Fármacos Que Atuam no Metabolismo Osteoarticular

Prévia do material em texto

Fármacos que atuam no metabolismo
osteoarticular
Vamos estudar a resposta inflamatória, o metabolismo ósseo e os fármacos como AINEs, glicocorticoides e
antirreumáticos, focando suas indicações, seus efeitos adversos e suas interações. Esses conhecimentos
colaboram para que profissionais da saúde proporcionem tratamentos seguros e eficazes em distúrbios
osteoarticulares, comuns na população.
Pedro Leite Azevedo
1. Itens iniciais
Objetivos
Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais utilizados
para distúrbios articulares.
 
Reconhecer as propriedades farmacológicas de glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos
antirreumáticos, bem como os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos
colaterais e as contraindicações.
 
Identificar os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento ósseo e as
propriedades dos fármacos utilizados para as diferentes doenças ósseas.
 
Reconhecer os principais fármacos utilizados na prevenção e no tratamento das doenças ósseas,
compreendendo seus mecanismos de ação, suas indicações clínicas, seus efeitos adversos e suas
contraindicações.
Introdução
O metabolismo osteoarticular compreende uma complexa regulação de diversos componentes em nosso
organismo. Alterações em sinalizações e respostas celulares neste metabolismo podem promover inúmeros
processos patológicos, que resultam em dores articulares, limitações no funcionamento das articulações,
diminuição da massa óssea, fratura óssea e, frequentemente, muita dor.
 
Dentre as indicações clínicas mais frequentes que abordaremos neste material, que envolvem o metabolismo
osteoarticular, estão a osteoporose e a artrite reumatoide. No entanto, ao longo deste conteúdo, falaremos de
indicações menos frequentes. Condições que estão associadas ao processo inflamatório, alterações no
remodelamento ósseo e perda da massa óssea. Entenderemos quais respostas celulares podem estar
alteradas, ou até mesmo acentuadas, e, assim, será possível compreender em que situações os diferentes
fármacos são utilizados.
 
O processo inflamatório tem por finalidade eliminar o estímulo lesivo celular, pode não ser resolvido e
continuar a ocorrer de forma contínua, o que acontece frequentemente entre as doenças artríticas,
caracterizadas por serem os distúrbios inflamatórios crônicos mais comuns nos países desenvolvidos. Os
fármacos anti-inflamatórios são importantes na modulação ou redução deste processo.
 
Abordaremos também as alterações fisiológicas mais frequentes relacionadas ao metabolismo ósseo. Dentre
elas, a osteoporose, caracterizada por uma redução na densidade óssea, que leva ao aumento da fragilidade
do osso e à maior incidência de fraturas. Neste cenário, surge a terapia farmacológica, que atua diretamente
no metabolismo ósseo para prevenir e frear essa perda da matriz óssea.
• 
• 
• 
• 
1. Inflamação e AINES
Inflamação
Neste vídeo, você vai entender como acontece o processo inflamatório, quais os mecanismos envolvidos e os
cinco sinais cardinais da inflamação. Abordaremos também as diferenças entre COX 1 e COX 2 e seu papel nos
efeitos adversos. Não perca!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
A inflamação é uma importante reação relacionada a inúmeras alterações no metabolismo osteoarticular.
Entretanto, antes de estudarmos o mecanismo de ação dos principais fármacos anti-inflamatórios, precisamos
compreender como ocorre essa resposta inflamatória.
Inflamação
Resposta fisiológica de proteção às lesões teciduais causadas por trauma físico, agentes químicos e/ou
microbiológicos nocivos. Também pode ser estimulada por respostas imunes inadequadas, como ocorre
nas doenças autoimunes. Portanto, a inflamação é a tentativa do organismo de reparar o tecido após
uma lesão. 
Você já ouviu falar dos cinco sinais cardinais da inflamação?
São sinais resultantes da resposta inflamatória, que se inicia após o estímulo lesivo celular. Para entendermos
este processo, abordaremos agora as alterações celulares e moleculares que ocorrem durante a inflamação.
Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de diversas
substâncias e proteínas plasmáticas, que induzem um aumento da
vasodilatação e da permeabilidade vascular. Logo, este maior fluxo
sanguíneo resulta em aumento da temperatura (calor) e vermelhidão
local (rubor), além de permitir o extravasamento de líquido dos vasos
sanguíneos para o tecido lesionado, resultando em um intumescimento
(edema).
 
Os cinco sinais cardinais da inflamação são: calor, rubor, tumor, dor e perda de função. A definição destes
sinais ocorreu na Antiguidade, por médicos gregos, e baseou-se apenas em observações de processos
inflamatórios agudos em órgãos como pele, cavidade bucal e garganta. Desde então, estes sinais foram
caracterizados como efeitos do processo inflamatório.
 
Associado a este extravasamento, ocorre também a atração de leucócitos responsáveis por induzir a liberação
de mediadores solúveis, como citocinas pró-inflamatórias, histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Na
prática, ao examinarmos um paciente com um processo inflamatório ativo em sua articulação, conseguimos
identificar todos os sinais. As articulações ficam edemaciadas, quentes e vermelhas.
Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é
responsável pelo aumento da sensibilidade das terminações nervosas
que percebem a dor (nociceptores), denominado de hiperalgesia. Por
fim, como resultado de todos estes sinais, o paciente com inflamação
em seu joelho, por exemplo, tem dificuldade de realizar suas atividades
diárias normalmente e, muitas vezes, possui algum tipo de limitação
para andar, o que caracteriza a perda de função do membro.
 
Já entendemos que a resposta inflamatória é desencadeada por um estímulo lesivo. Para que ela ocorra, faz-
se necessária a liberação de mediadores solúveis, também denominados de eicosanoides. Porém, como eles
são produzidos e liberados? O que acontece ao inibirmos a produção destes mediadores?
 
O principal precursor dos eicosanoides é o ácido araquidônico (AA), liberado a partir da hidrólise dos
fosfolipídeos teciduais pela ação da enzima fosfolipase A2, que é ativada após a lesão celular.
 
O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias principais:
Via da lipoxigenase
Responsável por dar origem aos leucotrienos, que possuem ação de quimioatração de leucócitos e
aumentam a permeabilidade vascular.
Via das enzimas ciclo-oxigenases (COX)
Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a produção da prostaciclina (PGI2),
capaz de promover a vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Nas plaquetas, há a produção de
tromboxano (TxA2), que promove a vasoconstrição e a agregação plaquetária. Em leucócitos e células
imunes, há a produção de Prostaglandina D2 (PGD2) e Prostaglandina E2 (PGE2), que promovem
vasodilatação, permeabilidade vascular, hiperalgesia e febre (elas elevam o ponto de ajuste
hipotalâmico para o controle da temperatura).
Existem duas isoformas da enzima COX:
COX-1
Expressa na maioria das células e dos tecidos, é caracterizada como constitutiva, ou seja, a sua
expressão não é induzida pela resposta inflamatória. A COX-1 é muito importante, pois as
prostaglandinas produzidas por ela contribuem com diversas funções fisiológicas, como a
citoproteção gástrica, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto. Por outro lado, por
possuírem importantes contribuições homeostáticas, de “manutenção”, a inibição de COX-1
geralmente está associada a inúmeros efeitos deletérios ao organismo, como lesões às mucosas
gastrointestinais, náuseas, vômitos, distúrbio da função renal, alterações hemodinâmicas e distúrbios
da função uterina.
COX-2
São induzidas pelo processo inflamatório, por meio das citocinas pró-inflamatórias, pelo estresse de
cisalhamento e pelos promotores de tumor. Logo, as prostaglandinas produzidas pela COX-2 têm sua
expressão aumentada em decorrênciapor meio de
seus efeitos sobre o rim, intestino e o osso. Ao longo deste módulo, abordaremos essas regulações.
Atividade 1
Em um estudo sobre osteoporose, um grupo de pesquisadores analisa a interação entre osteoblastos e
osteoclastos. Assim, os pesquisadores observam que um fármaco administrado a pacientes inibe a ação do
RANKL. Com base no conhecimento sobre remodelamento ósseo, qual é o efeito esperado desse fármaco?
A Aumento da reabsorção óssea devido à ativação dos osteoclastos.
B Redução da atividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea.
C Redução da formação óssea devido à inibição da atividade dos osteoblastos.
D Aumento da secreção de fosfatase alcalina, estimulando a reabsorção óssea.
E Aumento da expressão de catepsina K, promovendo a degradação da matriz óssea.
A alternativa B está correta.
O RANKL é necessário para a ativação dos osteoclastos por meio da ligação ao receptor RANK. A inibição
do RANKL reduz a formação e a atividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea.
Qual é o papel do cálcio e da vitamina D?
Neste vídeo, você vai entender o papel do cálcio no organismo humano e suas fontes de obtenção.
Abordaremos também a vitamina D, sua importância, metabolismo e seus efeitos no organismo. Não perca!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Como já vimos, dentre os minerais ósseos, a reciclagem do cálcio e do fosfato é a mais importante para a
função celular geral.
 
O cálcio, além de desempenhar importante papel no remodelamento ósseo, é um mineral essencial para
inúmeras funções biológicas, incluindo a liberação de neurotransmissores, contração muscular, sinalização
intracelular e na coagulação sanguínea. Aproximadamente 99% do cálcio presente no nosso corpo está
integrado aos nossos ossos e dentes. Portanto, a sua liberação para a corrente sanguínea precisa ser
controlada com grande precisão, e qualquer mudança em sua disponibilização pode ser deletéria ao
organismo. O cálcio é absorvido no intestino e eliminado pela urina. A eficiência da absorção intestinal é
inversamente relacionada à concentração plasmática. Se o organismo apresentar altos teores de cálcio, há
redução da sua absorção; porém, se houver baixos níveis, há aumento compensatório da sua absorção.
Relação inversa que também ocorre com a sua eliminação renal.
Como ocorre a regulação?
Ela é dependente da vitamina D no intestino e do PTH nos rins. O cálcio também pode ser reabsorvido pelo
osso através da ação da vitamina D. Abordaremos com mais detalhes como ocorrem essas e outras
regulações ao longo deste conteúdo.
 
Os íons fosfatos também desempenham ações críticas no metabolismo relacionadas a diversas atividades
celulares e enzimáticas. Em nosso organismo, mais de 80% são encontrados nos ossos. Sua absorção é
regulada pela vitamina D, e a sua deposição no osso, em associação com o cálcio, é regulada pelo PTH e pela
vitamina D no intestino. O PTH e o FGF23 também são capazes de regular a sua eliminação renal.
Detalharemos esta regulação a seguir. A concentração plasmática de fosfato deve ser monitorada, pois ela
também altera os níveis plasmáticos de cálcio, e, assim, pode desencadear inúmeras alterações na
homeostasia.
 
Confirma o esquema a seguir.
Homeostasia do cálcio e sua regulação pelo paratormônio (PTH) e pela 1,25-di-
hidroxivitamina D. 
Conforme acabamos de ver, a vitamina D é um importante componente envolvido na manutenção do
metabolismo ósseo, pois é capaz de regular a concentração plasmática de cálcio e fosfato. Porém, qual seria o
seu mecanismo de ação?
 
Antes de entendermos como ela induz seus efeitos, precisamos identificar as suas principais propriedades.
 
A vitamina D consiste em um grupo de moléculas que são convertidas em metabólitos biologicamente ativos,
que funcionam como hormônios e são capazes de regular diferentes atividades celulares. Em humanos,
encontramos duas fontes de vitamina D:
As vitaminas D2 e D3 são comumente adicionadas a produtos derivados do leite e outros alimentos, como
suplementos dietéticos, além dos fármacos em doses muito mais altas. O termo vitamina D refere-se a ambas
as formas, pois apresentam atividade biológica semelhantes.
 
A metabolização ocorre a partir da hidroxilação no fígado, onde a vitamina D é transformada em calcifediol,
convertido nos rins em metabólito ativo denominado calcitriol. Essa conversão é regulada pelo PTH, FGF23, e
influenciada pela concentração de cálcio no plasma. Ou seja, uma redução do nível sérico de cálcio promove a
síntese e liberação do PTH e o aumento da síntese de calcitriol (metabólito ativo da vitamina D). Entretanto,
através de um mecanismo de feedback negativo, em elevados níveis séricos de calcitriol, há inibição da
síntese de PTH, e, consequentemente, redução da síntese de calcitriol.
Ergocalciferol ou vitamina D2 
Derivado do ergosterol nas plantas e nos
fungos.
Colecalciferol ou vitamina D3 
Gerado na pele a partir da absorção de
fóton de um luz ultravioleta (UVB) pelo
7-desidrocolesterol.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para ver mais detalhes da imagem
abaixo.
Fotobiossíntese e ativação da vitamina D.
Em relação ao mecanismo de ação do calcitriol, o que ele promove?
 
Quando o organismo se encontra com redução da concentração de cálcio ou fosfato no plasma, o calcitriol
atua na tentativa de reverter este desbalanço. Sua síntese é induzida, e ele promove o aumento de absorção
de cálcio e fosfato no intestino, mobilizando o cálcio a partir do osso e diminuindo a eliminação renal de cálcio.
No osso, o calcitriol promove a maturação e a estimulação dos osteoclastos, resultando em aumento da
reabsorção óssea e na mobilização de cálcio. Trata-se de ações que culminam na elevação da concentração
de cálcio plasmático, como pode ser observado no esquema da imagem a seguir.
Efeitos D3.
O efeito do calcitriol é complexo e não está limitado à mobilização de cálcio e ao aumento da reabsorção
óssea. Afinal, em casos onde há deficiência de vitamina D e mineralização óssea alterada, a suplementação de
vitamina D é capaz de restaurar a formação óssea. Ou seja, por algum mecanismo, os osteoblastos podem
estar sendo ativados. A hipótese é que a vitamina D possa estimular a síntese de osteocalcina, proteína
secretada por osteoblastos, importante na mineralização da matriz óssea.
Atividade 2
O nutricionista orienta um paciente com deficiência de vitamina D sobre a importância desse nutriente para a
absorção de cálcio. Ele explica que a vitamina D precisa ser ativada no organismo para exercer sua função.
Qual das alternativas a seguir descreve corretamente o processo de ativação da vitamina D e sua função na
homeostase mineral?
A A vitamina D é ativada no fígado e nos rins, formando o calcitriol, que estimula a absorção intestinal de
cálcio e fósforo.
B A vitamina D é convertida diretamente em PTH, que aumenta a absorção de cálcio nos ossos e nos
rins.
C A vitamina D ativa os osteoclastos, aumentando a reabsorção óssea e reduzindo a absorção intestinal
de cálcio.
D A vitamina D é sintetizada no estômago e atua no fígado para reduzir a reabsorção de cálcio pelos
ossos.
E A vitamina D promove diretamente a liberação de cálcio dos ossos, sem influência na absorção
intestinal.
A alternativa A está correta.
A vitamina D é inicialmente metabolizada no fígado, formando calcifediol, e posteriormente nos rins,
formando calcitriol, que é a forma biologicamente ativa. O calcitriol aumenta a absorção intestinal de cálcio
e fosfato, contribuindo para a homeostase mineral e a manutenção da densidade óssea.
Paratormônio, calcitonina e FGF23
Descubra neste vídeo o papel do paratormônio, da calcitonina e do FGF23 na regulação do remodelamento
ósseo e entenda os mecanismos que regulam a liberação dos hormônios.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
A partir de agora, começaremos a integrar os mecanismos de ação dos hormônios já descritos, como o
calcitriol, com os outros reguladores do metabolismo ósseo.A síntese e liberação do calcitriol elevam a concentração de cálcio plasmático, que inibe diretamente a síntese
e liberação do paratormônio (PTH), hormônio que é regulado diretamente em resposta aos níveis plasmáticos
de cálcio.
 
