estudos independentes

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CURSO DE BIOMEDICINA
Amanda Winck
Andressa Thomas
Ângelo Gabriel Kretzmann Rossa
Bruna Menezes Martins
Myllena de Oliveira Duering
ESCLEROSE MÚLTIPLA
Santa Cruz do Sul
2024
Amanda Winck
Andressa Thomas
Ângelo Gabriel Kretzmann Rossa
Bruna Menezes Martins
Myllena de Oliveira Duering
ESCLEROSE MÚLTIPLA
Projeto Integrador apresentado ao Módulo de Fundamentos
do Adoecimento Humano da Universidade de Santa Cruz
do Sul, orientado pelas Professoras Aline Daniele Schuster,
Danielly Joani Bulle e Lia Gonçalves Possuelo.
Santa Cruz do Sul
2024
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO............................................................................................................................. 4
2 OBJETIVOS.................................................................................................................................. 4
2.1 OBJETIVO GERAL.....................................................................................................................4
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS.......................................................................................................4
3 DESENVOLVIMENTO................................................................................................................5
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS......................................................................................................11
5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 13
6 ANEXOS...................................................................................................................................... 14
1 INTRODUÇÃO
Em 1868, o neurologista e cientista Jean Martin Charcot introduziu ao mundo uma nova
doença do sistema nervoso central, a esclerose múltipla (EM) (ZALAC, 2018). A EM é uma
doença autoimune que provoca inflamação e desmielinização dos axônios dos nervos, afetando
gravemente o sistema nervoso central. Esta condição se destaca como uma das causas mais
comuns de incapacidade neurológica crônica em adultos jovens, geralmente entre 30 e 40 anos de
idade (MOREIRA, 2000).
O interesse por esta temática se intensificou ao observarmos a proximidade entre a faixa
etária mais afetada pela EM e a idade dos acadêmicos da UNISC. Esse contexto despertou
curiosidade e a necessidade de aprofundamento no estudo da doença, especialmente em relação ao
seu desenvolvimento e mecanismos subjacentes. É evidente que, para melhor compreender a
esclerose múltipla e buscar formas mais eficazes de tratamento e prevenção, é crucial investigar
detalhadamente o papel do sistema imunológico no desencadeamento da doença e os processos
que a perpetuam. Diante disso, a realização deste estudo se justifica pela necessidade de contribuir
para o avanço do conhecimento científico sobre a esclerose múltipla, com um enfoque nos
mecanismos imunológicos e fisiopatológicos. Ao compreender melhor esses aspectos, espera-se
que novas estratégias terapêuticas possam ser desenvolvidas, bem como métodos de diagnóstico
mais precisos, que contribuam para o manejo eficaz da doença.
Portanto, o presente trabalho tem como objetivo principal analisar os aspectos relacionados
ao sistema imunológico e à fisiopatologia da esclerose múltipla, proporcionando uma visão
abrangente dos processos que levam ao desenvolvimento da doença e das possíveis intervenções
que podem ser aplicadas para mitigar seus efeitos.
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral:
Analisar os principais aspectos imunológicos e fisiopatológicos envolvidos na esclerose
múltipla.
2.2 Objetivos específicos:
Explorar os mecanismos imunológicos relacionados à esclerose múltipla;
Caracterizar os processos fisiopatológicos da doença;
Avaliar as diferentes abordagens terapêuticas disponíveis para o tratamento da esclerose
múltipla.
3 DESENVOLVIMENTO
Segundo dados do Ministério da Saúde, publicados na Portaria Conjunta nº 1, de 13 de
junho de 2022, a esclerose múltipla (EM) geralmente afeta adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de
idade, com pico aos 30 anos, sendo inusual quando se inicia fora dessa faixa etária. Em média,
acomete com frequência duas vezes maior mulheres e apresenta menor incidência na população
afrodescendente, oriental e indígena. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas que possuem
EM esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. A EM é desigualmente distribuída nas regiões do planeta, haja
vista que a prevalência e a incidência tendem a aumentar com a latitude, tanto ao norte quanto ao
sul da linha do equador, sendo mais alta na Europa e América do Norte e mais baixa na região da
África Subsaariana e na Ásia Oriental. Fatores ambientais podem estar relacionados a essa
diferença. O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes, e, assim como no
mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do paciente, sendo menor no
Nordeste - 1,36 por 100 mil habitantes, e maior na região Sul - 27,2 por 100 mil habitantes.
