Tutoria 1- MAD II - Malária

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Tutoria 1- MAD II - Malária 
 Objetivos: 
 Objetivo 1: Descrever o ciclo da malária 
 ● Fisiopatologia 
 ● Hospedeiro 
 ● Agente Etiológico 
 ● Manifestações Clínicas 
 Objetivo 2: Compreender os métodos de diagnóstico e tratamentos 
 ● Exames 
 ● Nome dos medicamentos 
 Objetivo 3: Definir os conceitos de doenças emergentes, reemergentes e negligenciadas 
 ● Exemplos 
 Objetivo 4: Correlacionar com os mecanismos de patogenicidade e a resposta do 
 hospedeiro. 
 Objetivo 5: Entender a dificuldade da erradicação da doença 
 Objetivo 6: Analisar como a história natural da doença pode ser aplicada à malária, 
 considerando as fases da doença e da prevenção. 
 Malária 
 Agente etiológico 
 Os protozoários responsáveis pela malária são intracelulares obrigatórios e pertencem à 
 família Plasmodiidae . No gênero Plasmodium, quatro espécies têm importância clínica e 
 epidemiológica, pois determinam infecções em humanos: 
 1. P. malariae; 
 2. P. vivax; 
 3. P. falciparum; 
 4. P. ovale. 
 A biologia dos plasmódios inclui um ciclo de vida no hospedeiro intermediário vertebrado 
 (homem) e outro no hospedeiro definitivo invertebrado (mosquito) . No Brasil, o principal 
 vetor de transmissão da malária são as fêmeas dos mosquitos do gênero Anopheles . 
 Além disso, os plasmódios possuem um ciclo reprodutivo assexuado no hospedeiro 
 vertebrado (homem) e um ciclo reprodutivo sexuado no hospedeiro invertebrado 
 (mosquito). Na malária humana, a doença resulta do ciclo reprodutivo no homem. 
 Ciclo da Malária no Homem 
 1- O ciclo hepático (pré-eritrocítico) tem início quando a fêmea do anofelino, ao fazer seu 
 repasto sanguíneo, inocula os esporozoítos presentes em suas glândulas salivares , os 
 quais penetram nos hepatócitos, desaparecendo da corrente sanguínea em cerca de 30 
 minutos. 
 2- No fígado , o esporozoíto transforma-se em criptozoíto , que cresce e inicia uma forma 
 de reprodução assexuada , denominada esquizogonia . Nesse processo, o núcleo sofre 
 várias divisões mitóticas sem haver divisão do citoplasma, formando uma célula 
 multinucleada, o esquizonte . Os núcleos formados recobrem-se de citoplasma e membrana 
 plasmática, originando milhares de novos plasmódios que recebem o nome de merozoítos . 
 O hepatócito abarrotado de merozoítos recebe o nome de esquizonte maduro e o processo 
 reprodutivo é chamado esquizogonia tecidual ou tissular. 
 3- Nas infecções por P. vivax e P. ovale , alguns esporozoítos evoluem para uma forma 
 conhecida como hipnozoíto, que pode permanecer latente no fígado e, posteriormente 
 (variando de poucos meses a vários anos), ainda por mecanismos desconhecidos, iniciar 
 novo ciclo sanguíneo e causar recaídas da doença. O ciclo hepático tem duração de cerca 
 de 14 dias, que corresponde ao período de incubação da doença. 
 4- Os merozoítos , através da formação de pequenas vesículas chamadas merossomos, 
 são liberados dos hepatócitos nos sinusoides hepáticos e vão invadir os eritrócitos , 
 desenvolvendo-se em trofozoítos. Estes, através de divisão nuclear (esquizogonia 
 sanguínea ou eritrocítica), formam os esquizontes sanguíneos , as formas do plasmódio 
 que incitam resposta imunitária com repercussões clínicas . 
 Os esquizontes, ao se fragmentarem, rompem os eritrócitos e liberam novos merozoítos na 
 circulação sanguínea. Esse é o momento que coincide com o paroxismo febril devido à 
 liberação de moléculas tóxicas, como a glicofosfatidilinositol (GPI) . 
 O merozoíto é o estágio em que o parasita é exposto ao sistema imune do hospedeiro, e 
 suas moléculas expressas constituem importantes alvos para pesquisa em vacinas. Os 
 merozoítos reconhecem receptores específicos na superfície das hemácias. 
 ➣ Observação: Deve-se enfatizar que os merozoítos que saíram do fígado não voltam para 
 o fígado; contudo, os que saíram da hemácia voltam a parasitar novas hemácias, 
 repetindo-se os ciclos esquizogônicos eritrocíticos até sua interrupção pela morte do 
 paciente, pela terapêutica ou, parcialmente, pelo surgimento da imunidade. 
