Sistema Imune

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Sistema Imune
Neutrófilos: População mais abundante e o principal tipo celular nas reações inflamatórias.
Muito importante na imunidade inata, são atraídos por substancias químicas, processo chamado de quimiotaxia.
Seu núcleo segmentado lhe da flexibilidade para realizar a diapedese e chegar ao local de infecção. No tecido, eles reconhecem antígenos por meio de receptores PRRs que se ligam a PAMPs. 
Eles fagocitam os microrganismos e o degradam, em um fagolisossomo, e depois o liberam por exocitose.
Podem realizar opcionização e liberar NETs.
Linfócitos:
Linfócitos T: Amadurecem no timo e circulam no sangue. Populam os tecidos linfoides secundários. Possuem receptores TCRS altamente específicos, de modo que permite que os linfócitos T reconheçam antígenos específicos. Podem ser:
LT auxiliares CD4+: Coordenam a resposta imune, ativando outras células como LB e macrófagos, secretando citocinas. Se subdividem em:
Th1: Secreta IFNy, tem como alvo os macrófagos e atuam na defesa contra patógenos intracelulares, tendo papel na autoimunidade e na inflamação crônica.
Th2: Secreta IL-4/5/13, tem como alvo os eosinófilos e atuam na defesa contra helmintos, tendo papel na alergia.
Th17: Secreta IL-17/22, tem como alvo os neutrófilos e atuam na defesa contra patógenos extracelulares, tendo papel na autoimunidade.
 LT citotóxicos CD8+: Destroem células infectadas, células tumorais e células transplantadas, liberando substancias citotóxicas que induzem a apoptose das células-alvo.
LT reguladores: Regulam a resposta imune, prevenindo a autoimunidade e limitando a inflamação excessiva. Suprimem a atividade de outros LT.
LT de memória: Células de vida longa e ativadas por um antígeno específico, fornecendo imunidade de longa duração, permitindo resposta rápida em reinfecções.
Linfócitos B: Atuam no sistema imune adaptativo e possuem BCRs, imunoglobulinas que atuam como receptores, reconhecendo os antígenos diretamente, não necessitando de APCs.
Quando ativadas se diferenciam em plasmócitos e secretam anticorpos. A ativação pode ser auxiliada por Th, que liberam citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação dos LB. Algumas ainda se diferenciam em células de memória.
Os anticorpos podem se ligar a patógenos, impedindo que eles invadam as células do corpo. Também podem opsonizar e ativar o sistema complemento que leva a destruição do patógeno. Por fim, podem marcar células para destruição por NK, num processo chamado citotoxidade dependente de anticorpos (ADCC).
Linfócitos NK: Atuam na imunidade inata, fornecendo resposta rápida e inespecífica. Não possuem receptores específicos. Reconhecem as células infectadas por receptores ativadores e Inibidores: reconhecem o MHC de classe I de células saudáveis, se os receptores se ligarem a NK é inibida.
Ativadores: reconhecem moléculas de estresse ou alterações na superfície das células. Se os receptores se ligarem e não houver sinal de inibição, a NK é ativada.
Quando é ativado, libera grânulos citotóxicos que levam a célula-alvo a apoptose. Também produz citocinas que ativam outras células do sistema imune.
Monócitos: Participam do sistema imune inato, tem papel na vigilância e na resposta ativa contra infecções.
Circulam pela corrente sanguínea e são atraídas para sítios de infecção por quimiocinas. Realizam diapedese e passam por diferenciação por influência do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF). Nesse processo a célula se torna maior, com mais lisossomos e maior capacidade de fagocitose.
Agora chamados de macrófagos, essas células fazem fagocitose de patógenos e os degradam em peptídeos menores, que se ligam ao MHC de classe II, onde são apresentados aos linfócitos T. Também produzem citocinas que atraem outras células de defesa.
Monócitos clássicos: produzem mediadores inflamatórios, são fagocíticos e rapidamente recrutados para os sítios de infecção.
Monócitos não clássicos: recrutados para os tecidos após a infecção ou lesão e pode contribuir para o reparo. Algumas se arrastam pela superfície endotelial, no chamado patrulhamento.
Macrófagos: Participam do sistema imune inato. Se originam dos monócitos e sua principal função é a fagocitose e a produção de citocinas que coordenam a resposta imune, chamando reforços quando necessário. Podem se especializar em:
M1: destroem patógenos.
M2: reparam tecidos e controlam a inflamação.
Também atuam como APCs para os LT.