O PTH é um importante regulador fisiológico da homeostasia do cálcio, sintetizado pelas glândulas
paratireoides, que possuem sensores de cálcio em sua superfície capazes de controlar sua concentração.
Portanto, quando o cálcio plasmático está reduzido, há o estímulo da secreção de PTH. Em alguns casos, foi
observado que a hipocalcemia induz hipertrofia e hiperplasia das paratireoides, devido à intensa produção de
PTH.
Quando o PTH é liberado, quais são os seus mecanismos de ação?
Em baixas concentrações de cálcio, o PTH liberado estimula a reabsorção óssea e renal de cálcio, além de
promover a conversão enzimática renal da vitamina D, que culmina com a síntese do calcitriol, e,
indiretamente, aumenta a absorção intestinal de cálcio. Assim, podemos observar que o PTH e o calcitriol
atuam de forma integrada, promovendo os ajustes necessários de acordo com a concentração plasmática de
cálcio. Porém, de forma contrária ao calcitriol, o PTH promove a diminuição da reabsorção de fosfato,
reduzindo a sua concentração plasmática. Os efeitos finais do PTH e do calcitriol estão ilustrados a seguir.
Regulação dos minerais cálcio e fosfato através do paratormônio (PTH), calcitriol
(vitamina D) e FGF23.
A redução da concentração plasmática de cálcio constitui o principal estímulo para a secreção de
paratormônio (PTH) pelas glândulas paratireoides (seta verde). No rim, o PTH aumenta a reabsorção de cálcio,
mas diminui a de fosfato. Além disso, o PTH induz à conversão de calcitriol, que, então, estimula a absorção
intestinal de cálcio e fosfato, além de induzir a liberação de FGF23. No osso, o PTH aumenta a atividade
osteoclástica, ampliando a reabsorção óssea, que culmina no aumento de cálcio e fosfato no plasma. Observe
que o efeito do PTH sobre o intestino é indireto, por meio da síntese renal aumentada de calcitriol. Em uma
alça de retroalimentação negativa, o aumento da concentração plasmática de cálcio inibe a secreção
subsequente de PTH pelas paratireoides, bem como promove redução de calcitriol. O FGF23 liberado pelo
osso diminui a reabsorção de fosfato, inibe a síntese de calcitriol e a liberação de PTH pelas glândulas
paratireoides.
Comentário
Embora a secreção patológica excessiva do PTH (hiperparatireoidismo) seja capaz de induzir a atividade
osteoclástica com maior reabsorção óssea, foi observado que uma injeção diária de PTH (administração
terapêutica em baixa dosagem intermitente) é capaz de estimular a atividade dos osteoblastos e
acelerar a formação óssea – efeito que pode estar relacionado à inibição da secreção de esclerostina
pelos osteócitos, molécula que bloqueia a proliferação dos osteoblastos (promove um efeito anti-
apoptótico), e, assim, os osteoblastos podem atuar promovendo a formação óssea. 
Outro importante hormônio para a homeostasia do cálcio é a calcitonina, cujas ações são opostas ao PTH. Ela
é produzida e liberada pela glândula tireoide. Sua principal ação é sobre o osso. Ela se liga a um receptor
específico nos osteoclastos, inibindo-os e reduzindo a reabsorção óssea e os níveis plasmáticos de cálcio
(efeito hipocalcêmico). Nos rins, ela reduz a reabsorção de cálcio e do fosfato. Sua secreção é determinada
principalmente pela concentração de cálcio no plasma. Observa-se aumento de calcitonina durante a fase de
crescimento, na gravidez e na lactação, quando os níveis de cálcio estão aumentados. Embora a calcitonina
endógena tenha menos importância, a calcitonina exógena mostra-se útil no tratamento de emergência de
certas formas de hipercalcemia, conforme discutiremos adiante neste mesmo módulo.
 
Ao analisarmos de forma integrada essas regulações, podemos observar que:
O fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) que citamos neste módulo é expresso em muitas células,
inclusive nos osteócitos e nos osteoblastos. O FGF23 é secretado pelo osso em resposta a um aumento sérico
de fosfato. Neste sentido, este fator possui importante papel na redução da concentração plasmática de
fosfato, através da diminuição de sua reabsorção nos rins. Ele também é capaz de inibir a produção de
calcitriol e de PTH, resultando em baixos níveis circulantes de cálcio.
Atividade 3
Um paciente com hiperparatireoidismo primário apresenta hipercalcemia e níveis reduzidos de fosfato no
sangue. Sabendo que o PTH influencia a homeostase do cálcio e do fosfato, qual das alternativas a seguir
explica corretamente essa relação?
A PTH estimula a absorção intestinal de fosfato e cálcio, aumentando seus níveis no plasma.
Aumento das concentrações séricas de cálcio 
À medida em que ocorre o aumento das
concentrações séricas de cálcio, há
diminuição da secreção de PTH e aumento
de calcitonina.
Redução das concentrações séricas de
cálcio 
À medida em que ocorre redução das
concentrações séricas de cálcio, a
elevação de PTH e diminuição de
calcitonina.
B PTH reduz a reabsorção renal de cálcio e fosfato, promovendo hipocalcemia e hiperfosfatemia.
C PTH reduz a secreção de FGF23, aumentando a concentração plasmática de fosfato.
D PTH promove a retenção de fosfato nos rins para manter o equilíbrio da concentração de cálcio no
sangue.
E PTH estimula a liberação de cálcio e fosfato dos ossos, mas aumenta a excreção renal de fosfato.
A alternativa E está correta.
PTH estimula a reabsorção óssea, liberando cálcio e fosfato para o sangue. No entanto, nos rins, ele
aumenta a reabsorção de cálcio, mas diminui a reabsorção de fosfato, levando à sua excreção e
consequente redução da concentração plasmática de fosfato.
Outros hormônios e doenças ósseas
Entenda neste vídeo o papel dos estrógenos e dos hormônios tireoidianos na regulação do remodelamento
ósseo. Confira também as principais doenças relacionadas ao metabolismo ósseo.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Os estrógenos produzidos e liberados na corrente sanguínea possuem papel importante na manutenção da
integridade óssea, principalmente nas mulheres. Durante a vida reprodutiva, enquanto são produzidos, eles
inibem as citocinas que recrutam os osteoclastos, inibem a produção de RANKL, opõem-se à reabsorção
óssea e à ação de mobilização de cálcio pelo PTH. Os estrógenos também estão relacionados ao aumento da
proliferação e à redução da apoptose de osteoblastos, à produção de TGF-β e de proteínas morfogênicas
ósseas. Em conjunto, a redução desses estrógenos pode induzir a reabsorção óssea e promover o aumento de
alterações ósseas e da osteoporose.
Atenção
Embora concentrações fisiológicas de glicocorticoides sejam necessárias para a diferenciação dos
osteoblastos, concentrações excessivas, presentes durante terapias prolongadas de glicocorticoides,
são capazes de inibir a formação óssea, ao promoverem a apoptose e a inibição da diferenciação dos
osteoblastos. Em altas doses, também são capazes de estimular a ação dos osteoclastos. Além disso, os
glicocorticoides podem diminuir a absorção intestinal de cálcio e sua reabsorção renal. Conforme
discutido no módulo 2, o seu uso crônico constitui causa comum de perda óssea e osteoporose. 
O hormônio tireoidiano (tiroxina) em excesso estimula ação dos osteoclastos e aumenta a reabsorção óssea,
reduzindo a densidade óssea e liberando o cálcio. A tireotoxicose, incluindo hipertireoidismo, ocorre em
associação à osteoporose, devido à perda óssea.
 
Diversos desses hormônios discutidos até aqui, como o PTH e a vitamina D, já foram descritos como
essenciais durante o processo de regulação da homeostasia óssea. Entretanto, muitas vezes, o impacto
fisiológico dessa regulação é de menor importância, como a calcitonina. Quando estão presentes em
quantidades farmacológicas, vários desses hormônios têm ações passíveis de exploração terapêutica, que
serão abordados ainda neste módulo. Antes disso, precisamos entender quais são as doençasósseas mais
frequentes em que estes fármacos serão utilizados.
Doenças ósseas
Considerando essa complexa regulação do metabolismo ósseo que já discutimos, qualquer desbalanço ou
alteração pode ser responsável por promover distúrbios nos ossos, necessitando, assim, de terapias
farmacológicas específicas.
 
Veja a seguir as principais doenças ósseas.
Osteoporose
Dentre esses distúrbios, a osteoporose é o mais comum, caracterizada pela diminuição da massa
óssea e do conteúdo mineral com perda da arquitetura interna do osso, de modo que a reabsorção
exceda a formação óssea. Na osteoporose, os ossos tornam-se frágeis, e os pacientes têm maior
risco de fraturas após mínimos traumas.
As causas mais frequentes da osteoporose são a deficiência de estrógeno na pós-menopausa e a
deterioração da homeostasia óssea relacionada à idade, presente em ambos os sexos. A osteoporose
também pode ocorrer secundariamente a diversas condições, como artrite reumatoide,
hiperparatireoidismo, glicocorticoides em altas doses, heparina, tabagismo, uso excessivo de álcool,
má absorção intestinal, cirrose e anormalidades da medula óssea.
Osteomalacia e raquitismo
Outras doenças ósseas que necessitam de terapia farmacológica incluem a osteomalacia e o
raquitismo (forma juvenil da osteomalacia), atribuídos à deficiência de vitamina D, mineralização
insuficiente da matriz óssea, que resulta no amolecimento dos ossos.
Doença de Paget
A doença de Paget apresenta distorção dos processos de reabsorção e remodelamento ósseo, que
resulta na formação de um osso desorganizado, aumentado ou deformado, mas diferente da
osteoporose, limita-se a um ou poucos ossos.
Outras condições metabólicas
Na doença renal crônica, o comprometimento da função renal promove inúmeros efeitos, como a
redução da síntese de calcitriol e redução da concentração de cálcio, excreção diminuída de fosfato,
indução da secreção de PTH (comum no hiperparatireoidismo) e a indução da reabsorção óssea.
Outras alterações que podem culminar na hipercalcemia também são prejudiciais; são frequentes em
pacientes com neoplasia maligna sistêmica ou metástases ósseas. O hipoparatireoidismo também
constitui uma patologia frequentemente encontrada após a retirada cirúrgica da tireoide.
Neste contexto, fármacos que possam ser utilizados na prevenção e no tratamento dessas alterações
são extremamente importantes, pois, em muitos casos, estes pacientes, a longo prazo, podem sentir
dor óssea e ter ossos deformados ou fraturados. A partir de agora, discutiremos as propriedades
farmacológicas dos fármacos disponíveis para o tratamento das principais doenças ósseas
apresentadas.
Atividade 4
Uma mulher na pós-menopausa consulta seu médico devido ao diagnóstico de osteoporose. O profissional
explica que a redução de estrógenos pode ter contribuído para a perda de massa óssea. Considerando o
papel dos estrógenos no metabolismo ósseo, qual dos mecanismos a seguir explica essa relação?
A Estrógenos aumentam a secreção de PTH, promovendo a reabsorção óssea e reduzindo a massa
óssea.
B Estrógenos estimulam a produção de RANKL pelos osteoblastos, aumentando a atividade
osteoclástica.
C Estrógenos reduzem a expressão de osteoprotegerina (OPG), permitindo maior ativação dos
osteoclastos.
D A redução dos estrógenos aumenta a reabsorção óssea por estimular a apoptose dos osteoblastos e a
atividade dos osteoclastos.
E A deficiência estrogênica promove a deposição excessiva de cálcio nos ossos, tornando-os mais
rígidos e quebradiços.
A alternativa D está correta.
Estrógenos inibem a reabsorção óssea ao reduzir a ativação dos osteoclastos e promover a sobrevivência
dos osteoblastos. Com a redução dos estrógenos na pós-menopausa, ocorre maior apoptose de
osteoblastos e aumento da atividade osteoclástica, levando à perda de massa óssea e osteoporose.
4. Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas
Fármacos antirreabsortivos: bifosfonatos
Neste vídeo, você vai conhecer as características químicas, farmacocinéticas, mecanismo de ação e efeitos
adversos dos fármacos antirreabsortivos.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Nos últimos anos, ocorreram avanços significativos no tratamento das doenças ósseas. A maioria das
intervenções farmacológicas estão direcionadas para a fisiologia do remodelamento ósseo e pode ser dividida
em duas categorias principais:
Fármacos antirreabsortivos
São fármacos que reduzem a perda óssea, como bisfosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos do
receptor de estrógeno (SERMs), antagonistas do RANKL.
Fármaco anabólico
É o fármaco que aumenta a formação óssea: teripatida.
Para pacientes que já apresentam elevada perda de massa óssea ou já sofreram fraturas por
fragilidade osteoporótica, os agentes antirreabsortivos não constituem a terapia ideal. Essa situação
levou ao desenvolvimento de agentes anabólicos ósseos, ou seja, fármacos que realmente aumentam
a massa óssea e a resistência do osso, e não apenas impedem a sua perda. Entretanto, como os
processos de reabsorção e formação óssea são estreitamente integrados, a redução em um deles
geralmente leva à redução do outro por meio de mecanismos ainda desconhecidos.
Além desses fármacos, a suplementação de cálcio e vitamina D também desempenha importante papel no
tratamento das doenças ósseas.
 
Analisaremos agora os principais fármacos antirreabsortivos, suas indicações clínicas, os efeitos adversos e
suas contraindicações. A abordagem dos medicamentos será realizada de forma individual e pontual para
facilitar o entendimento, mas, muitas vezes, eles podem ser utilizados em associação, o que, quando
pertinente, destacaremos ao longo do conteúdo.
Bisfosfonatos
Dentre os fármacos antirreabsortivos, os fármacos bisfosfonatos atualmente constituem a classe mais
utilizada. São análogos estáveis do pirofosfato, os quais são incorporados no osso durante a remodelagem
óssea. Veja as estruturas moleculares na imagem a seguir.
Pirofosfato e bifosfonatos.
Confira também as cadeias laterais dos bifosfonatos no quadro que segue.
Bisfosfonato R1 R2
Etidronato -OH -CH3
Pamidronato -OH -CH2-CH2-NH2
Alendronato -OH -CH2-CH2-CH2-NH2
Ibandronato -OH -CH2-CH2-N(CH3)(CH2)4(CH3)
Risedronato -OH -CH2-3-piridina
Zoledronato -OH -CH2-imizadol
Fernandes; Leite; Lanças, 2005.
Os bisfosfonatos formam complexos com o cálcio da matriz óssea e são liberados lentamente conforme o
osso é reabsorvido pelos osteoclastos. Após serem liberados, expõem os osteoclastos a elevadas
concentrações tóxicas do fármaco. E quais os efeitos gerados por esta exposição?
 
