Aspectos Regulatórios relacionados à BD_BE

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ASPECTOS REGULATÓRIOS
Biodisponibilidade e Bioequivalência de 
Medicamentos no Brasil
• Após a II Guerra Mundial – Implementação de 
Indústrias Farmacêuticas (IF) no Brasil
• Decreto 20.397/46
Regulou as atividades da IF 
e a Propriedade Industrial
• 1967 – Reforma Administrativa Federal – MS 
Assume a Formulação e Coordenação da 
Política Nacional de Saúde
• 1971 – Criação da Central de Medicamentos 
(CEME) – Órgão da Presidência da República
Regular a Capacidade Produtiva Oficial e
Aquisição de Medicamentos
Aprimoramento da Assistência 
Farmacêutica no Brasil
Relação de Medicamentos Essenciais (RENAME)
• 1973 – Lei 5.991 (em vigor) – Comércio de Drogas, 
Medicamentos, Insumos Farmacêuticos, etc.
• 1976 – Lei 6.360 (em vigor) – Lei da Vigilância
Sanitária – Normas para esses Produtos
• Decreto 79.056/76 – SNVS
DINAL, DIMED, DISAD, DICOP e DIPAF
• 1988 – Constituição Federal
Criação do SUS
• Lei 8.080/90 – Organização do SUS
• Lei 8.142/90 – Participação da Comunidade no
SUS: Conferências e Conselhos de Saúde
• Projeto INOVAR (início dos anos 1990)
Retrocesso: Registro de Medicamentos
Simplificado e Documental
• 1991 - Criação do Mercado Comum do
Cone Sul (MERCOSUL): Harmonização
Guia de BP de Fabricação
• Programa de Inspeção (PNIFF) - 1995
• 1991 – Projeto de Lei 2.022: Identificação 
do Medicamento pelo Nome Genérico
• 1993 – Decreto 793: Denominação Comum 
Brasileira (DCB) - Nome Genérico
nas Embalagens - Letra 3X maior 
que o Nome Comercial
• 1997 / 1998: Falsificações de Medicamentos 
Casos Microvlar® e Androcur®
• 1998 – Portaria 3.916 do MS – Política Nacional de 
Medicamentos – Esferas Municipal, Estadual e Federal
• Adoção da RENAME
• Promoção à Produção dos Medicamentos 
( Inclusive Genéricos)
• Reorientação da Assistência Farmacêutica
• Promoção do Uso Racional de Medicamentos
• Desenvolvimento Científico e Tecnológico
• Garantia da Segurança, Eficácia e Qualidade 
dos Medicamentos
• 1999 - Lei 9.782: Define o Sistema Nacional de
Vigilância Sanitária e cria a Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA)
Critério: Risco Sanitário
Dr. Gonzalo Vecina Neto
Regulamentação Técnica para Medicamentos
Inovadores (Referências), Genéricos e Similares 
(1999 – 2003)
• BASE TÉCNICA-CIENTÍFICA:
Normas da FDA-USA; HEALTH CANADA; EMA
• Princípios: Bioequivalência, Equivalência 
Farmacêutica, Equivalência Terapêutica e 
Intercambialidade
• Primeira Normativa: Resolução 391/99*
*Participação de Consultor Indicado 
pela OPS/OMS
• PÓS-REGISTRO
• ELABORAÇÃO DE PROTOCOLO BDR/BE
• ELABORAÇÃO DE RELATÓRIO BDR/BE
• PROVAS BDR/BE
• ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO BDR/BE
• PLANEJAMENTO DA ETAPA ESTATÍSTICA BDR/BE
• VALIDAÇÃO MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS
• NOTIFICAÇÃO DE LOTES PILOTO
• EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO
• ESTUDOS DE CORRELAÇÃO IN VIVO-IN VITRO
• ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
EMPRESA
ANVISA
(Protocolo)
• Formulação
• Processo
• Qualidade
• Equivalência 
Farmacêutica
• Bioequivalência
Perfil de Dissolução 
(Isenção de BE 
entre Dosagens)
APROVAÇÃO/PUBLICAÇÃO 
DO REGISTRO (D.O.U)
Relatório 
Técnico
Exigências (?)
Exigências (?)
Evolução da Regulamentação Técnica sobre 
Medicamentos Genéricos*
*BUENO, MM ; STORPIRTIS, S - Aspectos Regulatórios e 
Perspectivas para o Registro e o Pós-Registro de 
Medicamentos Genéricos e Similares no Brasil.