 O ciclo sanguíneo se repete a cada 48 horas (P. vivax, P. falciparum e P. ovale) ou a cada 72 
 horas (P. malariae); entretanto, a sincronia do ciclo geralmente acontece apenas depois de 2 
 semanas de doença clínica. Assim, em pacientes tratados antes desse tempo, não é comum 
 em nosso meio a observação da histórica febre do tipo intermitente ( terçã – a cada 48 
 horas, ou quartã – a cada 72 horas). 
 5- Alguns merozoítos resultantes da esquizogonia sanguínea se diferenciam em 
 gametócitos, formas sexuadas responsáveis pela infecção do vetor . Na malária vivax, já 
 estão presentes no sangue periférico desde o início da doença clínica, enquanto na malária 
 falciparum, geralmente apenas depois de 7 dias, por estarem inicialmente sequestrados em 
 vasos profundos na medula óssea. 
 Ciclo da Malária no Vetor 
 O ciclo de vida no hospedeiro invertebrado começa quando há ingestão de sangue 
 humano contendo as formas sexuadas (gametócitos) , pelo anofelino. 
 No estômago do mosquito os gametócitos se diferenciam em gametas masculinos e 
 femininos, que se unem, formando zigoto , oocineto, oocisto e finalmente os esporozoítos , 
 que migram até as glândulas salivares do inseto, capacitando a fêmea a infectar novo ser 
 humano. 
 Apesar de o P. vivax apresentar menor letalidade, alguns fatores implicam em maior 
 dificuldade de controle e eliminação desta espécie em comparação com P. falciparum, como 
 ter capacidade de formar gametócitos mais precocemente, produzir hipnozoítos no fígado 
 (responsáveis por recaídas em até anos depois da infecção inicial), persistir nos vetores em 
 temperaturas mais baixas, e produzir maior número de portadores assintomáticos. 
 Vias de transmissão do Plasmodium ao homem : 
 A principal forma é por meio da picada do mosquito do 
 gênero Anopheles. Entretanto, pode ocorrer infecção a 
 partir do contato com seringas ou outros elementos 
 perfurocortantes contaminados com sangue de 
 paciente com malária ou ainda há a transmissão 
 vertical (gestante-feto) e por transfusão de sangue. 
 Manifestações Clínicas 
 Após a picada pelo Anopheles, passa-se um período de incubação médio em torno de 14 
 dias até o início dos sintomas . A sintomatologia se inicia quando o Plasmodium entra no 
 seu ciclo eritrocítico. 
 Clinicamente caracteriza-se pelo predomínio de uma tríade de sintomas : 
 1. febre; 
 2. calafrios; 
 3. cefaleia. 
 O quadro clínico da malária é variável, de acordo com a espécie infectante, condições do 
 hospedeiro (idade, imunidade, gestantes) e região geográfica (alta ou baixa incidência). 
 Indivíduos podem ser infectados pela picada do mosquito e: 
 1. ter uma resposta imune adequada , resolvendo o processo e não apresentando 
 sintomas ou sinais de doença. 
 2. e reagir à infecção e apresentarem inicialmente pródromos como cefaleia, calafrios, 
 dor óssea, náuseas, vômitos e, em alguns casos, diarreia. O pródromo é mais 
 postergado naqueles com imunidade parcial. 
 No quadro clínico da malária também predominam a febre, anemia e astenia. Outros 
 sintomas e sinais comuns da malária são mialgias, artralgias, hepatomegalia, 
 esplenomegalia, palidez mucocutânea (pela anemia), icterícia (discreta a intensa pelahemólise que pode se associar à disfunção hepática em casos graves). 
 A febre é, no princípio, sem paroxismos regulares , e alguns pacientes têm febre todos os 
 dias (chega a mais de 40°C em indivíduos não imunes), pois, nessa fase, a esquizogonia 
 ocorre em tempos diferentes. Ao completar a esquizogonia em hemácias, após 2 a 3 dias de 
 doença, com liberação de merozoítos na circulação, os paroxismos da febre se tornam mais 
 regulares, com intervalos de 48 ou de 72 horas a depender da espécie de Plasmodium. 
 O P. falciparum causa a febre terçã maligna , com acessos febris em intervalos de 48 
 horas . Já P. vivax determina a febre terçã benigna , com ciclos de febre de 48 horas . 
 MALÁRIA NÃO COMPLICADA 
 Cursa com parasitemia baixa ( 5% de 
 hemácias infectadas) têm um prognóstico desfavorável. Indivíduos não imunes, de áreas 
 não endêmicas de malária (p. ex., viajantes), têm propensão a adquirir malária grave por P. 
 falciparum. Tais casos requerem urgência no diagnóstico e no tratamento. Ressalte-se que 
 indivíduos com parasitemia de menor intensidade também podem apresentar a forma grave 
 da doença. 