Os bisfosfonatos são capazes de se incorporar aos análogos do ATP e promover a apoptose dos osteoclastos,
principalmente o etidronato (raramente utilizado). Já os compostos de segunda geração, que, hoje em dia, são
frequentemente utilizados por serem mais potentes, denominados aminobifosfonatos (aldendronato,
risedronato, ibandronato, pamidronato e ácido zoledrônico), atuam por meio da inibição do ancoramento das
proteínas de superfície à membrana dos osteoclastos, que são necessárias para a ligação ao osso. Ambos os
mecanismos resultam na diminuição da reabsorção óssea e em um aumento da densidade mineral óssea.
Os bisfosfonatos ingeridos oralmente possuem baixa biodisponibilidade
e são pouco absorvidos. Sua absorção é prejudicada por alimentos e
outros medicamentos. Orienta-se o paciente a ingerir os bisfosfonatos
com o estômago vazio, de preferência pela manhã, após o jejum
noturno. O paciente também não deve ingerir nenhum alimento durante
os 60 minutos posteriores à administração do medicamento.
 
Após a absorção e distribuição do fármaco, aproximadamente 50% de
uma dose acumula-se rapidamente em locais de mineralização óssea,
onde podem permanecer por meses ou anos, até que o osso seja
reabsorvido e todo o medicamento seja liberado. Entretanto, a
interrupção do tratamento resulta na perda gradual dos efeitos. O fármaco livre é eliminado na forma
inalterada pelos rins, e, portanto, são contraindicados em casosde insuficiência renal grave.
 
Suas principais indicações clínicas (tratamento de primeira escolha) incluem o tratamento da osteoporose e a 
doença de Paget. Entretanto, cada bisfosfonato possui outras indicações clínicas específicas:
Alendronato
O alendronato por via oral é o bisfosfonato de escolha para a profilaxia e o tratamento da
osteoporose, administrado diariamente ou semanalmente, associados ao cálcio e à vitamina D.
Risedronato
É uma alternativa para a prevenção e o tratamento da osteoporose pós-menopausa.
Ácido zoledrônico
Também é uma opção terapêutica para tratar a osteoporose; pode ser administrado anualmente por
infusão intravenosa, mas possui elevado custo.
Clodronato, ibandronato e ácido zoledrônico
Podem ser utilizados em pacientes com câncer de mama metastático e para reduzir a lesão do
mieloma múltiplo, além de tratar a dor óssea e a hipercalcemia em alguns pacientes.
Pamidronato
Pode ser utilizado por infusão intravenosa na doença de Paget e na hipercalcemia associada a
neoplasias malignas.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos incluem alterações gastrointestinais, úlcera péptica e esofagite local e, por esse
motivo, os pacientes são aconselhados a degluti-los com pelo menos 250ml de água e a permanecer na
posição ortostática (em pé) durante os primeiros 60 minutos após a administração. São contraindicados para
pacientes com esvaziamento esofágico tardio ou com alterações no trato gastrointestinal. Ocasionalmente,
pode ocorrer dor nos ossos e diarreia. Embora ocorra raramente, a administração intravenosa de zoledronato
pode causar osteonecrose na mandíbula, insuficiência renal aguda ou hepatite.
 
Para os pacientes que não toleram os efeitos gastrointestinais adversos ou a administração oral, podemos
utilizar os bisfosfonatos por via intravenosa (ácido zoledrônico), até mesmo para reduzir a frequência de
administração e aumentar a adesão ao tratamento.
Atividade 1
Um paciente com osteoporose recebeu prescrição de alendronato e foi orientado sobre a forma correta de
administração para evitar efeitos adversos. Qual das recomendações deve ser seguida para reduzir os riscos
de esofagite e úlceras gastrointestinais?
A
Ingerir o medicamento logo após uma refeição para reduzir sua absorção gástrica e minimizar efeitos
adversos.
B Tomar o comprimido com um copo cheio de água e permanecer em pé ou sentado por, pelo menos, 60
minutos após a ingestão.
C Associar o uso de antiácidos à base de cálcio para reduzir a irritação gástrica e aumentar a eficácia do
fármaco.
D Ingerir o medicamento antes de dormir, deitado, para garantir a absorção adequada durante a noite.
E Tomar o alendronato junto com outros medicamentos gastroprotetores para minimizar efeitos adversos
e aumentar sua biodisponibilidade.
A alternativa B está correta.
Os bisfosfonatos apresentam baixa biodisponibilidade oral e podem causar esofagite e úlcera péptica. Para
minimizar esses riscos, recomenda-se tomá-los com um copo cheio de água e permanecer na posição
ortostática (em pé ou sentado) por, pelo menos, 60 minutos. Além disso, eles devem ser ingeridos com o
estômago vazio, pois alimentos reduzem sua absorção.
Demais fármacos antirreabsortivos e anabólico
Neste vídeo, você vai conhecer as características químicas, farmacocinéticas, mecanismo de ação e efeitos
adversos dos demais fármacos antirreabsortivos e anabólico.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Calcitonina
Nós já vimos que a calcitonina inibe a ação dos osteoclastos e, consequentemente, reduz a reabsorção óssea,
produzindo efeitos hipocalcêmico e hipofosfatêmico.
 
A principal preparação disponível para uso clínico é a calcitonina sintética de salmão, que apresenta uma T1/2
mais longa e maior afinidade pelo receptor de calcitonina humano. Ela é capaz de reduzir a reabsorção óssea,
mas é menos eficaz do que os bisfosfonatos. A administração do medicamento varia conforme o tratamento.
Confira a seguir.
Injeção subcutânea ou intramuscular
Para doença de Paget e hipercalcemia.
Intranasal
Para a osteoporose pós-menopausa.
Apresenta T1/2 plasmático de 4-12 minutos, mas sua ação se mantém por várias horas. O processo de
depuração ocorre principalmente nos rins.
 
É indicada para o tratamento de doenças caracterizadas por atividade osteoclástica elevada (hipercalcemia),
associada à neoplasia, doença de Paget, osteoporose pós-menopausa e induzida por glicocorticoides. Útil
para o alívio da dor associada à fratura osteoporótica e para a redução de complicações neurológicas.
Efeitos adversos
Os principais efeitos incluem náusea e vômito. Podem ocorrer rubor facial, sensação de formigamento nas
mãos e gosto desagradável na boca. Efeitos adversos da administração nasal incluem rinite e outros sintomas
nasais. Uma importante desvantagem da administração prolongada de calcitonina é a taquifilaxia, que pode
resultar na dessensibilização do receptor. Seu uso pode aumentar o risco de malignidades; desta forma, deve
ser reservado somente aos pacientes que forem intolerantes a outras terapias mais seguras.
Taquifilaxia
É definida por administração repetida da mesma dose de um fármaco e redução do seu efeito com o
decorrer do tempo.
Estrógenos e compostos relacionados (raloxifeno)
Conforme já vimos, os estrógenos possuem importante papel na indução da formação óssea. O declínio dos
níveis de estrógeno está relacionado principalmente à osteoporose pós-menopausa. Dessa forma, houve, por
muito tempo, a indicação da terapia de reposição hormonal (TRH). Porém, como as TRHs possuem ações em
inúmeros sistemas e são responsáveis por muitos efeitos adversos, dentre eles o aumento da incidência de
câncer de mama, AVE e tromboembolismo venoso, não são mais recomendadas como tratamento preventivo
da osteoporose, sendo descontinuada.
 
No sentido de mimetizar os efeitos destes estrógenos na remodelagem óssea, foram desenvolvidos fármacos
não hormonais, denominados moduladores seletivos de receptores de estrógenos (SERM). Dentre eles, o mais
importante é o raloxifeno, que possui efeitos semelhantes aos do estrogênio nos ossos (estimula os
osteoblastos e inibe os osteoclastos), porém tem efeito antagonista no endométrio e na mama. Portanto, ele
aumenta a densidade óssea, sem aumentar o risco dos efeitos adversos induzidos pela TRH.
Estrutura do 17β-estradiol.
Estrutura raloxifeno.
O raloxifeno possui semelhança conformacional ao 17β-estradiol, hormônio esteroide, é bem absorvido no
trato gastrointestinal e sofre intenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado, resultando em apenas
2% de biodisponibilidade. O raloxifeno é amplamente distribuído nos tecidos, apresenta T1/2 de 32 horas e é
eliminado principalmente nas fezes. Seu uso foi aprovado para o tratamento de osteoporose, especialmente
como alternativa para mulheres na pós-menopausa, que não conseguem tolerar os bisfosfonatos (fármacos
de primeira escolha).
Efeitos adversos
Os efeitos colaterais incluem ondas de calor, câimbras nas pernas e edema periférico. De forma semelhante
ao estrógeno, o raloxifeno aumenta o risco de tromboembolismo e, assim, é contraindicado para adultos com
histórico de tromboembolismo. Diminui ligeiramente os níveis de colesterol das lipoproteínas de baixa
densidade (LDL), mas não aumenta nem reduz a incidência de doença cardíaca em mulheres na pós-
menopausa.
Antagonistas do RANKL
Inicialmente, precisamos relembrar que a ativação inicial dos osteoclastos é dependente da ligação do RANKL
ao seu receptor RANK. O fármaco denosumabe é um anticorpo monoclonal inibidor do RANKL, portanto é
capaz de inibir a formação e função dos osteoclastos e interromper a perda óssea.
 
O denosumabe é administrado por injeção subcutânea a cada seis meses e possui indicação clínica para a
redução de fraturas em mulheres com osteoporose pós-menopausa e reabsorção óssea excessiva. Ele reduz
fraturas vertebrais em homens com hipogonadismo consequente do tratamento para câncer de próstata e
diminui a reabsorção óssea em pacientescom artrite reumatoide.
Efeitos adversos
Sua utilização foi associada ao aumento do risco de infecções, reações dermatológicas, hipocalcemia,
osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas. Por isso, só é indicada para pacientes que não toleram ou não
respondem a outros tratamentos.
Ranelato de estrôncio
O ranelato de estrôncio atua inibindo a reabsorção óssea e estimulando a formação óssea, mas o seu
mecanismo de ação permanece desconhecido. Ele parece bloquear a diferenciação dos osteoclastos,
induzindo-os a apoptose. É absorvido pelo intestino e, após ser distribuído, o estrôncio é incorporado pela
hidroxiapatita, permanecendo nos ossos por muitos anos. Eventualmente, podem ser trocados pelo cálcio nos
ossos. É eliminado pelos rins. Eficaz na prevenção de fraturas em mulheres idosas, foi aprovado como
alternativa aos bisfosfonatos para prevenção de fraturas osteoporóticas. O fármaco é bem tolerado; relata-se
baixa incidência de náusea e diarreia. Alguns autores consideram o estrôncio como fármaco de primeira
escolha para o tratamento da osteoporose devido à sua melhor relação risco/benefício.
Estrutura do ranelato de estrôncio.
Analisaremos agora o principal fármaco com efeito anabólico, que promove o aumento da formação óssea.
Teriparatida
Concentrações plasmáticas constantemente elevadas de PTH (hiperparatireoidismo) induzem a
desmineralização óssea e a osteopenia. Por outro lado, a exposição intermitente (baixas doses) das células
ósseas ao PTH promove o aumento da formação óssea, efeito que é induzido pelos derivados do PTH.
Atualmente, o principal composto em uso é a teriparatida, um
fragmento peptídico recombinante do PTH. Ela possui
biodisponibilidade próxima de zero quando administrada por via oral e,
desta forma, é administrada diariamente de forma subcutânea,
mantendo a exposição intermitente da droga. A concentração
plasmática de cálcio alcança um valor máximo em 6 horas após a
administração. Outras formas de administração (p. ex., transcutânea)
estão em fase avançada de desenvolvimento clínico. Sofre um
processo de depuração no fígado, seguida de excreção renal.
 
A teriparatida promove o aumento da massa óssea, através do aumento
do número e ativação de osteoblastos e redução da apoptose dos osteoblastos. Possui indicação clínica para
ser utilizada no tratamento de pacientes portadores de osteoporose e em pacientes com alto risco de
fraturas. Sua eficácia na prevenção de fraturas é comparável à dos bisfosfonatos.
Efeitos adversos
Possui boa tolerância e reduzidos efeitos adversos graves. Dentre os mais comuns, estão náusea, vertigem,
cefaleia, artralgia, hipercalcemia, hipotensão e câimbras nas pernas. Devido a uma possível associação entre o
uso da teriparatida e o desenvolvimento de osteossarcoma, o seu uso deve ser limitado a, no máximo, dois
anos de tratamento. Orienta-se administrar bisfosfonatos ao final da terapia para prevenir a perda óssea
devido à retirada da teriparatida.
Atividade 2
Paciente com osteoporose pós-menopausa apresenta intolerância aos bisfosfonatos orais devido a efeitos
gastrointestinais. Seu médico, então, decide prescrever calcitonina como alternativa terapêutica. Com base no
seu mecanismo de ação e nas indicações clínicas, qual das afirmativas a seguir descreve corretamente a
calcitonina?
A
Promove a apoptose dos osteoclastos, reduzindo a reabsorção óssea e aumentando a formação
óssea.
B Tem maior eficácia que os bisfosfonatos e pode ser usada como tratamento de primeira escolha para
osteoporose pós-menopausa.
C Seu uso prolongado está associado ao risco aumentado de osteossarcoma, sendo recomendada
apenas por curtos períodos.
D Reduz a reabsorção óssea ao inibir a atividade dos osteoclastos e pode ser administrada por via
intranasal.
E Estimula diretamente os osteoblastos, promovendo efeito anabólico significativo sobre o tecido
ósseo.
A alternativa D está correta.
A calcitonina atua inibindo a atividade osteoclástica, reduzindo a reabsorção óssea e os níveis plasmáticos
de cálcio. Sua administração intranasal é uma opção para osteoporose pós-menopausa. No entanto, sua
eficácia é inferior à dos bisfosfonatos, sendo utilizada apenas em pacientes que não toleram outras
terapias.
Suplementação de vitamina D, cálcio e fosfato
Neste vídeo, você vai identificar a necessidade e o efeito da suplementação e conhecer a farmacocinética e
seus efeitos adversos, com destaque para os riscos da suplementação excessiva. Não perca!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Preparações de vitamina D
A principal preparação de vitamina D utilizada clinicamente é o ergocalciferol. Outras preparações incluem o 
alfacalcidol, colecalciferol e o calcitriol. Todos podem ser administrados oralmente e são bem absorvidos no
intestino. As preparações de vitamina D são lipossolúveis, e os sais biliares são necessários para a sua
absorção. Também estão disponíveis formas injetáveis para a administração. Após ministração oral,
apresentam um T1/2 plasmático de 20 a 30 horas, e são amplamente distribuídas no tecido adiposo
(encontrada na gordura por muito meses). A principal via de eliminação da vitamina D é pelas fezes.
A vitamina D promove o aumento de absorção de cálcio e fosfato no
intestino, mobiliza o cálcio a partir do osso e diminui a eliminação renal
de cálcio, além de diminuir a síntese do PTH. Foi observado que a
suplementação de vitamina D aumenta a densidade óssea mineral e
diminui a incidência de fraturas ósseas.
 
As preparações de vitamina D são indicadas clinicamente para o
tratamento de estados de deficiência dietética, na prevenção de
raquitismo, osteomalacia, deficiência causada pela má absorção e
doenças hepáticas. A associação de vitamina D e suplementos
dietéticos de cálcio é frequentemente utilizada para prevenção e
tratamento da osteoporose, principalmente em indivíduos idosos.
 