IN: STORPIRTIS et al. – Biofarmacotécnica. Ed. Guanabara
Koogan. Rio de Janeiro. 2009.
• Formação e Capacitação de 
Pessoal para Avaliação dos 
Dossiês de Bioequivalência
• Número reduzido de Centros de 
Bioequivalência para realização 
dos estudos
• Interpretação da Norma Técnica
PROBLEMAS
• Investimentos - Pessoal (ANVISA)
• Incentivos para Criação de
Centros Públicos de Bioequivalência
• Seminários dirigidos ao 
Setor Industrial com a 
colaboração da Academia
Processo Contínuo de 
Revisão da Norma Técnica
2002...
2001
1999
MARQUES, M. ; BUENO, M.M. ; STORPIRTIS, S. Brazil - Bioequivalence 
Regulations. Generic Drug Product Development: International Regulatory 
Requirements for Bioequivalence. New York: Informa Healthcare, p. 46-66, 2010.
ARAÚJO, LU ; ALBUQUERQUE, KT ; KATO, KC ; SILVEIRA, GS ; MACIEL, NR ; 
SPÓSITO, PA ; BARCELLOS, NMS ; SOUZA, J ; BUENO, M. ; STORPIRTIS, S.
Medicamentos Genéricos no Brasil: Panorama Histórico e Legislação. 
Revista Panamericana de Salud Pública / Pan American Journal of Public 
Health, v. 28, p. 480-492, 2010.
1999
Apresentação 
Obrigatória 
do Protocolo 
do Estudo de 
BE para 
Avaliação da
ANVISA
antes da 
realização da 
Etapa Clínica
Importante 
para evitar 
reprovações
dos estudos
2001 – Apresentação 
NÃO Obrigatória do
Protocolo de BE
Apresentação Obrigatória 
dos Dados Obtidos
• Revisão de 20% dos Cromatogramas e
do Cálculo das Concentrações Plasmáticas
• Recálculo dos Dados Farmacocinéticos e 
Reanálise Estatística
PROBLEMAS NA ETAPA CLÍNICA
2002 - Guia para Desenhos Aplicáveis a 
Estudos de Bioequivalência
 Orientação sobre os Desenhos Mais 
Adequados segundo o Objetivo do Estudo
 Exemplo: Ciclosporina ( NTI )
- Voluntários Sadios ou Pacientes ?
- Tamanho (N) da Amostra ?
- Em Jejum ou com Alimento ?
Problema
Necessidade de 
realizar
Estudos de 
Bioequivalência 
com Alimento
Quando? 
Como?
2004 - Lista 1
Forma da 
Administração 
(página web)
www.anvisa.gov.br
http://www.anvisa.gov.br/
Etapas Analítica e Estatística 23%
Etapa Analítica 19%
Etapa Estatística 18%
Etapas Clínica, Analítica e
Estatística
14%
Perfis de Dissolução 9%
Medicamentos de Referência 8%
Habilitação do Centro de BE 6%
Outros 3%
• Dados de Estabilidade
• Cromatogramas
• Padrão Interno
• Curvas de Calibração
• Controles de Qualidade
Problema: Dúvidas sobre a Relevância da 
Quantificação de Metabólitos
 Qual é a importância do metabólito ?
 Há padrão disponível do metabólito ?
alterações na
 Metabólito ou Inalterado ?
 Qual representa melhor as 
formulação ?
