A2 GENÉTICA (citogenética, anomalias cromossômicas, erros inatos do metabolismo, farmacologia) (1)

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cromatina 
Material genético (DNA) descondensado, presente a interfase; 
ativo para síntese proteica 
Pode se apresentar em forma de Eucromatina ou 
Heterocromatina 
① : consiste em DNA ativo que pode 
realizar a transcrição 
② consiste em DNA bastante 
condensado, inativo e não pode transcrever os genes. 
CROMOSSOMOS 
▪ Trata-se de DNA em alto grau de condensação, adotando 
um formato de espiral. 
▪ presente durante a mitose e meiose; inativo para a síntese 
proteica, uma vez que a compactação (o dna torna-se um 
espiral) impossibilita a ação da enzima RNA polimerase 
 
Função: controlar as funções das células. e carregar as 
informações genéticas de um indivíduo, através dos genes. 
 
▪ As histonas aumentam a temperatura de fusão do DNA 
– dificulta a desnaturação, em que uma dupla hélice é 
transformada em fio simples. 
▪ Cada cromossomo é formado por centenas ou milhares de 
genes – quanto mais inicial no cariótipo, maior o 
cromossomo, maior quantidade de genes 
▪ A análise dos cromossomos é feita durante a metáfase 
(alinhamento na placa equatorial), por estarem em seu maior 
grau de condensação 
ESTRUTURA DO CROMOSSOMO 
 
 
▪ Também conhecido como constrição primária. 
▪ Permite dividir o cromossomo em braços – curto (p) e longo 
(q), os quais podem ter tamanhos diferentes a depender da 
posição do centrômero 
▪ Nele está presente o , uma estrutura à qual 
os microtúbulos do fuso mitótico ficam ancoradas e permite 
a segregação das cromátides na anáfase da mitose 
Regiões terminais (extremidade) em que não há 
genes, apenas repetições de nucleotídeos. Sua função é garantir 
a proteção – mantendo a integridade estrutural do cromossomo. 
 região separada por uma constrição 
secundária, que se relaciona com a formação do nucléolo na 
telófase (fase da mitose onde os cromossomos realizam a 
desespirilização) 
classificação dos cromossomos 
De acordo com a posição do centrômero 
 
 
 
 
 
Os cromossomos acrocêntricos (12,14,15,21 e 22) possuem 
pequenas e distintas massas de cromatina, conhecidas como 
satélites, conectas ao braço curto por hastes finas - as 
contrições secundárias. 
CARIÓTIPO HUMANO 
▪ Cariótipo: conjunto de cromossomos de uma célula 
▪ 46 cromossomos organizados em 23 pares (22 pares 
autossômicos + 1 par sexual), XY (homem) e XX (mulher) 
▪ Um cromossomo de cada par é de origem materna e outro 
do par de origem paterna 
 
CARIÓTIPO NORMAL (SEM ANOMALIAS) 
46. XX (mulher) 
46, XY (homem) 
 
Citogen tica 
METACÊNTRICO SUBMETACÊNTRICO ACROCÊNTRICO TELOCÊNTRICO 
P 
Q 
Centrômero 
posicionado 
no centro do 
cromossomo 
Centrômero 
deslocado 
para uma das 
extremidades; 
Cromossomo 
portador de uma 
esfera terminal 
(satélite), 
localizada na 
extremidade do 
braço curto 
Centrômero na 
região terminal. 
Espécie de pinça. 
Obs: não há no 
cariótipo humano 
Cromossomos 
1,3,16, 19 
e 20 
Cromossomos 
2,4,5,6,7,8,9,
10,11,12,17,
18 e X 
Cromossomos 
13,14,15, 
21,22 e Y 
▪ Nas células somáticas contemos o número de cromossomos 
da espécie 46 (Diploide – 2n) 
▪ Nas células germinativas contemos a metade da carga 
cromossômica, ou seja. 23 pares (Haploide – n) 
 
 
Os cromossomos são divididos em 7 grupos, distribuídos de acordo 
com o tamanho e morfologia – denominados com as letras de A 
a G 
 
▪ O maior cromossomo o 1 e o menor é o 21, o segundo menor 
é o 22 
▪ O cromossomo X tem tamanho intermediário e o cromossomo 
Y tem o mesmo tamanho do 22 
 
TÉCNICAS PARA OBSERVAR OS CROMOSSOMOS 
▪ O exame é realizado por meio da coleta do sangue 
▪ É utilizado uma substância que induz as células (linfócitos T) a 
se dividirem até chegar na fase da metáfase 
▪ Um agente bloqueador, a colchicina, é adicionada à cultura, 
impedindo a formação do fuso mitótico, interrompendo o ciclo 
celular na metástase 
 