É indicada para o tratamento da hipocalcemia, causada pelo hipoparatireoidismo, e de doença renal crônica.
No caso de hipoparatireoidismo agudo, é necessário o uso de cálcio intravenoso e preparações de vitamina D
injetável, além de associar um diurético tiazídico. Também foram aprovados para tratamento do
hiperparatireoidismo secundário, com a supressão da secreção de PTH pelas células das glândulas
paratireoides.
Efeitos adversos
Como a vitamina D aumenta tanto o cálcio quanto o fosfato do plasma, é preciso monitorar cuidadosamente
os níveis plasmáticos desses minerais durante o tratamento. Portanto, a ingestão excessiva de vitamina D
pode desenvolver hipercalemia e, se ela persistir, os sais de cálcio podem ser depositados nos rins,
promovendo calculose renal e insuficiência renal. O paricalcitol, análogo da vitamina D, possui menor potencial
para causar hipercalcemia.
Sais de cálcio
Além de inúmeras funções fisiológicas reguladas pelo cálcio, eles são
essenciais durante a mineralização da matriz óssea. Neste sentido,
umas das principais indicações clínicas dos sais de cálcio inclui a
reposição oral de cálcio durante a deficiência na dieta (estado de
hipocalcemia), incluindo o uso do gluconato de cálcio e do lactato de
cálcio. Além disso, podem ser utilizados em associação com os
bisfosfonatos, a vitamina D ou calcitonina para prevenção e tratamento
da osteoporose, hipoparatireoidismo, raquitismo dependente de
vitamina D ou má absorção. O gluconato de cálcio também pode ser
utilizado em injeção intravenosa no tratamento de emergência da hipocalemia.
 
Frequentemente, é prescrito o carbonato de cálcio, que deve ser administrado oralmente com as refeições
para facilitar a sua dissolução e absorção. Também é indicado para os sintomas hipocalcêmico mais leves em
combinação com a vitamina D. Além disso, por se ligar ao fosfato da dieta no intestino e controlar os seus
níveis plasmáticos, ele também é utilizado para tratar hiperfosfatemia.
Efeitos adversos
Dentre os principais efeitos colaterais, encontram-se as alterações gastrointestinais, mas, de forma geral, são
bem tolerados.
Compostos calcimiméticos
Estes compostossimulam o efeito de estímulo do cálcio sobre o receptor de cálcio presente nas glândulas
paratireoides, responsáveis por regular a secreção de PTH. Ou seja, seu efeito é diminuir a secreção do PTH e
reduzir a concentração de cálcio sérico.
 
O composto cinacalcete foi o primeiro calcimimético aprovado. Ele é atualmente utilizado como terapia
alternativa à cirurgia no tratamento do hiperparatireoidismo em situações de hipercalcemia e em pacientes
com insuficiência renal. Inesperadamente, por motivos ainda não esclarecidos, o cinacalcete não altera a
perda óssea durante a terapia.
 
Os efeitos máximos sobre o nível sérico de PTH são observados de 2 a 4 horas após a administração oral.
Apresenta intensa metabolização hepática pelas enzimas do citocromo P450 (atenção para as interações
medicamentosas), e seus metabólitos são eliminados na urina. Possui um T1/2 de eliminação de 30 a 40 horas.
Curiosidade
Atualmente, estão sendo desenvolvidos outros fármacos antagonistas ao mesmo receptor sensível de
cálcio da paratireoide para o tratamento da osteoporose. 
Efeitos adversos
A hipocalcemia e as náuseas são os principais efeitos colaterais. As concentrações de cálcio, fosfato e PTH
devem ser monitoradas durante o tratamento.
Fosfato inorgânico
O fosfato inorgânico é administrado como terapia para a hipofosfatemia causada por perda renal de fosfato,
má absorção intestinal, remodelamento ósseo rápido, sepse e outros distúrbios. As preparações de uso
comum consistem em fosfato de potássio e fosfato de sódio. Se a hipofosfatemia for grave, pode-se
administrar o fosfato por via intravenosa, com monitoramento do nível sanguíneo de cálcio.
Efeitos adversos
A superdosagem de fosfato oral provoca diarreia, enquanto a superdosagem do fosfato intravenoso pode
causar hipocalcemia.
Sevelamer
Este fármaco é uma resina trocadora de íons catiônicos não absorvível e liga-se ao fosfato intestinal,
diminuindo, assim, a absorção do fosfato dietético. Liga-se também aos ácidos biliares, levando à interrupção
da circulação entero-hepática e redução da absorção de colesterol. Sua principal utilização clínica é para o
tratamento da hiperfosfatemia em pacientes com doença renal crônica submetidos a hemodiálise. Ele é capaz
de diminuir a incidência de episódios de hipercalcemia, que pode resultar em calcificação. Não possui efeito
consistente e clinicamente significativo sobre o PTH.
Efeitos adversos
As principais reações adversas encontradas são vômito, náusea, dispepsia, diarreia e acidose metabólica.
Novas terapias em potencial
Diversos estudos têm ampliado o conhecimento sobre os mecanismos moleculares e celulares do processo de
remodelamento ósseo. A partir deste conhecimento e com o desenvolvimento de novas tecnologias,
atualmente, têm surgido novos medicamentos que podem ser incorporados à clínica em breve. Dentre eles, há
os inibidores de catepsina K (odanacatibe), da esclerostina e da OPG recombinante para o tratamento da
doença de Paget.
Atividade 3
Paciente idoso foi diagnosticado com osteomalácia devido à deficiência de vitamina D. Seu médico prescreve
suplementação de vitamina D para aumentar a absorção de cálcio e melhorar a mineralização óssea. Com
base nas preparações disponíveis de vitamina D, qual das alternativas a seguir descreve corretamente suas
características?
A A principal preparação clínica utilizada é o calcitriol, que apresenta meia-vida curta e atua reduzindo a
absorção intestinal de cálcio.
B A vitamina D é hidrossolúvel e eliminada predominantemente pela urina, exigindo doses frequentes para
manutenção do efeito terapêutico.
C O ergocalciferol e o colecalciferol são bem absorvidos no intestino e lipossolúveis, além de requererem
sais biliares para sua absorção.
D A administração intravenosa de vitamina D é preferida para osteomalácia, pois atinge concentrações
plasmáticas com mais rapidez.
E A suplementação de vitamina D não é indicada para pacientes idosos, pois pode causar acúmulo
excessivo nos tecidos ósseos.
A alternativa C está correta.
O ergocalciferol (vitamina D2) e o colecalciferol (vitamina D3) são lipossolúveis, requerem sais biliares para
sua absorção e são amplamente distribuídos no tecido adiposo. Além disso, são bem absorvidos no
intestino e indicados para o tratamento de osteomalácia, osteoporose e deficiência de vitamina D.
Aplicando o conhecimento
Neste vídeo, apresentamos um estudo de caso sobre o diagnóstico de osteoporose pós-menopausa.
Acompanhe!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
5. Conclusão
Considerações finais
O que você aprendeu neste conteúdo?
Fisiologia do remodelamento ósseo: equilíbrio entre reabsorção óssea pelos osteoclastos e formação
óssea pelos osteoblastos, regulado por hormônios e fatores de crescimento.
 
Regulação do cálcio e do fosfato no organismo: papel do paratormônio (PTH), da vitamina D e do fator
de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) na homeostase mineral.
 
Hormônios e metabolismo ósseo: influência do PTH, vitamina D, calcitonina, estrógenos,
glicocorticoides e hormônios tireoidianos na densidade óssea.
 
Principais doenças ósseas: osteoporose, osteomalácia, raquitismo, doença de Paget e alterações
ósseas relacionadas à doença renal crônica.
 
Fármacos antirreabsortivos: uso de bisfosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos do receptor de
estrogênio (SERMs) e antagonistas do RANKL para reduzir a perda óssea.
 
Fármacos anabólicos ósseos: efeito da teriparatida no estímulo à formação óssea e suas indicações
clínicas.
 
Terapias com vitamina D e cálcio: importância da suplementação para prevenir e tratar doenças
ósseas, bem como os riscos da hipervitaminose D.
 
Uso de compostos calcimiméticos: ação do cinacalcete na redução da secreção de PTH e no controle
da hipercalcemia em pacientes com hiperparatireoidismo.
 
Terapias para controle do fosfato plasmático: uso do fosfato inorgânico para hipofosfatemia e do
sevelamer para hiperfosfatemia, especialmente em pacientes com doença renal crônica.
 
Novas terapias em desenvolvimento: pesquisas sobre inibidores de catepsina K, esclerostina e OPG
recombinante para tratar doenças ósseas como a doença de Paget.
Explore +
Leia o artigo Relative efficacy and safety of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a
systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies, de
Chao Zeng e Jie Wie (entre outros autores), publicado em 2018 na British Journal of Sports Medicine, para
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
saber mais sobre a eficácia de anti-inflamatórios não esteroides tópicos para osteoartrite. Disponível no portal
da National Library of Medicine - PubMed Central.
 
Pesquise o artigo que trata da regulação epigenética da remodelação óssea por compostos naturais 
Epigenetic regulation of bone remodeling by natural compounds. Pharmacol, de Nishikant Raut e Sheila M
Wicks (entre outros autores), publicado em 2019 na Pharmacological Research, também disponível no portal
da National Library of Medicine - PubMed Central.
Referências
GOLAN, D. E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014. E-book.
 
HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto
Alegre: AMGH, 2015. E-book.
 
RITTER, J. M. Rang & Dale farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: GEN, 2020. E-book.
 
WHALEN, K.; FINKELL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: ArtMed, 2016. E-book.
	Fármacos que atuam no metabolismo osteoarticular
	1. Itens iniciais
	Objetivos
	Introdução
	1. Inflamação e AINES
	Inflamação
	Conteúdo interativo
	Via da lipoxigenase
	Via das enzimas ciclo-oxigenases (COX)
	COX-1
	COX-2
	Atividade 1
	Características gerais dos AINES e o AAS
	Conteúdo interativo
	Comentário
	Principais propriedades farmacológicas dos AINES
	Ácido acetilsalicílico (AAS)
	Correta
	Incorreta
	Efeitos adversos
	Curiosidade
	Atividade2
	AINES não seletivos
	Conteúdo interativo
	Diclofenaco
	Efeitos adversos
	Indometacina
	Efeitos adversos
	Ibuprofeno
	Efeitos adversos
	Ácido mefenâmico e meclofenamato
	Efeitos adversos
	Piroxicam
	Efeitos adversos
	Nimesulida
	Atividade 3
	Coxibes e AINEs sem atividade anti-inflamatória
	Conteúdo interativo
	Inibidores seletivos de COX-2
	Celecoxibe
	Efeitos adversos
	AINEs sem ação anti-inflamatória
	Dipirona
	Efeitos adversos
	Acetaminofeno ou paracetamol
	Efeitos adversos
	Comentário
	Atividade 4
	Aplicando o conhecimento
	Conteúdo interativo
	2. Imunossupressores e fármacos úteis na artrite reumatoide
	O papel dos glicocorticoides
	Conteúdo interativo
	Artrite reumatoide
	Transplante de órgãos
	Asma
	Liberação do CRH
	Produção do ACTH
	Produção de cortisol
	Efeitos adversos
	Comentário
	Atividade 1
	Fármacos glicocorticoides
	Conteúdo interativo
	Doenças pulmonares
	Doenças vasculares e do colágeno
	Processos alérgicos
	Doenças hematológicas
	Doenças gastrointestinais
	Doenças infecciosas
	Doenças neurológicas
	Transplante de órgãos
	Processos inflamatórios osteoarticulares
	Atenção
	Efeitos adversos
	Atividade 2
	Anti-histamínicos
	Conteúdo interativo
	Receptores H1
	Receptores H2
	Efeitos adversos
	Atividade 3
	Antirreumáticos
	Metotrexato
	Sulfassalazina
	Penicilamina
	Hidroxicloroquina e cloroquina
	Ciclosporina e tacrolimo
	Azatioprina e leflunomida
	Efeitos adversos
	Uso clínico dos fármacos antirreumáticos
	Resolução
	Conteúdo interativo
	Atividade 4
	Aplicando o conhecimento
	Conteúdo interativo
	3. Metabolismo e remodelamento ósseo
	Quais são os processos envolvidos?
	Conteúdo interativo
	Atividade 1
	Qual é o papel do cálcio e da vitamina D?
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Atividade 2
	Paratormônio, calcitonina e FGF23
	Conteúdo interativo
	Comentário
	Atividade 3
	Outros hormônios e doenças ósseas
	Conteúdo interativo
	Atenção
	Doenças ósseas
	Osteoporose
	Osteomalacia e raquitismo
	Doença de Paget
	Outras condições metabólicas
	Atividade 4
	4. Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas
	Fármacos antirreabsortivos: bifosfonatos
	Conteúdo interativo
	Fármacos antirreabsortivos
	Fármaco anabólico
	Bisfosfonatos
	Alendronato
	Risedronato
	Ácido zoledrônico
	Clodronato, ibandronato e ácido zoledrônico
	Pamidronato
	Efeitos adversos
	Atividade 1
	Demais fármacos antirreabsortivos e anabólico
	Conteúdo interativo
	Calcitonina
	Injeção subcutânea ou intramuscular
	Intranasal
	Efeitos adversos
	Estrógenos e compostos relacionados (raloxifeno)
	Efeitos adversos
	Antagonistas do RANKL
	Efeitos adversos
	Ranelato de estrôncio
	Teriparatida
	Efeitos adversos
	Atividade 2
	Suplementação de vitamina D, cálcio e fosfato
	Conteúdo interativo
	Preparações de vitamina D
	Efeitos adversos
	Sais de cálcio
	Efeitos adversos
	Compostos calcimiméticos
	Curiosidade
	Efeitos adversos
	Fosfato inorgânico
	Efeitos adversos
	Sevelamer
	Efeitos adversos
	Novas terapias em potencial
	Atividade 3
	Aplicando o conhecimento
	Conteúdo interativo
	5. Conclusão
	Considerações finais
	O que você aprendeu neste conteúdo?
	Explore +
	Referênciasdo processo inflamatório.
Em algumas condições patológicas, como na artrite reumatoide, uma doença autoimune, as células do sistema
imune, que deveriam atacar somente bactérias e elementos externos, atacam o próprio corpo, invadindo as
articulações. Este estímulo lesivo libera mediadores solúveis de forma permanente. Assim, a lesão não
consegue ser resolvida.
 
Neste contexto, os fármacos anti-inflamatórios são importantes para frear este processo crônico. Portanto,
após definirmos os principais protagonistas do processo inflamatório, é possível entender como e por que
utilizamos os medicamentos anti-inflamatórios, que podem ser classificados em esteroidais e não esteroidais.
Atividade 1
O processo inflamatório é uma resposta fisiológica do organismo a lesões teciduais, e diferentes estímulos,
como traumas físicos, agentes químicos e patógenos, podem desencadeá-lo. Durante a inflamação, diversas
alterações celulares e moleculares ocorrem para conter o dano e restaurar a homeostase. Avalie as afirmações
a seguir e marque V para as verdadeiras ou F para falsas.
 
