Sistema_Hematopoietico_Fisiologia (3)

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SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
Formação e Fisiologia das Células Sanguíneas
Material Didático para Curso de Medicina
Baseado em: Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica e artigos científicos atualizados
Data: November de 2025
ÍNDICE
1. Introdução ao Sistema Hematopoiético
2. Definição e Conceitos Fundamentais
3. Fases do Desenvolvimento Hematopoiético
4. Localização da Hematopoiese
5. Célula-Tronco Hematopoiética Pluripotente (HSCP)
6. Fisiologia das Linhagens Celulares
7. Eritropoiese (Formação de Eritrócitos)
8. Leukopoiese (Formação de Leucócitos)
9. Megacariopoiese (Formação de Plaquetas)
10. Fatores Reguladores da Hematopoiese
11. Eritropoetina (EPO) - Mecanismo de Regulação
12. Outros Fatores de Crescimento Hematopoiéticos
13. Microambiente Hematopoiético (Nicho)
14. Nutrientes Essenciais para Hematopoiese
15. Aplicações Clínicas e Fisiopatologia
1. INTRODUÇÃO AO SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
O sistema hematopoiético é um dos sistemas mais dinâmicos do corpo humano, responsável
pela produção contínua de células sanguíneas. Este processo, denominado hematopoiese,
ocorre predominantemente na medula óssea em indivíduos adultos e é essencial para a
manutenção da homeostase, da defesa imunológica e do transporte de oxigênio. A produção de
células sanguíneas é um processo altamente regulado que envolve a proliferação,
diferenciação e maturação de células a partir de precursores comuns, as células-tronco
hematopoiéticas. A compreensão profunda deste processo é fundamental para o entendimento
de diversas patologias hematológicas e para o desenvolvimento de terapêuticas inovadoras.
Importância Clínica
O conhecimento da fisiologia hematopoiética é crucial para:
• Diagnóstico e tratamento de anemias e distúrbios leucocitários
• Compreensão dos mecanismos de ação de quimioterápicos
• Interpretação de hemogramas e testes hematológicos
• Manejo de transplantes de medula óssea
• Desenvolvimento de terapias com fatores de crescimento hematopoiético
• Entendimento de reações transfusionais e compatibilidade sanguínea
2. DEFINIÇÃO E CONCEITOS FUNDAMENTAIS
2.1 O que é Hematopoiese?
Hematopoiese, também conhecida como hemocitopoese, hemopoese ou hematopoese, é o
processo fisiológico contínuo e altamente regulado responsável pela produção, diferenciação e
maturação de todas as células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e plaquetas) a partir de
células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (HSCP) localizadas na medula óssea. Este
processo é vital pois as células sanguíneas maduras têm uma vida útil relativamente curta e
devem ser constantemente renovadas para manter a homeostase sanguínea. Estima-se que
aproximadamente 200 bilhões de glóbulos vermelhos sejam produzidos diariamente na medula
óssea de um indivíduo adulto normal.
2.2 Elementos Figurados do Sangue
O sangue é composto por uma matriz fluida (plasma) e por elementos celulares conhecidos
como elementos figurados, que incluem:
Eritrócitos (Glóbulos Vermelhos): Células anucleadas, bicôncavas, responsáveis pelo
transporte de oxigênio. Vida útil: aproximadamente 120 dias. Contagem normal: 4,5 a 5,5
milhões/µL de sangue.
Leucócitos (Glóbulos Brancos): Células nucleadas responsáveis pela defesa imunológica.
Incluem neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Vida útil: de poucas horas a
alguns anos. Contagem normal: 4.500 a 11.000/µL de sangue.
Plaquetas (Trombócitos): Fragmentos celulares anucleados derivados de megacariócitos.
Responsáveis pela coagulação e hemostasia. Vida útil: 7-10 dias. Contagem normal: 150.000 a
400.000/µL de sangue.