 
Bandeamento cromossômico – banda g 
o Tripsina é utilizada para digerir parcialmente os 
cromossomos, permitindo identificar cada um dos nossos 
cromossomos, pois o padrão de bandas claras e escuras é 
único para cada cromossomo 
o Em seguida é utilizado o corante Giemsa 
o Bandas escuras (G+): rico em AT, genes poucos ativos, 
heterocromatina 
o Bandas claras (G-): rico em GC, genes muito ativos, 
eucromatina 
 
Fish (hibridização fluorescente in situ) 
o Uso de sondas de DNA marcada com corantes 
fluorescentes 
o É mais especifica que a analise por bandeamento G: 
especificar quaisquer anomalias no arranjo cromossômico, 
como regiões de microdeleções e rearranjos 
cromossomais. 
o Essa técnica pode ser usada para estudar os 
cromossomos de células em metáfase, mas seu principal 
uso é nas células em intérfase, quando anormalidades 
numéricas e algumas estruturais podem ser detectadas. 
 
CGH-ARRAY (Microarranho pré-natal) 
o Pode ser realizado em material de vilo corial ou líquido 
amniótico 
o É mais vantajoso que a Fish: enquanto a anterior investiga 
apenas um pedaço do cariótipo, a CGH investiga 
simultaneamente milhares de regiões no genoma humano 
o Indicado para pacientes com malformações 
congênitas, deficiência intelectual, atraso de 
desenvolvimento neuropsicomotor e autismo 
o É muito utilizado para pesquisar as variações genôminas 
células cancerosas. 
Alterações no tamanho, quantidade ou estrutura de um 
cromossomo podem gerar indivíduos com genótipos anômalos 
ou inviáveis a vida. 
 
 
 
GRUPO A 1,2,3 
São os maiores cromossomos. 1 e 3 metacêntrico.; 2 
submetacêntrico 
GRUPO B 4,5 
Grandes, submetacêntricos, com os dois braços muito 
diferentes em comprimento 
GRUPO C 6-12,X Tamanho médio, submetacêntricos 
GRUPO D 13-15 Tamanho médio, acrocêntricos com satélites. 
GRUPO E 16-18 
Pequenos. 16 é metacêntrico, 17 e 18 são 
submetacêntricos. 
GRUPO F 19,20 Pequenos, metacêntricos. 
GRUPO G 21,22,Y 
Pequenos, acrocêntricos, com satélites no 21 e 22, 
mas não no Y. 
As anomalias cromossômicas podem ser do tipo numérica, 
quando altera a quantidade de cromossomos e estruturais, 
quando altera a estrutura do cromossomo. 
numéricas 
① EUPLOIDIA 
▪ Alteração no número haploide de cromossomos, 
envolvendo todo o cariótipo 
▪ Incompatível com a vida: frequente em abortos 
espontâneos; os que nascem vivos não sobrevivem por 
muito tempo 
 
– 3n (69,XXX) 
 – 4n (92, XXX) 
 
 fecundação por dois espermatozoides 
 óvulo 2n, erro na meiose l e ll 
 
②ANEUPLOIDIA 
▪ Alteração no número de um ou mais cromossomos 
individuais 
▪ Ocorrem geralmente pela não-disjunção meiótica, ou seja, 
uma separação inadequada de um par de cromossomos 
– ligado à idade materna avançada 
 
 Quando falta um cromossomo de um dos pares. 
Há um cromossomo a menos no total do cariótipo. 
Ex.: Síndrome de Turner (45,X0) 
 
 Quando há um cromossomo a mais em um dos 
pares. Portanto um cromossomo a mais no cariótipo 
Ex.: Síndrome de Down, Patau, Edwards e Klinelferter 
Trissomia em cromossomos de 1-5 são incompatíveis com a vida 
 
MOSAICISMO 
▪ É definida pela presença de duas ou mais linhagens 
genéticas diferentes oriundas de um mesmo zigoto 
▪ O individuo apresenta um fenótipo intermediário, com dois 
fenótipos diferentes 
▪ Origina-se do erro de segregação cromossômica pós-
zigótica 
▪ Pode se apresentar de 3 maneiras: linhagens germinativas, 
linhagens somáticas ou em ambas 
 
Linhagens Germinativas 
o seletivamente através de mecanismos pós-zigóticos, 
ainda nas células germinativas 
o podendo ser herdadas pelos descendentes do indivíduo. 
o A maioria dos indivíduos é assintomática se eles 
possuem uma mutação de linhagem germinativa até 
que eles tenham crianças que sejam afetadas. 
Ex.: síndrome de Turner em seu padrão mosaico 
 
