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FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL PROFA. ADREANNE OLIVEIRA DA SILVA ANSIOLITICOS E HIPNÓTICOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Definição: Drogas que aliviam seletivamente a ansiedade e estados de tensão, sem induzirem acentuada depressão do SNC, quando ocorre ↑ da dose terapêutica. Sinônimos: São também conhecidos como sedativos-hipnóticos (alguns autores chamam de tensiolíticos ou ansiolíticos ou tranqüilizantes menores). Ansiedade: É um estado emocional desagradável caracterizado por sentimentos subjetivos de tensão, apreensão, desconforto e preocupação, e por ativação ou alerta do SNA (Spielberger, 1972), que se originam de um perigo externo ou interno iminente. Pode ocorrer sem causa aparente ou em resposta ao stress ou estímulo ambiental. Caracterizam-se por: ➢ Distúrbios GI, náusea, ➢ tensão muscular, ➢ transpiração, taquipnéia, palpitação, ➢ xerostomia (boca seca), ➢ sentimentos de desproteção, ➢ dificuldade de concentração, irritabilidade e insônia. ANSIEDADE 1. Reação de ajustamento com humor ansioso ❖Devido ao stress – não requer tratamento. 2. Transtorno de pânico ou Síndrome do Pânico ❖Ataque súbito, incontrolável, inexplicável ❖Manifestações autonômicas intensas (Dispnéia, palpitações, sudorese das extremidades, etc). 3.Transtorno de pânico com agorafobia ❖Pânico acompanhado de esquivas sociais diversas (aglomerações em público). 4. Fobia social ❖Esquiva ao público, sentimentos e pensamentos sendo avaliado o tempo todo pelos outros; apresenta taquicardia, sudorese,tontura, falta de ar, inquietação e medo de morrer. ❖Ruboir • Classificação dos Quadros clínicos da Ansiedade (Associação Americana de Psiquiatria) Transtorno de pânico com agorafobia Síndrome do Pânico. Fobia Social 5. Fobias específicas ❖ Medo irracional a certos objetos, animais ou atividades (desproporcional à ameaça real) 6. Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ❖Pensamentos sem sentido ou repugnantes que levam à rituais ansiosos (compulsões). 7.Transtorno de stress pós-traumático (TEPT) ❖Quadro ansioso crônico ligado a situação traumatizante 8. Transtorno de ansiedade generalizado (TAG) ❖ Semelhante à reação de ajustamento, porém crônico- mais preocupação em excessos em todos os sentidos da vida. • Classificação dos Quadros clínicos da Ansiedade (Associação Americana de Psiquiatria) Fobias Específicas TOC TEPT A insônia é uma percepção de sono inadequado ou anormal. INSÔNIA Dificuldade em iniciar e/ou manter o sono; Despertares frequentes; Sono de duração curta e não reparador, prejudicando o bom funcionamento da mente e do corpo no dia seguinte. • É caracterizada pela: A insônia pode ser do tipo: ➢ Inicial (demora em iniciar o sono), ➢ Intermediária (dorme rápido, mas acorda várias vezes durante o sono) ou ➢Final (dorme rápido, mas acorda antes do horário habitual). Pode ser classificada em: ➢Ocasional- duração de até 01 semana, ➢Transitória – duração de 1 a 3 semanas ➢Crônica – duração de mais de 3 semanas. TIPOS DE INSONIA: Vamos assistir a esse vídeo? Principais grupos de Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos são: 1. Benzodiazepínicos (BDZ), 2. Agonistas dos receptores de 5-HT, 3. Barbitúricos (obsoletos) e 4. Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (propranolol). BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Benzodiazepínicos com ação predominante ansiolítica: ❑Clordiazepóxido (Limbitrol®) ❑Diazepam (Valium) ❑Clonazepam (Rivotril) ❑ Bromazepam (Lexotan) ❑Alprazolam (Frontal) ❑Clobazam (Frisium) (Urbanil) ❑Cloxazolam (Olcadil) ❑Lorazepam (Lorax) ❑Clorazepato dipotássico (Tranxilene) Benzodiazepínicos com ação predominante hipnótica: ❑Flurazepam (Dalmadorm) ❑Flunitrazepam (Rohypnol) ❑Estazolam (Noctal) – ação intermediária ❑Midazolam (Dormonid) ❑Nitrazepam (Sonebon) MECANISMO DE AÇÃO DO BDZ Os BDZ ligam-se aos receptores GABAA presente na membrana neuronal do SNC, potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA, que leva ao ↑ da condutância de Cl, promovendo o↑ na frequência da abertura dos canais, com a entrada de íons Cl, ocasionando a hiperpolarização com consequente queda da excitabilidade celular. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) VÍDEO SOBRE BDZ RELAÇÃO ESTRUTURA ATVIDADE: É a relação existente entre as modificações feitas na molécula, refletindo na atividade da droga. Todos BDZ são derivados de uma mesma molécula. Com a adição de grupos químicos diferentes, muda-se o fármaco e consequentemente suas características. Os BDZ que possuem atividade psicofarmacológica possuem em R7 um grupo eletronegativo, ou seja retirador de elétrons como Cl, NO2 ou CF3, na posição 7. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) RELAÇÃO DOSE-EFEITO: ➢Os BDZ produzem depressão gradativa da função do SNC dose-dependente. ➢ Todos eles produzem os efeitos ansiolíticos, sedativo-hipnótico, relaxante muscular e redutor da atividade convulsiva em maior ou menor grau. ➢ A intensidade do efeito está diretamente relacionada ao grau de ocupação do receptor BDZ. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Droga A: inclinação linear típica dos agentes mais antigos – barbitúricos e álcoois. Droga B: maiores doses para obter uma depressão do SNC mais profunda do que a hipnose – maior margem de segurança: benzodiazepínicos, zolpidem. INDICAÇÕES ❑Ansiedade ❑Medicação pré-anestésica ❑Antiepilépticos ou anticonvulsivantes ❑Relaxantes musculares ❑Combate a sindrome de abstinência de álcool BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) FARMACOCINÉTICA ❑Absorção, Metabolismo e excreção: • Rapidamente absorvido por VO e é lipossolúvel • Os picos de [ ] plasmática ocorrem em 1 a 2 h após a administração. • A meia-vida de eliminação plasm. média é de 12- 15 hs. • O alprazolam é excretado principalmente através da urina. • Atravessa a barreira placentária e são detectáveis no leite materno. • O metabolismo é hepático é responsável pela eliminação dos BDZ. mid Estazolam ESTAZOLAM intermediária16 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BDZ → VANTAGENS: 1. ↓ a ansiedade, o medo e a apreensão, tornando o paciente mais cooperativo → pois ↑ o limiar da dor. 2. ↓ o fluxo salivar e o reflexo do vômito. 3. ↓ o metabolismo basal, permitindo o uso de um ↓ volume de solução anestésica local. 4. Miorrelaxantes ( Em dose ↑ deprimem a transmissão da junção neuromuscular) e anticonvulsivantes. 5. Induzem à amnésia anterógrada- bloqueiam a memória de eventos enquanto sob influencia de BDZ, um efeito não obtido com outros depressores do SNC. 6. ↓ a PA e esforço cardíaco. 7. ↓ frequência respiratória. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) EFEITOS ADVERSOS: ❑Mais comuns: sedação/sonolência, sensação de cabeça vazia (confusão mental) e tontura. ❑Menos comuns: visão borrada, cefaléia, depressão, insônia, nervosismo/ansiedade, tremor, alteração do peso, comprometimento da memória/amnésia, ataxia/falta de coordenação motora, vários ❑sintomas GTI, dermatite e manifestações autonômicas. ❑Diminuição da capacidade psicomotora; ❑Comprometimento do discernimento; ❑Amnésia (compromete a capacidade de aprender novas informações); ❑Desinibição comportamental. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) CONTRA-INDICAÇÕES: 1. Gestantes 2. Portadores de glaucoma ângulo estreito 3. Portadores de Miastenia grave 4. Crianças com grave comprometimento físico e mental; 5. História de hipersensibilidade; 6. Insuficiência respiratória grave 7. Apnéia do sono 8. Dependentes de outras drogas depressoras do SNC. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) USO COM PRECAUÇÃO: 1. Pacientes sob tratamento de outros depressores do SNC (Anti-histaminicos, anconvulsivantes, antidepressivos ou barbitúricos). 2. Alcoólatras 3. Portadores de insuficiência respiratória, hepática ou renal. 4. Grávidas * (2° semetre) 5. Lactantes * 6. (*) Entrar em contato com o médico para avaliar o risco-beneficio. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Os BDZ, quando coadministrados ou outros depressores do SNC , potencializam o efeito depressordo SNC. Com álcool – potencializam o efeito depressor e induzem maior metabolização hepática) Interações farmacocinéticas – BDZ administrado com inibidores enzimáticos da P-450 (Cimetidina e Anticoncepcionais) , diminuem a metabolização do inibidores enzimáticos. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) TOXICIDADE DOS BDZ Em doses excessivas agudas os BDZ são menos perigosos do que a maioria dos outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. Em doses excessivas causam: • Sono prolongado; • Sem depressão séria da respiração ou da função cardiovascular; • Na presença do álcool causam: • Depressão respiratória severa, comprometedora da vida; TOLERÂNCIA Como todos osBDZ, pode ocorrer a tolerância, ou seja, a necessidade do aumento gradual da dose necessária para produzir o efeito desejado. DEPENDÊNCIA ❑Os BDZ produzem dependência física e psíquica, pois a interrupção do tratamento após semanas ou meses, causa ↑dos sintomas da ansiedade, junto com tremor e tonteira. ❑A retirada após a administração crônica causa: ❖nervosismo, tremor, perda do apetite e convulsões. ❑ Terapias prolongadas ❑Sintomas da abstinência: Ansiedade, agitação, irritabilidade, insônia, cefaléia, tremores, tonturas, anorexia, náusea, vômitos, diarréia, fraqueza, fotofobia e depressão Inserir clonazepam ou oxazepam Alprazolam, lorazepam e diazepam: maior incidência de tolerância e abstinência. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Alprazolam: Estruturalmente é um triazolbenzodiazepínico com ações ansiolíticase sadativo-hipnótica. Indicações: ❑Tratamento da ansiedade sob todas as formas; ❑Distúrbios funcionais e manifestações somáticas associadas a ansiedade. ❑Tratamento de distúrbio do pânico. ❑ Tratamento da ansiedade associado a depressão. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Clobazam (Frisium) Estruturalmente é benzodiazepínico com átomo de Cl e grupo fenila. Indicações: ❑Tratamento da ansiedade sob todas as formas; ❑Ansiedade relacionadas com manifestações somáticas. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Bromazepam (Lexotam) Estruturalmente é benzodiazepínico com átomo de bromo e grupo piridínico. Indicações: ❑ Tratamento da ansiedade sob todas as formas; ❑ Distúrbios funcionais e manifestações somáticas associadas a ansiedade. ❑ Tratamento de distúrbio do pânico. O diazepam, usado por VO e parenteral, com ação prolongada, além de também usado como : medicação pré-anestésica e no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool, constitui o fármaco de escolha para a interrupção das convulsões da epilepsia. O uso prolongado do diazepam pode provocar a ginecomastia e tem ocorrido a trombose venosa e flebite no local da administração EV, devendo ser administrada em veias calibrosas, principalmente em casos de interrupção das convulsões, EV bolus, que significa administração rápida em um minuto. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) O Clonazepam (com a meia-vida de 32 a 38 horas) é útil no tratamento das crises de ausência e no tratamento crônico da epilepsia, usado por VO, sedação, relaxamento muscular e efeito tranquilizante. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Contra-indicação: Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. Não utilizar álcool ou outras drogas depressoras do SNC durante a terapia com clonazepam. O flunitrazepam (ROHYPNOL) (com meia-vida em média de 19 horas) e ação intermediária é utilizado por VO no tratamento da insônia, por VP como pré-medicação em anestesiologia (IM) e na indução ou manutenção da anestesia (VE). O estazolam possui ação intermediária (meia-vida de 10 a 20 horas) sendo utilizado por VO no tratamento da insônia leve a moderada. O midazolam, utilizado por VOe parenteral, possui meia-vida ultra curta (menos de 6 horas), sendo utilizado também como anestésico endovenoso e por via IM para a sedação pré- anestésica. O nitrazepam possui a meia-vida de 25 horas, utilizado por via oral no tratamento da insônia. BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Caso Clínico Paciente do sexo masculino, 50 anos de idade. Chegou à clínica de fisioterapia para realizar um trabalho de reabilitação muscular após um acidente de carro, além de um histórico clínico de transtorno obsessivo-compulsivo. A terapia medicamentosa do paciente baseava-se em: (i) Rivotril®; (ii) Prozac®. O fisioterapeuta observou que o paciente apresentava uma redução do tônus muscular e da coordenação. Pergunta-se: 1. Descreva o mecanismo de ação do Rivotril (Clonazepam). 2. Por que o paciente apresentou redução do tônus muscular e da coordenação, se não havia nenhum dado clínico que indicasse alguma lesão no SNC? AGONISTAS DOS RECEPTORES DE 5-HT BUSPIRONA (Ansitec®) ❑Não tem afinidade pelo receptor dos BDZ. ❑Sua ação se deve à ligação com receptores de serotonina (5-HT). ❑Em doses terapêuticas não causa sedação nem relaxamento muscular. ❑Não apresenta as propriedade hipnótica, anticonvulsivante e miorrelaxante dos BDZ. ❑Capacidade ansiolíticas comparável ao Diazepam ❑ Não exerce dependência, interação com álcool e não altera os reflexos. ❑Efeitos ansiolíticos em dias ou semanas Indicação: Tratamento sintomático de distúrbios generalizados da ansiedade (TAG), fobia social, ansiedade em pacientes com histórico de abuso de substâncias) apresentando menor interferência nas funções motoras em idosos do que os BDZ. Não afeta a cognição ou a coordenação. Indicado também como antidepressivo. Efeitos Adversos: -Nervosismo, cefaléia, fraqueza, tontura, depressão, sudorese, náusea, sonolência e fadiga. Intoxicação: ▪ Náusea, vômito, miose ▪ Não há antagonista ▪ Fazer lavagem gástrica AGONISTAS DOS RECEPTORES DE 5-HT Posologia: 5mg 2x dia Aumenta dose gradualmente de 30 a 60mg/dia. ZOLPIDEM (STILNOX) Pertence ao grupo dos imidazopiridínicos não pertencente ao BDZ. Possui ações hipnóticas. Indicação: ❖Tratamento por prazo curto de insônia, não devendo ultrapassar 28 dias de uso. Mecanismo de Ação: ❖ Liga-se seletivamente ao subtipo BZ1 dos receptores de BDZ e facilita a inibição neural mediada pelo GABA. ❖ Apresenta curta duração de ação. • O zolpidem exerce efeitos miorrelaxantes e anticonvulsivantes mínimos. Reações adversas: ❖Depressão mental, ataxia, irritabilidade, pesadelos e alucinações. O ZOLPIDEM pode ter sua ação aumentada por outro depressor do sistema nervoso central, como por exemplo, o álcool. Contra-indicação: ❖Hipersensibilidade ao zolpidem ou a qualquer um dos componentes da fórmula; ❖Insuficiência respiratória severa ou aguda; ❖Insuficiência hepática severa; ❖Apnéia