 MALÁRIA POR P. VIVAX, P. OVALE E P. MALARIAE 
 O quadro clínico da malária não P. falciparum em geral se inicia com calafrios e tremores, 
 que duram até 48 horas, sobrevindo a febre . Esta torna-se cíclica a cada 48 horas (febre 
 terçã, causada pelo P. vivax ou P. ovale) ou 72 horas (febre quartã, causada pelo P. 
 malariae), tem duração de algumas horas e é seguida pela defervescência, que é marcada 
 por sudorese profusa, palidez e pele fria. Outros sintomas comuns associados incluem 
 fadiga, mal-estar geral, náuseas, vômitos, cefaleia, mialgias, icterícia e colúria. O exame 
 físico demonstra palidez cutânea e de mucosas pela anemia, icterícia (hemólise grave), 
 hepatomegalia e esplenomegalia. 
 A malária por P. ovale e P. vivax têm apresentação clínica semelhante a de quadros brandos 
 de doença. Ambas as espécies produzem latência pela presença de formas dormentes 
 no fígado (hipnozoítos) . Entre essas três espécies, a P. vivax é a que mais determina 
 quadros graves com acometimento neurológico e envolve mais comumente indivíduos não 
 imunes, como crianças, gestantes e viajantes de zonas não endêmicas. 
 O reaparecimento do P. vivax e do P. ovale ocorre em algumas semanas a meses (até 
 mesmo anos), após a infecção aguda inicial. Alguns casos ocorrem com doença inicial 
 assintomática ou oligossintomática e podem ser desencadeados por uma doença febril 
 aguda, inclusive malária por outras espécies. 
 Entre as complicações da malária não P. falciparum, incluem-se todas as manifestações da 
 malária grave e também ruptura esplênica (rara). 
 RECRUDESCÊNCIA, RECIDIVA E REINFECÇÃO - TRATAMENTO 
 Na recrudescência , o Plasmodium permanece na corrente sanguínea do paciente em baixa 
 parasitemia, por tratamento inadequado ou por uma fraca resposta imune do hospedeiro, 
 voltando a elevar a parasitemia , com sintomas, após alguns dias ou semanas. 
 Na recidiva , os hipnozoítas dormentes de P. vivax e P. ovale saem do fígado, iniciando um 
 ciclo eritrocítico , após semanas ou meses do término de um tratamento inadequado, sem o 
 uso de pirimetamina, medicamento eficaz na erradicação dessa forma hepática. 
 Na reinfecção , indivíduos em áreas endêmicas adquirem novos episódios da infecção , com 
 aquisiçãode imunidade parcial, que não previne a parasitemia, mas permite a ocorrência de 
 casos oligossintomáticos e atípicos, com apenas anemia crônica, astenia prolongada, 
 ausência de febre e calafrios ou com apenas esplenomegalia (esplenomegalia tropical). Ao 
 deixar a área endêmica por longo período, essa imunidade parcial torna-se débil, podendo 
 apresentar episódio de malária grave ao regressar à mesma região. 
 Objetivo 2: Compreender os métodos de diagnóstico e tratamentos 
 ● Exames 
 ● Nome dos medicamentos 
 Diagnóstico 
 O diagnóstico específico da malária é baseado em método de simples execução, qual seja a 
 análise microscópica do sangue periférico (gota espessa ou esfregaço). Com esses 
 exames também é determinada a carga parasitária , que serve para monitoração da 
 resposta terapêutica. 
 GOTA ESPESSA (Método diagnóstico de rotina) 
 Colhe-se uma gota de sangue periférico capilar por punção digital e faz-se a pesquisa direta 
 do parasito em uma gota espessa corada com Giemsa (método de Walker). 
 Na malária falciparum , durante a 1a semana de febre, a forma parasitária encontrada com 
 frequência é o trofozoíto; os gametócitos são encontrados apenas depois da 1a semana. 
 Raramente os esquizontes estão presentes no sangue periférico e, quando aparecem, 
 indicam alta parasitemia e iminência de gravidade. 
 Na malária vivax , já no 1o dia de parasitemia patente é possível encontrar os trofozoítos, 
 esquizontes e gametócitos. 
 Uma desvantagem do exame é a sua baixa sensibilidade para detectar baixas parasitemias. 
 Estima-se que o diagnóstico seja possível apenas com parasitemia igual ou superior a 10 
 parasitos/µL. Assim, nos primeiros dias de doença, quando o exame é negativo, 
 recomenda-se a realização posterior de novo exame. Para fins de protocolos de pesquisa, a 
 parasitemia é quantificada por microlitro; entretanto, na rotina , usa-se um método 
 semiquantitativo, com base na leitura de 100 campos da lâmina , em grande aumento. 
 ESFREGAÇO 
 Tem baixa sensibilidade, em função da menor quantidade de sangue examinada. É realizado 
 de rotina em alguns países endêmicos, juntamente com a gota espessa, por recomendação 
 da OMS. 
 As hemácias mantêm-se íntegras , com parasitas no interior, permitindo contagem e 
 determinação de espécies do protozoário e o aspecto morfológico das hemácias. Uma 
 desvantagem é que leva mais tempo para percorrer toda a lâmina em busca de hemácias 
 parasitadas. 