( ) A inflamação pode ser desencadeada tanto por agentes externos como por respostas imunes
desreguladas, como ocorre nas doenças autoimunes.
 
( ) O aumento da temperatura e a vermelhidão em um local inflamado são decorrentes da maior
permeabilidade vascular, sem qualquer influência do fluxo sanguíneo.
 
( ) A enzima ciclo-oxigenase (COX) possui duas isoformas: COX-1, que é constitutiva e participa da
manutenção da homeostase fisiológica, e COX-2, induzida por processos inflamatórios.
 
( ) A inibição da COX-1 pode levar a efeitos adversos, como úlceras gástricas e prejuízo à função renal, devido
à redução das prostaglandinas responsáveis por funções fisiológicas.
 
Assinale a alternativa a seguir que contém a sequência correta de respostas de cima para baixo.
A V – F – V – V
B F – V – V – F
C V – F – F – V
D V – V – F – F
E F – F – V – V
A alternativa A está correta.
A primeira afirmação é verdadeira, pois a inflamação pode ser causada por diversos estímulos, incluindo
agentes externos e respostas imunes desreguladas, como ocorre nas doenças autoimunes. 
A segunda afirmação é falsa, pois o aumento da temperatura e a vermelhidão são causados pelo aumento
do fluxo sanguíneo devido à vasodilatação, não apenas pela maior permeabilidade vascular.
A terceira afirmação é verdadeira, pois a COX-1 é constitutiva e tem papel na homeostase, enquanto a
COX-2 é induzida pela inflamação.
A quarta afirmação é verdadeira, pois a inibição da COX-1 pode levar a úlceras gástricas e disfunção renal
devido à redução das prostaglandinas homeostáticas.
Características gerais dos AINES e o AAS
Neste vídeo, você vai conhecer as características gerais farmacocinéticas e dinâmicas dos AINEs com
destaque para o AAS, seu papel na inibição da agregação plaquetária, usos e contra-indicações.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Inicialmente, discutiremos sobre os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que são importantes
medicamentos devido à grande utilização clínica e aos seus efeitos analgésicos, antitérmicos e anti-
inflamatórios. Atualmente, existem mais de 50 AINEs diferentes disponíveis no mercado mundial, que
compartilham do mesmo mecanismo de ação.
 
A partir do entendimento da resposta inflamatória, conseguimos compreender o mecanismo de ação dos
AINEs. A maioria deles são inibidores competitivos das enzimas COX, competindo estruturalmente com o AA,
e, portanto, interrompem a formação das prostaglandinas, como pode ser visto no esquema a seguir.
Mecanismo de ação dos AINES.
Os AINEs reduzem o edema, a vasodilatação, a quimiotaxia de leucócitos, a febre e a dor. Porém, apesar de
reduzirem a resposta inflamatória, os AINEs não apresentam efetividade sobre a doença crônica de base,
como, por exemplo, liberação de enzimas lisossômicas, que contribuem para o dano tecidual presente na
artrite reumatoide.
Comentário
A maioria dos AINEs inibe de forma não seletiva a COX-1 e a COX-2. Este conceito é importante, pois os
AINEs que inibem preferencialmente a COX-2 apresentam maior potencial anti-inflamatório do que a
inibição da COX-1, enquanto os principais efeitos indesejáveis estão relacionados à inibição da COX-1.
Quando os AINEs não seletivos são utilizados em doenças articulares, em altas doses e de uso contínuo,
há aumento destes efeitos adversos – sobretudo os que afetam o trato gastrointestinal. 
Para facilitar o entendimento, começaremos agora a estudar as principais propriedades farmacológicas dos
AINEs. Eles possuem diversas particularidades que abordaremos ao longo deste conteúdo, como a estrutura
química, seletividade para as isoformas da COX, as indicações clínicas, os efeitos colaterais e as
contraindicações.
De forma geral, a maioria dos AINEs é bem absorvida por via oral, com boa disponibilidade. Ligam-se
extensamente às proteínas plasmáticas e distribuem-se amplamente por todo o corpo, inclusive nas
articulações, proporcionando maior efeito local anti-inflamatório. Sofrem biotransformação hepática e
possuem excreção renal. Por este motivo, muitas vezes, são contraindicados em pacientes que possuem
insuficiência hepática e renal. A maioria dos fármacos são biotransformados por enzimas do complexo do
citocromo P450, e, portanto, é importante orientar o paciente no sentido de evitar a automedicação durante a
terapia com os AINEs, devido à possiblidade de interações medicamentosas.
Principais propriedades farmacológicas dos AINES
Ácido acetilsalicílico (AAS)
O AAS foi o primeiro AINE sintetizado, derivado dos salicilatos, e é um dos AINEs mais consumidos em todo o
mundo. Seu mecanismo de ação é uma exceção dentro dos AINEs, pois atua como inibidor irreversível da
COX-1, além de inibir de forma reversível a COX-2.
Estrutura do AAS.
Administrado por via oral, o AAS é absorvido rapidamente e sofre rápida hidrólise, produzindo salicilato.
Apresenta um tempo de meia-vida (T1/2) de 15 minutos, mas um tempo de ação entre 6 e 12 horas. Possui
ampla distribuição e encontra-se em 80-90% na sua forma ligada à proteína plasmática. É capaz de atravessar
a barreira hematoencefálica, placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite e suor.
Mecanismo de inibição irreversível da COX-1 pelo AAS.
Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe preferencialmente a COX-1 plaquetária (ligação irreversível),
reduzindo a formação de TxA2, e, consequentemente a agregação plaquetária. O uso crônico deste fármaco
assegura essa inibição durante toda a vida útil das plaquetas (10 dias); por serem anucleadas, não são
capazes de produzir novas enzimas COX. Este efeito antiplaquetário, apesar de ser minimamente encontrado
em todos os AINEs não seletivos, não é clinicamente detectado de forma tão intensa como com o AAS.
AAS inibe a COX-1 das plaquetas e, consequentemente, a aglutinação plaquetária.
Para obtenção do efeito anti-inflamatório, faz-se necessária uma dose muito alta, o que, na prática clínica, não
acontece com frequência devido à presença de muitos efeitos colaterais e a disponibilidade de outros AINEs
com maior potência anti-inflamatória no mercado.
As principais indicações clínicas de baixa dose do AAS são voltadas ao
seu efeito antiagregante para pacientes com risco de infarto agudo do
miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE), cardiopatas,
angina instável e trombose. Além disso, possui indicação antipirética e
analgésica no tratamento de dores leves a moderadas (cefaleia,
dismenorreia, mialgias, artralgias, pós-parto, cirurgias odontológicas e
procedimentos ortopédicos).
 
Entretanto, mesmo com a utilização destes fármacos em doses baixas,
pode estar associada à irritação na mucosa gástrica e até mesmo ao
sangramento. Por isso, o AAS é contraindicado em pacientes com
úlcera péptica, gastrite ou com sangramento gastrointestinal. Os pacientes também podem desenvolver
hemorragias devido aos seus efeitos antiplaquetários. Desta forma, o AAS também é contraindicadopara
pacientes que já utilizam outra terapia anticoagulante ou que possuem alterações na coagulação.
Com tudo que lemos, vamos pensar o seguinte:
 
João, 28 anos, procurou a unidade de pronto atendimento apresentando febre alta, dor de cabeça intensa, dor
muscular difusa e fadiga há dois dias. Após exames laboratoriais, foi diagnosticado com dengue e apresentava
reduzida contagem de plaquetas (trombocitopenia moderada). O médico prescreveu hidratação oral e
repouso, mas João, em busca de alívio para as dores e a febre, tomou ácido acetilsalicílico (AAS) 500 mg por
conta própria, acreditando ser uma opção segura para tratar os sintomas. João agiu de forma:
Correta
Infelizmente não! AAS reduz a formação de tromboxina A2 (TxA2) plaquetário e a agregação
plaquetária. Como o paciente já se encontra em um quadro de trombocitopenia (isto é, diminuição do
número de plaquetas) devido ao quadro de dengue, o risco de João apresentar quadro hemorrágico
pode aumentar consideravelmente.
É necessário interromper o tratamento com AAS antes de procedimentos cirúrgicos, devido ao risco
de hemorragias, e durante a gravidez, pois esse medicamente promove a inibição do trabalho de
parto.
Incorreta
Exatamente! O paciente já se encontra em um quadro de trombocitopenia. Logo, como AAS reduz a
formação de tromboxina A2 (TxA2) plaquetário e a agregação plaquetária, o risco de João apresentar
quadro hemorrágico pode aumentar consideravelmente.
Efeitos adversos
Alguns indivíduos podem apresentar efeitos pulmonares, como o broncoespasmo, efeito relacionado ao
aumento da síntese dos leucotrienos (promovem a broncoconstrição). O uso do AAS também pode promover
alterações renais e hepáticas por onde são metabolizados e eliminados. Outro efeito adverso raro, mas grave,
é denominado síndrome de Reye, em que foi encontrada uma associação entre o uso de AAS em indivíduos
diagnosticados com Influenza e o aumento do risco de encefalite associado ao quadro de degeneração
gordurosa hepática. Este mecanismo ainda permanece desconhecido.
Curiosidade
Uma importante interação medicamentosa acontece com a administração do AAS e da varfarina. O AAS
pode promover o aumento do efeito da varfarina por induzir o seu deslocamento das proteínas
plasmáticas, além de alterar os mecanismos hemostáticos sobre as plaquetas. 
Atividade 2
Paciente com artrite reumatoide apresenta dor, edema e vermelhidão na articulação do joelho, e o médico
prescreveu um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) para aliviar os sintomas. Qual é o principal mecanismo
de ação dos AINEs no controle da inflamação?
A Inibição da fosfolipase A2, impedindo a liberação de ácido araquidônico.
B Bloqueio da liberação de histamina pelos mastócitos.
C Inibição competitiva das enzimas COX, reduzindo a produção de prostaglandinas.
D Ativação dos receptores de citocinas pró-inflamatórias.
E Estimulação da produção de leucotrienos.
A alternativa C está correta.
AINEs atuam principalmente inibindo as enzimas COX (ciclo-oxigenases), responsáveis pela conversão do
ácido araquidônico em prostaglandinas. A redução das prostaglandinas diminui a inflamação, a dor e o
edema.
AINES não seletivos
Agora, vamos abordar a farmacocinética! Explore neste vídeo os usos e efeitos adversos dos principais AINEs
não seletivos (diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenâmico e piroxicam).
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Diclofenaco
Embora seja classificado como inibidor não seletivo, o diclofenaco apresenta maior seletividade à COX-2 em
relação à COX-1. Dessa forma, apresenta uma potente ação anti-inflamatória, associada aos efeitos
antipiréticos e analgésicos.
Estrutura do diclofenaco.
O diclofenaco pode ser administrado pela via oral, retal, solução oftálmica ou em adesivo tópico. É
rapidamente absorvido após administrado oralmente e encontra-se 99% ligado a proteínas plasmáticas.
Possui T1/2 curto de aproximadamente 1-2 horas. Sofre intenso efeito de primeira passagem e possui 50% de
biodisponibilidade. São metabolizados principalmente pelo fígado e excretados via renal (65%) e biliar (35%).
 
Embora possua um T1/2 plasmática curto, ele se acumula no líquido sinovial, aumentando seu efeito
terapêutico. Por isso, muitas vezes, são indicados para o tratamento em longo prazo da artrite reumatoide,
osteoartrite e a espondilite anquilosante. Em decorrência de seus efeitos analgésicos, são indicados para a
dismenorreia primária e enxaqueca.
Efeitos adversos
Da mesma forma que a maioria dos AINEs, os principais efeitos adversos do diclofenaco são relacionados ao
trato gastrointestinal (TGI), como sangramentos e ulcerações, além da hepatotoxicidade, com o aumento das
transaminases. Para diminuir estes efeitos, atualmente tem-se realizado a sua associação com o misoprostol
(derivado sintético da prostaglandina PGE1) para proteção do TGI. O misoprostol reduz a secreção de ácido
gástrico e estimula a produção de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é recomendado para crianças,
gestantes e lactantes.
Indometacina
Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior que o AAS, embora seja um inibidor não seletivo
da COX. São administrados por via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das
proteínas plasmáticas. É metabolizado no fígado. Possui indicação clínica para o tratamento da artrite
reumatoide, artrite gotosa aguda, osteoartrite e espondilite moderada, além de poder ser utilizado para
acelerar o fechamento do canal arterial.
Estrutura do indometacina.
Efeitos adversos
Os efeitos colaterais mais comuns da indometacina também estão relacionados ao TGI, como pancreatite, dor
epigástrica, anorexia, dispepsia, náusea, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, e estão relacionados
aos pacientes que utilizam este fármaco (de 35% a 50%). Outros efeitos colaterais são decorrentes ao efeito
do fármaco no SNC, como cefaleia, tonturas, confusão mental. Por isso, não são indicados para idosos,
pacientes com epilepsia, transtornos psiquiátricos ou doença de Parkinson. Outros efeitos colaterais mais
raros também podem ocorrer, como a neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica, erupções cutâneas,
prurido, urticária e crises agudas de asma. Devem ser utilizados somente depois que outros anti-inflamatórios
menos tóxicos forem ineficazes.
Ibuprofeno
O ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha diversas características com os outros derivados,
como o naproxeno e o cetoprofeno. É inibidor não seletivo da COX, mas apresenta redução das funções
leucocitárias em doses mais altas e, consequentemente, possui potente efeito anti-inflamatório.
Estrutura do ibuprofeno.
O ibuprofeno é administrado via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas (naproxeno possui T1/2
mais longo, entre 9 e 25 horas). Após a sua absorção, o ibuprofeno é distribuído lentamente nos espaços
sinoviais e, mesmo quando há a queda na concentração plasmática do fármaco, o efeito antiartrítico se
mantém. O ibuprofeno é metabolizado no fígado e eliminado na urina.
 