(BRASIL, 2022).
Os estudos de prevalência de EM no Brasil mostram heterogeneidade considerável
(I²¼99.2; τ²¼0.61; po0.001). Uma correlação positiva entre a latitude da localização do estudo e a
prevalência da doença (r 2 ¼ 0.54; p ¼ 0.02). A figura 1 evidencia a tendência crescente na
prevalência de EM. A linha pontilhada indica a regressão contínua e linear que evidencia o
aumento da taxa de prevalência em relação a latitude. O diâmetro dos círculos que representam
cada estudo são inversamente proporcionais aos desvios padrões de erro na meta-regressão.
Quanto maiores os círculos, mais influentes eles são na meta-regressão. Já a figura 2 mostra a
prevalência de EM no Brasil com correspondentes a intervalos de confiança de 95% nos estudos
individuais e baseados no modelo de efeitos randômicos. Os resultados identificaram uma
prevalência geral de 8.69 (95% CI: 6.0–12.6) por 100,000 habitantes. A meta-regressão simples
ressaltou a associação entre a prevalência de EM e a latitude do local de estudo (OR¼1.09; 95%
CI: 1.04–1.14), composição étnica (% Brancos) (OR¼1.03; 95% CI: 1.01– 1.05) e clima. (
PEREIRA, 2015).
Fig. 1: Correlação entre a prevalência de EM versus a latitude da localização dos estudos.
Fig. 2 : Prevalência de EM no Brasil com intervalo de 95% de confiança.
A esclerose múltipla é uma das causas mais comuns de incapacidade neurológica crônica
em adultos jovens. Através de um estudo retrospectivo, foram avaliadas características
epidemiológicas, formas de apresentação, manifestações clínicas, evolução e o grau de
incapacitação física da esclerose múltipla em 302 pacientes. A média de idade dos pacientes foi
37,7 anos e a relação entre os gêneros foi 3,13F:1M. A média de idade no início da doença foi
29,6 anos. Duzentos e oitenta e três pacientes eram brancos (94%), 15 negros (5%) e 4 amarelos
(1%). Duzentos e vinte pacientes (72%) apresentaram forma clínica tipo remitente-recorrente.
Oitenta e dois pacientes (28%) apresentaram a forma progressiva (50% forma secundária e 50%
forma primariamente progressiva). Os sintomas iniciais mais comuns foram sensitivos (31,7%) e
ópticos (26,8%). Em relação aos sintomas evolutivos predominavam os sintomas piramidais
(72,5%) e os medulares (64,9%). A média do escore do EDSS final foi 3,37 e a do NRS foi 85,17.
O índice anual de surtos foi 0,45. Nossos achados coincidem com os da literatura mundial, e
ressaltam que 60 pacientes (19,8%) apresentavam esclerose múltipla de forma benigna de valor
prognóstico. (MOREIRA, 2000).
Os sintomas iniciais mais comuns foram: sensitivos (31,7%), ópticos (26,8%), piramidais
(17,8%), medulares (16,5%), de tronco encefálico (13,5%) e cerebelares (5,9%). Os sintomas
evolutivos caracterizavam-se por sintomas piramidais (72,5%), medulares (64,9%), sensitivos
(57,6%), ópticos (53,9%), cerebelares (33,4%) e de tronco encefálico (31,7%). A média do
Expanded Disability Status Scale (EDSS) inicial dos pacientes foi 3,23 e do EDSS final foi 3,37.
A média do NeurologicRating Scale (NRS) inicial dos pacientes foi 87,62 e do NRS final foi
85,17. O índice de anual de surtos foi 0,45. (MOREIRA, 2000).