3. FASES DO DESENVOLVIMENTO HEMATOPOIÉTICO
3.1 Período Embrionário e Fetal
A hematopoiese inicia durante a vida intrauterina em múltiplos locais e momentos diferentes:
Fase Extra-embrionária (Dias 21-28 de gestação): As primeiras evidências de formação de
células sanguíneas surgem por volta do 21° dia de gestação, quando células mesodérmicas se
agrupam no saco vitelínico do embrião em desenvolvimento. Esta fase é denominada
hematopoiese primitiva e destaca-se pela produção predominante de eritroblastos primitivos,
que expressam globinas embrionárias. Os grupamentos celulares do saco vitelínico são
compostos por hemangioblastos - células com potencial de se diferenciar em células
vasculogênicas ou hematopoiéticas. Fase Hepática (6ª semana até 6-7 meses de gestação):
Entre a 4ª e 6ª semana de gestação, após o início da circulação sanguínea fetal, ocorre uma
migração das células originadas dos vasos em desenvolvimento para o fígado fetal. Este órgão
se torna o principal sítio de hematopoiese durante a fase intermediária e inicial da vida fetal.
Durante este período, o fígado produz hemácias, granulócitos e monócitos, além do surgimento
das primeiras células linfoides e megacariócitos. O baço, timo e linfonodos também contribuem,
particularmente para a produção de linfócitos. A produção hepática de células sanguíneas sofre
declínio gradual durante o restante da gestação, cessando completamente por volta do
nascimento. Fase Medular (11ª semana gestacional até vida adulta): Por volta da 11ª
semana de gestação ocorre a colonização da medula óssea pelas células hematopoiéticas. À
medida que avança a ossificação do esqueleto, este local se torna progressivamente mais
importante na produção de células sanguíneas. A partir da 28ª semana (final do segundo
trimestre), ocorre uma transição fundamental: a atividade hematopoiética que estava
predominantemente no fígado passa progressivamente a se concentrar na medula óssea,
marcando o início da fase medular da hematopoiese, que se consolida no período neonatal e
perdura por toda a vida adulta.
3.2 Período Pós-natal
Logo após o nascimento, ocorrem mudanças significativas no local de produção de células
sanguíneas. A hematopoiese cessa completamente no fígado, e a medula óssea passa a ser o
único sítio de produção de eritrócitos, granulócitos e plaquetas em indivíduos saudáveis. Nos
primeiros dois anos de vida pós-natal, praticamente toda a medula óssea do corpo humano é
hematopoiética (funcionalmente ativa na produção de células sanguíneas). Esta atividade
ocorre tanto na medula dos ossos longos quanto na dos ossos do esqueleto axial. No entanto,
com o crescimento e desenvolvimento do organismo, inicia-se um processo fisiológico de
substituição gradual da medula hematopoiética por tecido adiposo (gordura), especialmente nos
ossos longos, transformando-se em medula amarela. Por volta dos cinco anos de idade, a
produção de glóbulos vermelhos começa a se restringir apenas à medula óssea dos ossos
membranosos (ossos chatos). No adulto, a hematopoiese se limita ao esqueleto central
(esterno, vértebras, costelas, pelve) e às metáfises proximais do fêmur e úmero, onde persiste a
medula vermelha (ativa).
4. LOCALIZAÇÃO DA HEMATOPOIESE
4.1 Medula Óssea
A medula óssea é um tecido conjuntivo especializado localizado no interior da parte esponjosa
dos ossos. É o principal e mais duradouro sítio de produção de células sanguíneas no
organismo adulto. Características estruturais:
• Localização: interior dos ossos (cavidade medular)
• Textura: semelhante a gelatina/geléia
• Composição: contém células-tronco, células progenitoras, células maduras, células estromais
e matriz extracelular
• Irrigação: altamente vascularizada por capilares sinusoidais
• Inervação: inervada pelo sistema nervoso simpático Tipos de medula óssea:
• Medula vermelha: Funcionalmente ativa na hematopoiese, contém células produtoras de
sangue. Cor avermelhada devido à presença de eritrócitos em desenvolvimento.
• Medula amarela: Tecido adiposo (gordura) que substitui a medula vermelha em ossos longos
com o envelhecimento. Pode ser reativada em situações de demanda hematopoiética
aumentada.
4.2 Principais Locais de Produção no Adulto
Ossos Chatos (Esqueleto Axial):
• Esterno (osso anterior do peito)
• Vértebras (coluna vertebral)
• Costelas
• Ossos do quadril (ilíaco) Metáfises Proximais dos Ossos Longos:
• Fêmur (coxa)
• Úmero (braço) Proporção de Atividade: Em um adulto jovem saudável, aproximadamente50% da atividade hematopoiética ocorre no osso ilíaco, 25% no esterno, 15% nas vértebras e
10% em outros locais.
