Catabolismo de Aminoácidos e Ciclo da Ureia

Prévia do material em texto

Catabolismo de Aminoácidos e Ciclo da Ureia
- Aminoácidos, diferente de glicose e ácidos graxos, não são armazenados, todas nossas proteínas são funcionais – a única coisa que existe é um Pool de Aminoácidos Transitório.
- O catabolismo de aminoácidos ocorre principalmente no jejum prolongado (ou exercício prolongado) e numa dieta rica em proteínas.
- Diariamente, reciclamos cerca de 400g de proteínas, nossas proteínas estão sendo constantemente degradadas e ressintetizadas – turnover proteico – essa renovação proteica causa catabolismo de aminoácidos. - cada proteína tem diferentes tempos de meia vida
Parâmetro para avaliação do metabolismo proteico – balanço nitrogenado – diferença entre a ingestão e excreção de nitrogênio. Pode ser Zero (ingestão e excreção = zero, balanço equilibrado), Negativo (ingestão menor que a excreção – ex: jejum, diabetes, câncer) ou Positivo (ingestão maior que excreção – ex: gestação, lactação, anabolismo muscular). 
Degradação intracelular de proteínas:
E células eucariotas há 2 mecanismos para a degradação proteica:
 	Mecanismo mais específico que ocorre dentro do lisossomo por enzimas lisossomais denominadas catepsinas. – principalmente usado para degradar proteínas de membrana e proteínas com tempo de meia vida longo e proteínas extracelulares.
 Processo mais generalizado, e é o que mais ocorre nas células eucariotas é a degradação proteica mediada por Ubiquitina (proteína pequena, muito conservada, que quando se liga a outras proteínas as direciona para a degradação. 
Quando uma proteína está associada à Ubiquitina, esta será direcionada para o Proteassoma, um complexo proteolítico responsável por clivar proteínas em aminoácidos, que podem ser utilizados para a síntese ou serão catabolizados.. – A Ubiquitina é liberada para posteriormente marcar outras proteínas. – ocorre no citoplasma de qualquer célula.
Catabolismo de aminoácidos:
A metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as seguintes etapas:
1 – Remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia.
2 – Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será degradado de maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
Pool Transitório de Aminoácidos – vindo de proteínas da dieta ou proteínas endógenas degradadas. 
Ou sintetiza outras proteínas, ou participa da Síntese de compostos não proteicos (como ácidos nucleicos e porfirinas), para a Síntese de proteínas endógenas, neurotransmissores, ou serão catabolizados, havendo a geração de uma cadeia carbônica denominada alfa-cetoácido, e seu amino participará do ciclo da ureia. O alfa-cetoácido pode participar de diferentes destinos (síntese de glicose, síntese de lipídio ou ciclo de KREBS).
Remoção do Grupo Amino de Aminoácidos
 A remoção do grupamento amino, inicialmente, se dá da passagem de um aminoácido para um alfa-cetoácido denominado alfa-cetoglutarato formando um glutamato – tais reações de transferência do grupamento amino do aminoácido para o alfa-cetetoácido (alfacetoglutarato) são catalisadas por Aminotransferases, que tem como grupo prostético piridoxal fosfato.
O Primeiro reservartório temporário de aminoácidos é o GLUTAMATO!!!!
Esse Glutamato pode participar de duas reações que formam os dois precursores do Ciclo da Ureia, necessário para a síntese de Ureia (Aspartato e Amonia).
Destino 1 – O glutamato (que armazenou o grupamento amino dos aminoácidos) pode ser desaminado pela glutamato desidrogenase (numa reação de oxirredução que pode usar NAD+ ou NADP+, gerando NADH ou NADPH) – esse glutamato desaminado liberará um grupamento Amônia – que participa do ciclo da ureia.
Destino 2 – O glutamato pode ser transaminado – Ele vai transferir seu grupamento Amino para o oxaloacetato formando Aspartato (com auxílio da enzima Aspartato Aminotransferase, que também pode ser chamada de transaminase ou Aminotransferase) e regenerando um Alfacetoglutarato (O alfacetoglutarato nada mais é que um Glutamato sem O grupamento Amino). 
O Segundo reservatório de Grupamento Amino é o ASPARTATO!!!
- A ureia é a forma de eliminação de nitrogênio na urina. A ureia possui dois grupamentos Amino vindos da Amonia e o Aspartato, ambos vindos do Glutamato.
Existem alguns aminoácidos que não transferem seu grupamento amino para o alfacetoglutarato, e necessitam de reações especiais, todavia, no final das contas, mesmo precisando de reações especiais, formarão glutamato e amônia. – A maioria participa da reação de transaminação, mas esses em questão não.
Ciclo da Ureia
A ureia é sintetizada no fígado em reações que ocorrem no citosol e na mitocôndria, num ciclo com características semelhantes às do ciclo de KREBS.