Linhagens Somáticas 
o Ocorre em células somáticas, responsáveis por 
formas tecidos e órgãos 
o Essas mutações não são transmitidas entre gerações 
Ex.: síndrome de Down, Patau, Edwards etc. na sua forma 
mosaico 
O mosaicismo também pode ser misto: afetar linhagens 
germinativas e somáticas ao mesmo tempo 
 
O câncer éum exemplo de mosaicismo: mutações em genes de supressão 
tumoral e oncogenes levam células saudáveis ao crescimento e a divisão 
desenfreada 
 
estruturais 
Anomalias cromossômicas 
① DELEÇÃO 
o Parte do cromossomo é perdida, não influenciando no 
número 
o Esse cromossomo, portanto, não apresenta todos os 
genes e afeta de forma considerável o indivíduo 
o As consequências clínicas vão depender do tamanho do 
segmento, número e função dos genes deletados 
Pode ser de dois tipos: Terminal e Intersticial 
 simples quebra num 
cromossomo seguida de uma 
“cicatrização” da extremidade 
quebrada 
 duas quebras, 
seguidas da reunião das 
extremidades quebradas 
 
Ex.: deleção do braço curto (p) do cromossomo 5 (Síndrome 
do Cri du Chat – 46,XX ou XY, del 5p 
 
CROMOSSOMOS EM ANEL 
o Caso particular de deleção: ocorre a deleção de ambos 
telômeros de um cromossomo, seguidas da fusão das 
extremidades rompidas dos braços 
o Não são mantidos por mais de uma geração 
o Dificuldades de divisão meiótica/mitótica 
o Associados a patologias – marcador cromossomico 
 
Isocromossomos 
o Um braço de um cromossomo está ausente e o braço 
restante se duplica. 
o São às vezes observados em algumas meninas com a 
Síndrome de Turner ou em células de tumor 
② INSERÇÃO 
Refere-se à inserção de grandes sequências em um cromossomo. 
Isto pode ocorrer devido a sobrecruzamento desigual durante 
a meiose. 
③ DUPLICAÇÃO 
o É a repetição anormal de um segmento cromossômico 
qualquer 
o Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva 
que a deleção. 
o podem originar-se por crossing over desigual ou por 
segregação anormal da meiose num portador de uma 
translocação ou inversão 
o Poucas síndromes conhecidas, pois a maioria das 
pequenas duplicações não tem efeito fenótipo 
 
④ INVERSÃO 
o Ocorre quando a ordem dos genes nos cromossomos está 
alterada, podendo ocasionar a produção de proteínas 
anormais. 
o Ligado a casos de aborto recorrente e infertilidade 
o Em alguns casos pessoas contendo inversões podem ter 
filhos com problemas graves, havendo deleção e duplicação 
de segmentos 
não inclui o 
centrômero, ambas as 
quebras ocorrem no mesmo 
braço 
o 
fragmento invertido 
inclui o centrômero 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Sobrecruzamento
https://pt.wikipedia.org/wiki/Meiose
 
⑤ 
o ocorre quando há a troca de segmentos 
cromossômicos entre cromossomos diferentes. 
o Ligado ao surgimento de leucemias 
 
 ocorre quando há troca entre 
os dois cromossomos não homólogos envolvidos; 
➢ Não há perda de genes: mutação balanceada 
➢ Geralmente sem efeito fenótipo no individuo, mas pode 
formar gametas danificados 
 
 ocorre quando um 
cromossomo transfere um fragmento, mas não recebe outro de 
volta 
➢ Há perda de genes: mutação não balanceada 
 
 fusão de dois 
cromossomos acrocêntricos pela região do centrômero com 
perda de seus braços curtos 
o Nesse caso, um cromossomo perde seu braço longo, e 
outro, seu braço curto. Após ocorrer a troca, dá-se 
origem a um cromossomo formado por braços longos e 
a outro formado por braços curtos 
 
 
Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) são doenças genéticas, 
hereditárias, que causam o mal funcionamento ou até mesmo a 
interrupção de alguma via metabólica. 
▪ Ocasionam alguma falha de síntese (anabolismo), degradação 
(catabolismo), armazenamento ou transporte de moléculas no 
organismo 
▪ A maioria das mutações causa perda ou deficiência de função 
do gene 
▪ Alteração genética do tipo Monogênica (Mendieliana), 
determinada por um único gene mutante 
▪ Existem mais de 500 tipos de EIM 
▪ São doenças radas: 1 a cada 2.500 nascidos vivos 
 