4.3 Hematopoiese Extramedular
Em condições anormais ou de demanda extremamente aumentada, a hematopoiese pode
ocorrer fora da medula óssea:
• Fígado: Pode ser reativado em anemias hemolíticas graves ou desnutrição severa
• Baço: Pode participar em condições de superdestituição de hemácias ou mielofibrose
• Linfonodos: Pode ocorrer produção linfoide extramedular em certos linfomas Esta reativação
de hematopoiese extramedular é considerada patológica e indica que a medula óssea não está
conseguindo suprir as necessidades hematopoiéticas do organismo.
5. CÉLULA-TRONCO HEMATOPOIÉTICA PLURIPOTENTE
(HSCP)
5.1 Definição e Características
A célula-tronco hematopoiética pluripotente (HSCP), também denominada hemocitoblasto,
célula-tronco hematopoiética (HSC) ou simplesmente stem cell, é uma célula precursora
indiferenciada de origem mesenquimatosa localizada na medula óssea. Possui características
singulares que a fazem fundamental para a hematopoiese contínua: Características
Principais:
• Pluripotência: Capacidade de originar todos os tipos de células sanguíneas (eritrócitos,
leucócitos e plaquetas)
• Autorrenovação: Capacidade de se dividir mantendo características de célula-tronco
• Longevidade: Vida útil extremamente longa, acompanhando o indivíduo por toda sua vida
• Quiescência: Permanece em repouso mitótico, dividindo-se apenas quando necessário
• Sensibilidade a citocinas: Responde a fatores de crescimento e citocinas de forma regulada
5.2 Hierarquia de Diferenciação Celular
A diferenciação das células-tronco hematopoiéticas ocorre em etapas progressivas: Estágio 1 -
Célula-Tronco Hematopoiética Pluripotente (HSCP): Célula indiferenciada original com
potencial ilimitado de diferenciação. Estágio 2 - Unidade Formadora de Colônia-Baço
(CFU-S - Colony-Forming Unit-Spleen): Célula já comprometida com a linhagem sanguínea
mas ainda com alto potencial proliferativo. Pode se autorrenovar ou diferenciarse em CFU-B.
Estágio 3 - Unidade Formadora de Colônia-Blasto (CFU-B): Célula progenitora multipotente
com capacidade de produzir colônias de células sanguíneas imaturas em cultura. Estágio 4 -
Progenitoras Comprometidas com Linhagens Específicas:
• CFU-E (Colony-Forming Unit-Erythroid): para linhagem eritroide
• CFU-GM (Colony-Forming Unit-Granulocyte/Monocyte): para linhagem mieloide
• BFU-E (Burst-Forming Unit-Erythroid): para eritrócitos em grande escala
• CFU-L (Colony-Forming Unit-Lymphoid): para linhagem linfoide
• CFU-Meg (Colony-Forming Unit-Megakaryocyte): para megacariócitos Estágio 5 - Células
Maturas: Produto final funcional pronto para desempenhar suas funções específicas.
6. FISIOLOGIA DAS LINHAGENS CELULARES
6.1 Divisão das Linhagens
As células sanguíneas são classificadas em duas linhagens principais, de acordo com sua
origem embriológica e características funcionais:
6.2 Linhagem Mieloide
A linhagem mieloide origina-se a partir de células progenitoras multipotentes que se diferenciam
sob a influência de citocinas específicas. Inclui: Série Eritroide: Eritrócitos ou hemácias -
células responsáveis pelo transporte de oxigênio
Série Granuloide: • Neutrófilos - defesa contra bactérias • Eosinófilos - defesa contra parasitas
e alergias • Basófilos - liberação de mediadores inflamatórios
Série Monocítica: Monócitos que se diferenciam em macrófagos
Série Megacariocítica: Megacariócitos que produzem plaquetas Características: Células mais
diferenciadas, geralmente com vida útil curta (horas a dias), exceto em casos especiais.
Produção é regulada por fatores de crescimento diversos (G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-3, EPO,
TPO).