Eosinófilos: Atua na defesa contra infecções parasitárias e na mediação de reações alérgicas. Eles possuem grânulos citoplasmáticos repletos de enzimas, e quando ativados, liberam o conteúdo desses grânulos no ambiente extracelulares, direcionando-o para o alvo.
Eles se ligam a superfície dos parasitas e liberam substancias que danificam a cutícula dos helmintos, os levando a morte.
Atuam nas +reações alérgicas, liberando seus grânulos no local de inflamação, aumentando o dano tecidual e a inflamação.
Basófilos: Desempenham papel em reações alérgicas e inflamatórias. Possuem grânulos citoplasmáticos repletos de mediadores químicos, como a histamina, e quando ativados liberam seu conteúdo.
Atuam nas reações alérgicas imediatas por possuírem receptores de alta afinidade de IgE, quando o alérgeno se liga, a célula é ativada e libera mediadores químicos. Também atuam nas reações inflamatórias liberando mediadores que atraem outras células de defesa. 
Mastócitos: Principal célula efetora de hipersensibilidade imediata (alérgica). São derivadas da medula e residem nos tecidos adjacentes aos vasos sanguíneos. Expressam receptores Fc de alta afinidade para IgE, que quando ligados causa a liberação do conteúdo, além da sínese e secreção de outros mediadores neoformados. Levando a uma reação alérgica. Também atua na defesa contra parasitas.
A histamina que ele libera promove alterações nos vasos sanguíneos que causam inflamação.
Células Dencríticas (DCs): Iniciam as reações da defesa imune inata e apresentam antígenos para linfócitos T naive. Também produzem citocinas que modulam a resposta imune. 
São derivadas da medula óssea e residem em tecidos epiteliais e linfoides, são caracterizadas por finas projeções da membrana. Se subdividem em:
DC clássicas: atuam como APCs para os LT naive após a ativação e são importantes para iniciar respostas adaptativas.
DC plasmacitoides: produzem interferon do tipo I que atuam contra vírus
DC infamatória: produzem citocinas pró-inflamatórias
Defeitos na imunidade inata
Granuloma: Agregados de macrófagos e linfócitos T, normalmente com fibrose associada. É uma resposta crônica, em resposta a microrganismos persistentes ou que não são prontamente fagocitados.
Deficiência de adesão de leucócitos (LAD): Uma imunodeficiência causada pela expressão defeituosa de moléculas de adesão leucocitárias necessárias para o recrutamento de fagócitos e linfócitos para o tecido. 
A LAD-1 é causada por mutações no gene da proteína CD18.
A LAD-2 é causada por mutações no gene de um transportador de fucose envolvido na síntese de ligantes de leucócitos para selectinas.
Síndrome de Chédiak-Higashi: Uma imunodeficiência na qual os grânulos lisossomais dos leucócitos não funcionam normalmente. Afeta os fagócitos e as células NK, e causa suscetibilidade à infecção bacteriana.
Defeitos nos receptores Toll: Uma imunodeficiência associada a severas pneumonias bacterianas e infecções por herpesvírus recorrentes.
Órgãos linfoides
Primários: Medula Óssea e Timo, onde os linfócitos expressam os receptores antigênicos e alcançam a maturidade.
Secundários: Linfonodos, baço e mucosa. Locais onde a resposta dos linfócitos a antígenos é iniciada e desenvolvida.
Medula óssea: Geração de células sanguíneas circulantes e maturação de LB. Possui fatores estimuladores de colônia que estimulam a proliferação e maturação de células precursoras na medula óssea, produzidas por macrófagos e linfócitos T ag estimulados. Possui muitas células de memória e plasmócitos.
Timo: Possui corpúsculo de Hassal na região medular. Seu suprimento sanguíneo provém do hilo e possui vasos linfáticos eferentes mas nãoaferentes.
LT vai para o córtex e durante o amadurecimento migra para a medula, onde passa por seleção positiva.
Córtex: rico em linfócitos T - timocito.
Medula: Linfócitos mais esparsos, DCs e Macrófagos.
Células epiteliais corticais: dispersas pelo timo, produzem IL-7 que atuam no desenvolvimento de linfócitos T
Células epiteliais medulares tímicas: apresentação de autoantígenos para LT em desenvolvimento – seleção negativa e positiva.
Sistema linfático: Os vasos linfáticos coletam antígenos microbianos de suas portas de entrada e distribuem aos linfonodos.
Linfonodos: Pelos vasos linfáticos aferentes adentram com antígenos e se esvazia no seio subcapsular, local com muitos macrófagos. Tem importância na resposta imune adaptativo.