A fisiopatologia dos sintomas e sinais na esclerose múltipla (EM) é um tópico pouco
divulgado apesar da sua importância na abordagem dos doentes. Descrevem-se os mecanismos
subjacentes aos défices neurológicos nas fases de surto e progressivas, realçando os componentes
inflamatório e neurodegenerativo, especialmente desmielinização, lesão axonal e alterações da
condução. Serão igualmente referidos os sintomas transitórios explicados pelo fenômeno de
Uhthoff, a produção de sintomas positivos, como as parestesias e o sinal de Lhermitte por
hiperexcitabilidade axonal e interações efáticas, e o desenvolvimento de sintomas corticais.
Apresentam-se os diversos processos de reparação neural e de recuperação funcional nas fases de
remissão, como a remielinização e as alterações adaptativas por neuroplasticidade. O
conhecimento dos mecanismos que produzem os sintomas da EM realça o papel das terapêuticas
sintomáticas e de reabilitação na melhoria do bem-estar dos doentes. (SÁ, 2012).
Inflamação:
Inflamação pode ser suficiente para provocar déficits clínicos significativos sem a
desmielinização. O reconhecimento que componentes inflamatórios são capazes de revelar
sintomas clínicos que derivam do conhecimento de que o primeiro evento nas novas lesões,
localizadas em áreas clinicamente eloqüentes relacionadas a recidivas, é o aparecimento de
marcadores inflamatórios após a ruptura focal da barreira hematoencefálica (BHE). Algumas
substâncias liberadas na formação de uma nova lesão têm sido apontadas como mediadoras das
consequências biofísicas da inflamação, levando ao comprometimento transitório ou bloqueio da
condução nervosa, como citocinas, óxido nítrico (ON) e anticorpos contra canais iônicos. Além
disso, citocinas pró-inflamatórias - fator de necrose tumoral (TNF)-alfa e interferon gama - podem
estimular a formação da forma induzível da enzima óxido nítrico sintetase com posterior liberação
de ON, que é um mediador do bloqueio axonal, principalmente em axônios afetados pela
desmielinização. Acredita-se que os mediadores inflamatórios bloqueiem a condução axonal por
uma variedade de mecanismos que afetam os canais iônicos, particularmente os canais de sódio, e
a produção de energia mitocondrial . Além disso, a quebra da BHE também pode induzir
alterações na eletrofisiologia dos axônios devido ao vazamento de líquidos e substâncias que
alteram a composição dos espaços extracelulares que banham as fibras nervosas. Se a resposta
inflamatória pode levar a sintomas neurológicos por si só ou necessita da coexistência de
desmielinização ainda é questão de debate. (SÁ, 2012).
Desmielinização:
O dano à mielina na esclerose múltipla é caracteristicamente segmentar, resultando na
perda de todo o entrenó da mielina, e ocorre nas lesões típicas da substância branca, bem como nas
lesões corticais. Na desmielinização segmentar, a condução falha especificamente no local da
lesão, enquanto as partes não afetadas do axônio em ambos os lados da lesão continuam a
conduzir normalmente. Como o dano à bainha de mielina elimina o isolante dos segmentos
internodais, o fluxo de corrente axonal é localmente interrompido e curto-circuitado através das
porções descobertas do axônio; entretanto, como a densidade dos canais de sódio no axolema
abaixo da bainha de mielina internodal é baixa, a propagação do impulso é inibida, levando a um
fluxo de corrente muito mais lento ou à sua interrupção. A propagação adicional do potencial de
ação é bloqueada devido à exposição de canais de potássio dependentes de voltagem normalmente
restritos aos entrenós. Foi relatada uma redistribuição anormal de canais de sódio em axônios
desmielinizados, tanto em modelos experimentais quanto em lesões de EM, com perda de
agregados nodais e aparecimento de expressão difusa ao longo das porções desnudas do axônio.
Dado o elevado fator de segurança para transmissão, a desmielinização geralmente não é crítica
em pequenas porções dos axônios (1 ou 2 internódios), enquanto em segmentos mais longos a
corrente tende a fluir por propagação contínua. A falha de condução também pode ser causada
pelo afinamento parcial da mielina ao longo do entrenó e pode ser ainda mais marcante na perda
de mielina na região paranodal. (SÁ, 2012).