Estes fármacos possuem indicação clínica para o tratamento da artrite reumatoide, artrite juvenil, osteoartrite,
tendinite, dor de dente e dismenorreia primária.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos estão relacionados ao TGI, mas também podem apresentar trombocitopenia,
agranulocitose, erupções cutâneas, cefaleia, tonturas e prolongamento do tempo de sangramento. São
contraindicados em pacientes com hipersensibilidade cruzada, doenças gastrointestinais e insuficiência
hepática e renal.
Ácido mefenâmico e meclofenamato
O ácido mefenâmico e meclofenamato são derivados dos fenamatos. Eles são inibidores não seletivos da COX,
com eficácia semelhante ao AAS. São indicados para o tratamento de curta duração da dor em tecidos moles,
além dos casos de artrite reumatoide, osteoartrite e dismenorreia.
Estrutura do ácido mefenâmico.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais frequentes são a elevação das transaminases hepáticas e as alteraçõesno TGI
(diarreia e desconforto gástrico). A anemia hemolítica autoimune pode acontecer, mas não é frequente. São
contraindicados para crianças, grávidas e pacientes com patologias no TGI e renal.
Piroxicam
Derivado dos oxicam, compartilha características com o meloxicam. É potente inibidor não seletivo da COX em
comparação aos outros AINEs. Embora o meloxicam iniba preferencialmente a COX-2 em comparação a
COX-1, não é considerado inibidor seletivo. Em altas concentrações, o piroxicam também inibe a ativação de
neutrófilos independentemente de COX, diminui a produção de radicais de oxigênio, inibe a função dos
linfócitos e a colagenase na cartilagem, característica de quadros de artrite.
Estrutura do piroxicam.
O piroxicam é absorvido por via oral, metabolizado no fígado e eliminado no rim. Por apresentar um T1/2 mais
longo e demorar alguns dias para alcançar o estado de equilíbrio dinâmico, não é indicado para o controle da
dor e febre aguda, mas é muito recomendado para o tratamento crônico de artrite reumatoide e osteoartrite.
Efeitos adversos
Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos adversos, como alterações no TGI, cefaleia,
zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento das transaminases, anemias, dentre outros. O
piroxicam é contraindicado para lactantes.
Nimesulida
A nimesulida é um importante inibidor não seletivo, mas preferencial da COX-2, e, desse modo, apresenta
potente efeito anti-inflamatório, associado aos efeitos analgésicos e antipirético. Possui um T1/2 de
aproximadamente 6 horas, é metabolizada no fígado e excretada principalmente na urina. É indicada para o
tratamento de estados febris, nos processos inflamatórios e dolorosos das vias aéreas superiores, cefaleia,
mialgias, reações pós-imunização e dor pós-operatória. Seu uso na Europa é limitado a, no máximo, 15 dias,
devido ao risco de hepatotoxicidade.
Estrutura da nimesulida.
Atividade 3
Paciente do sexo feminino, 42 anos, relata dor e edema em suas articulações há quatro meses. Após todos os
exames clínicos, recebe de seu médico um diagnóstico conclusivo de artrite reumatoide. O especialista
prescreverá um fármaco anti-inflamatório. Entre os medicamentos indicados a seguir, assinale a alternativa
que não compreende uma opção terapêutica para a paciente.
A Dipirona
B Diclofenaco
C Celecoxibe
D Piroxicam
E Ácido acetilsalicílico (AAS)
A alternativa E está correta.
Embora o AAS apresente inibição da isoformas da COX-2, promovendo ação anti-inflamatória, a dose
necessária para induzi-lo é alta. Devido aos diversos efeitos colaterais gerados por altas doses, geralmente
ele não é utilizado para este fim. Os fármacos diclofenaco, celecoxibe e piroxicam possuem indicação
clínica para a artrite reumatoide, por apresentarem potentes efeitos anti-inflamatórios.
Coxibes e AINEs sem atividade anti-inflamatória
Neste vídeo, você vai conhecer os usos e os efeitos adversos dos principais coxibes. Abordaremos também a
dipirona, o paracetamol, e seus mecanismos de ação e falta de efeito anti-inflamatório.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Inibidores seletivos de COX-2
Celecoxibe
Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de inibir
a síntese das prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de inflamação (produzindo potente efeito anti-
inflamatório), sem afetar a ação da COX-1 de “manutenção”. O desenvolvimento de fármacos mais seletivos só
foi possível devido a pequenas diferenças na estrutura da enzima da COX.
 
A COX-2 tem um canal maior e mais flexível do que a COX-1. Além disso, a COX-2 tem um espaço maior no
local onde os inibidores se fixam, conforme mostra a imagem a seguir.
Diferença na estrutura das COX-1 e COX-2.
A seletividade dos coxibes proporcionou uma redução dos casos de sangramentos gástricos. No entanto,
surpreendentemente, surgiram diversas evidências entre o uso dessa classe de fármacos e o aumento de
eventos cardiovasculares, como IAM e o AVE – complicações relacionadas à inibição da produção das
prostaglandinas cardioprotetoras derivadas da COX-2 e acúmulo de TxA2 derivados da COX-1 plaquetária.
Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o celecoxibe é
um inibidor seletivo da COX-2 maior (entre 10 e 20 vezes) quando
comparado a COX-1. Administrado por via oral, é bem absorvido e
encontra-se ligado 97% a proteínas plasmáticas e possui um T1/2 de
aproximadamente 11 horas. É metabolizado no fígado e, em casos de
disfunção hepática, este T1/2 pode aumentar. Podem apresentar
interações medicamentosas, pois sofre biotransformação pelas
enzimas do citocromo P450 (CYP2C9). Diversos medicamentos podem
aumentar seus níveis séricos.
 
Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de artrite
reumatoide, osteoartrite, dismenorreia primária e para dores de intensidade de leve a moderada. No
tratamento da dor, a eficácia do celecoxibe é similar à dos AINEs.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos da utilização do celecoxibe são os eventos cardiovasculares, hipertensão,
alterações gastrointestinais e renais. Também foi observado que o uso crônico deste medicamento reduz a
densidade óssea e retarda a cicatrização e a consolidação óssea. Ele é contraindicado em pacientes com alto
risco cardiológico.
AINEs sem ação anti-inflamatória
Dipirona
Derivada dos pirazolônicos, possui efeito analgésico e antipirético, mas sem efeito anti-inflamatório nas doses
usuais pela mesma diferença de afinidade pela COX descrita para o paracetamol. Possuem inúmeras formas
de administração, dentre elas, comprimido, supositório e injetável. É metabolizada no fígado e excretada no
rim. Dentre as inúmeras indicações, é recomendada para o tratamento da febre, enxaqueca e dismenorreia.
Estrutura da dipirona.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos também são relacionados ao TGI, mas apresentam uma reação adversa muito
rara, porém muito grave, que promove a depressão da medula óssea, acompanhada de agranulocitose,
púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica; por isso, a sua utilização é abolida em diversos países. Assim, não
são indicadas aos indivíduos com alterações no TGI e com discrasias sanguíneas.
Acetaminofeno ou paracetamol
O acetaminofeno também atua como inibidor não seletivo da COX, embora possua maior afinidade pela COX
presente no SNC. Desta forma, é capaz de promover os efeitos analgésicos e antipiréticos, mas não é capaz
de se ligar às COX periféricas e promover os efeitos anti-inflamatórios. Assim, o acetaminofeno é classificado
dentro dos AINEs, mas não possui ação anti-inflamatória.
Estrutura do paracetamol.
O acetaminofeno é rapidamente absorvido por via oral, mas, em comparação aos outros AINEs, possui ligação
fraca às proteínas plasmáticas (20-50%). É indicado para o alívio da febre e dor de intensidade leve a
moderada (dores dentárias, mialgia e cefaleias). É menos eficiente nas dores inflamatórias e viscerais.
Efeitos adversos
Não possui efeitos adversos intensos em doses terapêuticas. Entretanto, a sua metabolização em altas doses
está relacionada com a geração de um metabólito tóxico (NAPQI), que necessariamente deve ser conjugado e
excretado no rim. Caso contrário, pode culminar em quadros de hepatotoxicidade e necrose hepática. É
contraindicado em pacientes com insuficiência hepática e renal. O paracetamol é um dos principais
causadores de intoxicação medicamentosa, principalmente em crianças. Entretanto, em casos de intoxicação,
podemos utilizar a N-Acetilcisteína e a vitamina K para diminuir a absorção e reverter o risco de sangramento
destes pacientes.
Comentário
Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas dos AINEs, podemos observar que existem
inúmeros AINEs com diferentes características. Portanto, não existe um AINE que seja o melhor para
todos os pacientes e para determinada condição clínica exclusiva. Entretanto, pode haver um ou dois
AINEs mais apropriados para determinado indivíduo, e este deve ser escolhido baseado emsuas
condições clínicas. 
Atividade 4
Em relação às propriedades farmacológicas e aos principais efeitos adversos dos anti-inflamatórios inibidores
seletivos da COX-2, denominados coxibes, assinale a seguir a alternativa correta.
AOs coxibes são anti-inflamatórios muito seguros, pois não atuam na COX-1, não provocam lesão na
mucosa gástrica nem apresentam risco cardiovascular e vêm substituindo os AINEs tradicionais.
B O uso deste medicamento está associado à redução da incidência de infarto agudo do miocárdio e do
acidente vascular encefálico.
C
Estes fármacos foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas pela COX-2
induzida em locais de inflamação, sem afetar a ação da COX-1 de manutenção, reduzindo a incidência dos
distúrbios gastrointestinais.
D
A enzima COX-2 está relacionada à produção de prostaglandinas associadas à inflamação. Fármacos
como os coxibes inibem a COX-2 seletivamente e, portanto, apresentam redução no efeito anti-
inflamatório.
E
Estes fármacos foram desenvolvidos na tentativa de estimular a síntese das prostaglandinas pela COX-1
induzida em locais de inflamação, sem afetar a ação da COX-2, reduzindo a incidência dos distúrbios
gastrointestinais.
A alternativa C está correta.
Os coxibes inibem a síntese das prostaglandinas pela COX-2 de forma seletiva, produzindo potente efeito
anti-inflamatório. Entretanto, embora haja a redução dos casos de sangramentos gástricos e o papel da
COX-1 seja mantido, foi observado o aumento de eventos cardiovasculares, como infarto agudo do
miocárdio e o acidente vascular encefálico devido à redução das prostaglandinas cardioprotetoras
derivadas da COX-2.
Aplicando o conhecimento
Neste vídeo, apresentamos um estudo de caso sobre o uso de anti-inflamatórios não esteroidais em
distúrbios articulares. Acompanhe!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
2. Imunossupressores e fármacos úteis na artrite reumatoide
O papel dos glicocorticoides
Neste vídeo, você vai conhecer a função fisiológica do cortisol, o eixo HHA e os efeitos adversos provenientes
do tratamento a longo prazo com corticoides, além dos cuidados necessários.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Os glicocorticoides possuem potente efeito anti-inflamatório, mas também imunossupressor. Diferentemente
dos AINEs, são hormônios esteroides produzidos no córtex da medula suprarrenal, e seus análogos sintéticos
estão entre os fármacos prescritos com maior frequência. A utilização dos glicocorticoides contém
importantes implicações para diversas condições clínicas, como:
Artrite reumatoide Transplante de órgãos
Asma
Antes de detalharmos o mecanismo de ação dos glicocorticoides, precisamos entender a regulação de sua
síntese e liberação na corrente sanguínea.
 
Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também produz os mineralocorticoides e os androgênios.
Dentre os glicocorticoides, o cortisol ou hidrocortisona é o mais importante, pois é essencial para a vida e
capaz de regular grande variedade de funções cardiovasculares, metabólicas, imunológicas e homeostáticas.
A síntese do cortisol é coordenada a partir da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHA), que
funciona em resposta a ritmos circadianos centrais, além de poder ser ativado em resposta a estresse físico,
emocional, lesões, dor, frio e hipoglicemia.
 
A regulação do eixo segue as seguintes etapas:
Liberação do CRH
Dispensa do hormônio de liberação da corticotropina (CRH) pelo hipotálamo devido aos fatores
estimulantes citados anteriormente.
Produção do ACTH
A liberação do CRH culmina na produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela adeno-
hipófise.
Produção de cortisol
Por fim, o ACTH atua nas células da zona fasciculada do córtex da suprarrenal e induz a produção de
cortisol, que é liberado de forma pulsátil para a corrente sanguínea. A presença de níveis elevados de
cortisol diminui a síntese e a liberação de CRH e ACTH através de uma regulação por
retroalimentação negativa.
Confira na imagem a seguir um esquema que mostra a regulação do eixo.
Eixo imune-suprarrenal e a imunossupressão do cortisol.
Como este eixo é regulado pelo ritmo circadiano, a terapia com os glicocorticoides deve mimetizar o ciclo
fisiológico. Pela manhã, temos um pico do ACTH e, em resposta a este aumento, ocorre maior liberação de
cortisol. Desta forma, sugere-se fracionar a medicação em uma dose maior pela manhã e o restante ao longo
do dia.
 
Conforme já exposto, este eixo HHA é extremamente importante para a produção do cortisol. Entretanto, por
meio da regulação por retroalimentação negativa, muitas vezes, esse eixo é suprimido devido à presença
constante e em altas doses de glicocorticoide, comum em terapias farmacológicas crônicas, e,
consequentemente, promove a supressão da liberação de CRH e ACTH. Essa supressão do eixo HHA está
associada à atrofia do suprarrenal e à ausência de todas as substâncias produzidas por ela.
Uma vez liberado, o cortisol é capaz de induzir inúmeros efeitos metabólicos e anti-inflamatórios.
Porém, como ele é capaz de promover estes efeitos?
A indução dos efeitos ocorre através da alteração da expressão de RNAm de diversos genes e proteínas. Essa
alteração ocorre devido à interação do complexo esteroide (cortisol) e o seu receptor intracelular, em regiões
especificas do DNA (elementos de resposta aos glicocorticoides), que culmina em alterações da transcrição
gênica. Os efeitos metabólicos estão associados a alterações principalmente no fígado, no músculo e no 
tecido adiposo.
Efeitos adversos
Muitos pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides
apresentam elevação dos níveis plasmáticos de glicose (aumento da
gliconeogênese), resistência à insulina, que pode resultar em diabetes
melito. Os pacientes também podem apresentar inibição da absorção
de cálcio mediada pela vitamina D e redução direta da função dos
osteoblastos, mecanismos que contribuem para a perda óssea.
 
Frequentemente, a terapia prolongada com os glicocorticoides leva ao
desenvolvimento de osteoporose e à diminuição da velocidade de crescimento linear do osso em crianças,
que pode culminar no retardo do crescimento.
 
Os glicocorticoides também podem induzir atrofia das fibras musculares, resultado do catabolismo de
proteínas e fraqueza dos músculos. Também induzem à lipólise e determinam redistribuição característica da
gordura, com perda periférica das reservas de tecido adiposo e obesidade central, com a deposição excessiva
de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (fácies de lua cheia). Essas características são observadas em
pacientes que apresentam a síndrome de Cushing, em que existe produção em excesso dos glicocorticoides.
 
Confira a seguir os efeitos provocados pela síndrome de Cushing.
Euforia Catarata Obesidade
Hipertensão Equimoses frequentes Osteoporose
Corcova de búfalo Adelgaçamento da pele Aumento do apetite
Tendência à hiperglicemia Aumento da gordura abdominal
Hipertensão intracraniana
benigna
Braços e pernas finos:
atrofia muscular
Cicatrização deficiente de
feridas
Balanço nitrogenado
negativo
Necroses avascular da
cabeça do fêmur
Face em lua cheia com
bochechas vermelhas
Aumento da suscetibilidade
a infecções
Rang, 2016.
Vale ressaltar que, embora a euforia seja um dos efeitos listados, ocasionalmente podem ocorrer depressão,
sintomas psicóticos ou labilidade emocional.
 
Os efeitos metabólicos, especificamente em um momento de estresse, são benéficos. No entanto, como a
terapia com os glicocorticoides mimetiza e os induz cronicamente, muitas vezes os principais efeitos adversos
encontrados durante a utilização destes medicamentos estão relacionados com a intensificação destas
alterações metabólicas.
 
Além destes efeitos metabólicos, conforme citado acima, o cortisol também apresenta múltiplas ações anti-
inflamatórias, que são amplamente implicadas na clínica.
 
O cortisol promove a redução da expressão de diversas citocinas inflamatórias (IL-1,IL-2, IL-6 e TNF-α), reduz
a produção e ativação de células T, a liberação de histamina, dos mediadores da inflamação, como o fator
nuclear κB (NF-κB), e suprime a ativação dos leucócitos circulantes. Porém, de forma contrária, promove o
aumento de IL-10 (citocina anti-inflamatória) e Anexina-1, que é fundamental pela inibição da fosfolipase A2.
Estrutura do cortisol.
A fosfolipase A2 é responsável pela liberação do AA e, consequentemente, pela produção das prostaglandinas
induzidas durante a resposta inflamatória. Portanto, de forma diferente dos AINEs, os glicocorticoides também
bloqueiam a indução da resposta inflamatória.
 