Centro germinativo (córtex):
Zona escura: paracórtex, LB em proliferação (centroblastos)
Zona clara: córtex, centrócitos, células que pararam de proliferar e estão sendo selecionadas para sobreviver e se diferenciar ainda mais. 	Presença de DCs.
Baço: Filtra o sangue e inicia a resposta imunológica de antígenos transportados via sangue.
Polpa vermelha: filtra o sangue
Polpa branca: parte imunológica.
Migração leucocitária
Homing leucocitário: Neutrófilos e monócitos migram para os sítios de infecção e lesão tecidual, causando inflamação.
Recirculação: Habilidade dos linfócitos de chegarem repetidamente aos órgãos linfoides secundários, residir transientemente nesses locais e retornarem ao sangue.
Inflamação: Serie de eventos celulares e vasculares para combater uma infecção ou dano tecidual.
Moléculas de adesão: Fazem a adesão de leucócitos circulantes às células endoteliais vasculares.
Selectinas: carboidrato, possui baixa afinidade e reduz a velocidade dos leucócitos circulantes. São ativadas por mediadores químicos liberados por tecidos lesados.
P-selectina: Endotélio, ativado por histamina ou trombina – liga a Sialil Lewis X em PSGL-1
E-selectina: endotélio, ativado por citocinas como INF – liga a Sialil Lewis X em glicoproteínas, neutrófilos, monócitos e CT.
L-selectina: neutrófilos, monócitos, CT de memória ou naive e CB naive – liga a Sialil Lewis X/PNAD em CD34, HEV e outros.
Integrinas: proteínas de superfície celular, ligação de alta afinidade com vários ligantes.
LFA1 - superfície das células - se liga no ICAM tipo 1 e 2
VLA4 - endotélio - VCAM1
As integrinas nos leucócitos se encontram com baixa afinidade, se um leucócito se aproxima do endotélio, as quimiocinas da superfície endotelial podem se ligar aos receptores de quimiocinas nos leucócitos. Isso ativa as integrinas e aumenta sua afinidade pelos seus ligantes.
Quimiocinas: atuam na adesão leucocitária, na migração dos leucócitos (quimiotaxia), no desenvolvimento dos órgãos linfoides e regulam o tráfego dos linfócitos através dos órgãos linfpides secundários.
Recrutamento de leucócitos:
1º Rolamento de leucócitos sobre o endotélio: macrófagos e DCs secretam TNF e IL-1 que estimulam a expressão de E-selectina. Mastócitos secretam histamina que estimula a P-selectina.
2º Marginação:
Ligantes para E- e P- selectinas se ligam às selectinas induzidas nas células endoteliais.
3º Aumento na afinidade das integrinas:
Ligação mais forte entre as integrinas dos leucócitos e seus ligantes na superfície celular mediado por quimiocinas.
4º Retenção estável dos leucócitos ao endotélio
5º Transmigração de leucócitos através do endotélio:
Rompimento transitório e reversível de VE-caderina que mantem as células endoteliais unidas.
Adesão de células naive:
1- A L-selectina se liga a PNAd causando uma adesão inicial fraca a vênula do endotélio
2- A LFA-1 se liga no ICAM1causando retenção estável na vênula do endotélio alto no linfonodo
3- O CCR7 seliga ao CCL19 ou CCL21 e ativa as integrinas e quimiocinese
4- Células T fazem contato com DC, após o reconhecimento a células T interrompe sua movimentação, permitindo a ativação da célula T
Saída de linfócitos:
1- célula T naive possui poucos receptores S1PR1
2- após ativação os receptores S1PR1 são bloqueados por vários dias - não deixa o linfonodo
3- as não ativadas voltam rapidamente a expressar (minutos ou horas)
4- O S1PR1 é reexpresso, podendo se ligar ao S1P e sair do linfonodo
Migração de célula B
1- Células B naive entram nos linfonodos através do HEV
2- Nos folículos, tornam-se ativadas e se diferenciam em células produtoras de anticorpos
3- Na medula óssea ou tecidos de mucosa se diferenciam em plasmócitos.
Imunidade Inata
Presente na pele e superfície de mucosas, por meio de componentes preexistentes e com resposta rápida.
Barreiras imunológicas inatas: Pele (secreções antimicrobianas- defensinas e catelecidinas); trato digestivo (enzimas, pH); trato respiratório (muco- mucinas, cílios); olhos (lágrimas); trato genito-urinário (urina; ácido lático, lisozimas).
Células linfoides inatas: Produzem citocinas similares as produzidas pelas células T, mas não possuem TCRs.