2004 - Seminário Internacional sobre Metabólitos 
em Estudos de Bioequivalênciacom especialistas 
de Argentina, Chile, Estados Unidos e Portugal
Participação de Representantes de Indústrias 
Farmacêuticas e Centros de Bioequivalência
Solução : Quantificação da Molécula Não 
Biotransformada - Algumas Exceções
Problema: Realização de Estudos de 
Bioequivalência para Medicamentos com 
Hormônios
“Seminário Internacional - Genéricos de 
Contraceptivos Orais e Hormônios”
Organização: Pró-Genéricos ( 2005 )
Participação: ANVISA, Centros de BE, Setor 
Industrial, Academia
Convidados: Especialistas dos EUA,
Canadá e Europa
Alterações na Norma Técnica em 2006
AMÉRICAS
REDE PAN-AMERICANA PARA HARMONIZAÇÃO DA 
REGULAMENTAÇÃO FARMACÊUTICA
REDE PARF (PAHO/WHO)
GRUPO DE TRABALHO
DE BIOEQUIVALÊNCIA
• Oportunidade para Intercâmbio de
Experiências
• Importante para o Processo de
Implementação dos Estudos de
Bioequivalência no Brasil
1999 - 2009: Indústria de Genéricos investiu cerca 
de US$ 170 milhões - Construção e Modernização 
das Fábricas (Nacionais predominavam)
Multinacionais detêm 40% do Mercado de Genéricos no 
Brasil - Folha de São Paulo – 29/08/2011
- Crescimento Econômico
- Política Governamental para 
Ampliar Acesso a Medicamentos
- Vencimento de Patentes
Genéricos representam 21% das vendas (em unidades) 
de Medicamentos no País (F.S.Paulo – 24/08/11)
• Estudo da ProTeste (Associação Brasileira de Defesa 
do Consumidor) - 86% dos brasileiros já tiveram 
um Medicamento de Marca substituído por Genérico 
por sugestão do Farmacêutico (F. S. Paulo – 24/08/11)
• 42% dos Médicos não tem o Hábito
de prescrever Genérico
• 92% dos Médicos prescreveram Genéricos nos 
últimos 12 meses para Reduzir o Custo do 
Tratamento ou a Pedido do Paciente
• População - 83% das Pessoas - Genéricos são tão 
Eficazes quanto os Medicamentos de Referência; 
80% delas - apresentam a mesmaSegurança.
 Novas Oportunidades Profissionais:
- Indústria Farmacêutica: 
Desenvolvimento Farmacotécnico 
Controle e Garantia de Qualidade 
Assuntos Regulatórios
 Centros de Equivalência Farmacêutica
 Centros de Bioequivalência
 ANVISA
0101
02
01
01
01
01
18
NACIONAIS: 26
Clínica: 14
Analítica: 21
Estatística: 14
Todas as etapas: 05
INTERNACIONAIS: 26
Argentina: 1
Austrália: 2
Canadá: 2
Eslovênia: 1
EUA: 1
Índia: 16
Irlanda: 1
Itália: 2
01
04
03
02
06
03
16
Farmacêutica (Maio 2010)
Total: 38 centros 
Nacionais
01
01
01
3ª Etapa - Outras Classes Terapêuticas (Baixo
Risco)
Equivalência Farmacêutica 
1ª Renovação de Registro
Bioequivalência
2ª Renovação de Registro
2ª Etapa - ANTIBIÓTICOS, ANTIRETROVIRAIS e 
ONCOLÓGICOS
Equivalência Farmacêutica + 
Bioequivalência
Para Renovação de Registro
1ª Etapa - Até Dezembro de 2004
21 fármacos Alto Risco Bioequivalência
 Alterações na Graduação e Pós-Graduação em 
Farmácia
 Novas disciplinas com Temas sobre:
- Biofarmácia e Farmacocinética
- Medicamentos Genéricos e Bioequivalência
- Estudos de Permeabilidade de Fármacos
- Sistema de Classificação Biofarmacêutica
- Bioisenções
• Alterações Pós-Registro
• Adequação - Medicamentos Similares (2014) e 
Migração para a Categoria de Genéricos (???)
• Bioisenções
• Alterações da Regulamentação do Setor 
Magistral
• Certificação de Matérias-Primas
• Política Industrial com Foco na Inovação 
Tecnológica na Área de Medicamentos
• Biossimilares
STORPIRTIS, S. ; BUENO, M.M. - A Vigilância Sanitária e a Política de 
Medicamentos no Brasil: Medicamentos Genéricos, Similares e 
Novos. In: STORPIRTIS, S, et al. – Farmácia Clínica e Atenção 
Farmacêutica. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro. 2008.
WORKSHOP “PERSPECTIVAS PARA O FORTALECIMENTO DOS 
MERCADOS DE MEDICAMENTOS SIMILARES E GENÉRICOS EM 
PAÍSES EM DESENVOLVIMENTO“. Brasília: OMS/OPAS/ANVISA,
2003. Disponível em: 
http://www.opas.org.br/medicamentos/site/UploadArq/folder_port.pdf
STORPIRTIS, S – Ética en la calidad de los medicamentos y su 
relación con parámetros de biodisponibilidad, seguridad y 
eficacia. IN: NOVAES, MRG; LOLAS, F ; QUEZADA, A – ÉTICA Y
FARMACIA. Una Perspectiva Latinoamericana. Monografias de 
ACTA BIOETHICA nº 2 – 2009. CIEB – Universidad de Chile –
Programa de Bioética – OPS/OMS.