 TESTES RÁPIDOS (RDTs) 
 Tais testes têm como base a detecção de antígenos parasitários em fitas , dispensam 
 pessoas treinadas e microscópios. Uma nova geração de testes permite o diagnóstico de 
 malária por P. falciparum e malária por espécies não P. falciparum com o uso de anticorpos 
 monoclonais em fita , que detectam a presença da enzima pDHL (antígeno pan-malárico) e 
 da proteína HRP-2 (presente só em P. falciparum) . 
 No entanto, os RDTs não determinam a carga parasitária . O resultado deve ser sempre 
 confirmado pelo exame microscópico do sangue. 
 PCR 
 Não é usada como rotina de diagnóstico devido ao elevado custo dos reagentes e 
 equipamentos. Tem sido apontada, ultimamente, como o método de maior sensibilidade para 
 o diagnóstico da malária, mas ainda se restringe aos protocolos de pesquisa clínica. 
 EXAMES INESPECÍFICOS 
 Os exames complementares devem ser solicitados em pacientes já com diagnóstico de 
 malária apenas quando da suspeita de malária grave. 
 ● No hemograma , evidencia-se anemia normocítica normocrômica, plaquetopenia, e a 
 contagem de leucócitos é variável, podendo constatar-se tanto leucopenia quanto 
 leucocitose. 
 ● A bioquímica do sangue está mais alterada nos casos graves. Observam-se 
 aumento de bilirrubinas totais (predomínio da bilirrubina indireta nos casos de 
 febre hemoglobinúrica e da bilirrubina direta na colestase hepática), ureia, creatinina 
 e lactato, e diminuição de glicose, cálcio e fosfato. 
 Tratamento 
 Os Fármacos antimaláricos são escolhidos de acordo com: 
 ● Gravidade da doença (critérios clínicos e laboratoriais) 
 ● Plasmodium spp infectante 
 ● Padrões conhecidos de resistência das cepas na região de aquisição 
 ● Eficácia e efeitos adversos dos fármacos disponíveis 
 Fármacos: 
 ● Cloroquina: 
 ➢ Elimina formas sanguíneas → Apresentava ação efetiva contra as quatro 
 espécies de plasmódios da malária humana. Atualmente não deve ser usada 
 para o tratamento das infecções por P. falciparum, pois possui alta 
 resistência. 
 ➢ Nas cepas sensíveis, apresenta rápida atividade esquizonticida . 
 ● Primaquina: 
 ➢ Possui ação contra os gametócitos de todos os plasmódios e hipnozoítos de 
 P. vivax e P. ovale. 
 ➢ Está contraindicada em gestantes, lactantes e crianças até 6 meses de idade. 
 ● Artemisinina e seus derivados: 
 ➢ são os antimaláricos mais potentes que possuímos na atualidade, capazes de 
 reduzir rapidamente a febre e a parasitemia. 
 ➢ a associação de drogas antimaláricas, incluindo um derivado de artemisinina, 
 tem sido uma recomendação da OMS na atualidade, com a finalidade de 
 evitar o aumento da resistência aos antimaláricos. 
 ➢ o uso de derivados de artemisinina reduz o desenvolvimento de 
 gametócitos . 
 Objetivo 3 — Doenças emergentes, reemergentes e negligenciadas 
 Doenças emergentes 
 São doenças novas ou recentemente identificadas em uma população , ou doenças já 
 conhecidas que apresentam aumento significativo de incidência ou expansão para 
 novas áreas geográficas ou grupos populacionais . 
 Principais fatores associados: 
 ● mudanças ambientais e climáticas; 
 ● urbanização e desmatamento; 
 ● aumento da mobilidade e das viagens; 
 ● contato entre humanos e animais; 
 ● mutações e adaptação dos agentes infecciosos; 
 ● alterações nos sistemas de vigilância e diagnóstico. 
 Exemplos: 
 ● COVID-19 — causada pelo SARS-CoV-2; 
 ● Zika — expansão e surgimento de grandes epidemias nas Américas; 
 ● Chikungunya — introdução e disseminação em novas regiões; 
 Doenças reemergentes 
 São doenças que já haviam sido controladas ou apresentavam baixa incidência, mas 
 voltam a aumentar sua ocorrência ou reaparecem em determinadas regiões. 
 Principais fatores associados: 
 ● redução da cobertura vacinal; 
 ● resistência aos antimicrobianos; 
 ● falhas nas medidas de controle; 
 ● condições socioeconômicas precárias; 
 ● migração e deslocamentos populacionais e mudanças ambientais; 
 Exemplos: 
 ● Sarampo — reemergência associada principalmente à redução da cobertura vacinal; 
 ● Tuberculose — persistência e aumento de casos, incluindo formas resistentes; 
 ● Dengue — aumento e expansão da transmissão em diferentes regiões; 
 ● Febre amarela — ocorrência de novos surtos após períodos de baixa transmissão. 