Sìntese de Ureia, passos:
1 – Condensação de Amônio (NH4) vindo do Glutamato com Bicarbonato, que forma um composto denominado carbamoil fosfato, numa reação catalisada pela enzima carbamoil fosfato sintetase. – reação que consome 2 ATPS. 
2 – O Carbamoil Fosfato será condensado com a Ornitina, formando Citrulina, numa reação catalisada pela enzima Ornitina-transcarbamoilase
*as reações até aqui ocorre na mitocôndria, a citrulina saírá da mitocôndria e sairá ao citosol para seguir a via*
3 – Citrulina se condensa ao Aspartato formando Arginino-Succinato pela enzima Arginino-Succinase Sintetase. – Consome 2 ATPS. 
4 – O Arginino-Succinato é clivado pela enzima Arginino-Succinato-Liase formando Arginina+Fumarato. 
5 – A Arginina será quebrada em Ureia + Ornitina pela enzima Argininase.
Dica: existem aminoácidos proteicos (que constituem proteínas) e aminoácidos não proteicos (que não fazem parte de proteínas).
A Arginina e Aspartato que participam do ciclo da ureia, são aminoácidos proteicos.
A Ornitina, Citrulina e Arginino-Succinato também são aminoácidos, todavia, são aminoácidos não proteicos.
Dica: Para sintetizar uma molécula de Ureia, há um gasto de 4 ATPS. Todavia, o balanço energética desta não é -4 no total, pois dentro da via será formado fumarato (na reação da Arginino-Succinato-Liase), que pode participar do Ciclo de KREBS e formar Malato, que formará oxaloacetato, na reação da Malato Desidrogenase, que produz 1 NADH, que gerará 3 ATPS na cadeia transportadora de elétrons.
Essa Comunicação de balanço energético entre o ciclo da Ureia e Ciclo de KREBS, mediada pelo fumarato, dará origem à Bicicleta de KREBS, ou Biciclo. 
Sendo assim, o balanço energético do ciclo da Ureia é -1 (gasto de 1 ATP, pois são gastos 4 ATP, mas são formados 3 a partir do fumarato).
Por que temos que excretar grupamentos amino na ureia¿
- A Amônia é um composto tóxico, pois ela em excesso vai consumir muito alfaceto-glutarato (que junto com ela formará glutamato), que faz parte do ciclo de KREBS (é um intermediário deste).
 O metabolismo no cérebro é predominantemente aeróbio, assim, dependendo do ciclo de KREBS. Uma falta de alfaceto-glutarato (por conta do excesso de amônia) pode reduzir a velocidade do ciclo de KREBS.
Os níveis altos de amônia, além de comprometerem o ciclo de KREBS (pelo consumo de alfaceto-glutarato), afetam os neurotransmissores glutamato e GABA.
- Prejuízos no ciclo da ureia, que causem o acúmulo de amônia, podem causar encéfalopatias, diminuição da atividade neuronal, edema cerebral (pelo acúmulo de glutamina, que é a forma de transporte de ureia dos tecidos, que é osmoticamente ativa e puxa água).
- A Amônia, que é tóxica (e necessária para a síntese de ureia no fígado), é transportada dos locais onde é produzida (tecidos onde é sintetizada) ao fígado pelo sangue através de seus carreadores, Alanina (do músculo) e Glutamina (dos demais tecidos), suas formas de transporte do grupamento Amino dos tecidos ao fígado.
Glutamina
- A Glutamina é formada pela condensação deum Glutamato com mais uma Amônia, pela enzima Glutamina Sintase.
- Quando a Glutamina chega ao fígado, carreando a Amônia, é quebrada em Glutamato + Amônia (que participará do ciclo da Ureia) pela enzima Glutaminase. 
Alanina
- No caso da Alanina, que também tem ação de transportar a Amônia, mas no caso, do músculo ao fígado. 
- No músculo, há aminoácidos sendo degradados e gerando Amônia que é tóxica, e se condensará a Alfacetoglutarato e formará Glutamato, que precisa chegar ao fígado, mas ainda está no músculo.
- O glutamato não consegue sair do músculo, então ele transfere sua Amônia (que ele recebeu dos aminoácidos) para o Piruvato, que quando somado a essa amônia, formará Alanina.
- A Alanina consegue sair do músculo e chegar ao fígado, e uma vez no fígado, transferirá sua Amônia (virando piruvato denovo, numa reação de transaminação realizada pela enzima Alanina-Amino-Transferase) a um Alfacetoglutarato, que formará Glutamato.
- Esse glutamato formado dará origem a Amônia + Aspartato, que são os precursores da Ureia. 