ILC1: Defesa contra microrganismos intracelulares
ILC2: Defesa contra parasitas helmintos e doenças alérgicas
ILC3: Defesa contra fungos e bactérias extracelulares.
PAMPs: Padrões moleculares associados a patógenos. EX: lipopolissacarídeos; ácido nucleico; proteínas e carboidratos.
Como microrganismos escapam do reconhecimento: Mascaramento de PAMPs; produção de proteínas inibidoras; inibição da fagocitose; destruição de componentes do sistema imune.
DAMPs: Padrões moleculares associados ao dano. EX: proteínas que deveriam estar intracelulares e que estão no meio extracelular.
Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRRs): Receptores de sinalização do sistema imune inato que reconhecem PAMPs e DAMPs. EX: Tolls.
Tolls (TLR): Família dos PRRs, expressos na superfície celular e nos endossomos. Reconhecem estruturas microbianas (endotoxina e RNA viral) e fazem transdução do sinal que leva à expressão de genes inflamatórios. Também respondem a moléculas que indicam dano celular.
Estão associados a vias de transdução de sinal promotoras de inflamação ou produção de Interferon do tipo I.
NODs (NLR): Família de receptores citosólicos que detectam DAMP e PAMP no citoplasma. Os três mais importantes são NOD-2, NOD-2, e NLRP-3.
Via STING: ativa o dsDNA (moléculas que detectam DNA de fita dupla) por meio do interferon tipo I, esta molécula presente no citosol ativa as vias de sinalização que iniciam respostas antimicrobianas.
Opsonização: ligações de opsoninas, como IgG ou complementos, às superfícies microbianas para tornar os microrganismos alvos para a fagocitose.
Sistema Complemento: Proteínas plasmáticas que trabalham na opsonização de microrganismos, promoção de recrutamento de fagócitos para os sítios de infecção e, em alguns casos, na destruição direta dos microrganismos. Podem ser ativados por:
Via clássica: Ativada pela ligação de anticorpos (IgG ou IgM) a antígenos, levando à ativação do complexo C1.
Via Alternativa: Ativada diretamente por superfícies patogênicas, sem necessidade de anticorpos, iniciando com a hidrólise espontânea de C3.
Via da Lectina: Ativada pela ligação de lectinas (como MBL) a carboidratos específicos na superfície de microrganismos, ativando proteases semelhantes ao C1.
Pacientes com deficiências em C3 são altamente suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes. Deficiencias de MAC (produto terminal da via clássica) aumento a suscetibilidade a bactérias do gênero Neisseria.
Inflamassoma: Complexos multiproteicos que se formam no citosol em resposta aos PAMPs e DAMPs citosólicos, cuja função é gerar IL-1b e IL-18.
Inflamação e cicatrização
Fase inflamatória: Inicio imediato após a lesão, faz ao homeostasia e a limpeza da ferida. Cria primeiro um coagulo formado de fibrina e plaquetas, libera mediadores inflamatórios que recrutam os neutrófilos que farão a fagocitose de microrganismos e detritos. Com a chegada dos macrófagos a fase seguinte começa.
Fase proliferativa: Faz a reconstrução do tecido. Fibroblastos se proliferam e produzem colágeno tipo III, formando o tecido de granulação (rico em fibroblastos, vasos novos e matriz extracelular), faz a angiogênese e começa a epitelização,onde queratinócitos migram para cobrir a ferida.
Fase de remodelamento: Fortalece e reorganiza o tecido cicatricial. Substitui o colágeno tipo II por tipo I, reduz a vascularização excessiva, contrai a ferida por meio de miofribloblastos.
Papel dos macrófagos: após a chegada dos neutrófilos, modulam a resposta inflamatória e promovem o reparo tecidual, realizando a transição de um ambiente inflamatório para um ambiente regenerativo através da mudança para o fenótipo M2.
Papel dos neutrófilos: Na fase inicial os neutrófilos realizam:
· Fagocitose de patógenos, removendo-os do local da lesão.
· Liberação de ROS que destroem os microrganismos
· Produção de NETs, que imobilizam e matam microrganismos.
Transição da inflamação para cicatriz: Transição ocorre após a apoptose de neutrófilos e a substituição por macrófafos M2, que secretam mediadores anti-inflamatórios e pró-regenerativos que vão interromper a inflamação.
Inflamação crônica: Pode ser causado pelo acúmulo excessivo de neutrófilos, o que prolonga a resposta inflamatória e prejudica a mudança de macrófagos M1 para M2. O ambiente gerado favorece danos teciduais contínuos. 
