14 CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS E CICLO DA URÉIA

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CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS E CICLO DA URÉIA:
Visão geral sobre o catabolismo de aminoácidos:
· Situações metabólicas associadas ao maior catabolismo de aminoácidos:
1. Durante jejum prolongado ou diabetes mellitus não controlada, quando os carboidratos não estão disponíveis ou não são adequadamente utilizados, nesse caso as proteínas do organismo podem ser catabolisadas. 
2. Quando uma dieta é rica em proteínas e com baixo teor de carboidratos, os aminoácidos ingeridos além da necessidade de síntese de proteínas corporais são catabolisados. Não há estoque de aminoácidos no organismo. 
3. Durante a síntese e degradação de proteínas celulares (processo de renovação ou turn-over de proteínas) alguns aminoácidos são liberados e podem sofrer oxidação se eles não forem necessários para a síntese de outras proteínas. 
· O glucagon (hormônio aumentado em situações de jejum prolongado), está associado a uma maior captação de aminoácidos pelo tecido hepático.
· Esses aminoácidos vão sofrer um catabolismo e originar um esqueleto carbonato, que será destinado para a geração de glicose pela gliconeogênese sob estímulo do glucagon. Tem-se também a liberação do grupamento amina que capta um próton e fica na forma de íon amônio, originando a síntese da uréia no fígado. 
Catabolismo de aminoácidos nos mamíferos
· Os aminoácidos são provenientes do turn-over de proteínas intracelulares, bem como de proteínas da dieta.
· Como todos aminoácidos contém grupo amino, as vias para a degradação dos aminoácidos incluem uma etapa na qual o grupo alfa-amino é separado do esqueleto de carbono e vai ser desviado para as vias do metabolismo do grupo amino.
· Tem-se a síntese de carbamoil-fosfato, que é um substrato para o ciclo da ureia. 
· A ureia é a principal forma de excreção do nitrogênio. 
· Os esqueletos de carbono vão originar intermediários do Ciclo de Krebs que vão ser precursores para a síntese de glicose pela gliconeogênese. 
Catabolismo dos grupos amino
· Principais reações do catabolismo dos grupos amino: 
· Os aminoácidos obtidos de proteínas da dieta são a origem da maioria dos grupos amino que vão sofrer metabolismo a nível hepático. 
· O primeiro passo no catabolismo da maioria dos aminoácidos é a transferência de seus grupos alfa-amino desses aminoácidos para o alfa-cetoglutarato em uma reação que vai gerar glutamato e o alfa-cetoácido derivado de aminoácido original → reação de transaminação. 
· O glutamato gerado nessa reação de transaminação vai sofrer uma desaminação gerando alfa-cetoglutarato e liberando íon amônio, que é precursor para a síntese da uréia. 
· O íon amônio também pode ser obtido por desaminação do aminoácido glutamina. A glutamina ingressa nos hepatócitos sendo proveniente de alguns tecidos como músculos e intestino, ela se constitui em uma forma não tóxica de transporte de amônia pelo sangue. 
· No hepatócito tem-se também um grande ingresso de alanina proveniente do músculo. Essa alanina sofre reação de transaminação gerando piruvato e glutamato.
· Parte da amônia gerada no metabolismo hepático de aminoácidos é reciclada e usada em vias biossintéticas. 
· O excesso de amônia é convertido em uréia para excreção. 
· O excesso de amônia produzida em tecidos extra-hepáticos é enviada ao fígado para a conversão em uréia. 
Reação de transaminação
· As reações de transaminação sempre ocorrem de forma que um determinado aminoácido vai transferir o seu grupamento amino para o alfa-cetoglutarato, gerando glutamato e alfa-cetoácido correspondente àquele aminoácido que sofreu a transaminação. 
· As reações de transaminação são catalisadas por enzimas chamadas de transaminases ou aminotransferases. Essas enzimas requerem piridoxal fosfato para terem sua plena atividade. 
· O piridoxal fosfato está firmemente ligado à cadeia proteica dessas enzimas, sendo considerado um grupo prostético. 
· As duas principais aminotransferases presentes no organismo, são as aminotransferases que utilizam alanina e aspartato como substratos.
· alanina aminotransferase (ALT) = transaminase glutâmico pirúvica (TGP).
· aspartato aminotransferase (AST) = transaminase glutâmico oxalacética (TGO). 
· A reações catalisadas por essas enzimas são reações reversíveis. 
Reação catalisada pela glutamato desidrogenase
· A enzima glutamato desidrogenase catalisa a conversão de glutamato em alfa-cetoglutarato com liberação de íon amônio. 
· A enzima glutamato desidrogenase pode utilizar NAD ou NADP como coenzima. 
· O NAD, quando reduzido, é reduzido a NADH e se ela utilizar NADP vai ser produzido NADPH. 
· Essa reação tem como produto final o alfa-cetoglutarato
· Então vai estar gerando um composto que pode ser utilizado no Ciclo de Krebs
· Quando o hepatócito necessita de combustível para o Ciclo de Krebs, essa reação será estimulada, tornando o alfa-cetoglutarato disponível para geração de energia. 
· Enzima estimulada por ADP e inibida por GTP. 
· Desaminação oxidativa catalisada pela glutamato desidrogenase.
Transporte de amônia na forma de glutamina
· A partir do glutamato podemos ter a síntese de glutamina, por ação da enzima glutamina sintetase. 