noturna; ZOLPIDEM (STILNOX) HIPNÓTICOS-SEDATIVOS A primeira classe importante é a dos sedativos-hipnóticos que, como o próprio nome mostra são fármacos que podem induzir calma e sono. Sedativos: promovem sonolência, relaxamento, calma, sem perda da consciência. Hipnóticos: promovem inconsciência semelhante ao sono natural, diminuição da atividade motora e da responsabilidade sensitiva. Barbitúricos: substâncias usadas para acalmar a ansiedade ou agitação de alguns pacientes. Pentobarbital, Fenobarbital e Tiopental. Exercem atividade depressora sobre o SNC. Possuem efeitos que vão da sedação e redução da ansiedade à inconsciência e morte por depressão respiratória e cardiovascular se forem administrados em grandes doses, motivo de serem pouco utilizados como agentes ansiolíticos e hipnóticos. Os barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente são os que exibem propriedades específicas, como: Fenobarbital – utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e Tiopental – amplamente utilizado como anestésico intravenoso. BARBITÚRICOS Fármaco Apresentação Fenobarbital Uso oral: comp. 50 e 100mg solução 4% Tiopental Uso injetável (pó): 500mg 1g Usos Clínicos dos Barbitúricos Alívio da ansiedade, Insônia; Sedação e amnésia antes de procedimentos médicose cirúrgicos (endoscopia e broncoscopia); Tratamento de epilepsia e estados convulsivos; Componente de anestesia balanceada; Controle de estados de abstinência de etanol e outros sedativo-hipnóticos (diazepam, fenobarbital); Relaxamento muscular em distúrbios neuromusculares específicos Como auxiliares diagnósticos ou para tratamento em psiquiatria: mania, controle de estados de hiperexcitabilidade induzidos por drogas, distúrbios depressivos maiores RELAÇÃO DOSE-EFEITO: Os Barbitúricos produzem depressão do SNC dose-dependente. A duração do efeito varia de acordo com o tipo do Barbitúrico: Efeito prolongado: (pode durar até 24h): usado por VO, ou VIM. Barbital, Fenobarbital - Usos: epilepsia, sedação em estados de ansiedade e tensão. Efeito intermediário: (6 - 12 horas): AMOBARBITAL, TALBUTAL. Usos: insônia crônica. Efeito curto ou rápido: ( se inicia em 10 a 15min e se mantem até 3 – 4 horas depois): Ciclobarbital, Pentobarbital - Usos: insônia e medicação pré-anestésica, hipnose rápida, Efeito ultra–curto: (efeito inicia rapidamente 20 a 30s e desaparece em torno de 20 a 30min): Hexobarbital, Tiopental - Usos: anestesia geral. BARBITÚRICOS MECANISMO DE AÇÃO: ➢Os barbitúricos, de maneira similar aos benzodiazepínicos, também atuam ligando-se a sítios específicos localizados nos receptores GABA, facilitando a ação do GABA e induzindo um aumento no tempo de abertura dos canais de cloreto e não a frequência de abertura. BARBITÚRICOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS NO SNC: Produzem depressão em níveis variáveis no SNC, desde: sedação leve até o coma, passando por hipnose, anestesia, coma respectivamente. Muitos fatores contribuem para o nível de sedação produzido: o fármaco específico, a dose e a via de administração, o estado de comportamento, o ambiente. EFEITOS FARMACOLÓGICOS NO SNC: Os efeitos comportamentais dos barbitúricos que indicam depressão geral do SNC são: ↓ da responsividade a estímulos externos, ↓ do desempenho psicológico, relaxamento, bem estar, sonolência e ↓ do sono REM. Se o barbitúrico for interrompido, a fase do sono REM vai aumentar novamente e provocará um sono agitado, e o indivíduo pode ter dificuldade de dormir por vários dias até que seja readministrado o sedativo-hipnótico. BARBITÚRICOS ❖ Absorção Disponíveis como sais de sódio, são totalmente absorvidos pelo TGI. A via de adm é um fator que deve ser levado