 Doenças negligenciadas 
 São doenças que afetam predominantemente populações socialmente vulneráveis , 
 especialmente em regiões pobres, e que historicamente recebem menor investimento em 
 pesquisa, diagnóstico, tratamento e desenvolvimento de medicamentos . 
 No Brasil, muitas estão relacionadas a condições de pobreza, saneamento inadequado, 
 dificuldade de acesso aos serviços de saúde e exposição ambiental . 
 Exemplos importantes: 
 ● Doença de Chagas — Trypanosoma cruzi ; 
 ● Leishmanioses — Leishmania spp.; 
 ● Esquistossomose — Schistosoma mansoni ; 
 ● Hanseníase — Mycobacterium leprae ; 
 Emergente → aparece ouse expande. 
 Reemergente → volta a aparecer/aumentar. 
 Negligenciada → persiste principalmente entre populações vulneráveis e recebe 
 pouca atenção. 
 Objetivo 4: Correlacionar os mecanismos de patogenicidade e a resposta do 
 hospedeiro. 
 Patogenia 
 Na patogênese, acredita-se que basicamente ocorram dois processos distintos e sinérgicos: 
 1. a sequestração de hemácias , parasitadas ou não, nos vasos ; 
 2. resposta inflamatória do hospedeiro. 
 A evolução da doença por Plasmodium spp. envolve vários fatores de interação entre o 
 hospedeiro e o protozoário. A espécie do protozoário, a densidade da parasitemia, a 
 susceptibilidade e a resposta imune do hospedeiro são decisivas para o curso da infecção. 
 Aspectos da patogenia: 
 ( A ) A transmissão natural da doença se dá pela picada de mosquitos do gênero 
 Anopheles infectados com o Plasmodium. 
 ( B ) Circulação sanguínea do agente e chegada ao fígado com estabelecimento do ciclo 
 pré-eritrocitário e formação de esquizontes. 
 ( C ) Invasão das hemácias, adesão às células do endotélio da microcirculação, formação dos 
 knobs que permitem a adesão da hemácia ao endotélio vascular a partir da ligação das 
 PfEM-1 aos receptores ICAM-1. Há formação do vacúolo parasitóforo e invasão do 
 merozoíto. Há fagocitose pelas células imunes, digestão e liberação da hemozoína 
 (pigmento malárico). Ocorre obstrução vascular na microcirculação, que leva à hipóxia 
 tecidual e à acidose láctica. 
 ( D ) Desenvolvimento de complexas respostas imunes inata e adaptativa, moduladas pelo 
 ambiente imunológico, que é influenciado por um background genético do hospedeiro e por 
 coinfecções com outros patógenos. 
 ( E ) A interação hospedeiro/parasita resulta em pronta resolução da infecção ou 
 estabelecimento de doença não complicada ou formas graves, que pode levar ao óbito, 
 mediado pela soma de diferentes mecanismos. 
 A febre na malária resulta da produção de citocinas (pirogênio endógeno) quando ocorre o 
 rompimento das hemácias, liberando na corrente sanguínea plasmódios e toxinas, tais como 
 a hemozoína (o pigmento malárico resultante da transformação da hemoglobina). 
 Cinco fatores são tidos como relevantes na virulência dos plasmódios: 
 1. capacidade de multiplicação: 
 ➢ esporozoíto de P. falciparum que penetra em um hepatócito formam-se cerca 
 de 40.000 novos merozoítos; 
 ➢ esporozoíto de P. vivax formam-se cerca de 10.000 novos indivíduos; 
 2. preferência por determinado estádio de vida do eritrócito : 
 ➢ P. vivax invade apenas reticulócitos; 
 ➢ P. malariae apenas eritrócitos mais velhos 
 ➢ P. falciparum eritrócitos de diferentes idades; 
 3. capacidade para produzir citoaderência: mecanismo predominante de P. 
 falciparum; 
 ➢ É a habilidade que os eritrócitos (hemácias) parasitados possuem de se 
 ligar às células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos de pequenos 
 calibres em órgãos vitais, como o cérebro, a placenta e os rins. 
 4. indução da produção de citocinas ; 
 5. imunogenicidade no hospedeiro vertebrado . 
 A patogenia da malária e a consequente resposta do hospedeiro constituem um processo 
 complexo e sinérgico, fundamentado na interação entre a biologia do Plasmodium e os 
 mecanismos imunológicos e inflamatórios do indivíduo infectado. Esta correlação determina 
 se a infecção evoluirá para uma resolução pronta, para uma forma não complicada ou para 
 quadros graves e potencialmente fatais. 
 Mecanismos de Patogenicidade e Invasão 
 A gravidade da malária, particularmente a causada pelo P. falciparum , deve-se à sua 
 capacidade de invadir hemácias em qualquer estágio e à sua alta taxa de multiplicação. 
 ● Enquanto o P. vivax invade preferencialmente reticulócitos, limitando sua 
 parasitemia, 
 ● o P. falciparum pode atingir hiperparasitemias severas. 