Dano Axonal:
A ocorrência de dano axonal na EM é uma observação antiga descrita por Charcot, que tem
sido revisitada e firmemente apoiada nos últimos anos. O espectro do dano axonal pode variar
desde um efeito funcional e temporário como resultado de edema durante recaídas até uma
transação de fibras provocando sequelas neurológicas persistentes. Danos axonais acentuados
podem ser encontrados nos estágios iniciais da doença e a lesão axonal aguda se correlaciona com
células inflamatórias. Durante uma nova recaída, os estímulos prejudiciais diretos aos axônios
incluem anticorpos específicos do axônio mais complemento, perforina de células T CD8, células
T CD4 específicas de mielina, ON, metaloproteinases de matriz e glutamato. Além de sofrerem os
efeitos da lesão da mielina nas porções desmielinizadas, os axônios também podem ser lesados
 diretamente nas regiões nodal e perinodal, esta última incluindo os paranódios e os
justaparanódios. Esses domínios nodais e perinodais podem ser prejudicados pelos efeitos da
inflamação e do inchaço axonal, levando à perda axonal direta e precoce, mesmo na ausência de
desmielinização. O alargamento nodal é suficiente para bloquear a condução. Alguns autores
sugerem que a junção axoglial nos paranodos, que compreendem as proteínas de adesão axonal
Caspr e contactina, é uma área de particular vulnerabilidade durante os estágios iniciais do dano
tecidual e enfatizam a possibilidade de antígenos axogliais serem alvos de autoimunidade na EM e
agirem como indutores de desmielinização. Além disso, há uma maior vulnerabilidade axonal
devido à mielina danificada e à desmielinização, porque quando o axônio é desprovido de mielina
há uma redistribuição dos canais nodais de sódio que podem manipular as funções e a
sobrevivência dos axônios. (SÁ, 2012).
Disfunção das células da glia:
Além disso, há evidências de que a disfunção das células gliais pode influenciar as
propriedades de condução dos axônios. Assim, as alterações astrocíticas não apenas perturbam a
integridade da BHE, mas também podem prejudicar a organização dos canais iônicos ao longo da
membrana axonal, e a lesão oligodendrocítica perturba o papel trófico das bainhas de mielina,
prejudicando ainda mais as junções axogliais nos paranódios. (SÁ, 2012).
Ao contrário dos sintomas neurológicos negativos acima mencionados, alguns pacientes
com EM apresentam alterações espontâneas sentimentos motores e, mais frequentemente,
sensoriais, que são conhecidos como sintomas positivos: parestesias/disestesias, dor neuropática,
neuralgia do trigêmeo, sensações desencadeadas, dor paroxística manifestações (espasmos
musculares tônicos, prurido paroxístico, mioquimia facial, disartria episódica) e movimento
induzido sensações (fosfenos visuais, fenómeno de Lhermitte). (SÁ, 2012).
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é a doença prototípica do neurônio motor em
adultos. A doença é caracterizada pela degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores,
levando à fraqueza muscular progressiva e atrofia. Os pacientes geralmente morrem de 3 a 5 anos
após o início dos sintomas devido a insuficiência respiratória. A maioria dos pacientes com ELA
(90%) tem doença esporádica (ELAf) sem histórico familiar conhecido, enquanto os 5-10%
restantes são chamados de ELA familiar (ELAf) porque a doença se segrega em outros parentes
afetados. A base genética da ELA está agora bem caracterizada. fALS é considerada uma doença
monogênica com mais de 20 genes distintos já associados. Em contraste, a ELA monogênica é
rara; a maioria dos pacientes realmente secomporta como condições oligo ou poligênicas. A
maioria dos subtipos monogênicos de ELA segregam como traços autossômicos dominantes e são
causados por variantes missense com ganho de função (levando ao dobramento e agregação
anormal de proteínas). Terapias avançadas baseadas em genes estão chegando à área clínica da
ELA. Essencialmente, todos os medicamentos em desenvolvimento têm como alvo um dos genes
conhecidos por estarem associados à ELAf. SOD1 foi o primeiro gene identificado na ELAF em
1993. Por esse motivo, é o gene líder quando se trata de desenvolvimento clínico de
medicamentos. Outros genes como C9orf72, FUS e ATXN2 também foram explorados
recentemente. (ZANOTELI, 2024).