em conta. Se adm via IM, o fenobarbital começa seu efeito em 15 min, enquanto que se adm pela VO o efeito é após 1h. Tiopental: ❖ Distribuição Distribuem-se por todos os tecidos do organismo, inicialmente pelos mais bem perfundidos. Podem promover armazenamento tecidual em tecido adiposo, devido alta lipossolubilidade. A medida que o coeficiente lipídio/água aumenta, ↑ tb a atividade hipnótica e a travessia sobre barreiras, como a hematoencefálica e placenta. ❖Biotransformação: Metabolização hepática que resulta em ↑ [ ] plasm. e Excreção renal. FARMACOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS 1. Hipotensão, ↓ da Fcard., Depressão respiratória progressiva. 2. ↑ na incidência de atividade reflexa respiratória: tosse, soluço, espirro e laringoespasmo. 3. > atividade microssomal hepática 4. Efeito Residual: “ressaca” (no dia posterior) 5. Efeito Paradoxal: agitação (geriátricos e debilitados) 6. Indução enzimática ↑ no citocromo P-450: alteram o metabolismo de outras drogas (tolerância) 7. Tolerância e dependência: síndrome de abstinência (convulsões) 8. Sonolência, ↓da capacidade motora, Comprometimento do discernimento; 9. Amnésia (compromete a capacidade de aprender novas informações) 10. Desinibição comportamental. ❖ Gestante: Só usar se o benefício potencial justificar o risco potencial. BARBITÚRICOS: EFEITOS ADVERSOS TOLERÂNCIA: ↓ da responsividade a determinada droga após exposição repetida – constitui uma característica comum dos sedativos-hipnóticos. Pode ser explicada em parte pelo ↑ do metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido a infra- regulação dos receptores de benzodiazepínicos no cérebro. BARBITÚRICOS DEPENDÊNCIA: A dependência fisiológica pode ser descrita como um estado fisiológico alterado que exige a administração contínua da droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insônia e excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões. Os sedativos-hipnóticos são em sua maioria capazes de produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo crônico. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Fenobarbital + Corticosteróides = Os barbitúricos podem ↓ [ ] séricas de prednisona e outros corticosteróides impedindo seus efeitos terapêuticos. + Varfarina = Os barbitúricos inibem a resposta hipoprotrombinogênica dos anticoagulantes orais. Episódios hemorrágicos fatais têm ocorrido quando os barbitúricos são descontinuados em pacientes estabilizados com um anticoagulante. + Aminofilina= Barbitúricos podem ↓ [ ] plasmáticas da aminofilina e da teofilina e assim ↓ suas respostas terapêuticas. + Ácido Valpróico= O ácido valpróico ↑ [ ] sérica do fenobarbital → intoxicação barbitúrica em alguns pacientes, ou seja , ↓ o metabolismo hepático do fenobarbital. Tiopental + Midazolam: ↑ da depressão excessiva do SNC. Barbitúricos + Carbamazepina: Variação da [ ] sérica de Carbamazepina. ↓dos níveis séricos do Fenobarbital e Carbamazepina. A indução enzimática ↓ a [ ] plasmática de ambos os fármacos. Fenobarbital + Clonazepam: ↑o metabolismo do Clonazepam, conduzindo a um ↓ estado de equilíbrio da [ ] plasmática e ↓ da eficácia. Fenobarbital + Fenitoína: Adição da Fenitoína pode ↑ a [ ] de Fenobarbital. VAMOS EXERCITAR??????? ELABORE UM MAPA MENTAL DE FORMA BEM ESTRUTURADA E DETALHADA SOBRE OS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS (BDZ, AGONISTA DE RECEP. 5-HT E BARBITÚRICOS) ✓ Faça este mapa em um papel A4 OU pelo canva; ✓ Este mapa deve ser elaborado do material ✓ de aula de ansiolíticos hipnóticos. ✓ Seja criativo, objetivo e direto. ✓ Use imagens, fluxogramas ou setas. ✓ Entregar este mapa na próxima aula para visto – dia 07/05/2024.