Baseado na importância dos efeitos que discutimos até agora, a terapia farmacológica com os glicocorticoides
está indicada para duas finalidades principais. Os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados em doses
fisiológicas, como terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal (Ex.: doença de Addison). Esta
terapia de reposição deve ser feita com muita cautela, para não haver super disponibilização do cortisol,
indução à síndrome de Cushing e supressão do eixo HHA. Além desta indicação clínica, com maior frequência,
os glicocorticoides podem ser administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as
respostas imunes associadas a certos distúrbios, como a artrite reumatoide.
Comentário
A terapia farmacológica com os glicocorticoides não corrige a etiologia da doença subjacente, assim
como os AINEs. Eles apenas limitam os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a interrupção da terapia
crônica com glicocorticoides frequentemente resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a
menos que o distúrbio tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido tratado por outros fármacos. 
Atividade 1
Um paciente usa glicocorticoides para controle de uma doença inflamatória crônica. O médico explicou os
mecanismos de ação e os efeitos adversos desses medicamentos. Avalie as afirmações a seguir e marque V
para as verdadeiras ou F para falsas.
 
( ) Os glicocorticoides atuam principalmente por meio da inibição direta da enzima fosfolipase A2, impedindo
a liberação de ácido araquidônico.
 
( ) O uso crônico de glicocorticoides pode levar à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHA).
 
( ) A redistribuição de gordura corporal, como a fácies de lua cheia, é um efeito adverso comum do uso
prolongado de glicocorticoides.
 
( ) Glicocorticoides são indicados apenas para o tratamento de doenças autoimunes, como a artrite
reumatoide.
 
Assinale a alternativa a seguir que contém a sequência correta de respostas de cima para baixo.
A V – V – F – F
B V – F – F – V
C F – V – V – F
D F – V – V – V
E F – F – V – V 
A alternativa C está correta.
A primeira afirmação é falsa, porque glicocorticoides não inibem diretamente a fosfolipase A2, mas sim
reduzem sua expressão indiretamente por meio da modulação da transcrição gênica.
A segunda afirmação é verdadeira, pois o uso crônico de glicocorticoides suprime o eixo HHA devido ao
feedback negativo.
A terceira afirmação é verdadeira, já que a redistribuição de gordura corporal, como a fácies de lua cheia, é
um efeito adverso comum.
A quarta afirmação é falsa, pois glicocorticoides são usados não apenas para doenças autoimunes, mas
também para outras condições, como asma e reposição hormonal na insuficiência suprarrenal.
Fármacos glicocorticoides
Neste vídeo, você vai entender como funciona o uso a longo prazo dos corticoides, seus efeitos adversos e as
consequências da retirada abrupta, com destaque para a importância do desmame. Não perca!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Existem inúmeros análogos de glicocorticoides desenvolvidos a partir de alterações na estrutura química do
cortisol. São eles: cortisona pro-fármaco, metilprednisolona, betametasona/dexametasona, prednisolona,
prednisona pro-fármaco, triamcinolona e fludrocortisona.
 
Confira o esquema a seguir!
Estrutura química de análogos dos glicocorticoides. 
Os diferentes análogos foram sintetizados a partir de alterações na estrutura química comum do cortisol,
destacadas em azul.
 
Essas modificações são responsáveis pelas diferentes potências anti-inflamatórias encontradas. Além disso,
algumas destas alterações podem aumentar a afinidade ao receptor mineralocorticoide, que promove a
síntese da aldosterona e a regulação hidroeletrolítica (induz ao aumento da retenção de sódio, à
hipopotassemia, expansão do volume e hipertensão).
O efeito terapêutico ideal de um glicocorticoide é a máxima atividade anti-inflamatória e mínima
atividade mineralocorticoide. Porém, muitas vezes, é difícil separar estes efeitos, e muitos
indivíduos, durante a terapia com os glicocorticoides, apresentam retenção de líquido e edema
característicos.
Ao compararmos a potência anti-inflamatória entre os análogos, a prednisolona e a metilprednisolona são até
cinco vezes mais potentes em relação ao cortisol, embora ambas possuam menor potência
mineralocorticoide. A dexametasona apresenta potência anti-inflamatória 30 vezes superior ao cortisol, mas
praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide. Por outro lado, a fludrocortisona possui intensa potência
mineralocorticoide (125 vezes maior) e potência anti-inflamatória dez vezes maior em comparação ao cortisol.
 
Os glicocorticoides ainda podem ser classificados de acordo com o tempo de ação, que pode ser curto,
intermediário ou longo.
Em geral, os glicocorticoides com maior potência anti-inflamatória apresentam maior duração de ação.
Diferentes métodos de administração possibilitam o direcionamento
mais seletivo dos glicocorticoides para determinado tecido, podendo
ser inalados, aplicados topicamente, administrados por via oral,
parenteral e intramuscular. Pensando na terapia específica para o
tratamento de inflamações na articulação, uma das opções é
administrar os glicocorticoides localmente (intra-articular), atingindo
concentrações muitas vezes mais altas que a concentração plasmática
normal, minimizando os efeitos adversos sistêmicos.
 
Os glicocorticoides sofrem biotransformação hepática e renal. Neste
contexto, a cortisona e a prednisona são pró-fármacos inativos, que
precisam ser convertidos pelo fígado ao fármaco ativo. Por isso, devem ser evitados em pacientes com
insuficiência hepática e, por serem metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, também podem
promover interações farmacológicas.
 
Dentre as principais indicações clínicas para redução da inflamação, temos:
1
Doenças pulmonares
Asma brônquica.
2
Doenças vasculares e do colágeno
Artrite reumatoide, lúpus eritematoso.
Agentes de ação curta 
Apresentam T1/2 tecidual de menos de
12h.
Agentes de ação longa 
Possuem T1/2 de mais de 48h.
3 Processos alérgicos
Dermatite de contato, rinite alérgica.
4
Doenças hematológicas
Leucemias, anemias.
5
Doenças gastrointestinais
Doença inflamatória do intestino – doença de Crohn.
6
Doenças infecciosas
Sepse.
7
Doenças neurológicas
Redução do edema cerebral.
8
Transplante de órgãos
Diminui a resposta imune e previne a rejeição.
9
Processos inflamatórios osteoarticulares
Artrites e bursites.
A hidrocortisona é o fármaco de escolha na terapia de reposição. A prednisolona é o fármaco de escolha para
efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores sistêmicos. Em comparação, a betametasona e a
dexametasona também possuem estes mesmos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, mas são
usadas especialmente em situações em que a retenção hídrica precisa ser evitada.
 
A terapia crônica com os glicocorticoides deve ser constantemente monitorada devido à possibilidade da
supressão do eixo HHA e a ausência da produção fisiológica do cortisol. Assim, a interrupção abrupta da
terapia crônica com glicocorticoides está associada à redução drástica do cortisol no organismo, resultando
em uma “crise adrenal aguda”, associada a diversos efeitos colaterais, como hipotensão, choque,
desidratação, taquicardia, náusea, vômito,anorexia, fraqueza e confusão mental.
Atenção
A interrupção do tratamento crônico associada à supressão do eixo HHA pode promover agravamento
da doença inflamatória em curso devido à desinibição do sistema imune. Portanto, é inquestionável que
o tratamento crônico com os glicocorticoides deve ser reduzido progressivamente, possibilitando a
recuperação gradual da função normal do eixo HHA. Podem ser necessários muitos meses para o
retorno da função normal após a suspensão dos fármacos. 
Para o uso sistêmico agudo (duração inferior a sete dias), qualquer representante pode ser administrado, pois
não se observam efeitos indesejáveis ou a supressão do eixo HHA. A partir de sete dias, dependendo da dose
utilizada, já existe a possibilidade da supressão do eixo HHA. Quando se faz necessário o prolongamento da
terapia com glicocorticoides, a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HHA ou o
surgimento dos efeitos adversos.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos glicocorticoides frequentemente ocorrem com doses elevadas ou durante a terapia
prolongada. Efeitos que estão associados principalmente às alterações do metabolismo. A terapia com os
glicocorticoides é contraindicada em inúmeras situações, como em pacientes com úlcera péptica,
tuberculose, doença cardíaca, diabetes, osteoporose, glaucoma e durante a gravidez.
Atividade 2
Um paciente com artrite reumatoide está em tratamento crônico com glicocorticoides. No entanto, seu médico
está preocupado com a possibilidade de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Considerando
essa situação, qual das seguintes medidas é mais adequada para minimizar a supressão do eixo HHA durante
o tratamento crônico com glicocorticoides?
A Interromper abruptamente o tratamento após melhora dos sintomas.
B Utilizar doses elevadas em dias alternados.
C Trocar o glicocorticoide por um anti-inflamatório não esteroidal (AINE).
D Reduzir progressivamente a dose antes de interromper o tratamento.
E Manter a dose inicial até o fim do tratamento.
A alternativa D está correta.
A interrupção abrupta do tratamento crônico com glicocorticoides pode levar à supressão do eixo HHA e a
uma crise adrenal aguda. Contudo, a redução gradual da dose permite a recuperação da função normal do
eixo HHA, evitando complicações.
Anti-histamínicos
Explore neste vídeo o que é a histamina, qual o seu papel fisiológico e quais são os seus receptores. Conheça
também os principais fármacos anti-histamínicos e suas características cinéticas e dinâmicas.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Você lembra dos cinco cardinais da inflamação e como eles são gerados?
 
A histamina é um mensageiro químico presente em diversos tecidos do organismo, especialmente nos
mastócitos e basófilos. É indispensável em processos alérgicos, inflamatórios, gástricos e neurológicos. Sua
síntese ocorre a partir da descarboxilação da histidina, catalisada pela enzima histidina-descarboxilase. Nos
mastócitos, a histamina é armazenada em grânulos e pode ser liberada em resposta a estímulos, como lesões
celulares, toxinas, venenos e reações imunológicas.
 
Os efeitos da histamina ocorrem por meio da ativação de receptores específicos, classificados como H1, H2,
H3 e H4. Vamos detalhar agora os receptores H1 e H2.
Receptores H1
Estão envolvidos na contração da musculatura lisa, no aumento da permeabilidade capilar e na
mediação de processos alérgicos e inflamatórios, como asma, rinite alérgica e anafilaxia.
Receptores H2
Estimulam as células parietais gástricas, promovendo a secreção ácida do estômago. 
Vale lembrar que a ativação dos receptores H1 pode induzir a liberação de óxido nítrico pelo endotélio
vascular, resultando em vasodilatação.
 
A histamina pode aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias, contribuindo para reações
imunológicas locais. Os efeitos da histamina variam conforme o tipo de receptor ativado, tornando os
bloqueadores dos receptores H1 e H2 importantes alvos terapêuticos no tratamento de alergias e distúrbios
gástricos.
 
Os fármacos denominados anti-histamínicos são antagonistas específicos ao receptor de histamina (H1) e
divididos em duas categorias:
Os anti-histamínicos são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal após administração oral e alcançam
concentrações plasmáticas máximas entre duas e três horas. Também podem ser administrados topicamente.
Sofrem metabolização hepática e devem ter suas doses ajustadas para pacientes com insuficiência hepática.
Como são inibidores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos também podem afetar o
metabolismo de outros fármacos que utilizam o mesmo sistema. São eliminados na urina.
 
Os de primeira geração atravessam a barreira hematoencefálica, onde bloqueiam as ações dos neurônios
histaminérgicos no SNC. Enquanto os de segunda geração não a atravessam. Além disso, os de primeira
geração são menos seletivos, e, além de se ligarem ao receptor H1, ligam-se aos receptores colinérgicos, α-
adrenérgicos e serotoninérgicos. Essas diferenças refletem os principais efeitos adversos gerados por eles.
Efeitos adversos
Os principais efeitos são: depressão do SNC (sonolência), cardiotoxicidade, visão embaçada, constipação e,
principalmente, boca seca.
Também foram desenvolvidos fármacos antagonistas competitivos e
agonistas inversos contra os receptores H2, H3 e H4, como a 
cimetidina e a ranitidina. Ambos são antagonistas dos receptores H2
seletivos e inibem a secreção de ácido gástrico induzida por histamina,
indicadas para tratar o refluxo e a úlcera péptica. Os efeitos adversos
destes fármacos são insignificantes.
 
Embora a liberação de histamina seja evidentemente capaz de produzir
muitos dos sinais e sintomas inflamatórios, os antagonistas da
histamina não têm muita utilidade clínica sobre a resposta inflamatória
em si, pois outros mediadores, como as prostaglandinas, são mais
importantes. Ainda assim, os anti-histamínicos possuem indicação clínica para tratar condições como alergia,
prurido, náuseas, vômitos, cinetose e insônia. Preparações tópicas podem ser utilizadas para picadas de
insetos.
 
Portanto, ainda que os anti-histamínicos possuam inúmeras aplicações clínicas, não existem indicações da
sua utilização para o tratamento das inflamações osteoarticulares. Entretanto, atualmente, o receptor H4
constitui um alvo molecular de estudos para o desenvolvimento de novos fármacos, com o objetivo de
bloquear respostas inflamatórias induzidas pelos mastócitos e eosinófilos, e, assim, novos fármacos no futuro
poderão ser utilizados no tratamento da artrite reumatoide e outras patologias.
Atividade 3
Um paciente com rinite alérgica está em busca de um anti-histamínico de uso diário que cause menos
sonolência. Qual das seguintes opções de anti-histamínicos é mais indicada para esse paciente, considerando
o perfil de efeitos adversos?
A Loratadina
Primeira geração 
Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina
e prometazina.
Segunda geração 
Loratadina, cetirizina, fexofenadina,
levocetirizina e desloratadina.
B Prometazina
C Difenidramina
D Hidroxizina
E Clorfeniramina
A alternativa A está correta.
Anti-histamínicos de segunda geração, como a loratadina, não atravessam a barreira hematoencefálica,
causando menos sonolência em comparação aos de primeira geração, que têm maior efeito sedativo.
Antirreumáticos
As alterações articulares são, muitas vezes, causadas por uma reação autoimune, que envolvem inflamação,
além da proliferação do líquido sinovial e erosão da cartilagem e do osso. Desta forma, alguns fármacos atuam
regulando estes processos.
 
Os fármacos mais frequentemente utilizados para reduzir a progressão da doença de base são denominados
antirreumáticos modificadores da doença (ARMD) e os imunossupressores. Os AINEs e os glicocorticoides
utilizados para artrite reumatoide possuem efeito mínimo ou ausente relacionado à progressão da
deformidade articular, mas, se necessário, são associados aos ARMD para aliviaros sintomas.
Todos os ARMD atuam com um único mecanismo de ação?
Não! Os ARMD compreendem um grupo heterogêneo de fármacos, com estrutura química não relacionada e
diferentes mecanismos de ação.
 