· A glutamina se constitui numa importante forma de transporte de amônia na circulação sanguínea. Isso é importante porque a amônia é muito tóxica para tecidos animais, portanto os níveis no sangue devem ser regulados. 
· A maior parte dessa amônia tóxica vai gerar glutamina nos tecidos extra hepáticos, como músculo. 
· A glutamina portanto transporta a amônia desses tecidos de uma forma não tóxica até o fígado e no fígado ela sofre ação da enzima glutaminase, que converte glutamina em glutamato e liberando íon amônio, que é precursor para a síntese de uréia. 
Ciclo da glicose-alanina
· Ocorre transporte de nitrogênio do músculo para o fígado sob forma do aminoácido alanina.
· A alanina nos hepatócitos sofre transaminação produzindo piruvato, por ação da enzima alanina-aminotransferase
· O piruvato vai ser substrato para o fígado produzir glicose pela gliconeogênese. 
· A glicose resultante volta aos músculos, onde pode sofrer glicólise gerando piruvato, que pode sofrer um novo ciclo de geração de alanina → ciclo da glicose-alanina.
 
Ciclo da uréia
· Acontece no fígado. 
· Para a produção da uréia é necessário inicialmente a formação de carbamoil fosfato, que é formado pela ação da enzima carbamoil fosfato sintetase 1, que converte o íon amônio proveniente da desaminação do glutamato ou da desaminação da glutamina, em carbamoil fosfato. 
· O íon amônio que é substrato dessa reação corresponde ao primeiro nitrogênio que vai gerar a uréia (destacado em azul). 
· Essa reação que gera o carbamoil fosfato ocorre com gasto de ATP e tem o ânion bicarbonato como fonte de carbono e ocorre na matriz mitocondrial.
· O ciclo da uréia inicia na mitocôndria, uma vez que o carbamoil fosfato é gerado na mitocôndria e vai reagir com a ornitina formando citrulina em uma primeira reação. 
· A citrulina sai da mitocôndria, vai para o citosol onde acontece as três etapas seguintes do ciclo da uréia: 
1. A citrulina é convertida em arginino-succinato, em uma reação que requer ATP, e que tem como intermediário o citrulil-AMP. Nessa reação entra o segundo nitrogênio que vai originar a molécula da uréia (destacado em verde). Esse segundo N é doado pelo aspartato. Observando a figura onde aparece a mitocôndria, é possível ver que o aspartato é produzido por ação da enzima aspartato-aminotransferase, tendo glutamato como doador do grupo amino para o oxaloacetato. 
2. Depois de formar o arginino-succinato, esta molécula vai ser clivada formando a arginina e fumarato.
3. Na última etapa do ciclo, a arginina é clivada pela enzima arginase, produzindo uréia e ornitina. A ornitina é transportada para a mitocôndria para iniciar outra volta do ciclo da uréia. 
· O primeiro grupo amino introduzido na molécula da uréia é proveniente da desaminação do glutamato, enquanto o segundo grupo amino é transferido a partir do aspartato. Este é formado por transaminação do glutamatopelo oxaloacetato, em reação catalisada pela aspartato aminotransferase.
Relação entre o ciclo da uréia e o ciclo de Krebs (bicicleta de Krebs)
· O fumarato produzido no citosol no ciclo da uréia pode ser convertido em malato citosólico (por ação da enzima fumarase citosólica), que ingressa na mitocôndria por um transportador e na mitocôndria o malato ingressa no ciclo de Krebs. 
· O oxaloacetato (intermediário do ciclo de Krebs) pode ser convertido em aspartato por reação de transaminação e este aspartato produzido sai da mitocôndria e pode ser usado no ciclo da uréia. 
Regulação da carbamoil fosfato sintetase I
· A enzima carbamoil fosfato sintetase I sofre estimulação alostérica pelo N-acetilglutamato, que é produzido pela enzima N-acetilglutamato-sintase, que é uma enzima estimulada pela arginina. 
· Então sempre que houver uma alta concentração de arginina, terá um aumento de N-acetilglutamato que por sua vez vai estimular a produção de carbamoil fosfato. 
· A velocidade da produção de uréia pelo ciclo da uréia no fígado está correlacionada com a concentração/disponibilidade do substrato N-acetilglutamato que estimula a produção de carbamoil fosfato.
· Um aumento na síntese da uréia é necessária quando aumenta a degradação de aminoácidos produzindo um excesso de nitrogênio que deve ser excretado. 
Destino dos esqueletos de carbono dos aminoácidos
· O catabolismo de aminoácidos os converte em intermediários do ciclo de Krebs ou em seus precursores. 
· Existem dois tipos de aminoácidos: 
· Aminoácidos glicogênicos (rosa): são aqueles cujo catabolismo produz piruvato ou um dos intermediários do ciclo de Krebs (alfa-cetoglutarato, succinilCoA, fumarato ou oxaloacetato). 
· Os esqueletos carbonados dos aminoácidos glicogênicos são usados para a gliconeogênese hepática (síntese de glicose)
· Aminoácidos cetogênicos (azul): são aqueles cujo catabolismo produz acetoacetato ou um de seus precursores (acetilCoA ou acetoacetilCoA). 
· Leucina e lisina são aminoácidos exclusivamente cetogênicos, enquanto que outros aminoácidos podem ser ou cetogênicos ou glicogênicos e outros aminoácidos são exclusivamente glicogênicos.