação do TSH no seu receptor e com a captação do iodo 
pelo transportador I-/Na+. O iodo capturado por intermédio da proteína transportadora 
pendrina tem acesso à região do coloide no lúmen da célula no qual há predomínio da 
glicoproteína tireoglobulina (Tg). No coloide, o iodo é incorporado aos resíduos de tirosina da Tg, 
no processo denominado organificação do iodo e catalisado pela enzima tireoperoxidase (TPO) 
na presença de peróxido de hidrogênio (H2O2). A síntese de H2O2 ocorre na membrana 
apical da célula folicular pela NADPH oxidase. Ao final do processo de organificação, são 
produzidos os hormônios T3 e T4. A liberação dos hormônios é feita por meio da endocitose e da 
digestão lisossomal da tireoglobulina. 
 
 
 
 
 
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O transporte dos hormônios tireoidianos para o interior das células alvo é dependente, 
especialmente, dos transportadores de monocarboxilato (MCTs). Nas células, a conversão do 
T4, que origina o hormônio metabolicamente ativo T3, envolve uma série de reações 
enzimáticas mediadas pelas desiodinases 1 e 2. Os fagócitos são células alvo do T3 que 
possuem o transportador de membrana MCT10, bem como desiodinases citoplasmáticas 
que realizam a conversão de T4 em T3. Estudos demonstram que o aumento dos níveis 
circulantes de T3, como ocorre no hipertireoidismo, favorece a resposta pró-inflamatória dessas 
células. 
 
A morte bacteriana induzida tanto por neutrófilos quanto por macrófagos pode ser mediada 
por diversos mecanismos diferentes, sendo um deles a geração de espécies reativas de 
oxigênio (ROS) pelo sistema NADPH oxidase de membrana. Foi observado que o T3 amplifica 
a geração de ROS em fagócitos. Em pacientes com hipertireoidismo tratados com 
propiltiouracil, droga que bloqueia a iodação da Tg, foi observada uma redução na produção de 
ROS. Outro importante mecanismo de indução de morte bacteriana, realizado por neutrófilos, é o 
uso de proteínas antibacterianas alojadas em grânulos dentro da célula, a exemplo da 
mieloperoxidase. Estudos mostraram aumento da atividade de mieloperoxidase em animais Hiper 
tireóideos, bem como em neutrófilos tratados com T3 in vitro. Nos macrófagos, o T3 favorece 
a indução do fenótipo pró-inflamatório M1 e inibe polarização M2, que tem perfil antinflamatório. 
 
A ampliação da atividade microbicida de fagócitos está correlacionada com o aumento dos 
níveis intracelulares de T3. Dessa forma, quanto maior a atividade de desiodinases 
intracelulares, mais ampla será a quantidade de T3 disponível. Dados da literatura 
evidenciam que ratos com baixa atividade de desiodinases têm a morte bacteriana prejudicada 
após a infecção com Streptococcus pneumoniae. O iodeto que é produzido pela ação de 
desiodinases pode ser usado pelo sistema mieloperoxidase, juntamente com H2O2, para gerar 
hipoiodito, um composto tóxico que é capaz de matar bactérias. 
 
Os aspectos apontados evidenciam que os hormônios tireoidianos desempenham papel 
importante na defesa do hospedeiro contra infecção, por meio da modulação da função, 
especialmente, de células da resposta imune inata, a exemplo dos fagócitos. Estudos 
futuros dos mecanismos de sinalização molecular envolvidos nessa conversa cruzada entre 
os hormônios tireoidianos e o sistema imunológico podem favorecer odesenvolvimento de novas 
estratégias terapêuticas para melhorar a resposta imunológica. 
 
6. Função das vesiculas com lisossomos e formação de t3 e t4, mit, dit 
 
A ingestão diária de iodo varia entre 70 e 200 microgramas. O iodo é absorvido sob a forma salina, 
mas deve estar sob a forma iônica para formar iodo. Ele é absorvido no duodeno e vai ao sangue. 
As células foliculares captam iodeto e então, dentro da célula, ele sofre a ação da enzima 
peroxidase e transforma-se em iodo (Íon). A partir de então se associa a tirosina (que tem forma 
de anel benzênico) e forma a 3–monoiodotirosina (MIT). Quando mais uma molécula de iodo se 
liga, agora no carbono 5, temos a 3,5-diiodotirosina (DIT). 
 
MIT e DIT interagem e formam os hormônios tireoidianos da seguinte forma: 
 
• MIT + DIT → T3 (triiodotirosina) 
• DIT + DIT → T4 
 
 
 
 
 
 
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T3 e T4 são armazenados no folículo sob a forma de tireoglobulina. Na membrana apical da célula 
há microvilosidades que captam tireoglobulina por endocitose e a colocam para dentro da célula 
folicular. A partir de então, funde-se o endossoma com o lisossoma e este libera T3 e T4. 
No sangue, T3 e T4 são transportados por TBG (globulina que se liga à tiroxina) e por TBPA (pré-
albumina que se liga à tiroxina). O transportador se liga prefencialmente à T4 e o T3 circula, 
principalmente, livre. A facilidade maior de ligação com receptor ocorre com T3 pois ele está livre 
no plasma. T4 deve antes, se desligar do transportador e depois ligar-se ao receptor (tal processo 
é mais difícil). 
A conversão periférica de T4 em T3 ocorre principalmente nos rins por ação da enzima 5’ 
monodesiodase, mas também pode ocorrer no fígado, através 3’ monodesiodase, formando T3 
reverso cuja função biológica é desconhecida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Conclusão 
 
O profundo conhecimento relacionado à estrutura das proteínas envolvidas na síntese de 
hormônios tireoideanos pode trazer benefícios que envolvem a plena compreensão dos processos 
patológicos que acometem a glândula tireóide, tais como as tireoidites. De fato, o entendimento 
da bioquímica e da fisiologia da glândula tireóide nesse nível possibilitará maior clareza, por 
exemplo, sobre os processos que desencadeiam o ataque de imunocomplexos contra essas 
proteínas, condição esta presente em morbidades tais como a Doença de Graves. Além disso, 
estudos estruturais podem ser de suma importância no desenvolvimento de medicamentos cujo 
objetivo é tratar os distúrbios tireoideanos de modo mais preciso, eficaz e completo. 
 
 
 
 
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Bibliografia 
 
Vaisman M, Rosenthal D, Carvalho DP. Enzimas Envolvidas na organificação tireoideana do iodo. Arq 
Bras Endocrinol Metab. 2004;48:7-13. 
 
Moura EG, Rosenthal D, Carvalho-Guimarães DP. Thyroid peroxidase activity in human nodular goiters. 
Braz J Med Biol Res. 1989; 22:31-9. 
 
Uliana CV, Riccardi CS, Yamanaka H. Estudo do comportamento eletroquímico da enzima peroxidase na 
presença de peróxido de hidrogênio e ácido 5-aminossalicílico. Eclét Quím. 2008;33:57-62.