6.3 Linhagem Linfoide
A linhagem linfoide origina-se de progenitoras linfoides e diferencia-se principalmente em
órgãos linfoides secundários. Inclui: Linfócitos T: Originários de células da medula óssea que
migram para o timo, onde completam sua maturação e adquirem receptores T. Responsáveis
pela imunidade adaptativa celular. Linfócitos B: Completam sua maturação na medula óssea.
Responsáveis pela síntese de anticorpos (imunidade adaptativa humoral). Células Natural
Killer (NK): Células da imunidade inata com capacidade citotóxica. Características: Vida útil
variável, de dias a anos. Produção regulada principalmente por interleucinas (IL-7, IL-2, IL-3).
Diferentemente da linhagem mieloide, sofrem seleção positiva e negativa em órgãos linfoides
para garantir competência e evitar autorreatividade.
7. ERITROPOIESE (FORMAÇÃO DE ERITRÓCITOS)
7.1 Visão Geral do Processo
Eritropoiese é o processo específico de produção, diferenciação e maturação de eritrócitos
(glóbulos vermelhos ou hemácias) a partir de células-tronco hematopoiéticas. É o processo
hematopoiético mais ativo, respondendo por aproximadamente 85% de toda a atividade
hematopoiética medular em indivíduos saudáveis. Dados Quantitativos Importantes:
• Produção diária: Aproximadamente 200 bilhões (2×10¹¹) de eritrócitos por dia
• Vida média das hemácias: 120 dias
• Taxa de produção requerida: Aproximadamente 2 milhões de hemácias por segundo
• Local: Predominantemente na medula óssea vermelha
• Duração do processo: Aproximadamente 7-10 dias da célula progenitora até hemácia madura
7.2 Estágios de Diferenciação da Série Eritroide
Estágio 1 - Proeritroblasto (Eritroblasto Primitivo): • Célula grande (20-25 µm) com núcleo
grande e nucléolo evidente • Citoplasma abundante, ligeiramente basófilo (azul) • Membrana
nuclear bem definida • Primeira célula morfologicamente reconhecível da linhagem eritroide •
Resultado da ação de EPO sobre a CFU-E Estágio 2 - Eritroblasto Basófilo (Eritroblasto
Inicial/Policromatófilo): • Célula de tamanho médio (17-20 µm) • Núcleo ainda grande e
condensado • Citoplasma basófilo devido ao elevado conteúdo de ribossomos sintetizando
hemoglobina • Sofre sucessivas divisões celulares • Citoplasma começa a adquirir coloração
rosada (eosinófila) por acúmulo de hemoglobina Estágio 3 - Eritroblasto Policromatófilo
(Eritroblasto Intermediário): • Célula média (13-17 µm) • Núcleo menor e mais condensado
que no estágio anterior • Citoplasma com cores misturadas - basófilo-eosinófilo (policromatófilo)
• Acúmulo significativo de hemoglobina • Nucleus-to-cytoplasm ratio reduzido • Mantém
capacidade de divisão celular Estágio 4 - Eritroblasto Ortocromático (Eritroblasto
Ácido/Normoblasto): • Célula pequena (7-10 µm) • Núcleo muito condensado e excêntrico
(posicionado lateralmente) • Citoplasma intensamente eosinófilo (rosa) devido ao elevado
conteúdo de hemoglobina • Núcleo em estágio final de degeneração • Não sofre mais divisões
Estágio 5 - Reticulócito: • Resultado da extrusão do núcleo do eritroblasto ortocromático •
Célula sem núcleo mas contendo resquícios de ribossomos, mitocôndrias e retículo
endoplasmático • Tamanho ligeiramente maior que hemácia madura (7-8 µm) • Denominado
reticulócito porque ao ser corado com colorações especiais (azul de cresil) apresenta uma rede
("retículo") de material basofilico residual • Tempo na medula óssea: 2-3 dias • Tempo na
circulação periférica até maturação: 24-48 horas • Mantém capacidade de síntese de
hemoglobina durante este período Estágio 6 - Eritrócito (Hemácia) Maduro: • Célula
anucleada bicôncava • Tamanho: 6-8 µm • Ausência de organelas • Estrutura de membrana
especializada para deformabilidade • Conteúdo: principalmente hemoglobina e eletrólitos • Vida
útil: aproximadamente 120 dias • Funções: transporte de oxigênio e dióxido de carbono,