SOD1-ALS:
Tofersen é um oligonucleotídeo antisense (ASO) administrado por via intratecal todos os
meses que tem como alvo os alelos SOD1 de tipo selvagem e mutante. Ele foi testado em um
ensaio clínico de fase 3 que recrutou 72 pacientes em uma proporção de tratamento de 2:1 versus
placebo. Eles foram acompanhados durante 24 semanas usando o declínio na pontuação da Escala
de Avaliação Funcional da Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSFRS), que foi a principal medida
de eficácia. Nesse período, a droga resultou em um declínio significativo nas concentrações de
SOD1 no líquido cefalorraquidiano e na concentração plasmática de cadeias leves de
neurofilamentos, um marcador de degeneração axonal. Além disso, os efeitos secundários graves
relacionados com o medicamento foram pouco frequentes (7%). Apesar disso, o estudo não
atingiu o seu objetivo primário de eficácia na fase controlada por placebo. No entanto, dados de
acompanhamento prolongados da fase de extensão aberta revelaram uma clara tendência positiva
em relação ao tratamento. A combinação desses resultados permitiu a aprovação regulatória do
tofersen para tratar pacientes com ELA-SOD1 nos EUA em 2023. Há um estudo em andamento
com foco em portadores pré-sintomáticos de mutações na SOD1 tratados com tofersen e
acompanhados em longo prazo. O GT também foi explorado em SOD1-ELA. Em 2020, Mueller e
colaboradores relataram dois pacientes com ELA-SOD1 e progressão rápida que foram
submetidos a GT.15 O produto experimental foi administrado IT. AAVrh10 foi o vetor, e o
transgene codificou um microRNA direcionado ao mRNA de SOD1. O primeiro paciente tratado
não recebeu imunossupressão prévia, por isso desenvolveu meningorradiculite grave e nenhuma
alteração óbvia na progressão foi observada. Amostras post-mortem da medula espinhal deste
paciente confirmaram o silenciamento de SOD1. Em contraste, o segundo paciente recebeu
esteróides intravenosos pré-GT, e o curso foi surpreendentemente diferente, permanecendo estável
ao longo de 70 semanas (pontuações ALSFRS). Estes são resultados encorajadores e outros
grupos estão agora a seguir uma abordagem semelhante para tratar este subtipo monogênico de
ELA. (ZANOTELI, 2024).
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
De maneira geral, o desenvolvimento do projeto se deu de forma conjunta entre todos os
integrantes. Acreditamos que o trabalho em equipe e designação de tarefas foram partes cruciais
no decorrer das atividades do grupo, além disso o planejamento e a comunicação, que são
características intrínsecas do trabalho em grupo, foram sempre muito presentes durante o decorrer
do trabalho. Dentre os desafios que foram enfrentados se destaca, a dificuldade com a organização
de horários, uma vez que todos os integrantes trabalham durante a semana, o que acarretou na
dificuldade de encontros em grupo, contudo o desafio foi superado com boa comunicação do
grupo, designação de tarefas e o trabalho conjunto em diferentes horários.
Como grupo concordamos que é essencial para a formação completa de profissionais da
saúde a realização de trabalhos de pesquisa, uma vez que a curiosidade é uma característica
importante para o profissional biomédico. Módulos que contém esse tipo de metodologia agregam
muito ao desenvolvimento acadêmico. A integração de diferentes professoras é um aspecto
diferente desse módulo em específico, sabemos que essa característica traz consigo a
multidisciplinaridade, porém em alguns momentos acaba por dificultar o aprendizado, uma vez
que as metodologias de cada professora diferem, os acadêmicos necessitam adaptar-se
rapidamente cada vez que ocorre a troca de professora dentro do mesmo semestre.