VIEIRA, N.R.; CAMPOS, D.R. – Manual de Bioequivalência. Série
Pesquisa Clínica. São Paulo: Dendrix, 2011. 208p.
http://www.opas.org.br/medicamentos/site/UploadArq/folder_port.pdf
1. Destaque alguns pontos fundamentais da 
implementação dos Estudos de 
Bioequivalência no Brasil.
2. Comente os principais impactos dessa 
implementação para o Brasil.
3. Como a implementação dos estudos de 
bioequivalência influenciou o mercado de 
medicamentos similares no Brasil?
ESFORÇOS DE HARMONIZAÇÃO EM 
BIOEQUIVALÊNCIA
SITUAÇÃO ATUAL DOS PAÍSES 
LATINOAMERICANOS
O conteúdo desta 
apresentação é de 
responsabilidade da 
ministrante, assim 
como as interpretações 
e comentários sobre o 
tema.
• WHO Expert Committee on Specifications for 
Pharmaceutical Preparations – elaboração de 
guias relativos à qualidade de medicamentos.
• 1.999 – Publicação do documento “Marketing 
Authorization of Pharmaceutical Products with 
Special Reference to Multisource (Generic) 
Products: a Manual for a Drug Regulatory 
Authority”.
• 9ª Conferência Internacional das Autoridades 
Regulatórias (ICDRA) – OMS é estimulada a 
elaborar guias para colaborar com a 
harmonização da regulamentação farmacêutica.
PRIORIDAD:
• GMP
• BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
• GCP
• PRODUCTOS FALSIFICADOS
“Contribuir com a Harmonização de 
Critérios de Bioequivalência para a 
Promoção da Intercambialidade de 
Medicamentos nas Américas”
Estratégias regionais para 
implementação da BE: normas, 
guias, medicamentos de referência, 
recursos financeiros.
• Análise da situação sobre a 
Bioequivalência nos países 
da região
• Avaliação da realidade das ARN
• Organização de seminários regionais 
sobre Bioequivalência e temas 
relacionados
• Elaboração de um diagnóstico
sobre a situação dos países da região
• Verificação da necessidade de 
capacitação de recursos humanos e de 
avanços na elaboração de normas 
sobre BD e BE
• Em 2.000 - EUA, Canadá, México e Brasil
- normas publicadas
• Comparadores (referências regionais)
• Fortalecimento das ARN
• Programas de capacitação
• Implementação de Centros de BE
• Recursos financeiros
Documento com recomendações para 
a realização de estudos de BE, 
considerando as possibilidades de 
bioisenções e a necessidade de 
priorização dos estudos de
acordo com o risco sanitário:
- Experiência da Argentina: alto, 
intermediário e baixo risco
“Multisource (generic) pharmaceutical 
products: guidelines on registration 
requirements to establish 
interchangeability”
- Anexo 7 - WHO Technical Report Series, nº 937, 2.006
“Proposal to waive in vivo BE 
requirements for WHO Model List of 
Essential Medicines immediate-release 
solid oral dosage forms”
– Anexo 8 - WHO Technical Report Series, nº 937, 2.006
1. Adotar os documentos da OMS.
2. Documento do GT/BE:
Estratégias para a implantação dos 
estudos de Bioequivalência, 
considerando a situação dos países da 
região.
• REQUEREM DEMONSTRAÇÃO 
DA EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA 
(IN VIVO / IN VITRO) PARA 
REGISTRO DE MEDICAMENTOS 
NÃO INOVADORES (GENÉRICOS)
ESTADOS UNIDOS e OUTROS PAÍSES 
CANADÁ
• NÃO DISPÕEM DE 
NORMA PARA GENÉRICOS
• ALGUNS EXIGEM BE OU 
DECLARAÇÃO DE 
INTERCAMBIALIDADE (IN 
VIVO ou IN VITRO)
• ALGUNS USAM O 
CONCEITO DE PAÍS DE 
REFERÊNCIA (PROCESSO 
ABREVIADO) - REGISTRO 
COMO SIMILAR
MÉXICO e BRASIL
• NORMA PARA REGISTRO DE 
GENÉRICOS
• REGISTRO DE SIMILARES NÃO 
INTERCAMBIÁVEIS
* Giarcovich & Bolaños, 2010.