Captura e apresentação de antígenos
MHC: moléculas de ligação ao peptído, reconhecidas pelos LT. São herdados geneticamente e tem função no complexo de histocompatibilidade.
A bolsa de ligação de MHC é o local onde se encaixa o peptídeo para apresentação.
MHC classe 1 - Célula T CD8 - toda célula nucleada
MHC classe 2 - célula T CD4 - DC; macrofado; LB
Populações de DCs: 
Clássicas: indução de respostas de células T contra a maioria dos antígenos.
Plasmocitoides: Imunidade antiviral inata e indução de respostas de CT contra vírus.
Processamento de antígenos proteicos: MHC I: Os antígenos intracelulares são degradados em proteassomo, e os peptídeos resultantes são transportados para o retículo endoplasmático onde se ligam ao MHC de classe 1. MHC de classe 1 apresentam antígenos para linfócitos T CD8 que reconhece o antígeno e pode destruir a célula.
MHC II: o antígeno é fagocitado pela célula APC e são degradadas em vesículas endossomicas ou lisossomicas, e o peptídeo resultante se associa ao MHC de classe 2, que é transportado à superfície celular. MHC de classe 2 apresentam os antígenos para os linfócitos T CD4 que quando reconhece o antígeno ajuda na ativação de outras células do sistema imunológico.
LT naive reconhece esse antígeno via TCR, e com auxílio de sinais coestimuladores e citocinas, se diferencia em linfócitos efetores que pode se diferenciar em subtipos (Th1; Th2; Th17).
Falhas no processo: Se houver falha no MHC de classe I o LT CD8 não será ativado, causando infecções virais recorrentes ou câncer.
Se houver falha no MHC de classe II o LTCD4 não será ativado e terá infecções recorrentes de bactérias e fungos.
Algumas variantes do MHC estão associadas a doenças autoimunes pois podem apresentar antígenos próprios para os LT. 
+ MHC 1: maior resposta antiviral e contra tumores; 
- MHC 1: menos rejeição contra transplantes.
+ MHC 2: maior resposta a patógenos extracelulares; 
- MHC 2: tratamento de doença autoimune.
Reconhecimento de antígenos não proteicos: Feito por linfócitos B que reconhecem carboidratos, lipídios e A. nucleicos. 
As partes dos antígenos que são reconhecidos pelos anticorpos são chamadas de epítopos ou determinantes. A força com a qual uma superfície de ligação de antígeno se liga a um epítopo de um antígeno é chamada de afinidade de interação.
Repertório imunológico: coleção de clones distintos de linfócito. Onde cada linfócito reconhece um antígeno diferente.
Anticorpo: molécula glicoproteica que se liga a antígenos com alto grau de especificidade, os neutralizando. 
É constituído de duas cadeias pesadas e duas leves. A região N-terminal forma o sítio de ligação e as regiões C-terminais interagem com outras moléculas do sistema imune.
IgA - dimero
IgE, IgD e IgG - monomero
IgM - pentamero
Reação cruzada: anticorpo produzido contra um antígeno que pode ligar outros com estrutura parecida.
Anticorpos monoclonais: são específicos para um antígeno e é produzido por um hibridoma de célula B. 
Nessa técnica, um camundongo é imunizado com determinado antígeno, o que estimula os LB a produzirem anticorpos. Após isso, o baço é retirado e esses linfócitos são fundidos com células de mieloma, resultando em um hibridoma capaz de produzir anticorpos e de se multiplicar indefinidamente. Os hibridomas com um anticorpo específico são selecionas e clonados.
Terapia CAR-T: é um tipo de imunoterapia personalizada que utiliza os LT do próprio paciente e os reprograma para expressar receptores específicos (CARs) que conseguem identificar antígenos tumorais. Esses CARs utilizam da especificidade dos anticorpos com o poder citotóxico dos LT, permitindo que destruam as células tumorais mesmo sem apresentação via MHC.
Receptor de célula T
TCR: Reconhece antígenos peptídicos apresentados pelo MHC. É composto de uma cadeia a e uma cadeia b, cada com uma região variável e uma região constante.
O TCR reconhece o antígeno, mas é incapaz de transmitir, sozinho, sinais para a LT, ele necessita de um complexo de proteínas, denominado CD3 e proteínas ξ, que junto com o TCR formam o complexo TCR
Desenvolvimento do linfócito: Visa gerar o maior número possível de células com receptores de antígenos diversos (com um receptor em cada célula) e então preservar as células com receptores úteis.