 Um dos mecanismos patogênicos mais críticos é a citoaderência , mediada pela formação 
 de protuberâncias na superfície das hemácias infectadas conhecidas como knobs . Estas 
 estruturas contêm a proteína PfEMP-1 , que se liga a diversos receptores no endotélio 
 vascular, como ICAM-1 , CD36 e VCAM-1. Esse processo permite o sequestro das 
 hemácias na microcirculação, ajudando o parasita a escapar da destruição pelo baço. 
 Adicionalmente, ocorre a formação de rosetas — adesão entre hemácias infectadas e 
 não infectadas — que potencializa a obstrução vascular, resultando em hipóxia tecidual, 
 acidose láctica e disfunção de múltiplos órgãos. 
 Resposta do Hospedeiro e Imunopatogênese 
 A resposta imunológica é desencadeada principalmente após a esquizogonia eritrocitária, 
 quando o rompimento das hemácias libera merozoítos e toxinas na corrente sanguínea. 
 Imunidade inata na malária 
 Após a infecção, componentes do Plasmodium , como GPI (glicosilfosfatidilinositol) , 
 hemozoína e DNA do parasito, são reconhecidos por receptores de reconhecimento de 
 padrões (Toll-Like), TLR2 e TLR9 presentes em células da imunidade inata, principalmente 
 macrófagos e células dendríticas . 
 Esse reconhecimento leva à produção de citocinas pró-inflamatórias , especialmente: 
 ● TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 
 A IL-12 é particularmente importante porque estabelece uma ponte entre a imunidade inata 
 e a adaptativa, estimulando células NK e posteriormente favorecendo a resposta Th1 . 
 As células NK , estimuladas principalmente por IL-12, produzem IFN-γ , que ativa 
 macrófagos e aumenta sua capacidade de eliminar o parasito. 
 Além disso, monócitos e macrófagos fagocitam eritrócitos parasitados e restos celulares, 
 contribuindo para a remoção dos parasitos da circulação. 
 Papel do complemento 
 O sistema complemento também participa da resposta inata contra o Plasmodium . Sua 
 ativação pode favorecer a opsonização e eliminação dos parasitos , embora o parasito 
 possua mecanismos para escapar parcialmente dessa resposta. 
 ● Febre e Inflamação A febre característica da doença é o resultado direto dessa 
 intensa cascata de citocinas, as quais atuam como pirogênios endógenos, sendo 
 liberadas de forma sistêmica durante o paroxismo malárico. 
 ● Resposta Efetora ADAPTATIVA: Para o controle da infecção, as células dendríticas 
 produzem IL-12, promovendo a diferenciação de linfócitos T CD4⁺ para um perfil Th1 , 
 responsável pela secreção de IFN-γ. O IFN-γ ativa monócitos e macrófagos, 
 aumentando sua capacidade fagocítica e a produção de mediadores microbicidas, 
 como o óxido nítrico (NO) , contribuindo para o controle dos parasitas. Embora o NO 
 auxilie na destruição dos parasitas, sua produção excessiva pode contribuir para o 
 surgimento de lesões teciduais secundárias. 
 ● Na resposta adaptativa, linfócitos T CD4⁺ auxiliam os linfócitos B na produção de 
 anticorpos contra antígenos do Plasmodium . Essa cooperação ocorre principalmente 
 por meio de linfócitos T foliculares (Tfh), através da interação CD40–CD40L e da 
 produção de citocinas, promovendo proliferação e diferenciação dos linfócitos B em 
 plasmócitos e células de memória, além da troca de classe de imunoglobulinas. Os 
 anticorpos contribuem para o controle das formas sanguíneas do parasito por meio 
 de mecanismos como neutralização e opsonização, facilitando sua eliminação. 
 Imunidade inata 
 → PRRs → células dendríticas/macrófagos → IL-12 → NK → IFN-γ → ativaçãode 
 macrófagos 
 Imunidade adaptativa celular 
 → Th1 → IFN-γ → ativação de macrófagos → controle do parasito 
 Imunidade adaptativa humoral 
 → Tfh + linfócitos B → plasmócitos → anticorpos → controle das formas sanguíneas do 
 Plasmodium . 
 ● Imunopatogênese na Malária Grave A produção exacerbada e desregulada de 
 citocinas está intimamente ligada ao desenvolvimento das formas graves da doença: 
 ➢ TNF-α e Adesão: O TNF-α aumenta a expressão de moléculas de adesão no 
 endotélio, agravando o sequestro de hemácias parasitadas. 
 ➢ Anemia: A estimulação da eritrofagocitose intensifica o quadro de anemia 
 associado à infecção. 
 ➢ Malária Cerebral: Em casos de malária cerebral, a combinação da cascata 
 inflamatória intensa com a obstrução microvascular culmina em edema 
 cerebral e, potencialmente, no coma do paciente. 