• Argentina - Disp. Nº 3185/1999 - ANMAT
• Brasil - Resolução Nº 391/1999 - ANVISA - MS
• Chile - Res. Nº 726 e 727/2005 - Ministério da Saúde
• Colômbia - Res. Nº 1400/2001 - Ministério da Saúde
• Costa Rica - Dec. Pres. Nº 32470-S/2005
• Cuba - Reg. Nº 18-07 - Ministério da Saúde
• México - Norma - NOM-EM-003-SSA1-1998
• Panamá - Res. Nº 081/2005 - Ministério da Saúde
• Uruguai - Dec. Pres. Intercambiabilidad - 2008
• Venezuela - Normas de la Junta Revisora de 
Productos Farmacéuticos (Jan 1999) e
Res. Nº 38.499/2006 - Ministério da Saúde
• Perú e Equador - Norma de Equivalência Terapêutica 
em avaliação pelo Ministério da Saúde
1998 1999 2001 2005 2006 2007 2008
México
Argentina
Brasil
Colômbia Chile
Costa Rica
Venezuela
Cuba Uruguai
* Não menciona Bioisenções.
Estudos de BE
– apresentação
voluntária.
MEDICAMENTOS
comercializados 
com o nome 
genérico e o 
logo GI (genérico 
intercambiável).
Seguridade 
Social -
requisito de 
genéricos 
intercambiáveis 
(licitações).
O número de GI 
aumentou de 
maneira 
importante.
As demais 
instâncias de 
Saúde se 
somaram ao 
requisito de 
comprar GI.
Grande aumento 
no número de 
GI.
1 2 3
Atualização do 
registro a cada 
5 anos
• Formas sólidas ou 
semisólidas: 
estudos de BE para 
a renovação do 
registro.
Logo GI
• Não existirá o logo 
GI - se assume 
que todos serão 
bioequivalentes no 
futuro.
Lista: Consejo 
de Salubridad 
Social
• Tipo de teste.
• Documentar a 
intercambialidade 
apenas com 
dissolução (cerca 
de 15).
*Documento está focado nos estudos in vivo.
PAÍSES DROGA PUNTAJE RIESGO
3 Carbamazepina 12 ALTO
Ciclosporina ALTO
3 Fenitoína 12 ALTO
3 Litio 12 ALTO
3 Teofilina 12 ALTO
3 Valproato 12 ALTO
3 Verapamilo 12 ALTO
2 Etosuximida 11 ALTO
2 Insulinas 11 ALTO
2 Quinidina 11 ALTO
2 Warfarina 11 ALTO
OMS - Serie de 
Informes 
Técnicos N°
863, 1996.
Países 
selecionados 
foram:
Alemanha, 
EE.UU, Canadá
Inclusões: Piridostigmina (2000); ARV (2001); Isotretinoína (2002). FORMULARIO F-BIOF 1: Solicitud de certificación de centros que realizan
estudios de biodisponibilidad- bioequivalencia para establecer equivalencia 
terapéutica de medicamentos.
 FORMULARIO F-BIOF 02: Solicitud de autorización de protocolo para realizar
estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer
equivalencia terapéutica (EQT).
 FORMULARIO F-BIOF 03: Requisitos de documentación e información de la
etapa bioanalítica de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia 
(BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica (EQT).
 FORMULARIO F-BIOF 04: Presentación de resultados de estudios de 
biodisponibilidad/bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica (EQT)
 Formulario F-BIOF 05: Solicitud de certificación de centros biofarmacéuticos
que realizan estudios in vitro para optar a una bioexención
 FORMULARIO F-BIOF 06: “Solicitud de autorización de protocolo de estudios
in vitro para optar a bioexención de estudio de BE in vivo para demostrar 
equivalencia terapéutica (EQT)
 FORMULARIO F-BIOF 07: Presentación de resultados de estudios in vitro
para optar a bioexención de estudios de be in vivo para demostrar equivalencia
terapéutica (EQT)
laboratórios nacionais tem
Laboratórios de 
Desenvolvimento e
Controle de Qualidade 
(acreditados).
• Não há laboratórios para 
estudos de permeabilidade
• Órgão regulador aceita 
informação da literatura 
científica para 
demonstração de 
permeabilidade
Bioisenção Bioequivalência
• Praticamente todos os
Órgão regulador acreditou:
• 1 laboratório no Chile 
(universitário)
• 2 laboratórios na Argentina
• Reconhece a acreditação 
ds ANVISA para os 
laboratórios do Brasil
• Somente com Bioisenção - 8 medicamentos
• Alguns comercializados com DCI e outros com
nome de fantasia (comercial)
• Calendário original não cumprido: demora nos 
processos de validação (produção).