Etapas:
1- Comprometimento (linhagem B ou T)
2- Proliferação por estimulo da IL-7
3- Expressão de receptores de antígeno Pré-B/T
4- Seleção positiva e negativa;
Seleção positiva: Processo onde os timócitos são testados para ver se conseguem reconhecer moléculas próprias de MHC. 
No córtex tímico, células epiteliais apresentam antígenos ligados ao MHC. Se o linfócito T reconhecer de maneira fraca ou moderada, ele sobrevive, se não reconhecer ele morre por apoptose.
Seleção negativa: Visa garantir que os linfócitos, que já passaram pela seleção positiva, não reconhecem os antígenos próprios de forma muito forte.
No córtex medular do timo, APCs mostram proteínas do próprio corpo, se o linfócito reconhecer fortemente esses antígenos, ele é eliminado por apoptose.
Produção de receptores diversos: Possuem regiões variáveis (V) e regiões constantes ©, entre elas existem segmentos gênicos de diversidade (D) e de junção (J).
Diversidade Combinatória: Diferentes combinações de segmentos VDJ em diferentes clones de linfócitos.
Diversidade Juncional: Alterações na sequência de nucleotídeos inseridas nas junções dos segmentos gênicos VDJ
Recombinação somática: As enzimas RAG-1 e RAG-2 reconhecem e cortam sequencias de RSS que flanqueiam os segmentos VDJ. Após o corte, outras enzimas ajudam a unir esses segmentos, gerando um gene funcional para BCR ou TCR.
Adição ou remoção aleatória de VDJ: É realizado por enzimas TdT. Por meio delas são gerados grande diversidade de receptores, aumentando a chance de reconhecer qualquer antígeno possível. Mas também é possível gerar receptores não funcionais e não reativos.
Papel da IL-7 na maturação dos linfócitos: 
Células B: atua na medula óssea e estimula a proliferação e sobrevivência dos precursores B durante o rearranjo do gene de cadeia pesada.
Células T: atua no timo e estimula a proliferação e progressão dos timocitos durantes os estágios iniciais de maturação.
Receptor de célula B
Maturação de LB: 
1- Rearranjo do locus de cadeia pesada da imunoglobulina (as que conseguiem produzir um funcional sobrevivem)
2- Sinais do complexo pré-BCR (células se multiplicam)
3- Exclusão alélica: só expressa o gene de um cromossomo.
4- Edição de receptor: se um LB imaturo reconhece fortemente antígenos próprios, ele tenta rearranjar de novo a cadeia leve.
LB expressando IgM: imatura
LB expressando IgM e IgD: célula madura
Seleção dos LB: São positivamente selecionados com base na expressão de receptores de antígenos completos, e não com relação à especificidade de reconhecimento.
Edição do receptor: LB imaturo se liga a um antígeno na medula óssea com elevada afinidade,pode reativar a enzima recombinase VDJ, fazendo recombinação da cadeia leve adicional.
Subpopulações de linfócitos B: 
Células B foliculares: linfonodos e folículos do baço.
Células B da zona marginal: margens dos folículos do baço.
Linfócitos B-1: órgãos linfoides e na cavidade peritoneal
Imunidade pelas células T
Respostas das Células T: LT imaturos reconhecem antígenos nos órgãos linfoides periféricos, o que inicia a proliferação das CT e a diferenciação delas em células efetoras e de memória.
Etapas:
1- Reconhecimento do antígeno: uma APC apresenta um antígeno para CT imatura via MHC.
2- Secreção de citocinas: a CT produz citocinas como a IL-2 ao mesmo tempo que expressa receptores para essas citocinas.
3- Proliferação: com a IL-2, a CT começa a se multiplicar.
4- Diferenciação: CT se especializam em efetoras e de memória.
5- Função
6- Eliminação: Maioria dos clones morre
Moléculas de adesão fortalecem a ligação das células T às APCs (LFA-1/ICAM). Moléculas coestimuladoras expressas nas APCs ligam-se aos receptores das CT (CD4; CD28/B7-1 e 2).
Coestimulador: agem em conjunto com a estimulação. APCs em repouso podem apresentar antígenos, mas não expressam coestimuladores e são incapazes de ativar CT imaturas.
Estimulatórios: CD28 e ICOS
Inibitórios: CTLA4 e PD1, inibem a resposta a alguns tumores e infecções virais crônicas.
Complexo TCR: TCR; CD3 e Y – fazem a transdução de sinal e atuam na ativação da CT
Moléculas de adesão: Reconhecem seus ligantes nas APC e estabilizam a ligação.