 Equilíbrio Imunológico 
 Nas formas não graves, existe um equilíbrio entre a resposta pró-inflamatória e os 
 mecanismos reguladores. Citocinas como IL-10 e TGF-β , juntamente com células T 
 regulatórias (Treg), atuam inibindo efeitos patológicos e controlando a inflamação excessiva. 
 A falha nesse controle, associada a fatores de virulência do parasita e ao background 
 genético do hospedeiro, mimetiza a fisiopatologia da sepse, levando à falência múltipla de 
 órgãos e ao óbito 
 RESPOSTA IMUNE DO HOSPEDEIRO - PÁG 719 
 As respostas imunes inata e adaptativa são moduladas pelo ambiente imune, que é 
 influenciado por um background genético do hospedeiro e por coinfecções com outros 
 patógenos 
 Na resposta imune contra o P. falciparum, monócitos, neutrófilos, células NK e linfócitos T 
 são ativados e produzem várias citocinas que estão envolvidas no processo reacional à 
 infecção. Não há nenhuma evidência convincente de que a imunidade inata na infecção 
 naturalmente adquirida seja capaz de neutralizar por completo o parasita nos estágios de 
 infecção da pele ou do fígado. 
 A resposta imune adaptativa é desencadeada após o reconhecimento e a apresentação de 
 antígenos por DCs ou macrófagos que, depois de internalizarem o Plasmodium, fazem seu 
 processamento e apresentam os antígenos via MHC classe II às células T CD4 e via MHC 
 classe I às células T CD8. Elas desempenham papel central no controle da infecção em 
 ambas as fases pré-eritrocítica e eritrocítica. Neste contexto, os esporozoítos presentes no 
 fígado constituem importante estágio desencadeador da resposta imune. Assim, após 
 antígenos parasitários serem processados, uma vez presentes na superfície de hepatócitos 
 associados ao MHC classe I, são reconhecidos por linfócitos T citotóxicos que destroem as 
 células infectadas por meio da liberação de perforina e granzima 
 Objetivo 5: Entender a dificuldade da erradicação da doença 
 1. Desafios Biológicos e Adaptação do Parasita 
 O Plasmodium vivax apresenta dificuldades específicas que o tornam mais difícil de 
 controlar e eliminar do que o P. falciparum: 
 ● Hipnozoítos: Esta espécie produz formas latentes no fígado que podem 
 causar recaídas meses ou anos após a infecção inicial, mantendo o ciclo da 
 doença mesmo sem nova picada de mosquito. 
 ● Infectividade precoce: O P. vivax forma gametócitos (formas que infectam o 
 mosquito) muito cedo no curso da doença, muitas vezes antes mesmo de o 
 paciente procurar tratamento. 
 ● Resistência Térmica: O parasita consegue persistir nos vetores mesmo em 
 temperaturas mais baixas. 
 ● Adaptação Celular: Embora se acreditasse que indivíduos Duffy-negativos 
 fossem resistentes ao P. vivax, estudos mostram o parasita se adaptando 
 para utilizar outros receptores na invasão de hemácias. 
 2. Resistência a Fármacos e Inseticidas 
 A capacidade de sobrevivência do parasita e do vetor frente às intervenções 
 humanas é um dos maiores entraves: 
 ● Resistência Antimalárica : Linhagens de P. falciparum resistentes à 
 cloroquina são predominantes em quase todo o mundo. No Brasil, também já 
 há relatos de resistência do P. vivax à cloroquina e à mefloquina. 
 ● Resistência de Vetores: Os mosquitos do gênero Anopheles desenvolveram 
 resistência a diversos inseticidas, como o DDT, que anteriormente eram 
 altamente eficazes no controle intradomiciliar. 
 3. Obstáculos Epidemiológicos e Diagnósticos 
 ● Portadores Assintomáticos: Existe um grande número de pessoas que 
 albergam o parasita sem apresentar sintomas. Esses indivíduos não 
 procuram tratamento e continuam servindo como fonte de infecção para os 
 mosquitos, mantendo a transmissão ativa na comunidade. 
 ● Limitações do Diagnóstico: O método padrão (gota espessa) tem baixa 
 sensibilidade para detectar baixas parasitemias, o que pode levar a 
 resultados falsamente negativos no início da doença. Além disso, em áreas 
 não endêmicas, o atraso no diagnóstico por falta de suspeição médica 
 aumenta a letalidade. 
 4. Fatores Socioeconômicos e Ambientais Desenvolvimento e Migração: 
 Atividades como garimpo, construção de estradas e urbanização desordenada na 
 Amazônia facilitam a exposição humana aos vetores. A migração de pessoas entre 
 áreas endêmicas e não endêmicas também ajuda na disseminação de diferentes 
 cepas do parasita. 
 ● Modificação do Meio Ambiente: O ser humano atua como um importante 
 modificador do ambiente, criando ou mantendo criadouros para os mosquitos. 
 ● Investimento e Adesão: A redução de investimentos em programas de 
 controle e a má adesão dos pacientes a tratamentos longos (como os 7 ou 14 
 dias necessários para eliminar hipnozoítos com primaquina) contribuem para 
 a persistência da endemia. 