• Os logos para identificar os medicamentos 
intercambiáveis estão desenhados, mas falta definir 
como vão ser apresentados no envase.
• Considera o risco sanitário e o SCB para propor 
os requisitos para estabelecer a intercambialidade.
• Risco sanitário alto:
IN VIVO, independentemente da classificação 
biofarmacêutica do fármaco.
• Risco sanitário intermediário: 
Classe IV - IN VIVO
Classes II e III - IN VIVO salvo bioisenções
devidamente justificadas.
Classe I - Pode realizar estudo IN VITRO. Se não 
for possível demonstrar IN VITRO: Realizar o 
estudo IN VIVO. 42
• Risco sanitário baixo:
Não será necessária a demonstração de 
intercambialidade independentemente da 
classificação biofarmacêutica do fármaco.
• Centros:
2 centros privados acreditados pelo Ministerio de 
Salud Pública
Universidad de la República (centro estatal – em 
processo)
• Rotulagem:
Envase secundário - "Medicamento Intercambiable”
PRINCIPIO ACTIVO METODO
ACIDO VALPROICO Y IN VIVO - IN VITRO
SUS SALES
CARBAMAZEPINA IN VIVO - IN VITRO
CICLOSPORINA IN VIVO - IN VITRO
Listado de 
los 
fármacos 
con
FENITOINA
OXCARBAZEPINA 
ABACAVIR
AMPRENAVIR
DIDANOSINA 
EFAVIRENZ
INDINAVIR
IN VIV O - INVITRO
IN VIVO - IN VITRO 
IN VITRO
IN VIVO - IN
VITRO(en estudio)
IN VITRO 
IN VIVO - IN VITRO
IN VIVO - IN VITRO
prioridad 
a ser
LAMIVUDINA
LOPINAVIR + 
RITONAVIR
NELFINAVIR
IN VITRO
IN VIV O - IN VITRO 
IN VIVO - IN VITRO
evaluados
NEVIRAPINA
RITONAVIR
IN VIVO - IN VITRO
IN VIVO - IN VITRO
SAQUINAVIR IN VIVO - IN VITRO
STAVUDINA IN VITRO
ZIDOVUDINA IN VITRO
• Articulo 2. Adoptar oficialmente la Guía de 
Biodisponibilidad o de Bioequivalencia 
recomendada por la Comisión Revisora del INVIMA 
(Marzo/ 2001).
• Articulo 3. Exigencia de Estudios de 
Biodisponibilidad Absoluta para:
b) Anticoagulantes
d) Anticonvulsivantes
f) Digitalicos
h) Teofilina y sus Sales
a) Antineoplasicos
c) Antiarrítmicos
e) Antiparkinsonianos
g) Inmunosupresores
i) Antiretrovirales
Regulación 16-99 - "Requerimientos para los 
Estudios de Biodisponibilidad y 
Bioequivalencia".
CECMED, Ciudad de La Habana, 1.999.
Requerimientos de la demostración de 
intercambiabilidad terapéutica para el 
registro de los productos farmacéuticos 
multiorigen.
CECMED, 2.001 (estudios in vitro).
Desde o ano 2004 se 
reconhece a potencialidade 
de aplicação do SCB para 
demonstrar Equivalência 
Terapêutica
Decreto # 28466-S Febrero 2000
Lista de 7 principios activos que deberían 
haberse sometido a estudios de BE IN VIVO 
en el 2001
Decreto 32470-S Agosto 2005
Actualmente, está paralizada la aplicación de los 
estudios IN VIVO (Resolución de la Sala 
Constitucional que exige una Ley y no un Decreto 
Ejecutivo para la realización de estudios con seres 
humanos).
Não há centros acreditados. Alguns estudos foram
feitos pela Faculdade de Farmácia por interesse
próprio dos laboratórios.
Atualmente são oferecidos os serviços para estudos 
in vitro (perfis de dissolução). Não está claro se vão 
aceitar estudos de Bioisenção.
Não está claro se vai haver identificação 
especial no envase.
Atualmente os medicamentos podem ser 
intercambiáveis somente se o médico autorizar.
• 14 de Agosto de 2006 - foi publicada na “Gaceta 
Oficial” a Resolução Nº 38499 com a norma para 
estudos de BD e BE.
• Estabelece a obrigatoriedade dos estudos de BE 
para 43 p.a.
• Estabelece prazo para apresentar os estudos e 
para a elaboração do guia de funcionamento e 
certificação oficial dos centros especializados para 
realização dos estudos de BE.