CD40 e CD40l: CD40 nas APCs e CD40l nas CT ativas. Ativa a APC e essas expressam mais coestimuladores B7 e secretam IL-2 que intensificam a diferenciação das CT.
Adjuvante: Substancia adicionada a uma vacina para potencializar a resposta imunológica ao antígeno. O adjuvante mais frequentemente usado é o hidróxido de alumínio. Eles ativam APC, induzem a expressão de coestimuladores na superfície das APC e a secretarem citocinas que ativam células T.
Apresentação cruzada: É quando uma APC (DC) apresenta um antígeno extracelular por meio do MHC I, ativando os LT CD8. Tem importância pois alguns vírus e tumores não infectam diretamente as APCs.
Vias de transdução de sinal: Importantes na criação de fármacos que previnem a rejeição de implantes, como a ciclosporina e a PIP3.
Expansão clonal: expansão de clones específicos para o antígeno, 1 ou 2 dias depois da ativação dos LT. 
Diferenciação de CT: Começa junto com a expansão clonal, surgem dentro de 3 ou 4 dias após a infecção; uma parte dos LT se diferenciam em células de memória de longa duração, são mantidos por IL-7 e IL-15.
As células T de memória central estão nos órgãos linfoides, com rápida expansão clonal depois de uma reexposição. 
Células T de memória efetora estão nas mucosas e tem resposta efetora rápida em reexposições.
Mecanismo efetor da Célula T
Funcionamento da Th1: Os macrófagos ingerem os microrganismos e se ligam a célula T CD4, as ativa por meio de T-bet; STAT4 e STAT1. Através do ligante-CD40 e da secreção de INF-y aumentam a habilidade de macrófagos em matar microrganismos. Fazendo com que os macrófagos ativados secretem citocinas como TNF, IL-1, L-12 e quimosinas e tenham expressão aumentada de MHC, coestimuladores B7 e produzam espécies reativas de oxigênio, oxido nítrico e aumento de enzimas lisossomas. Levando a formação de granulomas.
Funcionamento do Th2: induzida em infecção contra vermes ou parasitas - ativam GATA-3 e STAT6. Por meio da IL-4 eles estimulam os LB a produzirem IgE, que vão se ligar aos mastócitos e basófilos, liberando mediadores químicos, como a histamina, que vão gerar prurido e as lesões cutâneas. A Th2, por meio da IL-13, também estimula os eosinófilos que vão contribuir para a inflamação. IL-5 promove a ativação e recrutamento de eosinófilos, que liberam substancias toxicas causando inflamação e atuando no combate a helmintos.
As citocinas do Th2 inibem a ativação clássica e estimulam a alternativa.
Funcionamento do Th17: são ativados por RORyt e STAT3 - produz IL-22 e IL-17. Se desenvolvem em infecções envolvendo bactérias e fungos, induzem reações inflamatórias que destroem bactérias extracelulares e fungo. Sua principal função é estimular o recrutamento de neutrófilos e, em menor escala, os monócitos. A IL-17 estimula a produção de quimosinas que farão o recrutamento. A IL-22 ajuda a manter a integridade das barreiras epiteliais e pode promover a reparação do epitélio danificado;	Comment by Julia Satil Teixeira: 
Imunidade Humoral
Mediada por anticorpos que se ligam a microrganismos extracelulares e suas toxinas, que são neutralizadas ou são alvos para a eliminação.
Respostas T- dependente: CB folicular interage com antígeno proteico, apresenta para a célula T auxiliar que manda sinais (citocinas e CD40l) ativando a CB e gerando anticorpos de alta afinidade.
Resposta T-independente: CB1 e células B da zona marginal respondem a antígenos não proteicos e podem participar da resposta inata. Produzem principalmente IgM, anticorpos de baixa afinidade e possuem vida curta.
Tipos de respostas: 
Sinalização nas CB: Os LB específicos para um antígeno usam seus receptores de imunoglobulina ligados à membrana para reconhecer um antígeno diretamente, sem necessidade de processamento. O agrupamento dos receptores de membrana induzidos pelos antígenos dá origem a sinais bioquímicos que são transduzidos pelas moléculas de sinalização associadas ao receptor.
Papel dos sinais imunes inatos na imunidade humoral: CB expressam um receptor (CR2) para uma proteína do sistema complemento que fornece sinais para ativação das células. Produtos microbianos também ativam diretamente CB.
Mudança de Isótopo: CT auxiliares estimulam a progênie dos LB que expressam IgM e IgD para produzir anticorpos de diferentes isotipos de cadeias pesadas. Essa troca só muda a região constante e é feita pelo AID. As citocinas decidem qual isotipo será ativado. Esse processo ocorre somente em antígenos T-dependentes.