Amanda Winck:
Andressa Thomas: “Realizar esse trabalho foi uma oportunidade de aprendizado e
crescimento, tanto individual quanto em grupo. Tive a chance de explorar um tema de grande
importância, como a esclerose múltipla, o que me proporcionou um aprofundamento no assunto.
Apesar dos desafios enfrentados, como a necessidade de equilibrar os prazos com outras
obrigações, permaneci dedicada e organizada, o que me permitiu contribuir de forma constante
para o progresso do projeto.”
Ângelo Gabriel Kretzmann Rossa: “Acredito que minha participação foi muito bem
aproveitada pelo grupo, creio que fui comprometido e realizei minhas tarefas com maestria, a fim
de complementar e corroborar para qualidade do trabalho. Essas experiências de desenvolvimento
de projetos sempre vêm para agregar na vida profissional, e pessoalmente aprecio fazer projetos de
pesquisa, ainda mais sobre temas relevantes como é a esclerose múltipla.”
Bruna Menezes Martins:
Myllena de Oliveira Duering:
5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 1, de 13 de junho de 2022. Aprova o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. Diário Oficial da União: Seção
1, Brasília, DF, n. 112, p. 156, 15 jun. 2022. Disponível em:
https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/arquivos/2022/portal_portaria-conjunta-no-1-pcdt_e
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MOREIRA, M. A. et al.. Esclerose múltipla: estudo descritivo de suas formas clínicas em 302
casos. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 58, n. 2B, p. 460–466, jun. 2000.Disponível em:
https://www.scielo.br/j/anp/a/PvkcS3VwqwkTkDjVxN7ppXb/ Acesso em: 27 de agosto de 2024.
PEREIRA, Ana Beatriz Calmon Nogueira da Gama; LACATIVA, Maria Clinete Sampaio;
PEREIRA, Fernanda Ferreira Chaves da Costa; ALVARENGA, Regina Maria Papais. Prevalence
of multiple sclerosis in Brazil: A systematic review. Multiple Sclerosis and Related Disorders,
[s.l.], v. 4, n. 6, p. 572-579, 2015. Epub 15 ago. 2015. Disponível em:
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PIACENTINI, C.; ARGENTO, O.; NOCENTINI, U.. Cognitive impairment in multiple sclerosis:
“classic” knowledge and recent acquisitions. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 81, n. 6, p.
585–596, jun. 2023. Disponível em:https://doi.org/10.1055/s-0043-1763485 Acesso em: 27 de
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SÁ, M. J.. Physiopathology of symptoms and signs in multiple sclerosis. Arquivos de
Neuro-Psiquiatria, v. 70, n. 9, p. 733–740, set. 2012. Disponível
em:https://doi.org/10.1590/S0004-282X2012000900016 Acesso em: 27 de agosto de 2024.
SCHLINDWEIN, M. A. M. et al.. Impacts of environmental tobacco smoke on the onset and
progression of multiple sclerosis: a systematic review. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 82, n.
3, p.s 00441779271, 2024. Disponível em:
https://www.scielo.br/j/anp/a/4tk8q7kJFpNbhNxYchc8c3f/?lang=en Acesso em: 27 de agosto de
2024.
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https://doi.org/10.1055/s-0043-1763485
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https://www.scielo.br/j/anp/a/4tk8q7kJFpNbhNxYchc8c3f/?lang=en
ZALC, B. One hundred and fifty years ago Charcot reported multiple sclerosis as a new
neurological disease. Brain. 2018, v. 141, n. 12, p. 3482-3488. Disponível em:
https://doi.org/10.1093/brain/awy287Acesso em: 27 de agosto de 2024.
ZANOTELI, E.; FRANÇA JR., M. C.; MARQUES JR., W.. Gene-based therapies for
neuromuscular disorders. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 82, n. 6, p. s00431777755, 2024.
Disponível em: https://www.scielo.br/j/anp/a/Gx7LW95FkhKXfnWzF3yWPQh/?lang=en Acesso
em: 27 de agosto de 2024.
6 ANEXOS
Documentos extras complementares.
https://doi.org/10.1093/brain/awy287
https://www.scielo.br/j/anp/a/Gx7LW95FkhKXfnWzF3yWPQh/?lang=en