Documento del Mercosur de octubre de 2009, en:
http://www.anmat.gov.ar/mercosur/pdf_files/01ag_copros
al/AGREGADO_XI_TOR_MERCOSUL_Estrategia_BDBE_d
ec09.pdf
TERMO DE REFERÊNCIA - Estratégia MERCOSUL para 
o tratamento dos temas de Bioisenção, Equivalência 
Farmacêutica, Biodisponibilidade e Bioequivalência.
Fortalecimento das capacidades regulatórias em 
saúde dos Estados Partes do MERCOSUL.
http://www.anmat.gov.ar/mercosur/pdf_files/01ag_coprosal/AGREGADO_XI_TOR_MERCOSUL_Estrategia_BDBE_dec09.pdf
http://www.anmat.gov.ar/mercosur/pdf_files/01ag_coprosal/AGREGADO_XI_TOR_MERCOSUL_Estrategia_BDBE_dec09.pdf
http://www.anmat.gov.ar/mercosur/pdf_files/01ag_coprosal/AGREGADO_XI_TOR_MERCOSUL_Estrategia_BDBE_dec09.pdf
GIARCOVICH, S.S.; BOLAÑOS, R. - South
America and Pan American Health 
Organization. In: SHARGEL, L. & KANFER, I. -
Generic Drug Product Development 
International Regulatory Requirements for 
Bioequivalence, Informa Healthcare, New York, 
cap. 9, p. 211 - 231, 2.010.
STORPIRTIS, S. - Biofarmacotécnica: Princípios 
de Biodisponibilidade, Bioequivalência, 
Equivalência Farmacêutica, Equivalência 
Terapêutica e Intercambialidade de 
Medicamentos. In: STORPIRTIS, S. et al. -
Biofarmacotécnica - Coleção Ciências 
Farmacêuticas. Rio de Janeiro. Guanabara 
Koogan. Cap. 1, p. 3 - 11, 2.009.
1. Quais foram os primeiros países 
latinoamericanos a elaborar normas 
relacionadas à bioequivalência?
2. Quais foram as principais atividades 
relacionadas à harmonização dos 
critérios de bioequivalência nas 
Américas?
3. Quais são as principais dificuldades 
para a implementação dos estudos de 
bioequivalência na América Latina?
INTERCAMBIABILIDADE 
DE MEDICAMENTOS
1.977 - Bioequivalência - requisito legal:
“Code of Federal Regulations - CFR - Title 21 -
Section 505(j) - Part 320 - Bioavailability and
Bioequivalence Requirements”
1.984 - Hatch-Waxman Amendment Act - ANDA
Estudos de Biodisponibilidade Relativa 
empregando o Critério de Bioequivalência
• Medicamentos Genéricos Aprovados nos EUA:
Empresa deve comprovar que o medicamento 
é Equivalente Farmacêutico e Bioequivalente 
em relação a seu respectivo medicamento de 
referência (inovador).
Medicamento é considerado terapeuticamente 
equivalente e, portanto, intercambiável com
o medicamento de referência.
Center for Drug Evaluation and Research 
(CDER –FDA) - relação dos produtos 
aprovados pela avaliação da
Equivalência Terapêutica (“Orange Book”):
Informar prescritores, farmacêuticos, 
agências reguladoras e a população sobre 
os medicamentos do mercado americano.
Início em 1979 - colaborar com a substituição
entre medicamentos e a redução de gastos
com medicamentos.
Dois medicamentos são considerados 
equivalentes farmacêuticos
quando apresentam o mesmo fármaco, 
a mesma dosagem ou concentração
e a mesma forma farmacêutica.
Equivalentes farmacêuticos devem 
Cumprir com as mesmas 
Especificações In Vitro
Equivalência In Vitro
BRASIL – CASO DA CICLOSPORINA :
- Referência – cápsula gelatinosa
- Genérico – cápsula gelatinosa mole
Mesma forma farmacêutica
Dois medicamentos são considerados 
Alternativas Farmacêuticas quando :
- Contém diferentes sais ou ésteres,
- Diferentes complexos da mesma molécula 
terapeuticamente ativa,
- Apresentam doses ou formas 
farmacêuticas distintas.
EUA e Brasil, por exemplo: 
Alternativa Farmacêutica 
não pode ter registro como
genérico.
Canadá e Europa aceitam: comprimidos e 
cápsulas bioequivalentes para registro como 
genéricos.