tamponamento ácido-básico
7.3 Requisitos Nutricionais para Eritropoiese
Para que a eritropoiese ocorra adequadamente, diversos nutrientes são essenciais: Ferro (Fe):
• Função: Componente essencial do grupo heme da hemoglobina • Localização: Centro da
molécula de porfirina; responsável pela ligação reversível com oxigênio • Absorção: Via
duodeno, regulada por hepicidina • Transporte: Pela proteína transferrina • Armazenamento:
Nos hepatócitos, células do baço e medula óssea na forma de ferritinae hemosiderina •
Deficiência: Causa anemia ferropriva, responsável por aproximadamente 75% dos casos de
anemia segundo a OMS • Quantidade diária necessária: Aproximadamente 2-3 mg para repor
perdas basais Vitamina B12 (Cobalamina): • Função: Coenzima essencial para síntese de
DNA, particularmente importante para rápida divisão celular • Absorção: Requer fator intrínseco
produzido pelas células parietais do estômago • Armazenamento: Fígado, com reservas para
3-5 anos • Deficiência: Causa anemia megaloblástica; sintomas neurológicos se prolongada •
Fontes: Produtos de origem animal (carne, ovos, laticínios) Ácido Fólico (Folato): • Função:
Coenzima essencial para transferência de grupos monocarbonados; necessário para síntese de
DNA e RNA • Absorção: Jejuno proximal; requer conversão a forma ativa (tetra-hidrofolato) •
Armazenamento: Fígado, com reservas para 3-6 meses • Deficiência: Causa anemia
megaloblástica; risco aumentado em gestação (defeitos do tubo neural) • Fontes: Vegetais
folhosos, legumes, frutas Proteínas: • Função: Aminoácidos essenciais para síntese de cadeias
de globina da hemoglobina • Piridoxina (Vitamina B6): Coenzima para síntese de heme • Ácido
ascórbico (Vitamina C): Potencializa absorção de ferro (Fe³■ → Fe²■) Cobre: • Função:
Necessário para absorção e metabolismo do ferro • Deficiência: Rara, mas causa anemia e
neutropenia Uma deficiência de qualquer um destes nutrientes pode resultar em diminuição da
produção de eritrócitos e consequente anemia.
8. LEUKOPOIESE (FORMAÇÃO DE LEUCÓCITOS)
8.1 Visão Geral
Leukopoiese refere-se ao processo de formação, diferenciação e maturação de leucócitos
(glóbulos brancos). Ao contrário da eritropoiese que segue uma sequência linear bem definida,
a leukopoiese envolve múltiplas linhagens paralelas com características e regulações distintas.
Dados Quantitativos:
• Produção diária: Aproximadamente 100 bilhões de leucócitos
• Vida útil: Varia de horas (neutrófilos - 6-24 horas) a anos (linfócitos)
• Proporção da atividade medular: Aproximadamente 75% de toda atividade hematopoiética em
medula normal
8.2 Granulócitos (Série Mieloide)
Os granulócitos são leucócitos com grânulos citoplásmicos visíveis e núcleo segmentado.
Incluem neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Neutrófilos (Leucócitos Polimorfonucleares): •
Célula mais abundante (50-70% dos leucócitos) • Produção: Fator estimulador de colônias de
granulócitos (G-CSF) e GM-CSF • Funções: Fagocitose de bactérias, fungos e alguns
protozoários; primeiro mecanismo de defesa • Características: Múltiplos grânulos azurófilos e
específicos, núcleo plurilobulado • Sequência de maturação: Mieloblasto → Promielócito →
Mielócito → Metamielócito → Bastonete → Segmentado • Vida útil: 6-24 horas na circulação •
Destino: Morte em tecidos infectados ou apoptose programada Eosinófilos: • Proporção: 1-4%
dos leucócitos • Produção: Regulada por IL-5 e GM-CSF • Funções: Defesa contra parasitas;
modulação de reações alérgicas • Características: Grânulos grandes e eosinófilos (cor de
laranja-avermelhado) • Sequência semelhante à dos neutrófilos • Vida útil: Similar aos
neutrófilos Basófilos: • Proporção:ativando cascatas de sinalização intracelular que resultam em proliferação ou diferenciação.