Estão incluídos nesta categoria, além de vários fármacos imunossupressores, os seguintes medicamentos:
Metotrexato
O metotrexato é antagonista do ácido fólico (inibe a produção de citocinas), possui atividade
citotóxica, imunossupressora e potente efeito antirreumático. Atualmente, tornou-se a base do
tratamento de pacientes com artrite reumatoide. Foi observado que ele retarda o aparecimento de
novas erosões nas articulações envolvidas.
Em comparação a outros ARMD, possui um início de ação mais rápido (3 a 6 semanas). Em muitos
casos, ele é utilizado em associação com diferentes ARMD e moduladores de citocinas. Sua
administração ocorre uma vez por semana, em baixa dosagem, minimizando os efeitos adversos.
Dentre eles, os mais comuns estão a ulceração das mucosas e náusea. Se usado cronicamente,
podem ocorrer discrasias sanguíneas e cirrose hepática, e, por isso, o tratamento deve ser
monitorado atentamente.
Sulfassalazina
Produz remissão na artrite reumatoide ativa. Ela também é usada para doença inflamatória intestinal
crônica. Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do oxigênio produzidos por neutrófilos, mas o seu
mecanismo de ação no tratamento da artrite reumatoide permanece desconhecido. Embora seja
administrada por via oral, possui reduzida biodisponibilidade. O início de sua atividade pode demorar
de 1 a 3 meses. Distúrbios gastrointestinais, mal-estar e cefaleia são os efeitos adversos mais
comuns, mas também podem ocorrer reações cutâneas, leucopenia e depressão da medula óssea,
fazendo-se necessário a monitorização hematológica durante a terapia. Podem ser utilizados
comprimidos revestidos gastrorresistentes para reduzir estes efeitos.
Penicilamina
Acredita-se que sua ação em modificar a doença reumática está associada à redução da síntese da
citocina IL-1 e à inibição da síntese do colágeno. No entanto, este mecanismo ainda não está
estabelecido. Após administrada por via oral, somente 50% da dose é absorvida e alcança
concentrações plasmáticas máximas em 1-2 horas. É preferencialmente eliminada na urina. A
ocorrência de efeitos adversos é frequente, muitas vezes determinando a suspensão do tratamento.
Dentre eles, rashes e estomatites são os mais comuns, mas podem apresentar anorexia, febre,
náuseas, vômitos e proteinúria. O monitoramento hematológico também é necessário no início da
terapia. São contraindicados em pacientes com leucopenia ou anemia falciforme.
Hidroxicloroquina e cloroquina
São fármacos utilizados na prevenção e no tratamento da malária. Eles são indicados para patologias
articulares. No entanto, o mecanismo de ação para esta indicação permanece desconhecido. Na
artrite reumatoide, são utilizados somente quando outros tratamentos citados anteriormente tenham
falhado. Os efeitos antirreumáticos são tardios (6 semanas a 6 meses após o início do tratamento), e
somente metade dos pacientes respondem ao tratamento. Podem apresentar efeitos adversos, como
náusea, vômito, tonturas, turvação da visão e sintomas de urticária.
Além dos ARMD, são comumente utilizados para as patologias articulares os fármacos
imunossupressores, que, em sua grande maioria, atuam durante a fase de indução da resposta
imunológica. Eles inibem a produção ou ação da IL-2, que reduz a indução e proliferação de linfócitos
T (Ciclosporina, Tacrolimo), inibem a expressão de genes de citocinas, a síntese de purinas ou
pirimidinas (Azatioprina) e a Leflunomida, que possui efeito inibitório específico sobre os linfócitos T
ativados.
Ciclosporina e tacrolimo
A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa, apresenta T1/2 plasmático de
aproximadamente 24 horas, é metabolizada no fígado, e seus metabólitos são eliminados na bile.
Ocorre intensa distribuição no tecido linfomieloide e em tecido adiposo, onde se concentram por
algum tempo após realizada a suspensão do tratamento. Apresentam a nefrotoxicidade como efeito
adverso comum.
O tacrolimo compreende as mesmas características farmacocinéticas da ciclosporina, mas seus
efeitos adversos são mais pronunciados, como nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
Azatioprina e leflunomida
A azatioprina é amplamente utilizada para imunossupressão, particularmente na artrite reumatoide. O
principal efeito indesejável é a depressão da medula óssea, além de náuseas, vômitos, erupções
cutâneas e a hepatotoxicidade.
A leflunomida promove inibição dos linfócitos. É ativa por via oral e bem absorvida pelo trato
gastrointestinal. Apresenta T1/2 plasmática prolongada, e o metabólito ativo sofre circulação entero-
hepática. Possui aprovação para o tratamento da artrite reumatoide, mas faz-se necessária a
monitorização do paciente durante o tratamento. Os principais efeitos adversos incluem cefaleia,
náusea, diarreia, alopecia e elevação das enzimas hepáticas. Por isso, não é recomendada a
pacientes com insuficiência hepática.
Geralmente, os ARMD são denominados como fármacos de segunda linha, pois são indicados apenas quando
outras terapias, como os AINEs, falham. Entretanto, na clínica, a terapia com os ARMD é iniciada
imediatamente ou até três meses após o diagnóstico, embora os efeitos clínicos iniciais sejam mais lentos. O
tratamento deve ser ajustado individualmente para cada paciente, considerando os efeitos adversos
potencialmente graves. A maioria desses fármacos é contraindicado para gestantes.
 
Por fim, podemos utilizar nas patologias articulares, como a artrite reumatoide, os moduladores de citocinas
(adalimumabe, etanercepte, infliximabe) que possuem como alvo o TNF-α, além do rituximabe e o abatacepte,
que têm como alvo receptores nos leucócitos, interferindo na sinalização destas células. TNF-α é uma citocina
pró-inflamatória essencial durante a patogênese da artrite reumatoide. Quando secretado no líquido sinovial,
estimula a síntese de colagenase, causando a degradação da cartilagem, além de promover o estímulo da
reabsorção óssea. Em casos de doença reumática e outros tipos de artrite, como espondilite anquilosante e
artrite juvenil, estes fármacos podem ser utilizados em associação ao metotrexato.
Estes fármacos representam os últimos avanços no tratamento da
inflamação crônica grave. De forma geral, são denominados
biofármacos, ou seja, são anticorpos ou proteínas que foram
sintetizados através da engenharia recombinante. Atualmente, uma das
principais limitações em relação a sua utilização é o seu elevado custo,
e, muitas vezes, só são utilizados por aqueles pacientes que não
responderam adequadamente a nenhuma das terapias discutidas
anteriormente.
 
Nenhum destes fármacos pode ser administrado por via oral, e,
portanto, a administração geralmente é realizada subcutânea ou por
infusão intravenosa. Dependendo dos fármacos, podem ser administrados a cada duas semanas ou
mensalmente. A resposta clínica geralmente é observada duas semanas depois do início do tratamento, mas
alguns pacientes podem não responder a esta terapia em razão de mecanismos ainda desconhecidos.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos estão relacionados à precipitação de uma doença latente, como a tuberculose,
ou ao surgimento de infecções oportunistas.
Uso clínico dos fármacos antirreumáticos
Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixas de
rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joelhos, além de dor nessas
articulações em razão de exercício físico. Na avaliação física, observa-
se discreta tumefação das articulações. O resto do exame é
inespecífico. Os achados laboratoriais também são negativos, exceto
pela presença de anemia discreta, elevação da velocidade de
hemossedimentação e fator reumatoide positivo. Com o diagnóstico de
artrite reumatoide, o paciente começa um esquema de naproxeno, em
uma dose de 220mg, duas vezes ao dia. Depois de uma semana,
aumenta-se a dose para 440mg duas vezes ao dia. Os sintomas
diminuemcom essa dose, porém o paciente queixa-se de pirose (dor
epigástrica) significativa, que não é controlada com antiácidos.
 
O medicamento é, então, substituído por celecoxibe, em uma dose de 200mg, duas vezes ao dia. Com esse
esquema, ocorre resolução dos sintomas articulares e da pirose. Dois anos depois, o paciente retorna com
aumento dos sintomas articulares. Nesse momento, as mãos, os punhos, os cotovelos, os pés e os joelhos
estão acometidos e inchados, quentes e dolorosos à palpação.
 
Que opções terapêuticas podem ser utilizadas neste paciente?
Resolução
Esse paciente teve bom controle dos sintomas durante um ano. Todavia, no momento, está com
exacerbação prolongada, indicando, provavelmente, agravamento da doença (e não apenas
exacerbação temporária). Além dos achados físicos e da determinação dos reagentes de fase aguda,
como velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa, seria aconselhável obter radiografias
das mãos e dos pés para documentar a possível ocorrência de lesão articular. Pressupondo o achado
dessa lesão, a conduta apropriada deve consistir em associação de FARMD não biológicos (p. ex.,
metotrexato, sulfassalazina e hidroxicloroquina) ou a adição de um medicamento biológico,
habitualmente um inibidor do TNF. O acompanhamento deve ser feito entre 1 e 3 meses para avaliar a
resposta e a toxicidade. Os efeitos colaterais que exigem cautela consistem em risco aumentado de
infecção, possível aparecimento de linfoma e, raramente, anormalidades hematológicas ou das provas
de função hepática. É importante ressaltar a necessidade de acompanhamento rigoroso, incluindo
mudança das medicações a cada 3 a 6 meses, até a obtenção do controle total da doença.
Agora, vamos comentar este caso no vídeo a seguir e aproveitar a discussão para explicar as características
cinéticas e dinâmicas dos fármacos, além de suas indicações e cuidados. Confira!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Atividade 4
Um paciente foi diagnosticado recentemente com artrite reumatoide (AR) e iniciou tratamento com
metotrexato. O médico explicou que esse fármaco é considerado a base do tratamento da AR. Sobre o
metotrexato, é correto afirmar que ele 
A possui mecanismo de ação com base na inibição da síntese de prostaglandinas.
B é administrado semanalmente e em baixas doses para minimizar efeitos adversos.
C tem início de ação lento, geralmente após 6 meses de uso.
D não apresenta efeitos adversos significativos, mesmo em uso crônico.
E atua principalmente como um potente anti-inflamatório não esteroidal (AINE).
A alternativa B está correta.
O metotrexato é administrado uma vez por semana em doses baixas para reduzir efeitos adversos, como
ulceração das mucosas e náuseas. Seu mecanismo de ação envolve a inibição da síntese de ácido fólico,
não de prostaglandinas. Além disso, seu início de ação é relativamente rápido (3 a 6 semanas), e ele não é
classificado como um AINE.
Aplicando o conhecimento
Neste vídeo, apresentamos um estudo de caso sobre o uso de anti-inflamatórios esteroidais e fármacos
antirreumáticos para doenças reumáticas. Acompanhe!
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
3. Metabolismo e remodelamento ósseo
Quais são os processos envolvidos?
Neste vídeo, você vai identificar quais os cenários que disparam a necessidade de remodelamento ósseo e
conhecer o papel dos osteócitos, osteoblastos e osteoclastos. Também entenderá a importância e o papel da
ligação do RANKL e da OPG.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Todos sabemos que os ossos participam de diversas funções, além do suporte estrutural e da proteção aos
órgãos internos, incluindo hematopoese e armazenamento de minerais, desempenhando um papel crítico na
homeostasia mineral. Em primeiro lugar, precisamos entender que os ossos possuem estrutura dinâmica, ou
seja, sofrem contínuo remodelamento durante toda a vida, devido à constante substituição do osso.
O que seria o remodelamento?
É um fino equilíbrio entre a reabsorção de determinadas partes ósseas e a formação de outras. Seu propósito
é remover e substituir os ossos danificados, mantendo a homeostasia do cálcio.
 
O esqueleto humano possui um componente orgânico presente em células especializadas responsáveis pelo
remodelamento ósseo (osteoblastos, osteoclastos e osteócitos) ilustradas na imagem a seguir, além de uma
matriz orgânica, denominada osteoide. Há também um componente inorgânico constituído basicamente pelo
sal de fosfato de cálcio, a hidroxiapatita, e por outros íons, incluindo Na+, K+, Mg2+ e F-.
Remodelamento ósseo.
O processo de remodelagem óssea consiste em um equilíbrio entre a atividade catabólica dos osteoclastos e
a atividade anabólica dos osteoblastos. São encontrados em todas as superfícies ósseas, incluindo o
endósteo, que reveste o osso cortical, bem como nas várias superfícies do osso trabecular, onde o
remodelamento ósseo é mais intenso.
 
O ciclo de remodelagem tem início com o recrutamento e a diferenciação dos osteoclastos maduros, induzidos
por citocinas e hormônios. Os osteoclastos maduros aderem a uma região do osso trabecular e promovem a
secreção de íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas, principalmente a catepsina K, responsáveis pela
dissolução da hidroxiapatita, reabsorção de cálcio e a desmineralização da matriz óssea. Além disso, esse
processo gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e o fator
transformador de crescimento-β (TGF-β). As citocinas liberadas são responsáveis pela ativação e pelo
acúmulo local dos osteoblastos, em substituição aos osteoclastos.
 
Os osteoblastos, então, começam a sintetizar e secretar o osteoide, além dos fatores IGF-1 e o TGF-β. Confira
o esquema a seguir!
Ciclo de remodelagem óssea.
Enquanto o osteoide é secretado, há a liberação da fosfatase alcalina, que hidrolisa ésteres de fosfato,
incluindo o pirofosfato, o qual aumenta a concentração local de fosfato inorgânico. De forma conjunta, essas
ações promovem a cristalização de sais de fosfato de cálcio e a mineralização da matriz óssea, essenciais
para a resistência do osso. Ao mesmo tempo em que os osteoblastos continuam a depositar matriz óssea,
alguns acabam envoltos e “presos” por ela e passam a ser chamados de osteócitos. Os osteócitos possuem
papel importante no equilíbrio do remodelamento, secretando esclerostina, que reduz a formação óssea.
 
É importante salientarmos que a ativação dos osteoclastos é dependente da ativação do ligante RANKL ao
seu receptor RANK. De forma antagônica, os osteoblastos liberam a osteoprotegerina (OPG) – molécula
idêntica ao RANK, que inibe esta ligação e a ativação dos osteoclastos. Atualmente, existem fármacos
específicos que atuam nessa interação essencial para o equilíbrio no remodelamento ósseo.
Formação de osteoclastos.
A conversão dos precursores dos osteoclastos aos osteoclastos maduros é dependente da ligação do ligante
RANKL (produzido pelos osteoblastos) ao seu receptor RANK presente em sua superfície. Após a ativação dos
osteoclastos, há a indução da reabsorção da matriz óssea. A OPG, que também é produzida pelos
osteoblastos, ligam-se ao RANKL, reduzindo a sua interação com o RANK e inibindo, assim, a diferenciação
dos osteoclastos.
 
O remodelamento ósseo consiste em um equilíbrio dinâmico entre a atividade catabólica dos osteoclastos
(reabsorção óssea) e a atividade anabólica dos osteoblastos (produção da matriz óssea), como vimos na
figura Remodelamento ósseo. A perda óssea é caracterizada quando a reabsorção excede a formação óssea.
A regulação do remodelamento ósseo ocorre somente através destes dois componentes celulares?
Não! Nos últimos anos, foi observado o envolvimento de várias citocinas, minerais ósseos e ações de várias
substâncias, como o paratormônio (PTH), a vitamina D e o fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23)
durante este processo. Estes hormônios interagem para regular o equilíbrio dos minerais ósseos