-Quando dois medicamentos são 
considerados Equivalentes Terapêuticos 
eles também são considerados 
Intercambiáveis !!!
-É a base para a substituição do 
medicamento de referência pelo 
medicamento genérico correspondente.
A Equivalência Terapêutica significa:
• Mesma Eficácia Clínica
• Mesma Segurança
• Mesmo potencial para gerar efeitos
adversos
• Realizar o teste de Equivalência Farmacêutica entre
o medicamento teste e o medicamento de referência
indicado pela autoridade reguladora.*
• Realizar o teste de Bioequivalência entre esses 
medicamentos utilizando o mesmo lote já aprovado 
na Equivalência Farmacêutica.**
• Dispor do certificado de Boas Práticas de Fabricação.
* Centro nacional certificado pela Anvisa.
** Centro nacional ou internacional certificado pela Anvisa.
www.anvisa.gov.br
http://www.anvisa.gov.br/
O marco teórico sobre a 
Bioequivalência tem evidências 
suficientes para sustentar a tese da 
Equivalência Terapêutica e da 
Intercambiabilidade ?
REVISÕES SOBRE ESTUDOS DE 
BIOEQUIVALÊNCIA PARA 
MEDICAMENTOS GENÉRICOS (FDA-USA)
• JAMA, v. 282, n. 21, p.1995:
127 estudos de BE – Diferenças 
observadas entre os dados (Referência e 
Genérico):
ASC(0-t) 
ASC(0-inf) 
Cmax
+/- 3,47% (D. E. 2,84)
+/- 3,25% (D. E. 2,97)
+/- 4,29% (D. E. 3,72)
Confirmação de dados obtidos em outra 
revisão para 224 estudos (1984-1987) 
diferença em ASC +/- 3,5%
•Ann Pharmacother. 2009 Oct; 43 (10): 1583-97 
Comparing generic and innovator drugs: a review of 12 
years of bioequivalence data from the United States Food 
and Drug Administration
Davit BM, Nwakama PE, Buehler GJ, Conner DP, Haidar SH, 
Patel DT, Yang Y, Yu LX, Woodcock J
1996 – 2007 : 2070 estudos de BE (FF orais) n = 12 a 170
Diferenças: ASC(0-t)
Cmax
+/- 3,56% (em 98% diferença menor que 10%)
+/- 4,35%
O critério para concluir sobre a Equivalência 
Terapêutica entre G e R é adequado
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Davit BM"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Nwakama PE"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Buehler GJ"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Conner DP"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Haidar SH"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Patel DT"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Yang Y"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Yu LX"[Author]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term="Woodcock J"[Author]
Equivalência Terapêutica: quando um 
medicamento contém a mesma quantidade do 
mesmo fármaco na mesma forma farmacêutica 
em relação a outro (referência) e é administrado 
aos mesmos sujeitos na mesma dose, a
eficácia e toxicidade (potencial) serão 
essencialmente as mesmas.
GUIDANCE FOR INDUSTRY
Conduct and Analysis of Bioavailability and
Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations
Used for Systemic Effects
1.992.
e eficáciarelação ao produto de segurança
comprovados.
• Na prática, a comprovação da
Bioequivalência é - em geral - o método 
mais apropriado para estabelecer a 
Equivalência Terapêutica.
• WHO document (2.006):
“Produtos Farmacêuticos Multifonte devem 
demonstrar direta ou indiretamente que são 
terapeuticamente equivalentes ao produto 
comparador para serem considerados 
intercambiáveis”.
• O documento preparado pelo “BE Working 
Group” reconhece que a implementação deve ser 
uma decisão da ARN e que a estratégia de 
considerar categorias de risco sanitário facilitará 
a implementação.
1. Como podemos definir a Equivalência 
Farmacêutica?
2. Quando um medicamento pode ser 
considerado como uma alternativa 
farmacêutica em relação a um 
medicamento de referência?
3. O que é a Equivalência Terapêutica entre 
medicamentos?
4. Qual é a relação entre a Equivalência 
Terapêutica e a Intercambialidade entre 
medicamentos?
SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C.- Applied
Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5ª. Ed., McGraw-Hill,
2.005, 892p.
SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product Development -
Solid Oral Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, 2.005, 381p.
STORPIRTIS, S.; GONÇALVES, J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N.
Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2.009.
SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product Development -
International Regulatory Requirements for Bioequivalence, 
Informa Healthcare, New York, 2.010, 309p.
www.paho.org 
www.fda.org
www. eudra.org/emea.html
www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut
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