10.2 Classificação dos Fatores de Crescimento
Os fatores de crescimento hematopoiéticos podem ser classificados como: Citocinas
Multilineares (Afetam múltiplas linhagens):
• Stem Cell Factor (SCF/Kit ligante): Estimula sobrevivência e proliferação de células-tronco
• Interleucina-3 (IL-3): Promove crescimento e reprodução de praticamente todas as
células-tronco comprometidas
• Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Macrófagos (GM-CSF): Estimula
produção de granulócitos e monócitos
• Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos (M-CSF): Específico para série monocítica
• Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (G-CSF): Específico para neutrófilos
Citocinas Lineares (Afetam linhagens específicas):
• Eritropoetina (EPO): Específica para eritropoiese
• Trombopoetina (TPO): Específica para megacariopoiese
• Interleucina-7 (IL-7): Específica para linfopoiese (células T e B) Inibidores de
Hematopoiese:
• Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α): Inibe eritropoiese
• Interferon-gama (IFN-γ): Inibe múltiplas linhagens
• Transforming Growth Factor beta (TGF-β): Inibidor geral
11. ERITROPOETINA (EPO) - MECANISMO DE REGULAÇÃO
11.1 Definição e Características
Eritropoetina (EPO) é uma glicoproteína hormonal de 165 aminoácidos com peso molecular de
aproximadamente 34 kDa. É o principal fator de crescimento que regula a produção de
hemácias (eritropoiese) no organismo humano. Características Bioquímicas:
• Estrutura: Glicoproteína com modificações pós-traducionais essenciais para sua atividade
• Gene: Localizado no braço longo do cromossomo 7 (7q21)
• Estrutura do gene: 5 éxons que regulam sua expressão em resposta à hipóxia
• Peso molecular: 34 kDa
• Meia-vida: 6-9 horas no sangue
• Receptor: Liga-se ao receptor de eritropoetina (EpoR) nas superfícies de células eritroides
11.2 Produção de Eritropoetina
Principais Sítios de Produção:
• Rins (90%): Produzida por fibroblastos intersticiais peritubulares do córtex renal • Localização
específica: Células adjacentes aos túbulos proximais • Responsáveis por praticamente toda
EPO circulante em indivíduos saudáveis
• Fígado (10%): Produzida por hepatócitos periportais e células perisinusoidais • Importante
durante vida fetal (produção predominante no fígado) • Contribuição reduz após nascimento
• Outros sítios (para tratar neutopenia • Medicação: Filgrastim (Neupogen®) Fator Estimulador de Colônias
de Macrófagos (M-CSF): • Produção: Células estromais, fibroblastos, células endoteliais •
Ação: Específica para série monocítica • Efeitos: Aumenta produção de monócitos e
diferenciação em macrófagos • Longevidade: De todos os CSF, tem vida média mais longa
(10-20 horas)
12.2 Fatores Lineares
Trombopoetina (TPO) / Megapoetina: • Produção: Principalmente fígado; também produzida
em rins, baço e medula óssea • Alvo: Específica para megacariócitos e plaquetas • Mecanismo:
Detecta níveis de plaquetas; feedback negativo quando plaquetas aumentam • Gene:
Cromossomo 3 • Receptores: Mpl (receptor c-mpl) • Importância: Essencial para manutenção de
trombocitopenia e trombopoiese • Medicação: Eltrombopag (Revolade®) Interleucina-7 (IL-7): •
Produção: Células estromais da medula óssea e timo • Alvo: Progenitoras linfoides (células B e
T) • Mecanismo: Essencial para linfomielopoiese • Importância: Crítica para desenvolvimento de
linfócitos B e T • Características: Atua em sinergia com IL-3 para manutenção de células-tronco
Interleucina-2 (IL-2): • Produção: Linfócitos T ativados • Alvo: Células T, células NK • Função:
Proliferação e diferenciação de células T; citotoxicidade • Importância: Fator autócrino para