Funções:
IgM: ativação do complemento.
IgG: respostas de fagócitos dependentes de receptor Fc; ativação do complemento; imunidade neonatal. - INF
IgE: imunidade contra helmintos; degranulação dos mastócitos. – citocina e IL-4
IgA: imunidade da mucosa. – TGF-b
O mecanismo de troca de isotipo, chamado recombinação de troca, pega o éxon VDJ d cadeia pesada e move para a mesma adjacente a uma região C abaixo.
Complemento: Moléculas proteicas no plasma que se ativam na presença de patógenos, os marcando como alvos ou criando poros no plasma.
Os linfócitos B expressam receptores de complemento chamados Cr2 que vão reconhecer fragmentos de complemento, principalmente o C3D. Esse processo facilita a ativação da CB.
Ativação de CB: 
1- O antígeno é reconhecido pelo IgD e IgM que são BCRs da CB.
2- O antígeno proteico é internalizado, processado e apresentado.
3- Sinais adicionais (complemento e toll) ajudam na ativação da CB.
4- Proliferação e diferenciação da CB.
5- Comunicação com CT CD4
Os sinais que leva a ativação da CB são a secreção de citocinas e o CD40l
Maturação de afinidade: mecanismo que permite que uma mesma célula B com o mesmo receptor antigênico troque o tipo de anticorpo que ela produz de IgM para IgG, IgA ou IgE. Sem alterar o receptor, ainda reconhecendo o mesmo antígeno, apenas muda sua função biológica.
Regulação das respostas imunes humorais: As CB têm receptores capazes de se ligar a parte antigênica dos imune complexos. A parte Fc do anticorpo é reconhecida por um receptor chamado FcyRIIB, esse receptor manda sinais inibitórios, fazendo a CB parar de produzir mais anticorpos. Isso cria uma retroalimentação, o próprio anticorpo ligado ao antígeno diminui a produção de novos anticorpos. Isso evita o excesso da resposta imune e danos nos tecidos.
Vacinas conjugadas: liga o polissacarídeo a uma proteína para tornar o antígeno T-dependente, melhorando sua eficácia.
Tolerância imunológica
É a falta de resposta para antígenos.
Autoimunidade: falha na capacidade de discriminar entre os antígenos próprios e não próprios.Imunogênicos: antígenos que causam forte resposta imune.
Tolerogênicos: antígenos que fazem os linfócitos serem funcionalmente inativados oi mortos, resultando em tolerância.
Ignorância imunológica: linfócitos específicos para determinados antígenos não respondem de forma alguma, ignorando sua presença.
Tolerância central: em órgãos linfoides centrais. Os linfócitos auto-reativos são eliminados ou neutralizados logo no começo.
Tolerância periférica: em órgãos linfoides periféricos. Linfócitos auto-reativos que escapam da central são controlados.
Síndrome poliendócrina: falha na tolerância central. Ocorre mutação no gene AIRE impede que o time ensine os linfócitos a tolerar antígenos próprios, isso faz com que o corpo comece a atacar vários órgãos endócrinos.
Reações de hipersensibilidade
Tipo I: O alérgeno é apresentado para uma célula TCD4, que se diferencia em Th2 que produzem IL-4 e IL-5, essas citocinas ativam a Célula B que produz IgE que ativam mastócitos e eosinófilos que, em uma segunda exposição, vão degranular liberando histamina.
Fase imediata: mais intensa, muita vasodilatação, congestão.
Fase tardia: menos intensa, mais prolongado, muito infiltrado de eosinófilo, neutrófilo e CT.
Tipo II: Reação mediada por anticorpos, principalmente por igM mas também por IgG. Eles se ligam a alérgenos na matriz extracelular por meio do receptor Fc e por complemento.
Podem induzir inflamação por atrair e ativar os leucócitos, também ativam o sistema complemento. Também podem induzir a opsonização e fagocitose.
Por fim, pode haver resposta celulares anormais. Podem causar doença sem induzir diretamente o dano tecidual - doenças autoimunes.
Tipo III: Imunocomplexo (antígeno+anticorpo) são depositados na membrana de vasos os lesando
Tipo IV: Célula TCD4 ou TCD8 ativa macrófagos e causa inflamação mediada por citocinas ou lise direta da célula alvo. Gera doenças autoimunes ou respostas exageradas e persistentes a antígenos ambientais. É tardia, ocorre de 24 a 48h depois.
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