 Objetivo 6: Analisar como a história natural da doença pode ser aplicada à malária, 
 considerando as fases da doença e da prevenção. 
 A análise da história natural da doença aplicada à malária permite compreender a 
 evolução da infecção desde a interação inicial entre o ambiente, o vetor e o hospedeiro até 
 os possíveis desfechos clínicos, orientando as estratégias de intervenção em saúde pública. 
 1. Período de Pré-patogênese (Tríade Epidemiológica) 
 Nesta fase, a doença ainda não está presente no indivíduo , mas existem as 
 condições para que ela ocorra através da interação de três elementos principais: 
 ● Agente: Protozoários do gênero Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. 
 malariae e P. ovale). 
 ● Hospedeiro e Vetor: O ser humano (hospedeiro intermediário) e a fêmea do 
 mosquito Anopheles (vetor e hospedeiro definitivo). 
 ● Ambiente: Áreas com condições propícias para a proliferação do vetor, como 
 regiões tropicais e subtropicais. No Brasil, a transmissão ocorre 
 majoritariamente na Amazônia Legal (99,8% dos casos), associada a 
 atividades como extrativismo, garimpo e urbanização desordenada. 
 2. Período de Patogênese 
 Este período compreende desde a invasão do agente no hospedeiro até a 
 resolução do quadro ou óbito . 
 ● Etapa de Invasão e Ciclo Hepático (Exoeritrocítico): 
 ➢ Inicia-se com a inoculação de esporozoítos na pele pelo mosquito. 
 Estes infectam os hepatócitos em cerca de 30 minutos, iniciando a 
 reprodução assexuada (esquizogonia tecidual). 
 ➢ O período de incubação médio varia de 7 a 12 dias para P. falciparum 
 e 12 a 17 dias para P. vivax. 
 ➢ Espécies como P. vivax e P. ovale podem formar hipnozoítos , formas 
 latentes no fígado que causamrecaídas meses ou anos depois. 
 ● Patogênese Precoce e Sintomas Inespecíficos: 
 ➢ Com o rompimento das hemácias e liberação de merozoítos e toxinas 
 (como a hemozoína e o GPI), ocorre a produção de citocinas 
 inflamatórias (pirogênios endógenos), desencadeando febre, calafrios, 
 cefaleia e mialgia. 
 ● Doença Manifesta e Complicações: 
 ➢ A gravidade depende da espécie e da resposta do hospedeiro. O P. 
 falciparum destaca-se pela citoaderência (via knobs e proteína 
 PfEMP-1), causando o sequestro de hemácias na microcirculação. 
 Isso leva à obstrução vascular, hipóxia tecidual e acidose lática, 
 resultando em formas graves como malária cerebral, insuficiência 
 renal, edema pulmonar e choque. 
 ➢ Desfechos: A evolução pode culminar na cura (com tratamento 
 adequado), cronicidade/recaída (no caso de hipnozoítos não tratados) 
 ou óbito. A imunidade adquirida pode levar à pré-munição, onde o 
 indivíduo apresenta baixa parasitemia com sintomas mínimos. 
 3. Fases da Prevenção Aplicadas à Malária 
 A aplicação dos níveis de prevenção visa interromper a história natural da doença 
 em diferentes pontos: 
 ● Prevenção Primária (Período de Pré-patogênese): 
 ➢ Promoção da Saúde e Proteção Específica: Controle do vetor via 
 uso de inseticidas, drenagem de criadouros, uso de telas, 
 mosquiteiros (impregnados ou não) e repelentes. 
 ➢ Quimioprofilaxia: Indicada para viajantes de áreas não endêmicas 
 que se deslocam para regiões de risco. 
 ➢ Educação em Saúde: Orientações sobre as formas de transmissão e 
 cuidados individuais. 
 ➢ Vacinação: Embora existam pesquisas avançadas (como a RTS,S), 
 uma vacina totalmente eficaz para todas as espécies ainda não é uma 
 realidade consolidada. 
 ● Prevenção Secundária (Período de Patogênese Inicial): 
 ➢ Diagnóstico Precoce: Realização de gota espessa (padrão-ouro) ou 
 testes rápidos para identificar a infecção no início. 
 ➢ Tratamento Imediato: Administração rápida de antimaláricos 
 específicos (como cloroquina para linhagens sensíveis ou 
 combinações com artemisinina - ACTs) para evitar a evolução para 
 formas graves e interromper a cadeia de transmissão. 
 ➢ Busca Ativa: Realização de exames em gestantes e contatos de 
 casos confirmados. 
 ● Prevenção Terciária (Patogênese Avançada): 
 ➢ Limitação da Invalidez e Reabilitação: Manejo clínico agressivo de 
 complicações em unidades de terapia intensiva (suporte ventilatório, 
 hemodiálise, correção de hipoglicemia e acidose) para reduzir a 
 letalidade e sequelas" 
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