linfócitos Interleucina-6 (IL-6): • Produção: Macrófagos, fibroblastos, células endoteliais • Alvo:
Múltiplas linhagens; importante para megacariopoiese • Características: Induzida por IL-1 e
TNF-α • Efeito sinérgico: Potencia ação de outros fatores
13. MICROAMBIENTE HEMATOPOIÉTICO (NICHO)
13.1 Conceito de Nicho Hematopoiético
O nicho hematopoiético refere-se ao microambiente especializado dentro da medula óssea que
sustenta, regula e controla a autorrenovação e diferenciação das células-tronco
hematopoiéticas. Não é simplesmente um espaço físico, mas um ambiente biologicamente ativo
com componentes celulares e moleculares complexamente integrados. Componentes do
Nicho: Células Estromais (Não-hematopoiéticas): • Fibroblastos • Células endoteliais •
Osteoblastos (células ósseas) • Osteoclastos • Células adiposas • Macrófagos residentes
Matriz Extracelular: • Colágeno (tipos I, III, IV) • Proteoglicanos • Glicoproteínas adesivas
(fibronectina, laminina) • Moléculas de adesão celular Fatores Solúveis: • Citocinas (IL-3, IL-6,
IL-7, GM-CSF, SCF) • Hormônios (EPO, TPO) • Fatores de crescimento • Quimiocinas Sinais
Físicos: • Hipóxia relativa (PO2 baixa) • Interações célula-célula • Forças mecânicas
13.2 Hipóxia do Nicho Hematopoiético
Curiosamente, as regiões onde residem as células-tronco hematopoiéticas são
caracteristicamente hipóxicas, com PO2 significativamente mais baixa do que em outras áreas
da medula óssea. Características da Hipóxia do Nicho: • PO2: 1-5 mmHg (vs. 40-50 mmHg
no sangue arterial) • Localização: Próximo aos sinusoides, em áreas perivasculares • Origem:
Distância dos capilares, consumo de oxigênio local • Função: Mantém células-tronco em estado
quiescente (repouso mitótico) Implicações Fisiológicas: • Protege células-tronco de dano
oxidativo • Reduz frequência de divisão celular (mantém auto-renovação) • Preserva
capacidade de regeneração a longo prazo • Regula balanço entre quiescência e proliferação
Mecanismo Molecular: • Hipóxia estabiliza HIF-1α • HIF-1α mantém genes que favorecem
quiescência • Sai do nicho hipóxico → aumento de PO2 → redução de HIF-1α → diferenciação
Esta compreensão revolucionou o entendimento de como células-tronco são mantidas.
14. NUTRIENTES ESSENCIAIS PARA HEMATOPOIESE
14.1 Ferro
Funções: • Componente central do grupo heme da hemoglobina • Coenzima em múltiplas
reações metabólicas • Essencial para citocromo oxidase Metabolismo do Ferro: Absorção: •
Local principal: Duodeno (próxima por excelência do ferro) • Mecanismo: Transportador de ferro
divalente (DMT1) • Regulação: Via hormônio hepicidina • Fatores estimuladores: Vitamina C
(reduz Fe³■ a Fe²■) • Fatores inibidores: Fitatos, taninos, cálcio • Taxa: 10-15% do ferro
ingerido é absorvido Transporte: • Proteína: Transferrina • Fígado: Armazenamento (ferritina
80%, hemosiderina) • Baço: Armazenamento secundário • Medula óssea: Armazenamento local
para eritropoiese Metabolismo Celular: • Uptake: Via receptores de transferrina (TfR) •
Processamento mitocondrial: Via mitoferrina 1 • Síntese de heme: Via enzima ferrochelatase •
Deficiência de mitoferrina 1: Causa anemia refratária a sideroblastos Perda e Reciclagem: •
Hemácias envelhecidas: 120 dias de vida • Destruição: Baço e fígado via hemólise •
Reciclagem: Ferro recuperado para nova síntese • Eficiência: Recupera 20-25 mg Fe/dia •
Perdas basais: 1-2 mg/dia (fezes, descamação de pele/mucosas, menstruação) Deficiência de
Ferro: • Prevalência: 75% das anemias (segundo OMS) • Causas: Ingestão inadequada,
absorção prejudicada, perdas aumentadas • Manifestações: Anemia ferropriva, coiloniquias,