As manifestações clínicas podem ser decorrentes: 
o Do acúmulo do substrato de uma reação (A) 
o Da deficiência de produto dessa mesma reação (B) 
o Do acúmulo de uma substância originada de via 
metabólica alternativa (C) 
Sinais de alerta para eim 
✓ Déficit de crescimento 
✓ Vômitos 
✓ Organomegalia: aumento do tamanho do fiígado.. baço e 
linfonodos 
✓ Involução neurológica 
✓ Visceromegalias 
✓ Consanguinidade entre os genitores 
✓ Catarata (transparência do cristalino) ou Retinopatia 
(afeta os pequenos vasos da retina) 
✓ Acidose Metabólica e/ou Alcalose Respiratória 
✓ Hipoglicemia ou hiperglicemia 
✓ Hepatomegalia 
✓ Icterícia 
✓ Hiperamonemia 
✓ Letargia 
✓ Convulsões 
✓ Coma 
Padrão de herança 
▪ Indivíduos afetados serão apenas aqueles em homozigose 
recessiva (aa) 
▪ Heterozigotos serão portadores (Aa) 
▪ Para herdar a doença o afetado tem de receber um alelo 
mutante tanto do seu pai quanto da sua mae 
Heredograma: 
✓ Pais com fenótipos iguais dão origem a filhos com 
fenótipos diferentes 
✓ Os pais normais serão (Aa) e o filho afetado(a) será 
(aa) 
✓ Não deve haver discrepância na quantidade de homens 
e mulheres afetados 
 
 
 
▪ Mulheres afetadas são raras ou inexistentes 
▪ Homens afetados são filhos de homens normais (não há 
transmissão de pai para filho) 
▪ Proporção de filhos afetados é diferente da proporção de 
filhas afetadas 
▪ Casal formado por homem afetado e mulher normal tem 
descendência diferente de casal formado por homem 
normal e mulher afetada 
 
 
DIAGNÓSTICO 
▪ Triagem neonatal – Teste do pezinho: é obrigatório e 
gratuito, identifica algumas doenças do grupo, como a 
Fenilcetonúria 
▪ Teste de bochechinha: avalia mais de 130 erros inatos do 
metabolismo + 340 doenças 
▪ Testes ambulatoriais (bioquímicos) diversos que dosem 
substâncias importantes como glicose, eletrólitos, amônia, etc 
 
TRATAMENTO 
Os tratamentos para essas doenças consistem na regulação dos 
níveis metabólicos dessas substâncias. 
 
Usada no tratamento de doenças em que há produção 
enzimática insuficiente. Há a administração da enzima em 
déficit 
Ex: Doença de Gaucher e Mucopolissacaridoses 
 
 
Consiste na inserção no gene normal em células da medula osseia de 
pacientes: Para a deficiência da adenosina deamise, que é um defeito 
obteve-se a correção temporária da deficiência imunológica por meio 
da inserção do gene normal em células da medula óssea de pacientes. 
➢ ainda bastante limitada para outras doenças, 
 
 
Doenças do ciclo da ureia: remoção do metabólito tóxico 
(amônia) através da utilização de outro substrato 
(medicamento) que provoca um desvio da rota metabólica 
 
 
Tem como objetivo evitar o acúmulo de substrato ofensivo ou de 
algum precursor deste. Consiste na restrição de alimentos 
fontes do substrato problema. 
 
Ex.: Fenilcetonúria - afetados não se alimentam com alimentos 
que são fontes do aminoácido fenilalanina 
 
 
 
A farmacogenetica é uma área da ciência que investiga a 
relação entre a resposta e medicamentos, de acordo com a 
variabilidade genética de cada pessoa. 
➢ Atualmente, é prescrito um fármaco para cada dor 
ou para cada situação clínica e não para cada 
individuo. Dessa forma, a farmacologia leva em conta 
muitos mais clínica do que o individuo, levando a 
possíveis erros 
 
 
ETAPAS DA FARMACOCINÉTICA 
Os perfis de metabolização analisados na farmacogenetica: 
Metabolizadores Lentos 
Indivíduos que possuem dois alelos, não funcionais, resultando na 
deficiência da enzima e consequente acúmulo do medicamento no 
organismo. Essa deficiência aumenta a toxicidade do medicamento 
mesmo em doses baixas, justamente pela dificuldade do organismo 
em metabolizá-lo; 
Precisam de dos 
Metabolizadores Normais 
Indivíduos que possuem dois alelos funcionais, portanto 
metabolizam normalmente os medicamentos sem reações 
adversas causadas por origem genética; 
Metabolizadores Rápidos 
Indivíduos com duplicação de alelos funcionais, ou seja, mais cópias 
do gene, o que causa um aumento da velocidade de metabolização. 
Neste caso, o medicamento é metabolizado em uma velocidade 
acima do esperado, portanto não resulta no seu efeito 
terapêutico. 
Precisam de doses mais altas