- O piruvato que foi formado no fígado (com a transaminação da Alanina) poderá se converter a oxaloacetato e participar da gliconeogênese).
Toxicidade da Amônia
- Deficiência no ciclo da ureia (em qualquer uma de suas enzimas) causará acúmulo de amônia, que será tóxica.
- O mecanismo de toxicidade da Amônia se dá pelo consumo de Alfacetoglutarato, reduzindo a velocidade do ciclo de KREBS, prejudicando a formação de ATP em especial no cérebro. Ela também diminui a atividade neuronal, por prejudicar a formação dos neurotransmissores Glutamato e GABA.
Regulação do Ciclo da Ureia
 O ciclo da Ureia pode ocorrer tanto no estado de Jejum prolongado (e exercício prolongado) quanto no alimentado.
Jejum: Catabolismo de aminoácidos para a formação de glicose, que descartará o grupamento amino do aminoácido na forma de Ureia.
Estado Alimentado com dieta rica em proteínas: Se comemos muita proteína, sem que esta seja necessária para reposição muscular, o nitrogênio será excretado na forma de ureia.
Regulado pela molécula N-Acetil-Glutamato, que é efetor alostérico positivo da enzima Carbamoil-Fosfato-Sintase (enzima que condensa o bicarbonato + amônia para gerar Carbamoil Fosfato).
No Jejum, há muito Acetil (pois há quebra de ácido graxo que gera Acetil-CoA), e muito Glutamato (pois há muita quebra de aminoácidos), tendo assim muito N-Acetil-Glutamato, tendo assim muito Carbamoil-Fosfato, tendo assim um ciclo da ureia girando rapidamente.
Destinos e Vias de Metabolização do Alfa-cetoácido (cadeia carbonada do aminoácido, após retirado o grupamento Amina).
 Os 20 aminoácidos que compoem as proteínas, ao serem desaminados e formarem Alfa-cetoácidos, serão metabolizados e convertidos em 6 diferentes compostos (6 destinos da cadeia carbonada dos aminoácidos):
Piruvato, Alfacetoglutarato, Succinil-CoA, Fumarato ou Oxaloacetato. 
Esses 6 compostos podem seguir por vias diferentes de acordo com o tecido em questão e da
Ex: Os alfacetoácidos formados a partir de uma dieta rica em proteínas, no estado alimentado, gerarão um desses 6 intermediários, que seguirão para a síntese de lipídios.
Já no Jejum, ou exercício prolongado, esses alfa-cetoácidos seguirão para a gliconeogênese.
Sendo assim, esses aminoácidos quando degradados, seus esqueletos carbonados podem participar de diferentes vias, que irão permitir classificá-los (de acordo com o destino de seus alfa-cetoácidos) em 3 grupos: Aminoácidos Glicogênicos, Aminoácidos Cetogênicos e Aminoácidos Glicocetogênicos.
Aminoácidos Glicogênicos: Aminoácidos capazes, quando metabolizados, de formar intermediários que possibilitam a síntese de glicose. – Aminoácidos glicogênicos: Todos que podem dar origem a intermediários do ciclo de KREBS capazes de regenerar Oxaloacetato, ou que dão origem a Piruvato. – Oxaloacetato participa da Gliconeogênese. 
Aminoácidos Cetogênicos: Aqueles cujas cadeias carbonadas dão origem a Acetil-CoA, que pode dar origem a corpos cetônicos. – há dois exclusivamente cetogênicos apenas: Leucina e Lisina. – só conseguem converter seus alfa-cetoácidos em Acetil-CoA.
Aminoácidos Glicocetogênicos: – seus alfa-cetoácidos podem gerar Acetil-CoA e outros intermediários capazes de participar da gliconeogênese (qualquer um que possa dar origem a oxaloacetato no ciclo de KREBS). Ex: Isoleucina, Fenilalanina, Treonina, Triptofano e Tirosina.
Grupo 1 – Aminoácidos que são convertidos, direta ou indiretamente, em Piruvato – Alanina, Cisteína, Glicina, Serina, Treonina e Triptofano. 
	Grupo 2 – Aminoácidos que são convertidos a Oxaloacetato – Asparagina e Aspartato
Grupo 3 – Aminoácidos Capazes de formar Fumarato – Aspartato, Fenilalanina e Tirosina.
	Grupo 4 – Aminoácidos Capazes de formar Succinil-CoA – Treonina, Valina, Metionina e Isoleucina. – Geram propionil-CoA para depois gerar Succnil-CoA.
	Grupo 5 – Aminoácidos que são convertidos a Alfa-cetoglutarato – Glicina, Glutamina, Prolina, Arginina e Histamina.
	Grupo 6 – Aminoácidos que são convertidos a Acetil-CoA – Fenilalanina, Tirosina, Triptofano, Lisina, Isoleucina, Treonina e Leucina.