glossite, pica • Tratamento: Suplementação oral ou parenteral, tratamento da causa Excesso
de Ferro: • Hemocromatose: Depósitos em órgãos (fígado, coração, pâncreas) •
Consequências: Cirrose, insuficiência cardíaca, diabetes
14.2 Vitamina B12 (Cobalamina)
Estrutura e Funções: • Estrutura: Contém átomo de cobalto central • Funções: Coenzima para
transmetalação e síntese de DNA Absorção e Metabolismo: • Fator intrínseco: Essencial para
absorção • Produção: Células parietais do estômago • Local de absorção: Íleo terminal •
Transporte sanguíneo: Proteínas transportadoras (transcobalamina) • Armazenamento: Fígado
(reservas 3-5 anos) • Tempo de depleção: 3-5 anos sem ingestão Importância para
Hematopoiese: • Síntese de DNA: Essencial para rápida divisão celular • Metabolismo de
folato: Funciona em conjunto com ácido fólico • Importante para: Eritrócitos, leucócitos e
plaquetas • Ciclo de divisão: Essencial para progressão através das fases Deficiência de B12:
• Manifestações hematológicas: Anemia megaloblástica • Manifestações neurológicas:
Parestesias, mielopatia, demência se prolongada • Causas: Deficiência de fator intrínseco
(anemia perniciosa), dieta (veganos), má absorção • Diagnóstico: Macrocitose,
hipersegmentação de neutrófilos • Tratamento: Reposição (oral, IM, intranasal) Fontes
Dietéticas: • Produto de origem animal: Carne vermelha, ovos, laticínios • Não encontrado em
vegetais • Veganos necessitam suplementação
14.3 Ácido Fólico (Folato)
Estrutura e Funções: • Coenzima para transferência de grupos monocarbonados • Funções:
Síntese de nucleotídeos (DNA e RNA) • Importante para: Rápida divisão celular Absorção e
Metabolismo: • Local: Jejuno proximal • Forma ativa: Tetra-hidrofolato (THF) • Transporte: Via
receptores de folato reduzido • Armazenamento: Fígado (10-12 mg total) • Tempo de depleção:
3-6 meses sem ingestão • Reservas: Menores que B12 Importância para Hematopoiese: •
Síntese de purinas e pirimidinas: Blocos de construção de DNA • Importante para: Eritropoiese,
leukopoiese, trombocariopoiese • Metabolismo de homocisteína: Em conjunto com B12
Deficiência de Folato: • Manifestações: Anemia megaloblástica • Causas: Desnutrição, má
absorção, aumento de demanda (gestação, lactação, neoplasias) • Risco especial: Mulheres em
idade reprodutiva (risco de defeitos do tubo neural) • Tratamento: Suplementação com ácido
fólico Fontes Dietéticas: • Vegetais folhosos: Espinafre, alface, couve • Legumes: Feijão,
lentilha, grão de bico • Frutas: Laranja, melão, abacate • Ovos Interação com Medicamentos: •
Anticonvulsivantes: Reduzem absorção/aumentam metabolismo • Metotrexato: Antagonista
competitivo • Álcool: Reduz absorção e aumenta perda
15. APLICAÇÕES CLÍNICAS E FISIOPATOLOGIA
15.1 Interpretação de Hemogramas
Parâmetros Importantes: Série Vermelha: • Contagem de eritrócitos: 4,5-5,5 milhões/µL •
Hemoglobina: 12-16 g/dL (mulheres), 14-18 g/dL (homens) • Hematócrito: 36-46% (mulheres),
40-54% (homens) • VCM (Volume Corpuscular Médio): 80-100 fL • HCM (Hemoglobina
Corpuscular Média): 27-33 pg • CHCM (Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média):
32-36 g/dL •RDW (Red Cell Distribution Width): 11-15% Reticulócitos: • Normal: 0,5-2% de
eritrócitos circulantes • Contagem absoluta: 25.000-100.000/µL • Interpretação: Reflete
atividade eritropoética medular • Aumentado em: Sangramento, hemólise, resposta adequada a
EPO • Diminuído em: Aplasia medular, deficiência de ferro/B12/folato Série Branca: •
Contagem total: 4.500-11.000 leucócitos/µL • Neutrófilos: 50-70% • Linfócitos: 20-40% •
Monócitos: 2-8% • Eosinófilos: 1-4% • Basófilos: